神經(jīng)外科手術(shù)是一類很精細的手術(shù)，最難的往往不是切除病變，而是保護神經(jīng)功能不受損傷?，F(xiàn)在有很多保護神經(jīng)功能的的方法，這些方法里面最直接、最可靠的一種就是術(shù)中喚醒技術(shù)。如果在手術(shù)切除的時候，讓患者清醒并且完成一定功能（比如說話），此功能不受影響，那么手術(shù)后幾乎可以肯定功能會保留（短暫地功能損傷除外）。但是很多患者會有疑問：做其他部位的手術(shù)，比如四肢、胸腹部，都要麻醉，否則就會很疼痛。那么直接對感覺疼痛的中樞——大腦做手術(shù)，還要把患者叫醒，不是會非常疼嗎？其實不然，大腦雖然是神經(jīng)系統(tǒng)的“總司令部”，但是卻沒有痛覺感受器，所以對大腦進行操作，患者是不會感覺到疼痛的。但是頭皮和硬腦膜上是有痛覺感受器的，所以在切開頭皮和切開硬腦膜的時候，如果沒有麻醉的輔助，是會感到疼痛的，但是目前的局麻技術(shù)很先進，既有即刻止痛的局麻藥（比如利多卡因），也有維持幾個小時止痛的局麻藥（如羅哌卡因），既可以在切口麻醉，也可以在切口痛覺神經(jīng)的根源處麻醉（頭皮神經(jīng)阻滯）。所以喚醒手術(shù)患者不會感覺到疼痛。但雖然術(shù)中叫醒患者，患者不會疼痛，但是要在患者在手術(shù)前做好宣教和訓(xùn)練，這樣才能在手術(shù)中被叫醒的時候配合手術(shù)醫(yī)生完成測試。醫(yī)生或者護士要在手術(shù)前一天告訴患者，被喚醒之后會進行哪些任務(wù)，并且事先演練一遍。一般常見的任務(wù)就是語言任務(wù)和運動任務(wù)，而像電影里哪些一邊演奏樂器一邊手術(shù)的場景，雖然可以實現(xiàn)（但也很難），但是沒有太大定位意義，一般是不做的。

在臨床上特別是對一些既往有腫瘤病史的，做過放療、化療的病人發(fā)現(xiàn)腦子里邊長東西了，特別是一些寡轉(zhuǎn)移灶，不太多的，一個、兩個、三個，這樣的腫瘤，怎么判定它是不是轉(zhuǎn)移瘤，還是說腦子里邊新發(fā)的腫瘤。這個時候就要做鑒別診斷，影像學(xué)的鑒別診斷，對這個病人的后續(xù)治療是非常重要的。腦子里邊的膠質(zhì)母細胞瘤——一種原發(fā)腫瘤，它也是一種高度惡性的腫瘤，也可以多發(fā)。跟轉(zhuǎn)移瘤長得很像，但實際上它不是轉(zhuǎn)移瘤。如果按照轉(zhuǎn)移瘤去治，就比較麻煩了。如何鑒別診斷？從臨床的角度來說，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理，要把這個瘤子取出來，切出來，然后去做病理切片，然后檢查，來明確診斷，這是最準(zhǔn)確的。有的時候，沒有辦法通過影像學(xué)的診斷明確診斷的時候，這個就需要手術(shù)，或者是活檢干預(yù)。哪些疾病可能和轉(zhuǎn)移瘤混淆？轉(zhuǎn)移瘤的一個特點就是生長比較快，中心部位就容易血供不好；血供不好，就容易缺血壞死；缺血壞死，有的時候就會出血，在腦子里邊形成一個血腫。瘤子包著血腫，甚至這個血腫可能會沖破瘤子，跑到瘤子外面去。現(xiàn)在病房就有一個病人，大概4個月之前腦出血了，當(dāng)?shù)鼐徒o他保守治療，做了一個穿刺，把血腫引一引，病人恢復(fù)地也挺好，但是現(xiàn)在復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦子里邊有瘤子。什么問題？不知道。這個需要鑒別診斷。到底是轉(zhuǎn)移，還是腦子里邊的原發(fā)腫瘤，繼發(fā)的出血。這個就需要大夫的經(jīng)驗。另外一個，有些轉(zhuǎn)移瘤的病人，因為前期的放療、化療，體質(zhì)比較差，免疫功能比較差，有可能會合并顱內(nèi)感染?，F(xiàn)在顱內(nèi)感染很少，但是還是有。有的腫瘤合并了膿腫，這個時候跟單純的膿腫治療也是不一樣的，也需要做鑒別診斷。

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，占據(jù)男性腫瘤發(fā)病率第一位，女性腫瘤發(fā)病率第二位。肺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移。目前有MRI（磁共振成像）、CT、PET/CT、腰椎穿刺及腦脊液檢查、血清腫瘤標(biāo)志物以及分子病理檢測等多種方法用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷。腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠MRI和CT等影像檢查，對于腦膜轉(zhuǎn)移患者，通過有或無軟腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀和體征，腦脊液細胞學(xué)或腦脊液細胞塊找到惡性腫瘤細胞，可確立相關(guān)的診斷。肺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移非常常見，也非常嚴重，是肺癌治療失敗的重要原因之一。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療可根據(jù)癌腫的發(fā)展程度、癌灶直徑、癌腫位置、轉(zhuǎn)移范圍和患者的癥狀體現(xiàn)及自身的正常機體功能狀況等選擇。小細胞肺癌（SCLC）雖然僅占肺癌的15%，但病理特征顯示其惡性程度高，更易于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。國外曾有學(xué)者主張預(yù)防性全顱照射可以有效降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)病情況，但大多數(shù)獨立研究并沒有充分的能力證明有意義的生存優(yōu)勢，所以目前仍是針對轉(zhuǎn)移患者進行治療。如果轉(zhuǎn)移灶僅有3個及以下，可以考慮伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療或腦外科手術(shù)治療。多個可以用VM26化療+全顱照射。近年也有報導(dǎo)恩度、安羅替尼可以增加療效。在非小細胞肺癌（NSCLC）方面，在整個病程中，近一半的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并且驅(qū)動基因陽性的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。單發(fā)肺癌腦轉(zhuǎn)移或3個以下轉(zhuǎn)移灶的患者推薦外科手術(shù)切除或伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療。對于多發(fā)轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，目前發(fā)現(xiàn)化療藥物培美曲塞是可以透過血腦屏障而使腦轉(zhuǎn)移患者臨床獲益，如果驅(qū)動基因陰性，可以考慮化療+全顱照射；對于驅(qū)動基因陽性的患者，靶向藥物的廣泛使用在相當(dāng)程度上改變了驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略。EGFR陽性(這類患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率40%以上)患者，可以使用小分子靶向藥物。近年研究證明三代奧希替尼優(yōu)于二代阿法替尼，優(yōu)于一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?。腦膜轉(zhuǎn)移患者用培美曲塞+分子靶向藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單用分子靶向藥物治療；對ALK融合基因突變患者(5%)，二代阿來替尼對腦病灶控制良好，推薦優(yōu)先選擇，疾病進展后的治療可以選擇三代勞拉替尼；對ROS1突變患者(1-2%)，可以用克唑替尼，色瑞替尼，勞拉替尼；對BRAF(3-5%)基因突變患者，可以用達拉菲尼+曲美替尼。對驅(qū)動基因陽性的腦轉(zhuǎn)移患者，肺癌腦轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合靶向治療策略可以用于處理顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，但對于放射治療介入的時間和治療順序目前仍存在爭議。免疫治療在PD-L1高表達的腦轉(zhuǎn)移患者中有報導(dǎo)取得陽性結(jié)果，但還需要大樣本進一步臨床研究。

目前，腦轉(zhuǎn)移瘤已成為成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)生率比顱內(nèi)原發(fā)腫瘤高10倍。而20%－40%的惡性腫瘤患者會發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。 其中，肺癌（發(fā)生率為40%－50%）、乳腺癌（發(fā)生率為15%－25%）及黑色素瘤（發(fā)生率為5%－20%）最常出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。80%的腦轉(zhuǎn)移瘤位于大腦半球，10%—15%位于小腦，腦干轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率低，僅2%—3%。 所以，一旦發(fā)現(xiàn)患者身體有原發(fā)病灶腫瘤，常規(guī)早期進行顱腦CT檢查，腦轉(zhuǎn)移腫瘤的早期診斷率較高。 惡性腫瘤為何會轉(zhuǎn)移到腦子里 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的途徑主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移的。肺癌生長速度快，腫瘤因供血不足，易發(fā)生壞死、脫落，而肺組織血管相當(dāng)豐富，癌細胞經(jīng)肺靜脈進入體循環(huán)，隨頸動脈或椎基底動脈上行到腦組織后形成轉(zhuǎn)移灶。 出現(xiàn)什么癥狀要引起注意？ 大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者慢性起病，但病程發(fā)展迅速，短期內(nèi)呈進行性加重。根據(jù)其發(fā)生的部位不同，所表現(xiàn)的癥狀也有不同?；颊叩某Ｒ姲Y狀頭痛、嘔吐等。約1/4的患者可伴有癲癇（抽風(fēng)）和視力障礙。也有患者出現(xiàn)精神癥狀、視力障礙、一側(cè)肢體活動或感覺障礙、面癱、言語不利等局部表現(xiàn)，也可造成腦脊液通路受阻，出現(xiàn)腦積水。如果患者有變性、壞死、出血等情況，狀況可能會突然加重，甚至可出現(xiàn)腦疝，使病人短期內(nèi)死亡。 腦轉(zhuǎn)移瘤并非“無藥可醫(yī)” 一般來說，腫瘤患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移意味著進入疾病晚期；也很多人認為，腦轉(zhuǎn)移瘤，尤其是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除似乎沒有意義了。但其實，手術(shù)仍然是一部分腦轉(zhuǎn)移瘤，尤其是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者的救命稻草。 手術(shù)能夠切除腫瘤，一方面能夠很好地解除占位引起的壓迫和腦疝，減輕腦組織水腫，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期；另一方面，可以進一步明確腦轉(zhuǎn)移瘤的性質(zhì)、基因改變，指導(dǎo)后續(xù)治療，這對原發(fā)癌診斷不明的腦轉(zhuǎn)移瘤來說尤為重要。

目前40%的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者在發(fā)病過程中被診斷為腦轉(zhuǎn)移(BM)[1]。根據(jù)NCSLC組織學(xué)，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，在美國SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）數(shù)據(jù)庫中對于非轉(zhuǎn)移性NSCLC中，隨訪結(jié)果顯示腺癌、鱗癌及大細胞癌的腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為11%、6%及12%，根據(jù)性別不同，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，NSCLC女性患者相對于男性患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移（brain metastasis, BM）和腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）。NSCLC腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移發(fā)生部位為大腦半球比例是80%，小腦發(fā)生比例是15%，腦干最低比例最低是9%[3]，包括以頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫等癥狀的顱內(nèi)壓增高，以局部刺激和神經(jīng)功能破壞性癥狀等的局灶性癥狀和體征。NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)常因腫瘤細胞侵犯部位不同而無特異性，是指惡性細胞擴散至腦膜（包括軟腦膜和蛛網(wǎng)膜）、蛛網(wǎng)膜下腔和其他腦脊液隔室[4，5]。在NSCLC患者中大約有3-5%的患者會發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移[6]。包括腦實質(zhì)受累及腦膜刺激、顱神經(jīng)受累表現(xiàn)、顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)和腦積水壓迫腦組織引起的進行性腦功能障礙表現(xiàn)等癥狀。NSCLC一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，未經(jīng)治療者的中位生存期僅為1個月-2個月[7]，2000年前確診患者中位總生存期為5個月，2000年以后確診并治療的患者中位總生存期已經(jīng)提高到7個月[8]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療原則是在全身治療的基礎(chǔ)上針對腦轉(zhuǎn)移進行治療，包括手術(shù)、全腦放療（whole brainradiotherapy, WBRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）、化療和分子靶向治療。無癥狀EGFR或ALK基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，先進行全身治療，相關(guān)靶向藥物的出現(xiàn)（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧西替尼、克唑替尼、色瑞替尼及阿來替尼等），進一步延長了生存期。而EGFR和ALK基因突變陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用放療、化療、貝伐珠單抗等治療手段，但是生存期不足8個月[9]，而且耐受性差，所以驅(qū)動基因陰性的腦轉(zhuǎn)移患者，迫切需要新療法改變治療現(xiàn)狀。對以往的傳統(tǒng)化療、靶向治療方法直接殺傷腫瘤細胞不一樣的是，免疫治療是通過利用機體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療已經(jīng)在多個癌種多個適應(yīng)癥取得突破性進展，但是在腦轉(zhuǎn)移這類的特殊人群如何發(fā)揮作用仍然不明確。免疫治療能否使腦轉(zhuǎn)移患者獲益？在看臨床試驗結(jié)果之前，我們先對機制可行性做一個分析。大腦是免疫豁免器官是很多年之前的觀點，目前現(xiàn)在認為大腦中是有免疫反應(yīng)相關(guān)的細胞、淋巴系統(tǒng)等。比如免疫反應(yīng)相關(guān)的小膠質(zhì)細胞，腦腫瘤細胞釋放細胞因子和化學(xué)引誘劑，將小膠質(zhì)細胞吸收到微環(huán)境中，而小膠質(zhì)細胞反過來又提供促腫瘤細胞增殖的因子[10]。對于重要免疫器官淋巴系統(tǒng)，過去認為大腦內(nèi)沒有淋巴系統(tǒng)，現(xiàn)在在解剖上找到了，在硬腦膜和靜脈竇周圍都是淋巴管。之前還存在問題是某些觀點認為血腦屏障會影響周圍免疫細胞進入。以膠質(zhì)母細胞瘤免疫反應(yīng)舉例，腫瘤細胞釋放抗原給抗原遞呈細胞、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞，抗原遞呈細胞通過腦膜橫竇的淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，在淋巴組織中T細胞在CTLA4、CD80、CD86和CD28檢查點監(jiān)督下活化，激活T細胞再通過血液到達腫瘤，通過血腦屏障[11]。T細胞及B細胞通過血腦屏障的過程，是通過趨化因子受體與趨化因子配體的結(jié)合觸發(fā)的整聯(lián)蛋白活化穿過多層屏障的多階段遷移。綜上所述，免疫治療使腦轉(zhuǎn)移患者獲益從機制上是可行的。免疫治療使腦轉(zhuǎn)移患者獲益，還要從臨床試驗結(jié)果加以驗證，在NSCLC免疫治療的臨床研究中，雖然絕大多數(shù)并未排除腦轉(zhuǎn)移患者，但對納入的腦轉(zhuǎn)移患者進行了嚴格的限定，要求無需使用激素治療，或排除有癥狀腦轉(zhuǎn)移和癌性腦膜炎的患者。我們從I期、II期和III期臨床試驗分別來看研究結(jié)果。對于I期臨床試驗，CheckMate012是一個I期多隊列臨床研究[12]，其中一個隊列針對腦轉(zhuǎn)移患者，納入≥1個無癥狀CNS轉(zhuǎn)移，未進行局部治療的NSCLC接受Nivolumab治療，入組的12例患者中1例獲得完全緩解（complete response, CR），1例獲得部分緩解（partial response, PR），ORR為16.7%，中位OS為8.0個月，中位PFS為1.6個月。Nivolumab對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者有獲益趨勢。對于II期臨床試驗，一項針對未經(jīng)治療、至少1個5 mm-20 mm無癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶非小細胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1表達≥1%）的單臂Pembrolizumab臨床研究顯示[13]，18例NSCLC患者中，6例（33%）患者達到顱內(nèi)緩解。Pembrolizumab對未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者有獲益趨勢對于III期臨床試驗，匯總?cè)椗R床研究CheckMate 017（III期研究）、CheckMate 057（III期研究）、CheckMate 063（II期研究）分析Nivolumab治療伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC[14]，這三項研究總共納入971例患者，對于Nivolumab組544例患者，其中腦轉(zhuǎn)移患者46例，多西他賽組427例，其中腦轉(zhuǎn)移患者42例。對腦轉(zhuǎn)移患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，Nivolumab組和多西他賽組3個月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移新病灶的比例為7%和12%，6個月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移新病灶的比例分別為13%和17%，中位OS分別為8.4個月和6.2個月。Nivolumab與多西他賽化療相比，治療無癥狀穩(wěn)定和經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移有提高OS和降低顱內(nèi)新病灶發(fā)生的趨勢。對于III期臨床試驗，還有一項分析Atezolizumab對比多西他賽治療經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的OAK研究[15]，腦轉(zhuǎn)移入組要求是無癥狀、既往局部治療穩(wěn)定，對于Nivolumab組425例患者，其中腦轉(zhuǎn)移患者38例，多西他賽組427例，其中腦轉(zhuǎn)移患者47例。Atezolizumab對比與多西他賽治療腦轉(zhuǎn)移患者可以降低39%的疾病進展風(fēng)險，減少46%的死亡風(fēng)險[16]。Nivolumab與多西他賽化療相比，治療對于無癥狀、既往接受局部治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者有OS獲益。從臨床試驗中我們能看到預(yù)期的療效獲益，但是入組的患者人數(shù)較少， 需要更多的數(shù)據(jù)加以驗證，古斯塔夫醫(yī)學(xué)中心納入2012年11月至2018年5月來自5家法國中心和1家荷蘭中心接受免疫治療的NSCLC患者[17]，回顧性分析基線伴/不伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者在接受免疫治療后的ORR、OS、PFS等結(jié)果，基線未伴腦轉(zhuǎn)移和伴腦轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為22.7% vs 20.6%，顱內(nèi)ORR(伴有活性腦轉(zhuǎn)移)為27.3%，顱內(nèi)病灶的響應(yīng)率高于整體響應(yīng)率，同時也發(fā)現(xiàn)基線伴腦轉(zhuǎn)移患者較基線不伴腦轉(zhuǎn)移患者更易發(fā)生顱內(nèi)PD，活性腦轉(zhuǎn)移患者較穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者更易發(fā)生顱內(nèi)PD。NSCLC免疫聯(lián)合治療近年來蓬勃發(fā)展，對于免疫聯(lián)合化療來說，化療通過殺傷腫瘤細胞，顯著降低腫瘤負荷，減輕由腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制，并且化療可以促進腫瘤抗原釋放，增強腫瘤的免疫原性，最終增強免疫治療的活性，這可能進一步提升臨床療效對于免疫聯(lián)合化療的腦轉(zhuǎn)移治療研究，一項回顧性隊列研究顯示[18]，無癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者，治療組卡鉑與培美曲塞聯(lián)合Pembrolizumab入組17人，其中腦轉(zhuǎn)移6人，對照組卡鉑聯(lián)合培美曲塞入組37人，其中腦轉(zhuǎn)移12人，治療組相對于對照組治療腦轉(zhuǎn)移患者，ORR分別是80%和58.3%，DCR分別是80%和75%，治療組卡鉑、培美曲塞聯(lián)合Pembrolizumab與對照組卡鉑聯(lián)合培美曲塞相比，治療對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者有響應(yīng)率的獲益。NSCLC免疫聯(lián)合放療近些年來也有較多研究，對于免疫聯(lián)合放療的治療，放療導(dǎo)致DNA及細胞膜損傷，細胞質(zhì)活性氧激活許多轉(zhuǎn)錄因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并對腫瘤細胞的免疫表型和免疫原型進行調(diào)節(jié)，放療誘導(dǎo)的信號可以增強樹突細胞所介導(dǎo)的抗原呈遞，并導(dǎo)致腫瘤特異性CD8+T細胞的活化和增殖，從而增強對腫瘤細胞的殺傷和清除，放療聯(lián)合免疫治療可以增強腫瘤細胞對免疫介導(dǎo)的細胞死亡的易感性。法國一項多中心回顧性隊列研究IMMUNOBrainZH[19]，入組至少一線化療失敗的Nivolumab治療前腦轉(zhuǎn)移的NSCLC晚期患者。共77名在Nivolumab治療前出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者納入分析，其中nivilumab治療之前接受立體定向放射治療(Stereotactic RadioTherapy, SRT)/全腦放射治療(Whole-brain radiotherapy, WBRT)的患者50名，未接受的患者27名。研究中Nivolumab對顱內(nèi)和顱外的客觀緩解率相差不大，ORR分別是20.8%和22.1%，接受Nivolumab治療前接受放療間隔＜3個月似乎比治療前接受放療間隔＞3個月療效更好，顱內(nèi)RR分別是30.0% 和6.7%，也提示我們放療聯(lián)合免疫協(xié)同抗腫瘤治療要考慮時間窗。對于免疫聯(lián)合放療的治療，一項基于莫菲特癌癥中心的回顧性隊列研究[20]，入組了17例接受免疫治療聯(lián)合立體定向放療（Stereotatic radiosurgery treatment, SRS）治療的晚期NSCLC，17例患者共有49處腦轉(zhuǎn)移病灶，其中22處（45%）病灶為放療后序貫免疫治療，13處（27%）為放療同步免疫治療，14處（29%）為免疫后序貫放療，免疫治療前或治療中同步放療患者的6個月顱內(nèi)ORR為57%，免疫治療后序貫放療的患者的6個月顱內(nèi)ORR是0%，由此可見，免疫治療前或治療中同步放療患者相對于免疫治療后序貫放療患者，腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著得到提高。對于免疫聯(lián)合放療的治療，一項基于霍普金斯醫(yī)院的回顧性研究[21]，分析了接受SRS-SRT治療的260例腦轉(zhuǎn)移實體瘤患者（包括NSCLC患者157例，黑色素瘤70例，腎癌33例）的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅接受SRS-SRT患者（181例），SRS-SRT同時聯(lián)合免疫治療患者（27例）和SRS-SRT序貫聯(lián)合免疫治療患者（52例）的中位OS分別為12.9個月、24.7個月和14.5個月，腦轉(zhuǎn)移新發(fā)灶個數(shù)為4、2和4，根據(jù)研究的結(jié)果，免疫同時聯(lián)合SRS-SRT能夠改善腦轉(zhuǎn)移患者的OS，降低顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生率。我們在關(guān)注免疫聯(lián)合放療療效的同時，也要關(guān)注安全性。一項基于美國Dana-Farber癌癥中心的回顧性研究[22]，480例腦轉(zhuǎn)移癌患者（NSCLC294例、黑色素瘤145例、腎癌41例），均接受立體定向放射治療，其中115例腦轉(zhuǎn)移患者（NSCLC38例）接受免疫治療，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合免疫治療相比放療單獨治療腦轉(zhuǎn)移患者，有癥狀放射性腦壞死的比例別為20%（23/115）和6.8%（25/365），研究提示免疫聯(lián)合放療需要慎重選擇。對于免疫治療對于腦轉(zhuǎn)移患者的安全性，匯總分析臨床研CheckMate017/057/063數(shù)據(jù)，Nivolumab免疫治療的療效和安全性在沒有腦轉(zhuǎn)移和經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移的患者中均相似[23]。來自意大利真實世界研究，基于153中心來源的371例鱗癌患者和1588例肺腺癌患者結(jié)果，無論鱗癌還是非鱗癌，腦轉(zhuǎn)移患者Nivolumab療效和安全性均與全人群相似[24]。免疫檢查點抑制劑對腦轉(zhuǎn)移人群治療提供理新的希望，在臨床試驗和真實世界研究中，均有不同程度獲益。如今腦轉(zhuǎn)移患者治療方向已經(jīng)多元化發(fā)展，免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合放療均顯示出較好的臨床獲益，但聯(lián)合治療的獲益人群，聯(lián)合的時機以及不良反應(yīng)的預(yù)測及處理更加值得關(guān)注。目前的數(shù)據(jù)大多來源于回顧性小樣本或亞組分析，還是期待未來有更多前瞻性大型隨機對照研究來進一步確定免疫治療在腦轉(zhuǎn)移中的療效。參考文獻[1] Peters S, Bexelius C, Munk V, et al. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer treatment reviews 2016; 45:139-162.[2] Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brain metastases in patients with non-metastatic lung cancer: analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data. Cancer, 2016, 122(12): 1921-1927.[3]Chen AM, et al. Risk of cerebral metastases and neurological death after pathological complete response to neoadjuvant therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer: clinical implications for the subsequent management of the brain. Cancer. 2007; 109: 1668-1675.[4] Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Lancet Neurol 2006; 5: 443–52.[5] Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999; 25: 103–19.[6] Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer patients: a continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer Treat Rev 2017; 53: 128–37.[7] Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-Line afatinib versus chemotherapy in patients with non- small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases [J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(3):380-390.[8] Berghoff AS, Schur S, et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of 2419 patients with brain metastases of solid cancers. ESMO Open. 2016 Mar 16; 1(2):e000024. eCollection 2016.[9] Iuchi T, Shingyoji M, Itakura M, et al. Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer, and their association with epidermal growth factor receptor mutations. Int J Clin Oncol, 2015, 20(4): 674-679.[10] Quail DF, Joyce JA,et al. The Micro-environmental Landscape of Brain Tumors. Cancer Cell. 2017 Mar 13; 31(3):326-341.[11] Preusser M, Lim M,et al. Prospects of immune checkpoint modulators in the treatment of glioblastoma. Nat Rev Neurol. 2015 September; 11(9): 504–514.[12] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038.[13] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 976-983. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30053-5.[14] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038.[15] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicenter randomized controlled trial. Lancet, 2017, 389(10066): 255-265. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X.[16] Barlesi F, Park K, Ciardiello F, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol, 2016, 27(Supple 6): vi552-vi587.[17] L Hendriks, et al. 2018 WCLC, abstract MA08.09.[18] Muhammad Zubair Afzal，et al. A tertiary care cancer center experience with carboplatin and pemetrexed in combination with pembrolizumab in comparison with carboplatin and pemetrexed alone in non-squamous non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Disease.2019; 10(6): 3575-3584.[19] Geier M, et al. Presented at WCLC 2018 MA08.10[20] Ahmed KA, Kim S, Arrington J, et al. Outcomes targeting the PD-1/PD-L1 axis in conjunction with stereotactic radiation for patients with non-small cell lung cancer brain metastases. J Neurooncol, 2017, 133(2):331-338. doi: 10.1007/s11060-017-2437-5.[21] Chen L, Douglass J, Kleinberg L, et al. Concurrent immune checkpoint inhibitors and stereotactic radiosurgery for brain metastases in non-small cell lung cancer, melanoma, and renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018, 100(4): 916-925. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.11.041.[22] Martin AM, Cagney DN, Catalano PJ, et al. Immunotherapy and symptomatic radiation necrosis in patients with brain metastases treated with stereotactic radiation. JAMA Oncol, 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3993.[23] Jonathan W, et al. ASCO2016,Abstract 9038.[24] Bidoli P et al. ESMO 2016, abstract 1228P.

癌癥腦轉(zhuǎn)移了，怎樣選擇治療手段？北京大學(xué)第三醫(yī)院 莊洪卿腦轉(zhuǎn)移是癌癥常見轉(zhuǎn)移部位，大約有40~50%的癌癥患者會發(fā)生。同時，因為腦轉(zhuǎn)移病情兇險，治療不當(dāng)會對中樞神經(jīng)的功能造成嚴重影響，成為腫瘤治療的難點。本文科普當(dāng)前腦轉(zhuǎn)移治療手段，以期對患者朋友有幫助。1.腦轉(zhuǎn)移的外科治療 對于腦轉(zhuǎn)移伴有嚴重腦水腫的患者，長期以來手術(shù)是重要治療手段，因為手術(shù)切除腫瘤以后患者腦水腫癥狀多數(shù)迅速緩解，腦水腫解除。但手術(shù)治療也有很大的缺陷：①腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)需要開顱治療，手術(shù)創(chuàng)傷巨大；②多數(shù)引起腦水腫嚴重的腫瘤體積也較大，腫瘤侵潤性生長，手術(shù)很難切除干凈（文獻統(tǒng)計報道手術(shù)切除后腫瘤控制率只有40%左右，超過一半以上的腫瘤因為切不干凈都會再次生長），因此術(shù)后需要再補充放療；③手術(shù)切除同時切除了一部分腦組織，造成腦組織缺損創(chuàng)傷。2.腦轉(zhuǎn)移的內(nèi)科藥物治療 藥物治療對于腦轉(zhuǎn)移有一定的控制作用，但因為血腦屏障的存在，不管是化療藥物還是靶向藥物，在腦內(nèi)的濃度只有血液濃度的1-5%之間，因此藥物治療腦轉(zhuǎn)移存在天然缺陷。對于部分內(nèi)科學(xué)科對于靶向藥物治療，沒有癥狀可以先不做放療，有癥狀或者病灶進展之后再行放療的觀點，國際腫瘤權(quán)威雜志JCO雜志多中心研究結(jié)果顯示，在靶向耐藥前行腦部放療患者生存期遠遠超過靶向治療耐藥后行放療的患者。同時，簡單來說：①沒有癥狀并不代表患者疾病不嚴重，有癥狀并不意味著比沒有癥狀輕。癥狀是最差的分類標(biāo)準(zhǔn)，因為癥狀是患者的主觀感受，每個人對于癥狀的體會有著巨大差別。②靶向藥物和其他內(nèi)科手段是不能根治癌癥的，讓腦部腫瘤一直長在身體上，總不如在內(nèi)科治療有效的基礎(chǔ)上使用局部治療手段將腦部病灶根除，而且，眾多放療學(xué)科的文獻表明，對于晚期患者特別是寡轉(zhuǎn)移患者全身治療基礎(chǔ)上使用立體定向放療能夠明顯延長生存期。3.腦轉(zhuǎn)移的全腦放療 全腦放療是普通放療時代的治療模式，15-20年前，教科書中腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段就是全腦放療。但全腦放療是一種純姑息的治療手段，全腦放療的劑量不能殺死腫瘤，只能短期控制或者略微延緩生長。然而，當(dāng)前腫瘤已經(jīng)進入精準(zhǔn)放療時代，以射波刀為代表的立體定向精準(zhǔn)放療以全腦放療不可比擬的優(yōu)勢成為腫瘤腦轉(zhuǎn)移的主流治療手段。因此，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移當(dāng)中的地位逐漸下降。但對于廣泛性腦轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期很短的患者，應(yīng)用全腦放療緩解癥狀是一個可選擇的治療手段。4.腦轉(zhuǎn)移的立體定向放療 腦轉(zhuǎn)移瘤位于神經(jīng)中樞，腫瘤控制不住會對疾病的整體控制產(chǎn)生嚴重的后果，也會影響患者相關(guān)功能和生存，因此，腦轉(zhuǎn)移患者需要較好的局部控制。立體定向放療以治療時間短（1-3天），治療精準(zhǔn)，對腦組織損傷小的優(yōu)勢，與腦轉(zhuǎn)移的特點完美吻合，是腦轉(zhuǎn)移治療革命性的改變。 射波刀因為具有顱骨追蹤的特點，患者可以不用像伽馬刀一樣需要顱骨打孔，同時射波刀可以多分次治療一個腦部病灶，而其余立體定向放療手段多數(shù)僅僅做一次（不管好壞都只能一次），多分次治療能夠更好的保護病灶周圍神經(jīng)和腦組織，使得射波刀成為最佳的立體定向放療手段。圖1 射波刀立體定向放療業(yè)界獨有的顱骨追蹤系統(tǒng)，實現(xiàn)最佳治療精確度，而且不需要顱骨打孔 同時，對于腦轉(zhuǎn)移伴有水腫的患者，當(dāng)前抗血管藥物的發(fā)展能夠很好的控制腦水腫，然后與射波刀聯(lián)合，使患者既能夠免除腦水腫的痛苦，又能夠很好的控制病灶?？寡苤委熕幬锱c立體定向放療珠聯(lián)璧合，使伴有腦水腫的腦轉(zhuǎn)移患者免除了腦水腫病灶需要手術(shù)切除的痛苦，成為腦轉(zhuǎn)移治療的又一項革命性改變。圖2 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者伴有嚴重腦水腫，中線偏移（左圖），服用抗血管治療藥物安羅替尼后1周，水腫明顯消失，后行射波刀治療沒有癥狀。（莊洪卿治療病例，轉(zhuǎn)載注明）圖3 射波刀治療病例（莊洪卿治療病例，轉(zhuǎn)載注明）圖4 抗血管治療聯(lián)合射波刀立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤，治療后腦部巨大病灶消失。 總之，立體定向放療是腦轉(zhuǎn)移治療的革命性治療手段，而射波刀顱骨追蹤的特點又使射波刀成為最好的立體定向放療，抗血管藥物的發(fā)展又為立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移提供良好保障，使得腦轉(zhuǎn)移并不可怕，特別是顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移，成為可以根治的疾病。作者簡介：莊洪卿，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放射治療科副主任，射波刀治療組組長，胸部腫瘤放療組組長。中華醫(yī)學(xué)會放療分會肺癌學(xué)組委員；中國抗癌協(xié)會放療分會肺癌學(xué)組委員；中國老年學(xué)會腫瘤微創(chuàng)委員會執(zhí)行委員；北京腫瘤防治研究會肺癌專委會常委；北京醫(yī)學(xué)會腫瘤放射治療委員會常委；北京醫(yī)學(xué)會放療分會中樞腫瘤學(xué)組常委，副組長；北京腫瘤防治研究會緩和醫(yī)療專委會常委；北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會放療分會委員。在當(dāng)前腫瘤放療兩大前沿領(lǐng)域：射波刀立體定向放療和放療聯(lián)合靶向免疫治療方面尤為擅長，是中國最早從事射波刀工作和經(jīng)驗最豐富的醫(yī)生之一，射波刀治療肺癌，脊柱原發(fā)和轉(zhuǎn)移癌，肝移植后肝癌，腦部原發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤等全身多種腫瘤數(shù)量均居國內(nèi)前列。