一、什么是Krabbe病？Krabbe?。↘rabbedisease），又稱為球形細胞腦白質營養(yǎng)不良，是一由beta半乳糖腦苷脂酶（也稱為半乳糖神經(jīng)酰胺酶，galactosylceramidebetahydrolase，GALC）缺乏導致的溶酶體貯積病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。歐洲發(fā)病率估計為1/100000，美國發(fā)病率估計為1/250000，我國目前缺乏相關的流行病學資料。二、Krabbe病的致病機制是什么？Krabbe病是一種遺傳病，致病基因是GALC基因，也稱為半乳糖神經(jīng)酰胺酶基因，位于染色體14q31，目前已識別約200種GALC突變形式。半乳糖神經(jīng)酰胺酶可以使白質髓鞘形成過程中形成的半乳糖脂體發(fā)生脂質體水解。當編碼半乳糖神經(jīng)酰胺酶的基因發(fā)生突變時，會造成酶的活性缺陷，使半乳糖腦苷脂不能降解成神經(jīng)酰酰胺和半乳糖，周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)球樣細胞形成和髓磷脂減少，這些病理改變和GALC缺乏時蓄積的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖腦苷脂的毒性有關。三、Krabbe病患者有什么臨床表現(xiàn)？癥狀的嚴重程度和發(fā)病時間密切相關。根據(jù)發(fā)病年齡可以分為早發(fā)嬰兒型（約占85％-90%），和晚發(fā)型（10%－15%）。早發(fā)嬰兒期發(fā)病進展迅速，通常在2歲內(nèi)去世。晚發(fā)型的癥狀相對輕，生存期相對更長，可以進一步分為晚發(fā)嬰兒型、青少年型和成年型。早發(fā)嬰兒型：癥狀通?？梢苑殖扇齻€階段。第一階段，在4-6個月發(fā)病之前生長良好，發(fā)病之后，出現(xiàn)靜止不能，易激惹，嘔吐，喂養(yǎng)困難，嬰兒可能對光、聲或觸摸刺激異常敏感，出現(xiàn)強直性伸肌痙攣。第二階段，逐漸出現(xiàn)視力障礙，出現(xiàn)對抗驚厥藥物反應差的癲癇樣發(fā)作。第三階段，疾病的晚期，出現(xiàn)視力喪失、聽力喪失和去大腦狀態(tài)。晚發(fā)嬰兒型：通常13-36個月齡發(fā)病，出現(xiàn)易激惹、視力障礙和步態(tài)異常，隨著疾病進展，這些癥狀逐漸加重，并且出現(xiàn)癇性發(fā)作，情緒不穩(wěn)定等。通常在6歲左右去世。青少年型：患兒逐漸出現(xiàn)視力障礙、震顫、步態(tài)障礙和注意力缺陷多動障礙，并且以不可預測的速度進行性加重，導致患兒嚴重失能，通常在診斷后的十年內(nèi)去世。成年型：可表現(xiàn)為手靈活性喪失，無力，四肢燒灼樣感覺異常，痙攣狀態(tài)、共濟失調、視力和聽力障礙、精神發(fā)育遲滯，或可表現(xiàn)為肢體遠端感覺喪失和肌肉萎縮，脊柱側彎。極少患者癥狀局限于無力且不伴智力衰退。四、對診斷有幫助的輔助檢查有哪些？影像學檢查：在嬰兒型Krabbe病患兒中，最常見的MRI異常累及深部腦白質、齒狀核和小腦白質（圖1）。在青少年型和成人型Krabbe病患者中，腦部MRI可顯示出頂枕區(qū)域白質病變和／或皮質脊髓束萎縮和T2信號增高（圖2），齒狀核和小腦白質通常不受累。電生理檢查：大多數(shù)嬰兒型krabbe病患兒的運動和感覺神經(jīng)傳導速度均顯著減慢，20%的晚發(fā)型患者中也是如此。有癥狀的兒童常有腦干誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位和EEG異常。Krabbe病患者腦脊液腦脊液蛋白質含量通常升高，高于61.5mg／dl通常提示生存期較短。病理學檢查顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘和過碘酸－希夫陽性多核球樣細胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理表現(xiàn)包括球樣細胞、髓磷脂廣泛性丟失，以及少突神經(jīng)膠質細胞幾乎完全丟失。五：如何診斷Krabbe??？通過測定勸全血中分離出的白細胞或培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞中GALC活性而確診；GALC基因檢測證實Krabbe病的診斷，為遺傳咨詢提供依據(jù)。六、Krabbe病如何治療？目前沒有針對癥狀性嬰兒型Krabbe病患者的對因治療。目前有初步證據(jù)表明，如果在癥狀出現(xiàn)前進行造血干細胞移植，嬰兒型Krabbe病患者可獲益，但是還沒有可靠的方法預測這些嬰兒的較晚期表型，而且一些患者不接受治療也僅有及輕微癥狀或沒有癥狀。現(xiàn)有證據(jù)表明，有癥狀的晚發(fā)型（青少年型）Krabbe病兒童即使癥狀出現(xiàn)后進行造血干細胞移植，也是可以獲益的。對癥支持療法包括：肌松劑緩解痙攣，抗驚厥藥物控制癇性發(fā)作，康復治療改善運動能力，對吞咽困難患者給予管喂營養(yǎng)支持等。七、Krabbe病如何預防？遺傳代謝性疾病預防至關重要。預防措施包括避免近期結婚，進行遺傳咨詢、攜帶者做基因檢測以及產(chǎn)前診斷和胚胎植入前診斷等。八、Krabbe病的預后如何？早發(fā)嬰兒型的Krabbe病患者的平均壽命是13個月。大多數(shù)晚發(fā)嬰兒型的患者在發(fā)病后2年內(nèi)去世。青少年型和成年型的患者疾病進展速度和壽命差異較大。

哺乳動物的乳汁里天然含有乳糖，乳糖進入消化道后，會被水解成為葡萄糖和半乳糖，可以給身體提供能量。 同時，葡萄糖和半乳糖還可以發(fā)揮其它的生理功能，比如均可作為合成半乳糖脂的材料，而半乳糖脂是一種腦苷脂，大量存在于腦神經(jīng)組織中。 所以，推測乳糖對孩子的大腦發(fā)育有意義，進而擔心喝無乳糖奶粉會影響腦部發(fā)育也是合理的。 但實際而言，乳糖不是體內(nèi)葡萄糖的唯一來源。根據(jù)研究，小貓的大腦可以通過非半乳糖的材料來合成腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂，不論是小貓或人類的大腦，均不是一定需要預備好的半乳糖才能合成半乳糖脂。根據(jù)2018年發(fā)表在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究，添加麥芽糊精的配方奶比添加乳糖的配方奶的小豬有更好的長時空間記憶能力。 另外，作為一種被批準上市特殊用途的嬰兒配方奶，去乳糖奶粉（腹瀉奶粉）廣泛應用于乳糖不耐受的治療，所以整體認為是安全的，目前也沒有發(fā)現(xiàn)影響腦部發(fā)育的相關證據(jù)。 原發(fā)的乳糖不耐受比較少見，腹瀉引起的繼發(fā)性乳糖不耐受大部分癥狀不嚴重，需要用無乳糖奶粉的情況不多，即便要用，用的時間也不會太長，所以這個問題基本不需要擔心。

什么是腦外間隙增寬？ 腦外間隙指的是蛛網(wǎng)膜下腔，也就是蛛網(wǎng)膜和軟腦膜之間形成的間隙。 嬰兒顱骨長得快，而腦組織長得慢，在顱骨和腦組織之間就會形成一個間隙，這個間隙充滿了腦脊液。 嬰兒額頂區(qū)的腦外間隙一般在0~4毫米左右，如果檢查發(fā)現(xiàn)腦外間隙增寬，可能有三個原因： 腦脊液增多 腦組織變小 顱骨增大 ①大部分寶寶腦外間隙增寬是生理性的 一般來說，絕大多數(shù)寶寶的腦外間隙增寬是生理性的，因為嬰兒和新生兒腦外間隙經(jīng)常是比較寬的，而且呈現(xiàn)一個動態(tài)的變化過程： 剛剛出生的寶寶，腦外間隙一般都比較小，然后逐漸增寬，最后隨著腦子的發(fā)育就又變小了，這是一個正常的演變過程。 這是由于寶寶出生后顱骨發(fā)育得特別快，而腦組織發(fā)育得慢一點，因此相對的腦外間隙增寬了。但過一段時間后，他們的顱骨和腦組織發(fā)育匹配了就正常了，我們稱之為生理性的腦外間隙增寬。 ☆ 一般來說，寶寶兩個月以后慢慢出現(xiàn)腦外間隙增寬，到6個月左右，大部分寶寶慢慢就能恢復正常。 ☆ 有少數(shù)寶寶可能持續(xù)還會更寬一點，以及一些其他因素的影響，在2~6個月左右，腦外間隙（即蛛網(wǎng)膜下腔）就會出現(xiàn)明顯增寬。 ☆ 到兩歲左右，絕大多數(shù)寶寶的腦外間隙就慢慢地消失了。 這些寶寶發(fā)育都是正常的，因為這是一個生理性的過程，家長不必過于緊張。 ②部分早產(chǎn)兒的腦外間隙增寬是病理性的 部分早產(chǎn)寶寶胎齡比較小，出生后還伴有很多疾病，從而影響到大腦的發(fā)育，因此腦容積比較小，腦外間隙也比較寬。這些寶寶在臨床上發(fā)育可能會有些落后。 隨著寶寶的生長，可能會有兩種結果： 1.良性的蛛網(wǎng)膜下腔增寬 隨著寶寶的生長發(fā)育，一些寶寶大腦發(fā)育好，能實現(xiàn)追趕生長；這種良性的腦外間隙增寬，寶寶的神經(jīng)發(fā)育是正常的，而且往往是有家族性的。 2.病理性的腦外間隙增寬 如果寶寶大腦的發(fā)育偏離了正常軌跡，腦外間隙過寬，寶寶的神經(jīng)發(fā)育就會出現(xiàn)問題。 這類寶寶一般都患有不同類型的疾病，例如腦膜炎、腦炎、嚴重腦損傷等，會造成比較嚴重的腦外間隙增寬，而且腦組織的體積也是明顯減少的。 腦外間隙增寬是否異常如何判斷？ 對于檢查結果為腦外間隙增寬的寶寶，醫(yī)生會詳細了解病史，以便做出診斷，包括： ①孕產(chǎn)期病史：懷孕期間媽媽患什么疾病或合并癥，是順產(chǎn)還是難產(chǎn)？ ②寶寶出生狀況：是足月還是早產(chǎn)？是否出現(xiàn)腦損傷？出生后出現(xiàn)哪些疾?。?③家族史：孩子的父母、兄弟姐妹頭大不大？等等。 對于這類寶寶，醫(yī)生會進行全面詳細的檢查： A.影像學的全面評估 包括腦外間隙增寬的程度，大腦內(nèi)部結構是否正常，如腦室寬不寬，大腦內(nèi)部是否有出血等。 此外，出現(xiàn)腦外間隙增寬，還需經(jīng)過專業(yè)的測量，看看寶寶大腦的體積是否正常。因為有部分寶寶顱骨發(fā)育太快，腦子是正常的，即使腦外間隙增寬也沒有什么影響。 B.神經(jīng)發(fā)育水平的評測 全面評測寶寶智力發(fā)育及各個功能區(qū)的發(fā)育是否正常。如果不正常，還要看看和腦外間隙是否有關系，還是存在其他的原因。 腦外間隙增寬是否需要治療？ ☆ 對于發(fā)育性的、良性的腦外間隙增寬，無需治療。 ☆ 而對于由病理因素造成的腦外間隙增寬的寶寶，要定期復查，包括對孩子發(fā)育水平的評價。如果寶寶發(fā)育上存在問題，出現(xiàn)異常的癥狀和體征，就需要有針對性地進行康復治療。 ☆ 此外，對于腦外間隙增寬的寶寶，監(jiān)測頭圍也是非常重要的。 家長可以準備一個生長發(fā)育曲線表，給寶寶標記發(fā)育曲線，一個月左右給寶寶量一次頭圍，如果寶寶頭圍的發(fā)育保持在正常水平正常速度內(nèi)，這樣的寶寶一般來說也是正常的。 對于哪些寶寶需要做手術，醫(yī)生會做非常嚴格的選擇，例如存在梗阻性的腦積水、嚴重的占位性病變或特殊的血管畸形等情況，就需要進行手術。

腦發(fā)育落后常常是家長最不愿意看到或者聽到的診斷。面對自己孩子懷疑是腦發(fā)育落后時，家長該怎么辦？ 首先，家屬要堅定信心，自己的孩子一定會是正常孩子，腦發(fā)育落后只是暫時的。在臨床上，一歲以內(nèi)的腦發(fā)育落后的孩子，大多數(shù)是生理性腦發(fā)育落后，是暫時的。我常常拿龜兔賽跑來比喻，一部分孩子起跑慢一些，但是慢慢會跟上來。因此，我們要努力的去明確孩子是否是生理性腦發(fā)育落后，還是病理性腦發(fā)育落后。 對于大多數(shù)病理性腦發(fā)育落后，病因常常是顯而易見的。早產(chǎn)，生后缺血缺氧，腦出血等腦損傷是最常見的病因。對于腦損傷，頭顱核磁共振檢查會明確程度和預后。對于沒有明確腦損傷病史的孩子，當我們懷疑有腦發(fā)育落后時，頭顱核磁共振檢查也是必須的。頭顱核磁共振檢查能夠明確孩子腦發(fā)育的狀態(tài)，是否有結構性問題，一旦發(fā)現(xiàn)問題，那么要高度懷疑病理性發(fā)育落后，繼續(xù)尋找病因。 整體而言，病理性腦發(fā)育落后分為先天性和后天獲得性。我們在前邊探討了腦損傷，就是典型的后天獲得性的原因。先天性的原因大多數(shù)和基因相關?；騿栴}可以來自于父母的問題基因，也可以是自發(fā)基因突變產(chǎn)生的，和父母的基因無關。 一旦懷疑孩子有腦發(fā)育落后時，需要明確孩子是否有先天和后天造成腦發(fā)育落后的病因，明確病因后才能針對性的治療。 我們一般認為，在一歲以內(nèi)的孩子如果發(fā)育落后超過正常標準2個月以上，常常要高度懷疑存在病理性發(fā)育落后。對于懷疑病理性發(fā)育落后的孩子，要盡快篩查病因，明確病因?；驒z測，頭顱核磁以及2小時以上的視頻腦電檢查是最基本的篩查手段，必要時需要進一步的遺傳代謝篩查。 在明確病因后，制定明確的針對性的治療計劃。 我們非常反對千篇一律的給予神經(jīng)營養(yǎng)治療，也就是打針吃藥治療。目前的研究沒有明確任何一種藥物真正能夠改變兒童腦發(fā)育狀態(tài)。也就是，對于病理性腦發(fā)育落后，打針吃藥是不管用的。對于生理性腦發(fā)育落后，治療效果并不是打針吃藥帶來的，患兒本身就不是真正的發(fā)育落后，訓練一下，慢慢就恢復到正常發(fā)育水平。 當我們面對腦發(fā)育落后孩子時，不要慌張，不要喪失信心。要盡快明確孩子發(fā)育落后的程度，明確是否是病理性發(fā)育落后，在給予康復訓練的基礎上針對性的給予治療。對于生理性發(fā)育落后，給予適當?shù)挠柧毤纯?，不要拔苗助長。 對于腦發(fā)育落后，過度治療是最長見到的現(xiàn)象。我們反對過度的傷害性的康復訓練，常常起不到效果同時給孩子產(chǎn)生嚴重的心理陰影。 當懷疑孩子有發(fā)育落后時，父母不要緊張，盡快到權威機構評估一下孩子發(fā)育，和專業(yè)醫(yī)生協(xié)商診療計劃，大多數(shù)孩子是會恢復到健康狀態(tài)的。

近20年來，隨著生活水平的提高，和大腦有關的神經(jīng)發(fā)育，精神心理，行為方面的疾病和功能障礙越來越多，例如有以下主要疾病和功能障礙：廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科麥堅凝(1) 運動發(fā)育遲緩（精細運動和粗大運動）(2) 自閉癥譜系障礙(3) 語言發(fā)育遲緩；社交性的語言障礙(4) 兒童多動癥(5) 睡眠問題和睡眠障礙(6) 情緒問題和情緒障礙，(7) 學習困難，特別是數(shù)學學習困難、閱讀和運動技能障礙等上述的問題常常在孩子比較大的時候才被發(fā)現(xiàn)和診斷，從而導致了治療的困難，甚至無法治愈。那上面的這些問題是否能夠早期的預防和早期的干預，以免造成嚴重的后果？答案是大多數(shù)都是可以早期發(fā)現(xiàn)和早期干預的。因為在孩子的發(fā)育早期就會已經(jīng)出現(xiàn)了這些疾病的先兆或早期表現(xiàn)，例如：兒童多動癥的孩子，三歲以前已經(jīng)出現(xiàn)有工作人員的早期表現(xiàn)；自閉癥的孩子在一歲以前就可能已經(jīng)出現(xiàn)了先兆表現(xiàn).我們知道，在出現(xiàn)先兆，或者還僅僅有早期表現(xiàn)的時候就給予干預效果是最好的，就像在剛開始出現(xiàn)火苗的時候就容易被撲滅一樣。這樣就會防止疾病的發(fā)展或病情的加重。在孩子的發(fā)育過程中，由于的不良的撫養(yǎng)方式，人為限制孩子的自主活動，長時間看視頻和讓孩子單獨玩耍，晚睡，抱著睡覺等等，也常常導致孩子出現(xiàn)有運動發(fā)育遲緩，語言發(fā)育遲緩或睡眠問題，而這些問題是可以被早期預防的。為了達到早期預防和早期干預的目的，從3個月齡開始定期每2~3個月給孩子做一次神經(jīng)發(fā)育保健，評估孩子的大腦發(fā)育水平，及時地指導正確的教育、撫養(yǎng)方式和設置良好的養(yǎng)育、生活環(huán)境等等是必要的。

3. 多小腦回會造成什么不好？多小腦回的臨床表現(xiàn)各異，以癲癇發(fā)作，發(fā)育遲緩，智力低下和腦性癱瘓為主，包括喂養(yǎng)困難，共濟失調和眼球運動異常等其余表現(xiàn)。其中有 78%的患者伴有癲癇，而且多為藥物難治性癲癇。可表現(xiàn)為非典型失神，肌強直堯肌陣攣或全身強直 - 陣攣性癲癇發(fā)作等。70%的患者伴有發(fā)育遲緩。51%的患者伴有痙攣型腦性癱瘓，一部分患者伴有四肢痙攣(雙側型多小腦回)或偏癱(單側型多小腦回)。 總的來說，廣泛型的多小腦回和雙側型的多小腦回的患者臨床癥狀更嚴重，出現(xiàn)臨床癥狀的年齡更小。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層

2. 多小腦回是怎么造成的?病因是什么？發(fā)病原因不清，可能與環(huán)境因素及遺傳因素有關。如感染，宮內(nèi)缺血，缺氧，代謝性疾病等。先天性感染，尤其是巨細胞病毒感染，以及宮內(nèi)缺血可能與多小腦回有關；微管蛋白基因突變、染色體 ２２ｑ１１．２缺失等，也可能與多小腦回有關。先天性感染相關。包括巨細胞病毒，梅毒，水痘，帶狀皰疹病毒等。多小腦回還與多種代謝性疾病相關。包括腦肝腎綜合征，過氧化物酶病，新生兒腎上腺腦白質營養(yǎng)不良，反丁烯二酸尿癥，線粒體病，佩 - 梅病，戊二酸尿癥II型，，糖尿病和組氨酸酶缺乏癥等。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層

胼胝體發(fā)育不全很多在母體內(nèi)，在胎兒階段，做產(chǎn)篩即可發(fā)現(xiàn)，也就是說在胎兒階段，做超聲即可發(fā)現(xiàn)。如果此時有問題，可以進一步做胎兒MRI以了解胼胝體發(fā)育情況。在胎兒出生以后，可以做頭顱CT檢查，但是，比較清楚的檢查還是頭顱MRI，尤其是矢狀位MRI檢查。頭顱MRI檢查，還可以發(fā)現(xiàn)伴發(fā)的顱內(nèi)其他畸形，有利于進一步評估患兒預后。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層

胼胝體發(fā)育不全會影響智力嗎？胼胝體發(fā)育不全表現(xiàn)各異，有的完成正?；蚪咏?，而有的病人合并其他神經(jīng)系統(tǒng)異常，可以表現(xiàn)為智力低下，甚至自閉癥。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層