漸凍癥需要做基因檢測，因?yàn)榛驒z測是唯一能直接明確診斷漸凍癥的方法。目前基因檢測更多的目的是了解患者全面情況，明確診斷及為治療尋找靶點(diǎn)和依據(jù)。基因檢測可以加快診斷，發(fā)現(xiàn)病因，遺傳評估，預(yù)后判斷，治愈治療。醫(yī)生建議漸凍癥患者進(jìn)行基因檢測有五個直接原因：一、基因檢測有助于加快診斷漸凍癥基因檢測有助于加快診斷。通常從發(fā)病到確診漸凍癥一般為1年。這期間有漸凍癥癥狀的患者及家屬承受巨大壓力，處于焦慮狀態(tài)。這期間患者可能進(jìn)行了許多沒必要的檢查，甚至進(jìn)行了手術(shù)。這期間50%的運(yùn)動神經(jīng)元丟失，失去了最后得到有效治療的機(jī)會。部分患者因?yàn)榘Y狀病程不典型，合并其他類似疾病癥狀無法明確診斷。基因檢測結(jié)果有可能加速確診的速度。二、基因檢測可以回答“為什么我會得這個??？患病后患者及家屬對為什么的漸凍癥不能理解或接受，基因檢測有助于解答疑惑。”漸凍癥的病因不明，但國際上研究證明四分之一患者為基因突變造成。75%家族性漸凍癥，20%散發(fā)性漸凍癥可發(fā)現(xiàn)致病性基因突變，一般認(rèn)為10-20%患者有明確家族史，80-90%患者無明確家族史。沒有明確家族史的漸凍癥患者常常問為什么他們會得這個病。有時會懷疑自己的職業(yè)及外傷造成，這些想法常常引起糾紛。并非所有漸凍癥患者都能提供準(zhǔn)確的家族史（有血緣關(guān)系的家人失去聯(lián)系，早死等）。三、基因檢測有助于后代的患病風(fēng)險分析解決漸凍癥患者一個常問的問題，“這個病會傳給孩子嗎？”。家族史不全、非親生、家庭成員過少、不準(zhǔn)確、散發(fā)病例突變者或沒有基因檢測結(jié)果，就無法預(yù)測后代遺傳風(fēng)險。四、基因檢測有助于幫助判斷預(yù)后漸凍癥的預(yù)后差異較大。包括是否合并癡呆、病變累及部位的順序、預(yù)期存活時間?；蚍治瞿軌蛎鞔_這些差異。有些基因檢測結(jié)果還可以明確預(yù)后，可以判斷疾病發(fā)展速度和患者生存時間。有可能幫助患者、家屬規(guī)劃確診后的生活。如SOD1基因A4V突變的患者通常發(fā)展迅速。而SOD1基因H46R突變的患者通常發(fā)展緩慢，存活可達(dá)10余年。有SOD1基因突變的家族性漸凍癥患者比其他基因突變患者較少有認(rèn)知功能損害。五，基因檢測有助于篩選出可以進(jìn)行基因治療的患者針對SOD1基因變異的反義寡核苷酸藥物托夫生注射液已成功并上市治療漸凍癥按目前的研究進(jìn)展，未來針對其他基因變異的基因治療方法一定也會陸續(xù)獲成功，如CORF72基因，F(xiàn)US基因及ATAXIN2基因的臨床治療試驗(yàn)在進(jìn)行中。隨時會上市。只有檢出明確的基因突變，有明確靶點(diǎn)才有可能進(jìn)行針對性的基因治療。為未來的基因治療做準(zhǔn)備。---進(jìn)一步閱讀---V3.5肌萎縮側(cè)索硬化基因檢測能有什么樣的結(jié)果？V3.4運(yùn)動神經(jīng)元病患者做基因檢測的益處V3.3肌萎縮側(cè)索硬化患者為什么要做基因檢測？V3.2運(yùn)動神經(jīng)元病進(jìn)行基因檢測有意義嗎？D3.8為什么所有肌萎縮側(cè)索硬化患者都應(yīng)檢測基因？D3.2肌萎縮側(cè)索硬化的家族史，遺傳與基因檢測---瀏覽更多內(nèi)容，點(diǎn)擊下方鏈接---A肌萎縮側(cè)索硬化必讀目錄B漸凍癥百問百答目錄C肌萎縮側(cè)索硬化咨詢實(shí)錄目錄D深度了解肌萎縮側(cè)索硬化肌萎縮側(cè)索硬化/運(yùn)動神經(jīng)元病/漸凍癥知識導(dǎo)覽及總目錄

肌肉萎縮是否就是肌萎縮側(cè)索硬化？不要盲目相信不科學(xué)的治療有個患者家屬拿了一則某藥品的廣告給我看，問我是否可信？廣告內(nèi)容是這樣的：有一位女青年，23歲，半年前不知什么原因逐漸出現(xiàn)右下肢無力及肌肉萎縮，由兩位親屬攙扶來就診。檢查右側(cè)大腿肌肉最大周長較左側(cè)減少10cm。肌電圖檢查報(bào)告神經(jīng)原性損害，診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥。大夫給予×××及××膠囊口服，每次5粒，每日3次。1個月后患者復(fù)診時已能自行上下樓梯，不用人攙扶，查其左、右下肢肌肉豐滿，兩側(cè)對稱，患者病情基本痊愈，為求鞏固療效，繼服1個月，隨訪至今無復(fù)發(fā)，患者已結(jié)婚生子，兒子體健。我為他分析了情況：①右下肢無力伴肌肉萎縮，肌電圖檢查示神經(jīng)原性損害，該患者是否就能確診肌萎縮性側(cè)索硬化值得懷疑；②兩個月的治療就治愈了肌萎縮性側(cè)索硬化，太神了。果真如此有效，此藥研制者得諾貝爾獎都不為過。這就引出一個問題，肌肉萎縮是否就是肌萎縮側(cè)索硬化？要解釋這一疑問首先要明確，肌肉萎縮只是一種臨床癥狀，可由多種疾病引起，它本身不是一個獨(dú)立的病。肌肉萎縮可分為神經(jīng)原性、肌原性、廢用性肌肉萎縮等三大類。神經(jīng)原性肌肉萎縮主要指脊髓前角細(xì)胞和周圍神經(jīng)病變（如小兒麻痹，外傷等）引起。肌原性肌萎縮是指肌肉本身病變引起的（肌炎、肌營養(yǎng)不良等）。廢用性肌肉萎縮可由全身消耗性疾?。ㄈ绨┌Y）或腦部病變（如中風(fēng)后）引起。以上三種肌肉萎縮只有神經(jīng)原性肌肉萎縮可考慮肌萎縮側(cè)索硬化癥，而唯有脊髓前角細(xì)胞病變引起的神經(jīng)原性肌肉萎縮才可能是肌萎縮側(cè)索硬化。澳大利亞悉尼大學(xué)神經(jīng)科主任普拉德教授數(shù)年前講了一個病例，他的一個肌肉萎縮患者被診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥，他告知患者該病沒法治愈、活不過5年，讓他好好享受生活。但患者5年后又來看病，普拉德醫(yī)生根據(jù)當(dāng)時國際的研究進(jìn)展，做了細(xì)致的肌電圖檢查及抗神經(jīng)抗體測定，該患者被重新診斷為一種少見的周圍神經(jīng)病---多灶性運(yùn)動神經(jīng)病，該病對免疫治療有效，經(jīng)過治療臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。這個病例告訴我們，不是所有的神經(jīng)原性肌萎縮都是肌萎縮側(cè)索硬化癥。我院篩查出的十余例多灶性運(yùn)動神經(jīng)病正規(guī)治療后預(yù)后都很好。另有一種病叫青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥，該病多為青年期發(fā)病,男性多見,無明顯原因就出現(xiàn)手肌萎縮及無力,但在發(fā)病后3-4年停止發(fā)展。肌電圖檢查也為神經(jīng)源性損傷，但僅上肢異常，雙下肢的肌電圖大多正常，這和四肢肌電圖都有神經(jīng)源性損傷的肌萎縮側(cè)索硬化癥不同，是良性疾病，無須特殊治療。另一位患者最近雙手感覺無力，手掌內(nèi)與大拇指相連的那塊凸起的肌肉有明顯萎縮，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說得了“肌萎縮側(cè)索硬化”，還說建議他用一種叫“異構(gòu)蛇毒素”的藥物，因當(dāng)?shù)責(zé)o法找到此藥，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說這病很難治療，真的是這樣的嗎？他向我咨詢。這里姑且不談診斷是否成立，但80年代國外已做過臨床試驗(yàn)，確定異構(gòu)蛇毒素對該病無治療作用。另外有人還用東莨菪堿治療稱可改善微循環(huán)等，臨床試驗(yàn)也證明無助于延長患者生命，但東莨菪堿皮膚涂擦對減少流口水有幫助。促甲狀腺釋放激素也一度引起廣泛關(guān)注，據(jù)認(rèn)為外源性促甲狀腺釋放激素對受損運(yùn)動神經(jīng)元有神經(jīng)營養(yǎng)作用，但對照試驗(yàn)證明它對生存及患者生活質(zhì)量無作用。肌酸、頭孢類抗菌素研究結(jié)果也都是陰性的。目前各國認(rèn)定對肌萎縮側(cè)索硬化有效的藥物是谷氨酸抑制劑-利魯唑，它可阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞，通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能?？梢郧宄杂苫乃幬镆肋_(dá)拉奉。以及針對SOD1基因突變的托夫生注射液。利魯唑和依達(dá)拉奉已列入國家醫(yī)療保險目錄。除藥物治療外。肌萎縮側(cè)索硬化患者還要注意呼吸及營養(yǎng)支持治療。國內(nèi)外大量研究表明，充分的營養(yǎng)可以肯定延長患者的生命及提高生活質(zhì)量。由于此類患者最終大都因?yàn)楹粑ソ咚劳?，循證醫(yī)學(xué)研究證明在適當(dāng)時機(jī)使用無創(chuàng)正壓呼吸機(jī)也是延長患者有效生存時間的一個重要手段。---進(jìn)一步閱讀---A3肌萎縮側(cè)索硬化如何診斷？做哪些檢查？-漸凍癥必讀---更多內(nèi)容，點(diǎn)擊下方鏈接---A肌萎縮側(cè)索硬化必讀及深度閱讀目錄B漸凍癥百問百答目錄C肌萎縮側(cè)索硬化咨詢實(shí)錄目錄相約星期二健康號總目錄及導(dǎo)覽

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動機(jī)、語言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險突變在小膠質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動神經(jīng)元疾病。它會導(dǎo)致肌肉無力和失去運(yùn)動控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時，會導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細(xì)胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機(jī)制也會對附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險評分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險評分是根據(jù)9個AD風(fēng)險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個可能機(jī)制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細(xì)胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對250萬65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風(fēng)險的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風(fēng)險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗(yàn)較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、埃柯病毒、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動神經(jīng)元，因此在運(yùn)動神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結(jié)果vs.美國和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動功能障礙開始的時間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽性個體中，MS的風(fēng)險降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

患者及家屬要明白的是，到上級面診的深層原因本身就是對之前就診醫(yī)院的不信任，希望推翻之前的診斷。但沒有進(jìn)一步檢查，不太可能修改原來的疾病診斷。因此了解漸凍癥檢查的注意事項(xiàng)對高質(zhì)量面診及診斷至關(guān)重要。一、做肌電圖檢查要注意什么？1，如果患者曾經(jīng)做過肌電圖檢查，面診時一定要帶上肌電圖檢查報(bào)告單，并告知大夫當(dāng)時檢查時相應(yīng)的病情，即無力萎縮的部位和時間。如果之前肌電圖檢查的部位比較全，且是一個月內(nèi)新做的，那么大夫不建議馬上重復(fù)做肌電圖，因?yàn)榧‰妶D檢查對肌肉也是一種刺激，若間隔時間太短，會產(chǎn)生很大誤差；如果不是一個月內(nèi)新做的，那么為了觀察疾病的最新情況，大夫也許會建議患者復(fù)查肌電圖。檢測通道有普通和特約（國際醫(yī)療）兩種，時間均根據(jù)當(dāng)天預(yù)約情況定，普通3月左右，特約（國際醫(yī)療）2周左右。2，如果在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做過肌電圖，但仍診斷不明確或檢查部位比較單一，那么大夫會考慮盡快復(fù)查肌電圖。北京協(xié)和醫(yī)院普通的肌電圖預(yù)約后需等待至少3個月，特約（國際醫(yī)療）的肌電圖預(yù)約后大約等待1周左右，但費(fèi)用貴1-2倍。無論是普通還是特約的肌電圖，均在檢查后2個工作日到1周之內(nèi)可以拿到檢查報(bào)告。開肌電圖申請（門診系統(tǒng)申請，無紙質(zhì)）后，患者拿身份證件先去肌電圖室預(yù)約，然后去交費(fèi)，預(yù)約成功后按照約定的時間準(zhǔn)時來院檢查。3，如果在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做過肌電圖，綜合考慮認(rèn)為診斷明確，有時候仍需通過復(fù)查肌電圖來判斷疾病的進(jìn)展情況，評估治療可能實(shí)現(xiàn)的效果。復(fù)查的時間間隔有較大的個體差異，需根據(jù)每個患者的疾病進(jìn)展情況來評估。二、做基因檢查要注意什么？1，建議患者進(jìn)行基因檢測的四個原因：有助于診斷是否是運(yùn)動神經(jīng)元?。ˋLS）、判斷該病是遺傳性的還是散發(fā)的、有助于分析后代的患病風(fēng)險以及幫助判斷患者的治療結(jié)果。如果基因檢測發(fā)現(xiàn)相關(guān)變異，即可診斷為ALS；但是如果并未檢查到相關(guān)基因的變異，也不能排除ALS，還是需要進(jìn)一步隨診。2，如果是家族中有ALS患者，但自己未發(fā)病，來門診只是希望判斷自己的發(fā)病風(fēng)險，這類人群不建議做基因檢測。因?yàn)橹挥袡z測患者本人的基因，才能評估其親屬的遺傳風(fēng)險，檢測未發(fā)病者沒有意義。3，如果ALS患者做過基因檢測，并發(fā)現(xiàn)基因突變，那么親屬未發(fā)病的話，是否需要做基因檢測要根據(jù)親屬自己的要求和基因突變的類型來定。4，如果大夫建議做基因檢測，會選擇需要檢測的類型，指導(dǎo)患者去專門的第三方檢測機(jī)構(gòu)做檢查（出報(bào)告時間一般在4周左右）。5，如果患者不愿意在院外進(jìn)行基因檢測（不用顧忌大夫想法，盡管說明），在自愿的情況下，大夫會抽取患者血液樣本留存，在我院進(jìn)行科研課題做基因檢查時進(jìn)行檢測。有陽性結(jié)果時，大夫會根據(jù)患者意愿告知或者不告知患者結(jié)果。由于科研所需，出結(jié)果的時間難以確定，陰性結(jié)果也不予通知。三、做篩查性血液檢查要注意什么？許多患者來就診時也帶了一些血液化驗(yàn)檢查，但不夠全，或針對性不強(qiáng)，需要進(jìn)一步檢查，有些患者及家屬會比較困惑。常常會強(qiáng)調(diào)患者已做過部分檢查，會強(qiáng)調(diào)患者居住地距離北京較遠(yuǎn)等等原因，希望不做血液化驗(yàn)就支持或否認(rèn)患者的診斷。這么惡性的疾病，靠寥寥幾片檢查結(jié)果，沒有進(jìn)一步復(fù)查確認(rèn)結(jié)果，難以判定外院診斷的確定性。四、做頭顱核磁共振（MRI）檢查要注意什么？有些時候患者是需要復(fù)查頭顱核磁共振（MRI）的，有些患者也做過，但時間較久或分辨率較低，需要確定有沒有上神經(jīng)元損害的依據(jù)。有時頸椎及腰椎MRI也是需要復(fù)查的。五、做通氣功能檢查要注意什么？重視通氣功能檢查，許多患者及家屬不理解為什么做通氣功能，往往在預(yù)約日期不理想時首先放棄這項(xiàng)檢查，回當(dāng)?shù)赜治醇皶r做，影響對臨床病程的判斷，也影響治療選擇。六、做PET檢查要注意什么？PET檢查未非必須，但有時候是必要的。除外腫瘤，了解顱內(nèi)代謝情況，是否合并額顳葉癡呆等等。-------------確定漸凍癥診斷，需要相關(guān)檢查準(zhǔn)確，癥狀及病程發(fā)展符合漸凍癥的特點(diǎn)。以下舉個例子有個患者因言語不清起病，當(dāng)?shù)卦紤]腦梗死，幾年前外院做了肌電圖提示廣泛神經(jīng)源性損害，診斷漸凍癥，開始吃利魯唑，但覺不典型，就讓患者定期復(fù)查明確診斷，這一家人未再去看那個專家，認(rèn)為他水平不夠，沒有把握確診，來京尋求確診。我門診看了患者情況，也覺得不典型，因?yàn)榛颊叻磻?yīng)有些遲鈍，言語不清更像失語，診斷2年半病程四肢沒有癥狀，無吞咽困難，也無舌肌萎縮，這種情況是需要觀察，有可能是孤立性球麻痹，也有可能隨著時間延長出現(xiàn)其他癥狀，肌電圖檢查和臨床癥狀不太相符，也沒有做重復(fù)電刺激，不能除外重癥肌無力或進(jìn)行性失語，所以需要復(fù)查肌電圖和頭顱MRI，加做重復(fù)電刺激。一方面確定肌電圖檢查的穩(wěn)定性或準(zhǔn)確性，及檢查更全面，另一方面要看頭顱核磁共振的變化。但幾個家屬異口同聲的表示肌電圖和頭顱MRI已經(jīng)做過，言下之意是不愿再做。提出基因檢測，又異口同聲說家里沒有家族史，言下之意也是不愿再做。我只能建議過幾個月再看看，但其中一個家屬還是反復(fù)懇求我仔細(xì)看看之前的檢查給予明確結(jié)論。該患者未作進(jìn)一步復(fù)查，只有觀察看了。這一情況就說明患者及家屬就沒有了解肌萎縮側(cè)索硬化的疾病特殊性，即“沒有哪個檢查陽性能直接診斷肌萎縮側(cè)索硬化，也沒有哪個單一檢查陰性能直接除外肌萎縮側(cè)索硬化”。看起來這個話絕對了些，也不完全準(zhǔn)確，但也說明了這個病的一些特點(diǎn)。即使基因檢測，也不能檢測了就可確診。門診這種不了了之的情況不少見。有個河北患者，雙上肢無力6個月，在外院做了肌電圖提示雙上肢神經(jīng)源性損害，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生可疑連枷臂，建議觀察。家人來咨詢，問連枷臂是不是漸凍癥?；貜?fù)他不一定是連枷臂，目前也不能診斷漸凍癥，建議做雙側(cè)臂叢神經(jīng)核磁共振，結(jié)果提示臂叢神經(jīng)炎。漸凍癥的誤診率在7%左右。最初診斷肌萎縮側(cè)索硬化的患者，有可能是肯尼迪病，重癥肌無力，多發(fā)性硬化，多灶運(yùn)動神經(jīng)病等等。---進(jìn)一步閱讀---D3.16肌萎縮側(cè)索硬化是否有誤診風(fēng)險D3.17肌萎縮側(cè)索硬化誤診率為7%A3肌萎縮側(cè)索硬化如何診斷？做哪些檢查？-漸凍癥必讀---更多內(nèi)容，點(diǎn)擊下方鏈接----A肌萎縮側(cè)索硬化必讀及深度閱讀目錄B漸凍癥百問百答目錄C肌萎縮側(cè)索硬化咨詢實(shí)錄目錄相約星期二健康號總目錄及導(dǎo)覽

漸凍癥的早期表現(xiàn)為肌肉的無力、痙攣或運(yùn)動障礙。最常見的早期癥狀包括手部或腿部的肌肉無力、抖動或肌肉萎縮。隨著病情進(jìn)展，會出現(xiàn)肌肉逐漸失去控制，動作不協(xié)調(diào)，最終出現(xiàn)癱瘓。當(dāng)手部、腿部肌肉失去控制時，就會影響行走和手部功能，不能從事日?；顒?。當(dāng)影響到咽喉部、面部的肌肉時，出現(xiàn)言語障礙，吐字不清，出現(xiàn)吞咽困難，無法把食物和液體吞進(jìn)胃內(nèi)。當(dāng)影響呼吸肌時，會出現(xiàn)呼吸困難，需要使用呼吸機(jī)來幫助呼吸，維持呼吸功能。漸凍癥患者一般在確診幾年后，病情會發(fā)展十分嚴(yán)重的程度，最終可能因呼吸衰竭而死亡。如果出現(xiàn)運(yùn)動能力改變，以及一些神經(jīng)系統(tǒng)的變化，包括肌肉無力、抽搐、僵硬或者行走不穩(wěn)，或者有語言或吞咽的困難時，要注意進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，以便早期排除漸凍癥的可能性。#漸凍人蔡磊稱他離死亡已經(jīng)非常近了#?#前京東副總裁蔡磊呼吸開始衰竭#

23年ALS的臨床治療和臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了可喜的進(jìn)展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生。Toferson通過鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動神經(jīng)元并與SOD1?mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經(jīng)微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR（NCT02623699）是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機(jī)接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評估Tofersen療效，允許患者同時使用利魯唑和/或依達(dá)拉奉。盡管主要終點(diǎn)ALSFRS-R評分變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在試驗(yàn)第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tofersen。我國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請已被受理。據(jù)報(bào)道，位于海南博鰲樂城的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開展了特許引進(jìn)，期待不遠(yuǎn)的將來中國SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉和?；撬岫?，詳見表1。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標(biāo)是神經(jīng)炎癥，包括從上調(diào)和激活內(nèi)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到靶向CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術(shù)抑制基因表達(dá)的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關(guān)。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細(xì)胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結(jié)果顯示，STMN2表達(dá)受TDP-43蛋白調(diào)控，在ALS患者中表達(dá)量顯著下降，與神經(jīng)損傷相關(guān)。TDP-43的錯誤定位會導(dǎo)致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設(shè)計(jì)ASO治療并恢復(fù)了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運(yùn)輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ANQUR）開始了第1例患者給藥。QRL-201是一款A(yù)SO藥物，旨在通過調(diào)節(jié)RNA剪切恢復(fù)ALS患者中的STMN2表達(dá)。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）細(xì)胞療法（NurOwn）是首個通過隨機(jī)、安慰劑對照的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。據(jù)報(bào)道，該方案具有保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運(yùn)動神經(jīng)元生長并促進(jìn)神經(jīng)肌肉連接處神經(jīng)再生。但是2023年9月27日，美國FDA專業(yè)咨詢委員會以17:1（拒絕:同意）的投票結(jié)果認(rèn)為，NurOwn并未表現(xiàn)出對輕度至中度ALS有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅(qū)動大腦中關(guān)鍵的細(xì)胞能量代謝，通過增加能量的產(chǎn)生和利用，以加速修復(fù)神經(jīng)和改善神經(jīng)保護(hù)。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了安全性，并在多個臨床前模型中顯示了促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺試驗(yàn)（NCT04297683）的方案C最新公布的長期隨訪數(shù)據(jù)評估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風(fēng)險降低了49%。但在最新12月21日的會議上，F(xiàn)DA不同意憑當(dāng)前的Ⅱ期研究結(jié)果加速批準(zhǔn)CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個葡萄糖分子，可以穿過人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將評估其在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和促進(jìn)大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質(zhì)聚集的有效性。同時，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長類動物模型的體內(nèi)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果。在罕見?。∣PMD和SCA3）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認(rèn)證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數(shù)據(jù)表明，突觸的喪失可能導(dǎo)致運(yùn)動和認(rèn)知障礙。該藥物能夠穿過血腦屏障進(jìn)入大腦突觸所在的部位，誘導(dǎo)突觸增加，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知和運(yùn)動功能的下降。SPG302項(xiàng)目于2023年9月先后獲得了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國防部的研究資助。目前項(xiàng)目正在澳大利亞開展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，以清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的以SG001為治療靶點(diǎn)的ALS基因治療藥物，以期實(shí)現(xiàn)“一次給藥，長期作用”的治療目的，在臨床前ALS動物模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個月，ALSFRS-R評分、臨床電生理檢測結(jié)果和腦脊液NFL水平等主客觀指標(biāo)均提示用藥患者疾病進(jìn)展減緩，藥物安全性良好。其長期安全性和有效性需要進(jìn)一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實(shí)現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病的治療。這也是中國首款獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個IIT研究項(xiàng)目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復(fù)技術(shù)1.腦機(jī)接口（BCI）斯坦福大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進(jìn)行交流，但基于大腦的語音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運(yùn)動及其相關(guān)的神經(jīng)活動就足以支持語音腦機(jī)接口BCI的開發(fā)。通過BCI進(jìn)行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個單詞的速度“說話”，比過去任何方法要快3~4倍。2.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質(zhì)脊髓tDCS可針對失調(diào)的谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)，抵消不適應(yīng)的可塑性，促進(jìn)BDNF和其他生長因子的上調(diào)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，并可減緩運(yùn)動通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學(xué)者通過一項(xiàng)為期48周、納入31例ALS患者的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結(jié)果顯示，與假刺激相比，皮質(zhì)脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護(hù)理負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評分，這與皮質(zhì)內(nèi)連通性指標(biāo)的恢復(fù)有關(guān)。接受真實(shí)tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒有下降，完成2周tDCS治療的次數(shù)對患者的存活率有顯著影響，因此皮質(zhì)脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復(fù)方法

1.肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，癥狀幾乎不能緩解，隨著時間推移還會日益加重2.ALS的發(fā)展速度決定于1）疾病本身：雖然說，通常3—5年氣管插管喪失基本所有行動能力，但有些患者非常慢，我們也有病人今天已經(jīng)到40年，也有病人非?？?，一年不到就去世了。這部分我和你都無能為力2）消瘦速度：有研究發(fā)現(xiàn)消瘦會加速疾病，所以建議您盡量保持體重，多吃點(diǎn)肉，吃不下也盡量多餐多吃點(diǎn)3）藥物：利魯唑，依達(dá)拉奉，熊去氧膽酸苯丁酸鈉等藥物都只能輕度延緩疾病發(fā)展。輕度，很難量化，很多病人反映感受不到昂貴的藥費(fèi)帶來的獲益。根據(jù)研究報(bào)道，利魯唑大概服用一年延長三個月，依達(dá)拉奉大概部分病人延緩2分ALSFRS進(jìn)展，僅此而已。4）心態(tài)：不言而喻，積極樂觀，每一天都是在讓家人感受到你的存在，你的溫暖和關(guān)愛。即使長期不能站立的霍金或者蔡磊，都是竭盡所能向世界展示自己的價值。作為普通人的你我，讓家人讓子女感受依然感受到你的愛和關(guān)心，對照料者的互相體諒，家庭的完整，是多么平凡的幸福啊！怨天尤人對于戰(zhàn)勝疾病沒有幫助，把壞情緒轉(zhuǎn)移給家人和照料者，只會讓大家都想逃離你，何必互相折磨在這個疾病上，我目前只能常常安慰，沒有治愈的，否則就是我看走眼了