類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療領(lǐng)域隨著時間的推移發(fā)生了巨大變化。早期，治療方法主要依賴于金制劑，這是一種通過肌肉注射給藥的改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）。隨著研究的深入，非甾體抗炎藥（NSAIDs）如阿司匹林開始用于治療RA，雖然它們對疾病進(jìn)程的影響有限。20世紀(jì)中期，可的松這種糖皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)為RA患者帶來了短期的癥狀緩解，但長期使用帶來的副作用限制了其應(yīng)用。隨著20世紀(jì)50年代柳氮磺吡啶和羥氯喹的出現(xiàn)，以及甲氨蝶呤（MTX）在20世紀(jì)70年代的廣泛應(yīng)用，RA治療取得了顯著進(jìn)步。特別是甲氨蝶呤，成為了RA治療中的基石，無論是單獨使用還是與其他藥物聯(lián)合使用，都顯示出了良好的療效。在20世紀(jì)90年代，RA的治療經(jīng)歷了一場重大變革。此前，由于擔(dān)心聯(lián)合用藥可能帶來的毒性風(fēng)險，DMARDs通常被單獨使用。常用的傳統(tǒng)DMARDs藥物包括：甲氨蝶呤（?MTX）：最常用的首選DMARD。羥氯喹（?HCQ）：通常用于輕至中度RA或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。柳氮磺吡啶（SSZ）：用于輕至中度RA來氟米特（LEF）：與甲氨蝶呤相似的效果，常作為MTX的替代藥物。艾拉莫得：用于RA、干燥綜合征等。環(huán)磷酰胺：主要用于間質(zhì)性肺炎等器官嚴(yán)重受累時中藥制劑：白芍總苷、雷公藤、正清風(fēng)痛寧等然而，通過將不同的DMARDs結(jié)合起來使用，患者的病情控制得到了顯著改善，且并沒有顯著增加毒性風(fēng)險。20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初，生物DMARDs（bDMARDs）的出現(xiàn)標(biāo)志著RA治療的一個新時代。這些藥物包括：1.腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑：依那西普（Etanercept）英夫利昔單抗（Infliximab）阿達(dá)木單抗（Adalimumab）培塞麗珠單抗；戈利木單抗2.抗IL-1抗體3.針對IL-6的抗體：托珠單抗（4.針對CD20受體靶向B細(xì)胞的抗體：利妥昔單抗（Rituximab）5.針對CTLA-4靶向T細(xì)胞的治療藥物：阿巴西普（Abatacept）接著，JAK激酶抑制劑（JAKi）作為一類全新的DMARDs被引入治療RA，以口服給藥的形式為患者提供了更多便利。其中包括：托法替布，是首個獲得FDA批準(zhǔn)的JAKi。隨后獲批的JAKi包括：巴瑞替尼、烏帕替尼等。生物仿制藥是近年來在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的一個重要進(jìn)展。它們是指那些在安全性、效力和質(zhì)量上與已批準(zhǔn)的原研生物藥物（如生物DMARDs）高度相似，但成本更低的生物藥物。隨著生物仿制藥的引入，RA患者現(xiàn)在有了更多的治療選擇，特別是對于那些因經(jīng)濟原因難以獲得昂貴生物藥物治療的患者。生物仿制藥的出現(xiàn)不僅降低了治療成本，也提高了藥物的可及性，使更多的RA患者能夠受益于先進(jìn)的治療方法。我科在進(jìn)行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎JAK抑制劑/阿達(dá)木單抗的臨床研究，歡迎前來門診咨詢。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞和相關(guān)血管、骨質(zhì)等共同損傷。長期的關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙，使得絕大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等異常心理狀態(tài)，從而影響生活質(zhì)量。通常情況下，出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎癥狀（即疼痛性關(guān)節(jié)腫脹）的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，需要接受免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行終生治療。近日，全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（THELANCET）同期發(fā)布兩篇關(guān)于阿巴西普的重要研究論文。這兩項研究（ARIAA研究和APIPPRA研究）證實，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體進(jìn)行為期6個月的阿巴西普治療可減少亞臨床關(guān)節(jié)炎癥，并抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。此外，利用阿巴西普進(jìn)行為期12個月的治療不僅可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展風(fēng)險，而且其中保持無關(guān)節(jié)炎的患者比例甚至可達(dá)92.8%！需要指出的是，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎癥狀之前，會經(jīng)歷病理性T細(xì)胞、B細(xì)胞活化相關(guān)的自身免疫階段，而血清抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的存在可從側(cè)面反映這一點。換言之，檢測ACPA將有助于我們識別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險人群。阿巴西普是一種融合蛋白，由CTLA-4細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)組成。阿巴西普可抑制T細(xì)胞活化，從而減弱自身免疫反應(yīng)。研究人員假設(shè)，阿巴西普可以改善臨床前炎癥狀態(tài)（即未出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀），并預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體的癥狀發(fā)作。ARIAA研究是一項隨機、國際、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，在歐洲14家醫(yī)院和社區(qū)中心開展。研究共納入100例ACPA陽性；關(guān)節(jié)疼痛（但無腫脹）；具有手部骨炎、滑膜炎或腱鞘炎指征（基于MRI）的成人患者，并以1：1的比例將其隨機分配接受為期6個月的阿巴西普（n=50；每周皮下注射125mg）或安慰劑（n=50）治療。這些患者后續(xù)還接受了為期12個月的雙盲、無藥物、觀察階段。研究主要結(jié)局為6個月時炎癥性MRI病變減少的患者比例。分析結(jié)果顯示，第6個月時，阿巴西普組和安慰劑組分別有57%和31%的患者表現(xiàn)出MRI亞臨床炎癥改善（絕對差異26.5%；95%CI5.9~45.6；p=0.014）；阿巴西普組和安慰劑組分別有8%和35%的患者罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（HR=0.14；95%CI0.04~0.47；p=0.0016）。值得一提的是，第18個月時（干預(yù)結(jié)束12個月后），阿巴西普組和安慰劑組之間在MRI亞臨床炎癥改善、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展方面仍然存在顯著差異。具體而言，阿巴西普組和安慰劑組共有51%和24%的患者表現(xiàn)出MRI亞臨床炎癥改善（p=0.012）；阿巴西普組和安慰劑組共有35%和57%的患者罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（HR=0.14；95%CI0.04~0.47；p=0.018）。另外一項APIPPRA研究評估了阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體的可行性、有效性和可接受性。APIPPRA研究是一項隨機、雙盲、多中心、平行、安慰劑對照、2b期臨床試驗，招募了伴有炎癥性關(guān)節(jié)疼痛、ACPA和類風(fēng)濕因子陽性的成人患者，并以1：1的比例將其隨機分配接受為期12個月的阿巴西普（n=110；每周皮下注射125mg）或安慰劑（n=103）治療。這些患者后續(xù)還接受了為期12個月的隨訪。研究主要終點為患者出現(xiàn)臨床滑膜炎（≥3個關(guān)節(jié)）或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的時間。?分析結(jié)果顯示，治療期間，阿巴西普組和安慰劑組分別有6%和29%的患者達(dá)到了主要終點。在第12個月時，阿巴西普組中保持無關(guān)節(jié)炎的患者比例估計為92.8%，而安慰劑組為69.2%。第24個月（包括12個月的治療和12個月的隨訪）時，阿巴西普組和安慰劑組分別有25%和37%的患者進(jìn)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。?值得一提的是，治療期間，與安慰劑組相比，阿巴西普組患者疼痛評分、機體功能性、生活質(zhì)量水平、亞臨床滑膜炎評分均明顯改善。論文強調(diào)，APIPPRA研究的結(jié)果表明，阿巴西普治療可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險成人關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險降低。即使是停止治療后，阿巴西普組的事件數(shù)量仍然低于安慰劑組，這表明阿巴西普治療的療效可持續(xù)至治療結(jié)束后。不過，到第24個月時，兩組患者的癥狀負(fù)擔(dān)（包括生活質(zhì)量、疼痛以及亞臨床炎癥水平）相似，這表明阿巴西普治療的效果并未持續(xù)至治療結(jié)束后的第12個月。安全性方面，ARIAA研究中共有11例患者發(fā)生了12起嚴(yán)重不良事件（阿巴西普組4例患者；安慰劑組7例患者）。研究期間未有患者發(fā)生死亡；APIPPRA研究中，阿巴西普組共發(fā)生7例嚴(yán)重不良事件，而安慰劑組共發(fā)生11例（其中每組均發(fā)生1例死亡，被認(rèn)為與治療無關(guān)）。整體而言，ARIAA研究表明，為期6個月的阿巴西普治療即可改善高風(fēng)險患者的MRI亞臨床炎癥水平、臨床癥狀和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展風(fēng)險，且阿巴西普的治療效果在為期一年的無藥物觀察階段持續(xù)存在。此外，APIPPRA研究同樣表明，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高風(fēng)險階段利用阿巴西普進(jìn)行治療干預(yù)是可行的，且安全性可接受。利用阿巴西普進(jìn)行為期12個月的治療可減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展風(fēng)險，且療效可持續(xù)至治療結(jié)束后。文章來源：風(fēng)濕免疫界https://mp.weixin.qq.com/s/Tc6UFLQ1NZMTUerstMReCA