同時(shí)得了倆風(fēng)濕病，是不是會(huì)讓人感到意外？——我的運(yùn)氣為什么這么差？其實(shí)，這種現(xiàn)象在風(fēng)濕病中非常常見，尤其是類風(fēng)濕合并干燥綜合征。2020年的一項(xiàng)觀察性研究表明[1]，類風(fēng)濕患者合并干燥綜合征，占所有類風(fēng)濕患者的30%——也就是說，超過1/3的類風(fēng)濕患者同時(shí)存在干燥綜合征。與不合并干燥綜合征的類風(fēng)濕相比，類風(fēng)濕合并干燥：其疾病活動(dòng)程度、疾病病程、合并癥（高血壓、心血管疾病、惡性腫瘤和嚴(yán)重感染）、骨侵蝕、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的發(fā)生率更高，疾病負(fù)擔(dān)也更重。簡(jiǎn)單點(diǎn)來說——合并干燥綜合征的類風(fēng)濕，可能更重一些。那么針對(duì)類風(fēng)濕合并干燥綜合征，我們?nèi)绾翁幚砟?？一，臨床治療以類風(fēng)濕為主一般認(rèn)為，“類風(fēng)濕”是比“干燥綜合征”更嚴(yán)重的疾病。因?yàn)閷?duì)大部分患者來說，類風(fēng)濕是一種“致畸致殘”的疾病，可引起關(guān)節(jié)的毀損，進(jìn)而造成殘疾與失能。相比之下，更為嚴(yán)重。因此，臨床上治療應(yīng)當(dāng)以類風(fēng)濕為主。按類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療規(guī)范進(jìn)行診治。二，在選擇類風(fēng)濕治療藥物時(shí)候，兼顧干燥綜合征如上所說，我們治療類風(fēng)濕合并干燥要以治療“類風(fēng)濕”為主，但是如果本身類風(fēng)濕的治療有無就能對(duì)“干燥綜合征”起效，那就可能起到一箭雙雕的目的。不過，必須要明確的是，世界范圍內(nèi)，沒有獲得治療干燥綜合征“適應(yīng)證”的藥物存在。換句話說，您將不能從任何一款藥物的說明書上看到它能治療“干燥綜合征”。但我們?nèi)匀荒軓默F(xiàn)有的藥物中，優(yōu)中選優(yōu)，找出可以兼顧類風(fēng)濕和干燥的治療藥物來。我國(guó)目前有兩款藥物這針對(duì)干燥綜合征研究較多。一款是先聲藥業(yè)的“艾拉莫德”，許多小樣本研究顯示，艾拉莫德其能改善干燥綜合征患者的癥狀（以ESSPRI評(píng)分計(jì)算），疾病活動(dòng)程度（以ESSDAI計(jì)算），并能降低干燥綜合征患者球蛋白、IgG、類風(fēng)濕因子、血沉水平，對(duì)干燥綜合征具有一定的療效。艾拉莫德本身是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典用藥，但與其他傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物有所不同，它對(duì)T/B淋巴細(xì)胞均有效果，臨床觀察，針對(duì)高球蛋白血癥，尤其是IgG明顯升高的干燥綜合征患者，似乎用藥體驗(yàn)更好。因此，針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并干燥綜合征，尤其是伴有高球蛋白血癥、IgG升高明顯的，可以優(yōu)先考慮選擇艾拉莫德作為主力藥物。另一款針對(duì)干燥綜合征研究較多的藥物是“泰它西普”，它的II期臨床研究顯示，相較于安慰劑，泰它西普可以改善干燥綜合征患者的疾病活動(dòng)度（以ESSADI評(píng)分計(jì)算）[2]。臨床實(shí)踐，也在嘗試用于高疾病活動(dòng)，存在重要器官受累，且存在球蛋白、IgG升高的干燥綜合征。不過，泰它西普目前的“主治疾病”是“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，并不能像“艾拉莫德”一樣達(dá)到“一藥多用”“一箭雙雕”的作用。在類風(fēng)濕合并干燥綜合征的治療上，泰它西普僅能針對(duì)干燥綜合征起效。三，不要忽視中醫(yī)藥作用在干燥綜合征的治療中，中藥可以發(fā)揮比較好的療效。以謝醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于不伴有球蛋白、IgG增高，僅以口干、眼干自覺表現(xiàn)為主的的干燥綜合征，使用中醫(yī)藥療效好。采用中醫(yī)藥辨證論治，可以一定程度的改善口干、眼干癥狀。因此針對(duì)這類病人，我們可以采用1+1的方法，也就是使用“西藥”主攻類風(fēng)濕，使用中藥辨證施治干燥綜合征，來“中西結(jié)合”，發(fā)揮各自長(zhǎng)處和優(yōu)點(diǎn)。你看，風(fēng)濕科醫(yī)生在看病時(shí)，還是用了很多心思的。希望我們的用心，能夠幫助患者朋友們更好的緩解病情，擁有更好的生活。參考文獻(xiàn)：[1]HarroldLR,etal,RosensteinED.PrevalenceofSj?gren'ssyndromeassociatedwithrheumatoidarthritisintheUSA:anobservationalstudyfromtheCorronaregistry.ClinRheumatol.2020Jun;39(6):1899-1905.[2]2022-01月公布的研究結(jié)果公布，文章尚未發(fā)表

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵襲性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫病，除了造成關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形，使患者喪失基本勞動(dòng)力外，還可導(dǎo)致造成呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)損害。并誘發(fā)焦慮、抑郁、睡眠障礙等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。藥物是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最主要的方法，目前提倡一旦明確診斷后應(yīng)該盡早開始抗風(fēng)濕治療，系統(tǒng)規(guī)范地使用抗風(fēng)濕藥物。在臨床工作中，有的患者接受治療后病情很快得到控制，也未出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形，可以像正常人一樣工作生活，但有的患者病情卻異常頑固，藥物治療效果不佳，不僅關(guān)節(jié)破壞明顯，還出現(xiàn)了一系列臟器損害。同樣是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，為什么預(yù)后差異會(huì)如此巨大呢？除了性別、年齡、等因素外，不少患者都沒有抓住一個(gè)關(guān)鍵的“時(shí)間點(diǎn)”，而這個(gè)“時(shí)間點(diǎn)”對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情走勢(shì)起著決定性作用。今天我們就一起來認(rèn)識(shí)這個(gè)關(guān)鍵的“時(shí)間點(diǎn)”。02什么是治療類風(fēng)濕的“關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)”?我國(guó)國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心與國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展報(bào)告》指出：“早期診斷與早期治療是阻斷或延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、阻止關(guān)節(jié)發(fā)生畸形與殘疾、改善預(yù)后的根本措施，可避免或顯著減慢多達(dá)90%患者的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，從而預(yù)防不可逆殘疾的發(fā)生，而最佳‘治療機(jī)會(huì)窗’為發(fā)病后的1年內(nèi)。”如果再精確些，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的最佳“治療機(jī)會(huì)窗”為發(fā)病后的3-6個(gè)月，這就是對(duì)病情走勢(shì)起關(guān)鍵作用的“時(shí)間點(diǎn)”。02這個(gè)“時(shí)間點(diǎn)”為什么如此重要？就病情整體發(fā)展速度而言，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是典型的慢性疾病，呈現(xiàn)持續(xù)性、進(jìn)展性特點(diǎn)。雖然發(fā)展速度緩慢，但只要一進(jìn)入持續(xù)進(jìn)展期，控制病情就較為困難，必須長(zhǎng)時(shí)間且系統(tǒng)規(guī)范地使用抗風(fēng)濕藥物，甚至需要借助激素、生物制劑的力量。在發(fā)病初期，不少患者認(rèn)為關(guān)節(jié)腫痛并不明顯，或過度擔(dān)心抗風(fēng)濕藥的不良反應(yīng)，在治療上并不積極，甚至抗拒治療。但此時(shí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已經(jīng)對(duì)患者身體造成了看不見的損害，如免疫細(xì)胞表型改變、類風(fēng)濕因子和抗CCP抗體水平升高、IL-1、IL-6、TNF-α等致炎因子濃度增加、關(guān)節(jié)滑膜中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等。如不盡早干預(yù)，這種損傷可以逐漸積累，最終造成關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形，甚至誘發(fā)重要臟器損害。相反，如果能盡早對(duì)這些病理變化進(jìn)行干預(yù)，杜絕損傷的“層層堆積”，病情自然能夠得到扭轉(zhuǎn)，疾病造成的危害也能降至最低程度。02如何抓住這個(gè)“時(shí)間點(diǎn)”簡(jiǎn)單而言，做到“早診斷+早治療”就能抓住這個(gè)關(guān)鍵的“時(shí)間點(diǎn)”。如果能發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)診斷及治療就不拖到6個(gè)月，能發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)診斷及治療就不拖到1年，能發(fā)病后1年內(nèi)診斷及治療就不拖到1年后。首先，一定要警惕無明顯誘因突發(fā)的關(guān)節(jié)腫痛及晨僵癥狀，尤其累及手部掌指關(guān)節(jié)，即使短期內(nèi)能自我緩解，也絕不能僅用勞損、腱鞘炎等原因解釋，需要盡早就診并完善檢查，特別是女性及具有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎家族史的人群。其次，“早治療”一定是指規(guī)范的抗風(fēng)濕治療，即由風(fēng)濕病專科醫(yī)師制定的藥物治療方案，不包括患者自行服用的“偏方”、“秘方”，或他人介紹的“特效藥”。

多種免疫因子可直接沉積或通過循環(huán)作用于關(guān)節(jié)表面，引起關(guān)節(jié)及周圍組織的炎癥。1強(qiáng)直性脊柱炎：是多發(fā)生于青壯年男性的一種慢性炎癥性脊柱關(guān)節(jié)病，其確切的發(fā)病原因尚不太清楚。一般認(rèn)為與遺傳、感染、自身免疫、環(huán)境因素有關(guān)。且外傷、受涼能誘使本病發(fā)作，有慢性進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，致殘率高。是血清反應(yīng)陰性的脊柱關(guān)節(jié)病，多數(shù)患者伴有HLA-B27升高，多發(fā)生于骶髂關(guān)節(jié)和小關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)，尤其是軟骨下骨以及骨-軟骨交界面。關(guān)節(jié)病變可分為兩個(gè)過程，慢性炎癥期以及漸進(jìn)性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。外周關(guān)節(jié)腫脹疼痛，關(guān)節(jié)強(qiáng)直，最終導(dǎo)致脊柱活動(dòng)度下降和后凸畸形。有研究表明多種炎性細(xì)胞因子（TNF、IFN-γ等）均可誘發(fā)炎癥，炎癥引起的局部損傷觸發(fā)修復(fù)反應(yīng)，羥磷灰石結(jié)晶沉積于韌帶或肌腱等軟組織，導(dǎo)致椎骨邊緣與相鄰和關(guān)節(jié)內(nèi)的骨質(zhì)增生，生成骨贅及骨刺連接相鄰結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)或脊柱強(qiáng)直。治療多采用非甾體類抗炎藥物和慢作用的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用。LoriesR.Thebalanceoftissuerepairandremodelinginchronicarthritis.NatRevRheumatol,2011,7:700-7072類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：屬于自身免疫性疾病，其特征是持續(xù)性炎癥和關(guān)節(jié)損傷。反復(fù)發(fā)作于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，多呈對(duì)稱分布。最初可僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥。早期滑膜充血水腫，形成滑膜炎；炎癥消退后滑膜邊緣增生形成肉芽組織血管翳，并逐漸侵襲關(guān)節(jié)軟骨表面及軟骨下骨，出現(xiàn)骨質(zhì)壞死以及結(jié)締組織增生，常伴有骨質(zhì)疏松出現(xiàn)。骨質(zhì)鈣化造成關(guān)節(jié)硬化，關(guān)節(jié)腔狹窄或消失，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)或骨性強(qiáng)直。肌肉骨骼超聲在診斷亞臨床滑膜炎方面比其他一些臨床檢查具有更高的敏感度，在檢測(cè)關(guān)節(jié)侵蝕破壞方面也比X線攝影敏感，并且與MRI相比，可以一次檢測(cè)多個(gè)關(guān)節(jié)而無電離輻射?；译A變化可以顯示滑膜增厚，能量多普勒（powerDoppler，PD）在血流速度低的滑膜組織中尤其有價(jià)值，可以檢測(cè)充血。早期識(shí)別具有RA高風(fēng)險(xiǎn)的患者，權(quán)衡利與弊，準(zhǔn)確干預(yù)臨床前期RA的進(jìn)展非常重要。隨著對(duì)RA早期自然史的認(rèn)識(shí)不斷加深、生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)未來RA風(fēng)險(xiǎn)的能力不斷增強(qiáng)、篩選未來RA高危人群的方案不斷完善。臨床特點(diǎn)：對(duì)稱性小關(guān)節(jié)受累為其特點(diǎn)，關(guān)節(jié)呈梭形腫脹，活動(dòng)期有晨僵現(xiàn)象，晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形；血清及關(guān)節(jié)液類風(fēng)濕因子檢測(cè)陽性；X線示關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙狹窄，軟骨、骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)半脫位。LeeJH,SungYK,ChoiCB,etal.ThefrequencyofandriskfactorsforosteoporosisinKoreanpatientswithrheumatoidarthritis.BMCMusculoskeletDisord,2016,17:98.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡：是一種有多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，常見于青年女性。關(guān)節(jié)痛常出現(xiàn)在指、腕、膝關(guān)節(jié)以掌指關(guān)節(jié)，其中以橈腕關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)多見，為對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)疼痛。具有壓痛、腫脹、積液等炎癥的典型表現(xiàn)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放前炎性細(xì)胞因子（IL-6、IL-17、IL-18、INF-α、TNF、BSF-2等）刺激滑膜產(chǎn)生免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。免疫復(fù)合物直接沉積或抗體侵襲中小血管，出現(xiàn)管壁的炎癥和壞死，形成血栓堵塞管腔造成狹窄，導(dǎo)致局部缺血和功能障礙，小動(dòng)脈周圍出現(xiàn)向心性纖維增生，稱為洋蔥皮樣變。4風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：表現(xiàn)為大關(guān)節(jié)游走性疼痛；關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛明顯，活動(dòng)受限，病變關(guān)節(jié)主要為膝、髖、踝等下肢大關(guān)節(jié)，其次為肩、肘、腕關(guān)節(jié)，手足小關(guān)節(jié)少見；急性期有發(fā)熱、紅細(xì)胞沉降率增快、血清抗鏈“韻”試驗(yàn)陽性；采用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生等治療效果明顯。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因復(fù)雜的慢性、持續(xù)進(jìn)展性關(guān)節(jié)炎，除了造成手、足、膝等外周多關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫脹疼痛外，還可損傷皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，危害極大。此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者還常伴有多種不良情緒，今天我們就一起來聊一聊這個(gè)話題。悲觀不少年齡較大、病程長(zhǎng)久的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者都存在悲觀情緒。他們常因?yàn)殛P(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作未能得到有效控制，或長(zhǎng)期服用多種藥物，或頻繁住院治療；或合并有高血壓、冠心病、糖尿病、腦血栓等慢性疾病等原因，導(dǎo)致對(duì)疾病治療及生活前景缺乏信心，精神上容易出現(xiàn)悲觀和失望感?？謶帧⒔箲]恐懼、焦慮是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者最常出現(xiàn)的不良情緒，無論是年輕患者還是老年患者，無論是新發(fā)病患者還是病程長(zhǎng)久患者，在確診的同時(shí)都會(huì)伴有不同程度的恐懼、焦慮，或擔(dān)憂病情無法控制，或恐懼關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形，或擔(dān)心經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等。還有部分患者因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情控制不佳，因需要長(zhǎng)期服用激素，或接受人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)等原因，恐懼、焦慮情緒會(huì)進(jìn)一步加重，甚至抗拒治療。孤獨(dú)老年及女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者容易出現(xiàn)孤獨(dú)感。在門診工作中，常常能聽到患者訴說，以前自己每天都會(huì)去跳廣場(chǎng)舞，每周都要爬香山，經(jīng)常和朋友們一起外出賞花游玩......但自從得了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以后，哪都不能去了，看著別人出去玩，自己心里空落落的。從患者的表述中不難看出，孤獨(dú)感深深地占據(jù)了他們的生活。失眠長(zhǎng)時(shí)間受悲觀、焦慮、恐懼、孤獨(dú)等不良情緒的影響，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者逐漸出現(xiàn)失眠，常常表現(xiàn)為難以入睡，睡后易醒，多夢(mèng)等。殊不知，失眠的出現(xiàn)可進(jìn)一步加重觀、焦慮、恐懼、孤獨(dú)等不良情緒，進(jìn)而處于痛苦的惡性循環(huán)中。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者該如何才能擺脫不良情緒的困擾呢？要樹立積極治療的信心，堅(jiān)信自己一定能戰(zhàn)勝疾病，從而像正常人一樣工作生活。主動(dòng)學(xué)習(xí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病相關(guān)知識(shí)，多和醫(yī)生、護(hù)士交流溝通疾病疑問，正所謂“知己知彼，百戰(zhàn)百勝”。堅(jiān)持遵醫(yī)囑用藥，不擅自減藥、換藥、停藥，定期復(fù)診，積極復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，確保病情穩(wěn)定。

目前類風(fēng)濕的治療藥物，主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑四大類。其中甲氨蝶呤（MTX）作為DMARDs代表藥物之一，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常用的藥物。它被用于類風(fēng)濕治療近三十年來，在類風(fēng)濕早期抑制炎癥反應(yīng)、緩解疼痛方面發(fā)揮了巨大作用。即使在當(dāng)今生物制劑靶向治療的時(shí)代，MTX仍不可取代地成為治療RA的首選藥物，并作為多數(shù)臨床試驗(yàn)的?“金標(biāo)準(zhǔn)”?藥物。但也有疑惑的聲音！“甲氨蝶呤不是抗腫瘤的藥物嗎？真的可以用來治療類風(fēng)濕？”很多類風(fēng)濕患者閱讀其說明書后，都會(huì)有這樣的疑問。一方面，甲氨蝶呤適應(yīng)癥并不包含類風(fēng)濕；另一方面，它的不良反應(yīng)也是一大堆。那么，甲氨蝶呤為何深得風(fēng)濕免疫科醫(yī)生們的青睞，被頻繁運(yùn)用于類風(fēng)濕的治療之中？甲氨蝶呤在各個(gè)RA指南中的應(yīng)用2008年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的“RA治療推薦”中將MTX列為一線用藥，建議無論患者的病情、病程及預(yù)后如何，均應(yīng)首先考慮應(yīng)用MTX，除非有禁忌癥或不能耐受。2010年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟更是在RA指南中提出，MTX是治療RA的首選藥物，且用“錨藥物”一詞強(qiáng)調(diào)其重要性。2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的RA治療推薦中建議，無論早期RA還是長(zhǎng)病程RA，MTX仍是多數(shù)患者起始治療選擇，即使是對(duì)于DMARDs療效不佳的患者，使用生物制劑聯(lián)合MTX仍是重要的治療選擇。甲氨蝶呤確實(shí)是抗葉酸類抗癌藥，自上個(gè)世紀(jì)五十年代上市以來，甲氨蝶呤一直被用于白血病及各種癌癥的治療，直到1988年，才開始廣泛用于治療類風(fēng)濕?？拱┧帪槭裁茨苤晤愶L(fēng)濕？首先，我們要弄清楚甲氨蝶呤的作用機(jī)制。腫瘤細(xì)胞增殖非?；钴S，甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶而抑制葉酸合成，缺乏了葉酸，相當(dāng)于把腫瘤細(xì)胞“餓死了”，腫瘤細(xì)胞不能增殖，從而達(dá)到抗癌效果。而它抗風(fēng)濕作用的機(jī)制也與此類似。類風(fēng)濕是“自身免疫”所導(dǎo)致的疾病。所謂“自身免疫”，簡(jiǎn)單的理解，就是免疫細(xì)胞對(duì)自身產(chǎn)生攻擊。人體的免疫系統(tǒng)在正常情況下，扮演的角色相當(dāng)于“警衛(wèi)員”。當(dāng)人體受到“外來入侵者”比如病毒、細(xì)菌侵略時(shí)，免疫系統(tǒng)激活，“警衛(wèi)員”挺身而出，消滅外來入侵者保證機(jī)體的健康。而免疫病發(fā)病過程，簡(jiǎn)單來說就是自身免疫的系統(tǒng)發(fā)生紊亂，免疫細(xì)胞非常活躍，相當(dāng)于“警衛(wèi)員”的力量過于強(qiáng)大，發(fā)生了“內(nèi)部暴動(dòng)”，“警衛(wèi)員”變成了“叛軍”，此時(shí)，這些“叛軍”也就是過度活躍的免疫細(xì)胞，可以產(chǎn)生大量抗體以及炎癥因子來?yè)p害自身正常組織細(xì)胞，導(dǎo)致“自我傷害”。要抑制這種“自我傷害”，需要外來的力量壓制“叛軍”從而“撥亂反正”，讓機(jī)體的免疫系統(tǒng)重新達(dá)到平衡。而這些外來能起到“撥亂反正”的外來力量，就是治療風(fēng)濕免疫病的常用藥物，比如糖皮質(zhì)激素或者免疫抑制劑。而甲氨蝶呤正是風(fēng)濕病最常用的免疫抑制劑之一。甲氨蝶呤的安全性MTX安全性較好，故可以長(zhǎng)期使用。長(zhǎng)期使用MTX的患者與未使用MTX的患者比較，死亡率和心血管病的發(fā)生率均較低，感染發(fā)生率也無明顯增加。有RA回顧性研究顯示，MTX的療程為3個(gè)月至8年，MTX治療2年后有89.4%的病人繼續(xù)用藥，這時(shí)MTX的積累量已達(dá)到4249mg，可見小劑量MTX治療風(fēng)濕病具有良好的耐受性。小劑量的MTX治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、肝毒性、骨髓抑制等等，積極采取有效的防治措施，可預(yù)防及減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，葉酸對(duì)MTX不良反應(yīng)有防治作用。有患者擔(dān)心MTX的感染和遠(yuǎn)期致癌作用，然而，與抗癌作用相比，MTX在抗風(fēng)濕治療時(shí)所需的劑量是非常微小的，小劑量MTX主要起抗炎作用，國(guó)際上已有許多大樣本和長(zhǎng)期的隨訪研究顯示，每周15mg以下的MTX并不增加感染率，也未見增加癌癥的發(fā)生率。不過，對(duì)于已經(jīng)有感染癥狀的病人，還是需要慎用MTX。使用甲氨蝶呤的注意事項(xiàng)我國(guó)專家建議，使用MTX治療的核心原則是：①選擇MTX治療前應(yīng)評(píng)價(jià)其發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，如飲酒史、肝炎史、HIV感染史等，并檢查血常規(guī)、肝腎功能、胸部X線等，如不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大則應(yīng)慎重考慮。②MTX治療RA的起始劑量為10～15mg/周，根據(jù)患者臨床反應(yīng)和耐受性可每2～4周增加5mg，直至20～30mg/周。上述MTX劑量比小劑量（<10mg/周）治療RA療效更佳，且不良反應(yīng)增加不顯著。③對(duì)使用MTX的患者，強(qiáng)烈推薦每周至少給予5mg葉酸。④MTX開始使用或劑量增加階段應(yīng)每1～1.5月查1次血常規(guī)和肝腎功能，劑量穩(wěn)定后每1～3月檢查上述指標(biāo)1次。在使用MTX過程ALT或AST升高3倍以上則應(yīng)停用，待肝功能恢復(fù)正常后再?gòu)男┝块_始試用。⑤MTX安全性較好，故可以長(zhǎng)期使用。⑥未接受DMARDs治療的患者，若考慮單藥治療則應(yīng)選擇MTX；如考慮聯(lián)合治療，則應(yīng)采用以MTX為核心藥物與其他DMARDs聯(lián)合治療方案。⑦RA患者進(jìn)行擇期關(guān)節(jié)手術(shù)期間，使用MTX也是安全的。⑧準(zhǔn)備要孩子的患者，無論男性還是女性，均應(yīng)在受孕前3個(gè)月停止使用MTX，妊娠和哺乳期的婦女不應(yīng)使用MTX。來源：風(fēng)濕科普大全、網(wǎng)絡(luò)????編輯：Shirley?僅供醫(yī)生學(xué)習(xí)和交流

本期風(fēng)濕周刊為大家整理了過去幾個(gè)月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的基礎(chǔ)和臨床研究前沿動(dòng)態(tài)（本文篩選時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2022.o1~20220.4）本期看點(diǎn)：滑膜細(xì)胞代謝重編程、腸道丁酸鹽代謝菌在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，提示了代謝重編程和丁酸對(duì)RA臨床治療潛力。低劑量IL-2治療RA安全有效，烏帕替尼是對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者的有效選擇，全身冷凍療法為活動(dòng)性RA患者提供了新的治療選擇。疲勞是RA的常見癥狀，托法替布可顯著改善這一癥狀。滑膜細(xì)胞代謝發(fā)生顯著變化，或是RA新的治療策略內(nèi)皮和免疫細(xì)胞的激活是引發(fā)RA等自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，其可導(dǎo)致跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移和滑膜成纖維細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。在RA中，滑膜微血管高度失調(diào)，導(dǎo)致滑膜氧灌注不足，再加上激活的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的高代謝需求，導(dǎo)致微環(huán)境嚴(yán)重缺氧。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和滑膜駐留細(xì)胞對(duì)能量和營(yíng)養(yǎng)的需求很大，它們會(huì)調(diào)整其代謝特征以產(chǎn)生足夠的能量來支持高度激活的炎癥狀態(tài)。?這種滑膜細(xì)胞代謝能力的轉(zhuǎn)變使它們能夠產(chǎn)生支持其增殖、活化和侵襲的基本構(gòu)件。此外，它還會(huì)導(dǎo)致代謝中間體的積累和氧化還原敏感通路的改變，從而影響進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路。重要的是，發(fā)炎的滑膜是一種多細(xì)胞組織，細(xì)胞的代謝需求因復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、代謝中間體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控而異。因此，了解RA滑膜細(xì)胞中代謝和炎癥通路之間復(fù)雜的相互作用將有助于深入了解疾病發(fā)病的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)：新血管生成和滑膜擴(kuò)張?jiān)赗A患者發(fā)炎的關(guān)節(jié)中誘發(fā)生物能量危機(jī)；與健康組織相比，在RA中，滑膜成纖維細(xì)胞經(jīng)歷了與侵襲能力和疾病活動(dòng)增加相關(guān)的代謝轉(zhuǎn)變；在RA中，滑膜基質(zhì)-免疫細(xì)胞相互作用導(dǎo)致相互的代謝變化，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；在RA中，骨髓細(xì)胞表現(xiàn)出與炎癥功能增加相關(guān)的代謝異常；在RA中，T細(xì)胞極化和細(xì)胞因子產(chǎn)生與代謝重編程有關(guān)，而B細(xì)胞對(duì)抑制缺氧誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的分泌具有抗性；代謝重編程可能是RA患者的新治療策略。腸道丁酸代謝物促進(jìn)RA自身抗體的產(chǎn)生和骨侵蝕RA是一種自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)破壞、全身受累以及自身抗體滴度升高，尤其是抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）。腸道菌群在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，雖然已有研究表明腸道微生物與RA發(fā)病相關(guān)，但其機(jī)制尚未完全明確。個(gè)體腸道微生物的組成高度多樣性，影響疾病相關(guān)的微生物特征識(shí)別。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RA患者腸道中丁酸代謝菌群通過影響腸道內(nèi)丁酸凈含量參與RA疾病活動(dòng)、抗體生產(chǎn)和關(guān)節(jié)變形，揭示了腸道內(nèi)丁酸代謝菌在RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，以及丁酸調(diào)節(jié)RA患者免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，提示了丁酸對(duì)RA臨床治療潛力。研究者使用基于鳥槍法的宏基因組測(cè)序?qū)ξ唇邮苤委煹幕颊哧?duì)列和“準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列”方法，發(fā)現(xiàn)了多種產(chǎn)丁酸菌和耗丁酸菌在RA患者與健康人群的腸道組成中呈現(xiàn)相反的分布趨勢(shì)，并且這些丁酸代謝相關(guān)物種豐度與ACPA抗體、類風(fēng)濕因子等臨床指標(biāo)呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)性?；谶@些丁酸代謝菌種的豐度建立的診斷模型，可以準(zhǔn)確區(qū)分患者和健康人群，預(yù)測(cè)患者發(fā)生關(guān)節(jié)變形的準(zhǔn)確率高達(dá)98.6%。為了驗(yàn)證丁酸代謝在RA發(fā)病和炎癥反應(yīng)中的作用，研究者進(jìn)一步開展糞便及血液的代謝組、RA患者的免疫細(xì)胞功能以及膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究，從側(cè)面證實(shí)了RA患者的血、糞便丁酸濃度低于健康人，而正常的丁酸濃度可以下調(diào)多種促炎因子的表達(dá)，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，抑制Th17和濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）以及破骨細(xì)胞活性；在RA模型小鼠膳食中添加丁酸鹽補(bǔ)充劑，可以顯著抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，促進(jìn)Tfh和Treg的平衡，減少自身抗體產(chǎn)生。該研究揭示了腸道中丁酸鹽代謝物種在RA發(fā)病及發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用，為未來通過飲食或微生物治療改善RA提供了理論基礎(chǔ)。低劑量IL-2聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA安全有效RA是一種以進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，由于低緩解率和明顯的不良反應(yīng)，目前的治療方法仍不能令人滿意。低劑量白介素-2（Ld-IL2）可能是進(jìn)一步改善該疾病的治療方法。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Ld-IL2在活動(dòng)性RA患者中的療效和安全性。?在12周的試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配（1:1）接受Ld-IL2（定義為100萬IU的劑量）或安慰劑，并隨訪12周。每隔一天皮下注射Ld-IL2或安慰劑，持續(xù)2周（共7劑)，休息2周，共3個(gè)周期。所有患者均接受了穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤（MTX）。主要結(jié)果是達(dá)到ACR20、DAS28-ESR<2.6的患者比例，以及24周時(shí)臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）或簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI）較基線的變化。次要終點(diǎn)包括其他臨床反應(yīng)和安全性。?結(jié)果顯示，在第12周（70.6%vs43.5%）和第24周（76.5%vs56.5%），Ld-IL2+MTX組（n=17）達(dá)到ACR20反應(yīng)的患者明顯多于安慰劑+MTX組（n=23）（P=0.014）；在第24周時(shí)，Ld-IL2+MTX組和安慰劑+MTX組分別有35.3%和26.1%的患者達(dá)到DAS28-ESR<2.6；與基線相比，Ld-IL2+MTX組的CDAI（P=0.018）和SDAI（P=0.015）在各時(shí)間點(diǎn)上的改善顯著大于安慰劑+MTX組（圖1）。與安慰劑組相比，Ld-IL2組在疼痛、醫(yī)生和患者疾病活動(dòng)度整體評(píng)估方面有所改善。圖1Ld-IL2聯(lián)合MTX治療的臨床療效注：a，在第12周和第24周時(shí)達(dá)到ACR20/50/70反應(yīng)的患者比例；b和c，CDAI和SDAI較基線的平均變化；d，疼痛、疾病活動(dòng)的PtGA和PhGA較基線的平均變化研究發(fā)現(xiàn)，該治療可明顯降低IL-17A，腫瘤壞死因子（TNF）-α及干擾素（IFN）-γ等炎癥因子水平，明顯增加Treg細(xì)胞。體內(nèi)、體外試驗(yàn)證明IL-2可糾正MTX造成的Treg下降，從作用機(jī)制上提供了低劑量IL-2治療RA的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，還發(fā)現(xiàn)RA患者對(duì)Ld-IL2良好的治療反應(yīng)與基線低Tregs（P=0.036）和高IL-21（P=0.012）血清水平顯著相關(guān)。在整個(gè)試驗(yàn)期間，Ld-IL-2耐受性良好，未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。這些結(jié)果表明Ld-IL2在RA中是有效和安全的烏帕替尼是對(duì)MTX反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的合理選擇JAK抑制劑是一種新型口服小分子抑制劑，是對(duì)傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）或生物DMARDs（bDMARDs）反應(yīng)不足或不耐受的RA患者的有效替代藥物。其中，烏帕替尼（upadacitinib）的安全性和有效性已在6項(xiàng)全球隨機(jī)III期試驗(yàn)的RA患者中進(jìn)行了評(píng)估。SELECT-COMPARE是一項(xiàng)針對(duì)MTX反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的研究，接受MTX的RA患者以2:2:1的比例隨機(jī)分配至烏帕替尼15mg、安慰劑或阿達(dá)木單抗40mg組。反應(yīng)不足的患者在第26周從安慰劑轉(zhuǎn)換為烏帕替尼，烏帕替尼轉(zhuǎn)換為阿達(dá)木單抗或阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)換為烏帕替尼。完成48周雙盲期的患者可以進(jìn)入長(zhǎng)達(dá)10年的擴(kuò)展研究。?前期研究結(jié)果顯示，與阿達(dá)木單抗＋MTX組相比，烏帕替尼＋MTX組RA患者的體征和癥狀有所改善，且持續(xù)至72周。這項(xiàng)研究報(bào)告了3年的長(zhǎng)期安全性、耐受性和有效性，并根據(jù)對(duì)烏帕替尼和阿達(dá)木單抗的暴露情況總結(jié)了治療中出現(xiàn)的不良事件（AE）。?結(jié)果顯示，烏帕替尼和阿達(dá)木單抗的AE發(fā)生率大致相當(dāng)，包括停藥、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、主要心臟不良事件、靜脈血栓栓塞和死亡等。與阿達(dá)木單抗相比，烏帕替尼報(bào)告的帶狀皰疹、淋巴細(xì)胞減少、肝病和CPK升高的發(fā)生率更高。在療效方面，與阿達(dá)木單抗相比，烏帕替尼在3年內(nèi)持續(xù)表現(xiàn)出更好的臨床反應(yīng)，包括緩解率和低疾病活動(dòng)度、身體機(jī)能和疼痛嚴(yán)重程度的改善，并在一定程度上抑制放射學(xué)進(jìn)展?；谄鋵?duì)治療活動(dòng)性RA患者有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，研究者認(rèn)為烏帕替尼15?mg是對(duì)MTX反應(yīng)不足的RA患者的合理治療選擇。全身冷凍療法為活動(dòng)性RA患者提供了新的治療選擇這項(xiàng)單中心、單盲、RCT研究評(píng)估了全身冷凍療法（WBC）在RA中的作用。接受16天多模式風(fēng)濕病綜合治療的活動(dòng)性RA患者被隨機(jī)分配到WBC組（-130℃，14天應(yīng)用6次，每次3分鐘）或不治療。主要結(jié)果是干預(yù)后兩組患者在疼痛數(shù)值評(píng)定量表上的差異；次要結(jié)果是其對(duì)疾病活動(dòng)性、功能、細(xì)胞因子水平和鎮(zhèn)痛藥物使用的影響。?共56名RA患者完成了試驗(yàn)，其中干預(yù)組（IG）31名，對(duì)照組（CG）25名。干預(yù)后，IG組疼痛評(píng)分顯著較低，IG和CG組的疼痛平均變化值分別為－2（95%CI：-2.75~-1.31，P<0.001）和－0.8（95%CI：-1.43~-0.33，P=0.003），根據(jù)基線調(diào)整的組間差異為-1.31±0.4（95%CI：-2.1~-0.53，P=0.002）。此外，疾病活動(dòng)和功能能力顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，但在12周的隨訪中并不顯著。IG組中RA患者的TNF和IL-6水平發(fā)生顯著變化。在12周的隨訪中，31名IG患者中有18名（58%）減少或停止使用鎮(zhèn)痛劑。沒有報(bào)告與WBC相關(guān)的副作用。?以上數(shù)據(jù)表明，WBC可顯著降低RA患者的疼痛和疾病活動(dòng)性，并減少了鎮(zhèn)痛劑的使用，而這些影響可能是基于細(xì)胞因子水平的變化預(yù)測(cè)DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物近年來，生物標(biāo)志物作為一種診斷和評(píng)估RA患者病情的有效手段，已逐漸應(yīng)用于評(píng)估RA的臨床治療效果，并在不斷改善以便RA的精準(zhǔn)治療。DMARDs是RA的一線治療藥物，包括csDMARDs、bDMARDs以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。本文綜述了一系列可預(yù)測(cè)DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，以減少DMARDs的不當(dāng)使用、減輕患者的身體疼痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。?1）預(yù)測(cè)MTX治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物：S100A9蛋白、血清MRP8/14、血漿IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、CD39、聚谷氨酸、SNPs、DNA甲基化。?2）預(yù)測(cè)bDMARDs治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物：血清MRP8/14、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、SNPs、MiRNA-5196、LRPAP1甲基化、血清可溶性葉酸受體（SFR）可預(yù)測(cè)TNF抑制劑的治療反應(yīng)。依那西普（ETA）的生物標(biāo)志物：可溶性IL-18受體復(fù)合物、rs6427528、S100A9蛋白；英夫利西單抗（IFX）的生物標(biāo)志物：MMP-3、血栓形成單元5（ADAMTS5）、吸煙、SFRβ、抗酒石酸酸性磷酸酶5B（TRACP-5B）；阿達(dá)木單抗（ADA）的生物標(biāo)志物：p38/IL-10信號(hào)通路、S100蛋白、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）；軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）是首次抗TNF-α治療失敗的RA患者對(duì)阿巴西普（ABA）治療反應(yīng)的強(qiáng)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物；血清mir-125b可作為預(yù)測(cè)利妥昔單抗反應(yīng)的生物標(biāo)志物；血清IL-6、CRP、血清富含亮氨酸α2糖蛋白（LRG）水平可作為預(yù)測(cè)托珠單抗（TCZ）反應(yīng)的生物標(biāo)志物。RA患者普遍存在疲勞癥狀，早期實(shí)現(xiàn)臨床緩解可降低疲勞發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)疲勞是RA的常見癥狀，不僅嚴(yán)重患者的生活質(zhì)量，還會(huì)增加社會(huì)成本。目前關(guān)于疲勞的原因的知識(shí)有限，且尚不確定疲勞與疾病活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)。Holten等的研究探討了早期RA患者在靶向治療的最初24個(gè)月內(nèi)疲勞與疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系以及24個(gè)月隨訪后疲勞的預(yù)測(cè)因素。?數(shù)據(jù)來自針對(duì)RA靶向治療、嚴(yán)格控制：一項(xiàng)檢查超聲在臨床嚴(yán)格控制制度（ARCTIC）試驗(yàn)中益處的隨機(jī)試驗(yàn)。采用視覺模擬量表（VAS）測(cè)量RA患者的疲勞程度，范圍為0~100mm，如果VAS≥20mm，則定義為具有臨床相關(guān)性。通過多變量邏輯回歸方程分析24個(gè)月時(shí)疲勞的基線預(yù)測(cè)因素。?共納入了205名在基線和24個(gè)月時(shí)具有疲勞數(shù)據(jù)的RA患者，所有患者在最初7周內(nèi)接受MTX和糖皮質(zhì)激素量聯(lián)合治療。在基線，癥狀持續(xù)中位時(shí)間為5.4個(gè)月，疲勞VAS為37.0mm，平均疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS）為3.4。治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的疲勞程度呈快速且持續(xù)地下降，疲勞發(fā)生率從基線時(shí)的69%下降到24個(gè)月時(shí)的38%（P＜0.001）。多變量分析顯示，較少的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（OR：0.92，95%CI：0.87~0.98，P=0.006）、較低的多普勒超聲功率評(píng)分（OR：0.95，95%CI：0.90~0.99，P=0.027）和較高的醫(yī)生整體評(píng)估（PGA）（OR：1.03，95%CI：1.01~1.04，P＜0.001）增加了24個(gè)月時(shí)臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險(xiǎn)。治療6個(gè)月后達(dá)到緩解的RA患者在24個(gè)月后報(bào)告臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這項(xiàng)研究表明，早期RA患者的疲勞在疾病發(fā)作時(shí)普遍存在，在治療過程中迅速且持續(xù)地減輕。此外，疾病活動(dòng)和疲勞之間存在關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)早期疾病緩解可降低疲勞風(fēng)險(xiǎn)?；€時(shí)具有低疾病活動(dòng)度和高PGA的RA患者的疲勞風(fēng)險(xiǎn)較高，這些患者可以考慮采用非藥物方法改善疲勞。托法替布可改善RA患者的疲勞、睡眠和健康相關(guān)生活質(zhì)量疲勞是RA的常見癥狀，會(huì)降低患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。研究發(fā)現(xiàn)，高疾病活動(dòng)度、疼痛程度較強(qiáng)、肥胖、抑郁和睡眠不佳是疲勞的危險(xiǎn)因素，早期實(shí)現(xiàn)臨床緩解可快速改善疲勞。RCT顯示，托法替布可持續(xù)改善活動(dòng)性RA患者的疼痛程度、睡眠質(zhì)量、疲勞以及患者報(bào)告的HRQoL，但尚未研究過經(jīng)托法替尼治療的RA患者的疲勞和相關(guān)患者報(bào)告結(jié)果（PROs）之間的關(guān)系。這項(xiàng)對(duì)Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的時(shí)候分析評(píng)估了托法替布與csDMARDs聯(lián)合治療對(duì)疲勞、睡眠和HRQoL的影響，并探討了至少對(duì)一種csDMARD或bDMARDs反應(yīng)不足的RA患者疲勞與PROs的聯(lián)系，以及疲勞、HRQoL和疾病活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)事后分析匯總了3項(xiàng)托法替布治療RA的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)?；颊呓邮芰送蟹ㄌ娌?mg（n=826）或10mg（n=821）每日兩次、安慰劑（n=419）或阿達(dá)木單抗（n=199）聯(lián)合csDMARDs治療。評(píng)估12個(gè)月疾病活動(dòng)、慢性病治療功能評(píng)估-疲勞（FACIT-F）評(píng)分、MOS-SS評(píng)分以及SF-36綜合/領(lǐng)域評(píng)分較基線的變化，以及報(bào)告FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評(píng)分較基線改善≥最小臨床重要差異（MCID）或≥人群標(biāo)準(zhǔn)值的患者比例。?在第6個(gè)月時(shí)，與安慰劑和阿達(dá)木單抗組相比，托法替布組DAS28-ESR、CDAI、FACIT-F總分、MOS-SS睡眠問題指數(shù)Ⅰ評(píng)分、SF-36總分和SF-36MCS和PCS評(píng)分較基線改善更大，且達(dá)到FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評(píng)分較基線改善≥MCID或≥人群標(biāo)準(zhǔn)值的患者比例更多，12個(gè)月時(shí)亦是如此。此外，在積極治療的6月月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ACIT-F總分與SF-36綜合/子域評(píng)分有中度至高度相關(guān)性，與大多數(shù)MOS-SS總評(píng)分中度相關(guān)，與MOS-SS睡眠問題指數(shù)Ⅰ評(píng)分高度相關(guān)；疾病活動(dòng)與FACIT-F總分中度相關(guān)，與SF-36一般健康評(píng)分、SF-36PCS和MCS評(píng)分存在低至中度相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)表明，與安慰劑和阿達(dá)木單抗相比，托法替布可更大程度上改善患者的疲勞、睡眠質(zhì)量和HRQoL。在第6個(gè)月觀察到疲勞、睡眠支持、HRQoL和疾病活動(dòng)之間的相關(guān)性，強(qiáng)調(diào)了疲勞和HRQoL與身體、情緒和社會(huì)健康的多個(gè)方面的一致性。