-
王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 《自然綜述:臨床腫瘤》摘要腦轉(zhuǎn)移是癌癥的一種非常常見的表現(xiàn)形式,由于其與不良的臨床結(jié)果有著一致的聯(lián)系,因此歷來被視為一種單一的疾病。幸運的是,我們對腦轉(zhuǎn)移的生物學和分子基礎(chǔ)的理解有了很大的提高,從而產(chǎn)生了更復(fù)雜的預(yù)后模型和多種與患者相關(guān)和疾病特異性的治療模式。此外,治療設(shè)備已從全腦放射治療和手術(shù)擴展到立體定向放射外科、靶向治療和免疫治療,這些治療方法通常是順序使用或聯(lián)合使用。神經(jīng)影像學的進步也提供了更多的機會,可以在最初的癌癥診斷時準確地篩查顱內(nèi)疾病,在治療過程中精確地定位顱內(nèi)病變,并通過結(jié)合功能成像幫助區(qū)分治療效果和疾病進展。考慮到眾多可供選擇的治療方案,針對每一位患者的大腦,努力提高治療率。考慮到目前關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者可用和擴大治療方案的最佳排序的爭議,參加臨床試驗對于提高我們對這一復(fù)雜和常見疾病的理解至關(guān)重要。在這篇綜述中,我們描述了腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷、危險分層、現(xiàn)代治療和管理模式的主要特點,并對未來的研究方向進行了推測。重點許多患者相關(guān)和疾病相關(guān)的預(yù)后標準已經(jīng)將分子圖譜納入分類模式,這在通過腦轉(zhuǎn)移診斷來評估病人的預(yù)后應(yīng)予以考慮。腦轉(zhuǎn)移瘤的基因組圖譜提供了重要的信息,關(guān)于可能在原發(fā)腫瘤或顱外轉(zhuǎn)移中檢測不到的可操作的基因組改變。不斷發(fā)展的放射治療技術(shù),如全腦放射治療(WBRT),減輕術(shù)后神經(jīng)認知功能下降的風險。立體定向放射外科(SRS)現(xiàn)在是治療癌癥患者的主要方法,局限性或多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移,當與某些免疫治療劑或靶向治療相結(jié)合時,具有潛在的協(xié)同效應(yīng)。對于接受腦轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者,術(shù)后SRS是WBRT的替代方案,可降低神經(jīng)認知功能下降的風險;然而,考慮到放射性壞死的低風險,術(shù)前SRS可能更可取。針對非小細胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治療和免疫療法的發(fā)展極大地改變了腦轉(zhuǎn)移患者的治療方式。從歷史上看,腦轉(zhuǎn)移被認為是一個單一的疾病實體,結(jié)果都很糟糕,往往導致臨床管理的虛無主義。然而,在過去40年中,神經(jīng)影像學、神經(jīng)外科、放射腫瘤學、醫(yī)學腫瘤學和支持性治療等領(lǐng)域的進步使轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)、更好的局部和全身治療(包括調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的治療)成為可能,以及旨在減輕潛在并發(fā)癥的創(chuàng)新策略,所有這些都提高了腦轉(zhuǎn)移患者的生存率和生活質(zhì)量??紤]到兩種腦轉(zhuǎn)移患者的顯著異質(zhì)性及其腫瘤特征以及支持不同治療方法的不斷發(fā)展的證據(jù),腦轉(zhuǎn)移的治療往往是復(fù)雜和有爭議的,因此應(yīng)以多學科的方式進行??晒┻x擇的治療方法太多,支持每種治療的證據(jù)水平也不盡相同,這給醫(yī)生們帶來了一個關(guān)于最佳治療方法的難題,醫(yī)生們強烈主張采用幾種特定治療方法中的一種。為了解決這一不確定性,目前正在進行一些旨在確定最佳治療策略的臨床試驗。本文綜述了近三十年來腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床治療進展,重點介紹了預(yù)后、基因組學、外科學、全腦放射治療、立體定向放射外科、靶向治療、免疫治療和神經(jīng)影像學的最新進展。流行病學和臨床表現(xiàn)近30%的實體瘤患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的確切發(fā)病率不得而知,但考慮到許多癌癥患者的生存期更長、預(yù)后更好、監(jiān)測成像的使用、人口老齡化以及腫瘤學家的認識水平更高,腦轉(zhuǎn)移的確切發(fā)病率正在上升。來自尸檢的數(shù)據(jù)表明,在某些原發(fā)性癌癥患者中,腦轉(zhuǎn)移的真實發(fā)生率更高。肺癌、乳腺癌和皮膚癌(黑色素瘤)最常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,占患者的67-80%。根據(jù)監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(SEER)項目的數(shù)據(jù),小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)患者在診斷時的腦轉(zhuǎn)移率最高,而黑色素瘤患者的腦轉(zhuǎn)移風險最高。相比之下,前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌(非黑色素瘤)和食道癌很少轉(zhuǎn)移到大腦。雖然腦轉(zhuǎn)移在兒童中很少見,但神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤、腎母細胞瘤、黑色素瘤和生殖細胞瘤都顯示出兒童患者腦轉(zhuǎn)移的傾向。MRI掃描現(xiàn)在經(jīng)常被作為癌癥分期的一部分,導致更多的患者檢測到無癥狀的腦轉(zhuǎn)移。然而,許多腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出各種各樣的神經(jīng)癥狀和體征,這表明有必要對懷疑有腦轉(zhuǎn)移的患者進行全面的系統(tǒng)檢查和集中的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。事實上,絕大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者都有神經(jīng)認知功能缺陷,90%以上的患者在接受WBRT前有一定程度的神經(jīng)認知功能下降。診斷與預(yù)后影像影像學檢查對于確定腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷至關(guān)重要,MRI是首選的影像學檢查方法,因為MRI在確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變的大小、數(shù)目和分布方面比CT更敏感。腦轉(zhuǎn)移瘤是典型的實性或環(huán)狀強化病變,呈假球形,通常發(fā)生在灰、白質(zhì)交界處,最常見于大腦半球(80%),其次是小腦(15%)和腦干(肺癌(NSCLC和SCLC)、乳腺癌、胃腸道癌、腎細胞癌和黑色素瘤。這些疾病特異性GPAs(DS-GPAs)不僅強調(diào)了不同腫瘤類型患者生存率的差異,而且強調(diào)了考慮疾病特異性變量的重要性。例如,對于腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,固有乳腺癌亞型(基底型、管腔A型、HER2過度表達型或管腔B型)是預(yù)后的關(guān)鍵決定因素?,F(xiàn)在,新的預(yù)后標準不僅包括原發(fā)性腫瘤組織學的數(shù)據(jù),而且包括任何臨床相關(guān)的分子改變的數(shù)據(jù)。例如,除了年齡、KPS、顱外轉(zhuǎn)移的存在和腦轉(zhuǎn)移的數(shù)量外,EGFR突變或ALK重排狀態(tài)的納入為腦轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的分類提供了重要的預(yù)后信息。例如,在最初的分類中,最佳預(yù)后患者的中位估計的總生存期(OS)為7.1個月,GPA為11個月(GPA 3.54.0),肺癌特異性DS-GPA為14.8個月(DS-GPA 3.54.0),現(xiàn)在為46.8個月(使用分子標記物的肺癌GPA為3.54.0)。同樣,腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者BRAF突變狀態(tài)對預(yù)后有顯著影響。DS-GPA和/或相關(guān)分子更新(如有)目前在臨床實踐和試驗設(shè)計中都有使用。在越來越多的癌癥患者被診斷為腦轉(zhuǎn)移和原發(fā)性腫瘤亞型的異質(zhì)性的背景下,更新的預(yù)后分類系統(tǒng)提供了現(xiàn)實的生存評估對患者和臨床醫(yī)生的認知非常重要。這些系統(tǒng)在指導臨終決策、幫助臨床團隊進行治療選擇(特別是考慮到治療選擇的多樣性)以及為臨床試驗設(shè)計提供關(guān)于分層變量的可靠數(shù)據(jù)方面特別有價值。腦轉(zhuǎn)移瘤的基因組分析導致腫瘤進展和疾病向顱內(nèi)擴散的遺傳事件目前才剛剛開始被了解。下一代測序技術(shù)提供了關(guān)鍵線索,將有助于更好地了解基因組變化,使原發(fā)性腫瘤細胞能夠發(fā)展擴散到大腦和建立轉(zhuǎn)移的能力?;颊邅碓唇M織樣本的全外顯子組測序能夠識別臨床相關(guān)的基因改變,其中一些是使用靶向治療的“靶向性”,這可以提高顱內(nèi)反應(yīng)率和控制疾病。這一領(lǐng)域的研究極大地擴展了我們對腦轉(zhuǎn)移中潛在的可操作基因改變的理解,以及它們與原發(fā)性腫瘤以及與顱外轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤的區(qū)別。例如,在對86個與原發(fā)性腫瘤和非惡性組織樣本匹配的腦轉(zhuǎn)移瘤進行全外顯子組測序的分析中,超過一半(53%)的腦轉(zhuǎn)移瘤至少有一個在原發(fā)性腫瘤中未檢測到的可操作的改變。在這些突變中,51%的突變與對CDK4/6抑制劑的敏感性有關(guān),43%的突變與PI3KAKTmTOR抑制劑有關(guān),33%的突變與HER2和/或EGFR抑制劑有關(guān)。此外,通過對同一患者多個不同腦轉(zhuǎn)移瘤的樣本進行比較,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)解剖上不同的腦轉(zhuǎn)移瘤幾乎具有所有可操作的驅(qū)動因素改變(30例中有29例,共7例)。然而,顱外轉(zhuǎn)移不是可靠的遺傳替代物,也沒有像腦轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)的那樣具有可操作性的改變。另一項涉及61例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究也表明,CDK和PI3K信號通路的改變與匹配的原發(fā)性腫瘤活檢相比明顯豐富(分別為18例(P=0.019)和25例(P=0.037))。盡管這些結(jié)果至今尚未影響臨床實踐,但它們被認為可能改變實踐,并因此推動下一代臨床試驗。多種CDK4/6抑制劑已被批準用于激素受體陽性的晚期乳腺癌患者,并設(shè)計了專門用于評估CDK4/6抑制劑在腦轉(zhuǎn)移患者中的作用的試驗,如探索帕洛昔布對任何原發(fā)性實體瘤腦轉(zhuǎn)移患者療效的II期研究(NCT02896335),目前正在招募患者。此外,使用泛AKT抑制劑靶向PI3KAKTmTOR信號通路中的激活突變在小鼠腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌異種移植模型中已被證實具有活性。下一代測序越來越多地用于臨床實踐,以指導系統(tǒng)治療,因此,對腦轉(zhuǎn)移瘤組織樣本的分析(如果可用)可能使治療選擇更加精細化。考慮到NTRK13和ROS1編碼的激酶抑制劑對腦轉(zhuǎn)移患者(與無腦轉(zhuǎn)移患者相似)的顯著反應(yīng),腫瘤基因組學現(xiàn)在可以在這些亞組患者中實現(xiàn)顯著和持久的反應(yīng)。國家癌癥研究所發(fā)起的一項合作小組試驗(NCT03994796)目前也在招募中,該試驗旨在研究幾種靶向治療對實體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的療效。這項基因組導向試驗的創(chuàng)新設(shè)計涉及根據(jù)腦轉(zhuǎn)移(編碼CDK或PI3K信號通路成分的基因,或NTRK13或ROS1)中檢測到的分子改變對患者進行分層。然后確定特異性改變,然后用匹配的靶向治療(CDK4/6抑制劑abemaciclib、PI3K抑制劑GDC-0084或TRK和ROS1抑制劑entrectinib)進行治療,主要終點為客觀有效率。癥狀管理皮質(zhì)類固醇和抗癲癇藥物(如左乙拉西坦、卡馬西平或拉莫三嗪)都廣泛用于治療腦轉(zhuǎn)移患者的癥狀。皮質(zhì)類固醇,通常是地塞米松,經(jīng)常用于暫時控制瘤周水腫和降低顱內(nèi)高壓。關(guān)于特定的適應(yīng)癥和劑量存在爭議,因為大多數(shù)涉及腦轉(zhuǎn)移患者的試驗不包括使用皮質(zhì)類固醇作為特定終點。此外,缺乏不同皮質(zhì)類固醇方案的安全性和有效性的證據(jù),并且仍然存在爭議。對于無神經(jīng)癥狀的患者,常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇是沒有必要的。對于因顱內(nèi)壓升高而出現(xiàn)更嚴重癥狀的患者,應(yīng)考慮劑量16毫克/天。如果臨床上有指征,類固醇劑量應(yīng)在開始后1周內(nèi)逐漸減少,并在2周內(nèi)停止,以避免長期使用類固醇的不良影響。高劑量地塞米松可能會對接受抗程序性細胞死亡1(anti-PD-1)或抗程序性細胞死亡1配體1(anti-PD-L1)抗體的患者的預(yù)后產(chǎn)生負面影響,在開始使用地塞米松時需要考慮這種可能性。癲癇發(fā)作是約10%的腦轉(zhuǎn)移患者的主要癥狀,最多可發(fā)生在25%的患者中。然而,盡管這些癥狀相當常見,但目前關(guān)于抗癲癇藥物在腦轉(zhuǎn)移患者中作用的1級證據(jù)有限。兩項薈萃分析和一項系統(tǒng)性綜述的結(jié)論表明,預(yù)防性使用抗癲癇藥對既往無癲癇發(fā)作史的腦轉(zhuǎn)移患者沒有即時或長期的益處。在腦實質(zhì)內(nèi)腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防癲癇發(fā)作的前瞻性隨機試驗中,術(shù)后抗驚厥藥物的使用也存在爭議,在抗驚厥藥物預(yù)防組和對照組的癲癇發(fā)病率和嚴重程度上沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療選擇。外科干預(yù)可以立即有效地緩解皮質(zhì)類固醇難以治療的癥狀性腫塊效應(yīng),能夠切除需要減壓的大型腦腫瘤,并有助于確認或確定診斷,這對既往無癌癥病史的患者很重要。手術(shù)可改善單一腦轉(zhuǎn)移病灶、良好KPS和有限數(shù)量顱外轉(zhuǎn)移的患者的生存結(jié)果。此外,在選定的病人中,切除多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤可能是有益的。對于復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者,也可以考慮手術(shù)治療。當贊成手術(shù)時,一般贊成全切除而不是次全切除,前提是更積極的切除不太可能導致進一步的永久性神經(jīng)功能缺損,盡管這一建議目前僅得到3級證據(jù)的支持。各種手術(shù)方法已經(jīng)被研究;為了降低局部復(fù)發(fā)的風險,特別是在后顱窩,建議沿腦-腫瘤界面對腫瘤包膜進行環(huán)切,而不是分段切除。雖然較大的腫瘤(>3cm直徑)在沒有一些內(nèi)部減壓的情況下不可能被切除,但在轉(zhuǎn)移瘤的局部切除而不是整體切除后,軟腦膜播散的風險似乎也更高。尸檢資料顯示,并非所有的腦轉(zhuǎn)移瘤在腫瘤和非惡性腦組織之間都有明顯的邊界;因此,為了降低局部復(fù)發(fā)的風險,研究了更積極的邊緣上切除的作用。值得注意的是,與接受標準顯微手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的歷史隊列研究(約10%)相比,接受邊緣上切除術(shù)的位于大腦皮層有效區(qū)域的轉(zhuǎn)移瘤患者出現(xiàn)暫時性新的或惡化的神經(jīng)功能缺損的比率更高(15.7%),盡管所有這些缺陷在手術(shù)后1周內(nèi)都有所改善,并最終得以解決。術(shù)中定位是一種有用的方法,它可以幫助邊緣上切除,同時最大限度減少運動皮質(zhì)或皮質(zhì)脊髓束或其他功能區(qū)圍手術(shù)期的風險。影像學和影像引導的進展也提高了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的完全切除率。現(xiàn)代外科手術(shù)方法通常包括術(shù)中神經(jīng)導航和皮質(zhì)定位、激光間質(zhì)熱療(LITT)、對流增強治療和聚焦超聲檢查,所有這些都被用來最大限度地切除腫瘤或盡可能低的控制發(fā)病率。對于SRS后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)放射性壞死的腦轉(zhuǎn)移患者,一項前瞻性試驗表明,LITT是一種有效的治療方法。放射治療全腦放療WBRT包括照射整個大腦,通常包括軟腦膜,由于其簡單的治療方式以及治療局部和遠處顱內(nèi)疾病的能力,它仍然是一種重要的治療選擇。2018年更新的Cochrane綜述的結(jié)論支持在10個部分中使用30Gy的WBRT劑量,而不是較低的生物有效的WBRT劑量,從而影響生存和改善神經(jīng)功能。此外,這項薈萃分析并未表明患者從更高生物有效劑量的WBRT中獲益,而是從10次給藥的30Gy劑量中獲益。因此,這種方法可以被合理地視為護理的標準,盡管如此,需要注意的是,患者至少在2周的WBRT期間無法接受全身治療。如果患者正在接受全身化療,通常在WBRT前后暫停額外一周的治療,以降低毒性風險,盡管基于5個生物半衰期的間隔時間可能是更合理的方法。當在SRS的5個生物半衰期內(nèi)加入WBRT時,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和/或表皮生長因子受體(EGFR)似乎增加了放射性壞死的風險。因此,從腫瘤學和預(yù)后兩方面考慮,縮短療程的20Gy分5次給藥可能是達成治療目標的一個適當考慮,必須針對每位患者進行個體化治療。WBRT通常用于不建議手術(shù)或SRS的患者,例如,患有軟腦膜疾病、大量轉(zhuǎn)移、RTOG DS-GPA評分低或有醫(yī)學禁忌癥的患者。然而,考慮到具有這些特征的患者通常預(yù)期的不良生存結(jié)果,WBRT的作用與單獨的支持治療相比可能是不明確的。在QUARTZ試驗中,538名非SRS候選的腦轉(zhuǎn)移性NSCLC患者被隨機分為最佳支持治療組和WBRT組。兩組在OS、總體生活質(zhì)量和地塞米松使用方面無顯著差異。然而,這個隊列中的大多數(shù)患者GPA得分2,38%的患者KPS60,大多數(shù)患者需要地塞米松。此外,隨著SRS適應(yīng)癥的不斷擴大,對那些不符合SRS條件的患者基本上選擇預(yù)后最差的來接受WBRT。對于OS預(yù)后較差(預(yù)期OS肺癌患者采用PCI加HA(HA-PCI)治療;20%的患者隨后在279天的中位數(shù)出現(xiàn)無癥狀腦轉(zhuǎn)移,盡管在6個月或12個月的時間點與基線得分相比,神經(jīng)認知沒有明顯下降。在NRG-CC003試驗(NCT02635009)中,對化療有反應(yīng)的局限期或廣泛期小細胞肺癌患者隨機接受HA-PCI或標準PCI,美金剛的使用由研究者決定。這項試驗的數(shù)據(jù)有望為這種放射治療技術(shù)的作用提供更多的證據(jù)。最終,SRS可能是減少輻射劑量的最佳方法。Nguyen等人在對10名患者的數(shù)據(jù)進行回顧,描述了空間分區(qū)自適應(yīng)放射外科(SPARE)的性能,這是一種技術(shù),能夠在多天內(nèi)使用單部分SRS治療10-30個腦轉(zhuǎn)移瘤,以限制每日治療時間60分鐘。與HA-WBRT相比,SPARE使最大點劑量、平均劑量和40%海馬的劑量分別減少86%、92%和93%。與沒有空間分割的標準單組分SRS相比,這種方法也減少了傳遞到海馬體的劑量,減少量相似。因此,SPARE可被認為是一種適合于多個腦轉(zhuǎn)移瘤患者的方法,對海馬的偏離靶點影響最小。這種方法將在即將進行的一項涉及5-20例腦轉(zhuǎn)移患者的試驗中進行評估(NCT03775330)。預(yù)防性顱腦照射PCI用于預(yù)防腦轉(zhuǎn)移,特別是對治療反應(yīng)良好的局限期小細胞肺癌患者。對987例具有這些特征的小細胞肺癌患者的7項試驗數(shù)據(jù)進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),接受PCI治療的患者3年后OS改善5.4%,從15.3%提高到20.7%(P=0.01)。不良事件的風險,例如神經(jīng)毒性,需要考慮與生存益處相關(guān)的因素,但在神經(jīng)毒性發(fā)生率相對較低的局限期小細胞肺癌患者中,PCI治療似乎比不經(jīng)PCI治療具有更好的質(zhì)量調(diào)整的預(yù)期壽命(經(jīng)PCI治療的患者的質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命為4.31,而不經(jīng)PCI治療的患者的質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命為3.70)。在歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的一項研究中,涉及286例廣泛期小細胞肺癌患者,PCI組的腦轉(zhuǎn)移風險為14.6%,對照組為40.4%(P肺癌切除患者、多種并發(fā)癥的老年患者以及經(jīng)常接受MRI監(jiān)測的患者中更具爭議性。綜上所述,對于全身治療反應(yīng)良好的局限期小細胞肺癌患者,建議進行預(yù)防性腦放射治療;然而,對于廣泛期小細胞肺癌患者或預(yù)后較差的其他特征患者,這種方法仍有爭議。隨著治療模式的發(fā)展,將免疫檢查點抑制劑與顱內(nèi)滲透結(jié)合起來,這些治療方法如何改變腦轉(zhuǎn)移的風險,因此PCI的作用目前尚不清楚。例如,減少免疫治療引起的腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能會改善OS,從而排除PCI的益處。PCI的最佳劑量也得到了研究。當標準PCI劑量為25 Gy的10組分與更高劑量的36 Gy(每天2 Gy或每天2次,每次1.5 Gy)進行比較時,2年的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率無顯著差異(29%對23%;HR 0.80,95%CI 0.571.11;P=0.18)。值得注意的是,高劑量組的OS較低,2年OS為37%,而標準劑量組為42%(HR 1.20,95%CI 1.001.44;P=0.05),這被認為反映了高劑量組癌癥相關(guān)死亡率較高?;谶@些發(fā)現(xiàn),25 Gy的10個部分仍然是小細胞肺癌患者的標準PCI劑量。PCI也在局部晚期非小細胞肺癌患者中進行了研究,這是基于來自單一機構(gòu)隊列研究有希望的數(shù)據(jù)。在RTOG 0214試驗106中,研究了PCI(30 Gy,15個部分)在以O(shè)S為主要終點的III期局部晚期NSCLC患者中的作用。PCI將觀察組5年和10年的腦轉(zhuǎn)移綜合發(fā)生率從28.3%降至PCI組的16.7%(HR 0.43,95%CI 0.240.77;P=0.004)。然而,PCI并未導致5年生存率的顯著差異,兩組的5年生存率約為25%。在另一個III期試驗中,De Ruysscher等人隨機分配175名III期非小細胞肺癌患者和原發(fā)疾病受控的患者對照組,或者接受PCI,并采用不同的分流方案,或進行觀察。PCI顯著增加了癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間(HR 0.23,95%可信區(qū)間0.090.56;P=0.0012);在中位隨訪時間48.5個月時,PCI組僅有7%的患者出現(xiàn)癥狀性腦轉(zhuǎn)移,而對照組為27.2%(P肺癌患者的PCI減少腦轉(zhuǎn)移風險,但不建議對其進行PCI。立體定向放射外科幾十年來,WBRT是治療腦轉(zhuǎn)移患者最廣泛使用的治療方法,這一趨勢在過去的十年中發(fā)生了迅速的變化,這是因為人們擔心與WBRT相關(guān)的認知缺陷,這些認知缺陷是通過比較SRS與SRS+WBRT的安全性和有效性的隨機試驗得出的。這些研究確實表明,無WBRT時顱內(nèi)衰竭的風險增加,盡管OS沒有相應(yīng)的降低。來自腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的最新數(shù)據(jù)表明,與觀察結(jié)果相比,WBRT不能降低遠處顱內(nèi)治療失敗的風險,但確實會導致HVLT-R評分下降。在過去的十年中,僅SRS已經(jīng)成為了對表現(xiàn)良好的患者和1-4例新診斷的腦轉(zhuǎn)移患者的護理標準。美國放射腫瘤學學會(ASTRO)和國際立體定向放射外科學會(ISRS)的共識指南推薦SRS,這是因為與WBRT不同,SRS在生存率和神經(jīng)認知毒性方面沒有明顯增加。與手術(shù)不同,手術(shù)是侵入性的,需要住院治療,SRS是一種門診手術(shù),一般耐受性很好。盡管有爭議,顱內(nèi)進展也可能導致神經(jīng)認知功能的喪失。例如,根據(jù)NCCTG試驗的結(jié)果,63.5%的患者在單獨使用SRS的情況下有神經(jīng)認知功能喪失。此外,在美國醫(yī)療體系中,SRS與SRS加WBRT相比,在1-3例腦轉(zhuǎn)移患者、10例腦轉(zhuǎn)移患者和預(yù)后4)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療關(guān)于在前期應(yīng)用SRS治療的腦轉(zhuǎn)移瘤的最大數(shù)量的證據(jù)正在發(fā)展中。在SRS的形成期,由于實際限制,通常最多治療1、2或3個腦轉(zhuǎn)移瘤。早在20世紀80年代中期到21世紀中期,SRS在多個病變中的早期應(yīng)用是一種嘗試,需要基于圓錐的準直,基于直線加速器的SRS需要針對每個目標的患者特定的質(zhì)量保證,或早期伽瑪?shù)斗派渫饪剖中g(shù)平臺,需要更換頭盔和手動插入準直器,這使得治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的數(shù)量增加。最近,根據(jù)2014年日本多中心伽瑪?shù)督?jīng)驗的前瞻性數(shù)據(jù)報告,SRS的適應(yīng)癥擴大到包括10個腦轉(zhuǎn)移的患者,研究表明,接受SRS治療的5-10個腦轉(zhuǎn)移患者的生存率與2-4個腦轉(zhuǎn)移患者相當(兩組的平均OS為10.8個月)。同樣,一項多機構(gòu)研究顯示,接受SRS治療的2-4個腦轉(zhuǎn)移瘤患者與5-15個腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS無顯著差異(中位數(shù)分別為9.5個月和7.5個月;logrank P12或13cm3可能比腦轉(zhuǎn)移瘤的總數(shù)量更能預(yù)測OS?,F(xiàn)代放射外科技術(shù)的進步使得治療更多的腦轉(zhuǎn)移瘤成為可能(>10,如果需要的話)。目前,可治療的腦轉(zhuǎn)移瘤的最大數(shù)量的主要限制包括患者可以忍受躺在治療病床上的時間;與接受大量腦轉(zhuǎn)移瘤同期治療相關(guān)的傳送到大腦的整體輻射劑量;目前缺乏隨機研究的證據(jù)支持使用SRS和WBRT治療大量新診斷腦轉(zhuǎn)移瘤患者。目前正在進行幾項研究探討SRS對20例腦轉(zhuǎn)移患者的療效。分割放射外科治療直徑>2cm的轉(zhuǎn)移灶通常不能用普通SRS局部控制。因此,為了提高局部控制的程度,降低潛在的并發(fā)癥的風險,已經(jīng)探索了將陡峭的劑量梯度和與SRS相關(guān)的小治療邊緣與分割的放射生物學優(yōu)勢相結(jié)合的分割放射外科(2-5個分割)手術(shù),作為一種替代方法。已發(fā)表的多分割和分期放射外科的報告顯示,與單分割方法相比,局部控制水平有所提高,毒性率可接受。例如,Minniti et al.140比較了直徑>2cm的腦轉(zhuǎn)移患者中,1518Gy劑量的單組分SRS和27Gy劑量的三組分SRS,結(jié)果表明,分割SRS提供了更好的局部控制(77%比91%;P=0.01)和降低輻射壞死的風險(18%比9%;P=0.01)。在一項涉及大(>3 cm直徑)腦轉(zhuǎn)移患者的劑量遞增研究141中,患者被隨機分為三組接受24 Gy、27 Gy或30 Gy劑量的SRS。在這些劑量中,27Gy似乎是最佳方案,因為30Gy組的放射壞死發(fā)生率較高(9%對37%),而24gy組的無進展生存率(PFS)較低(65%對80%)。同樣,據(jù)報道,以1個月的間隔實施分割SRS,6個月的局部控制率為88%,11%的患者有任何級別的不良事件。今后的調(diào)查需要證實這些令人鼓舞的結(jié)果。一般來說,對于大面積腦轉(zhuǎn)移(>2cm直徑)的患者,對于先前SRS后復(fù)發(fā)病灶的患者,術(shù)后空洞的患者或轉(zhuǎn)移灶位于敏感結(jié)構(gòu)附近的患者,可以考慮分割SRS。2021年02月19日
3059
0
0
-
周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院(北部) 胸外科 肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移表明病情可能加重,它不僅是肺癌治療失敗的常見原因之一,還會嚴重損害患者的身體。因此當身體發(fā)出“求救信號”時,需要警惕肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 肺癌腦轉(zhuǎn)移的4個表現(xiàn) 肺癌腦轉(zhuǎn)移起初的癥狀表現(xiàn)多樣,但比較隱匿不明顯,容易讓人忽視,貽誤病情。當身體出現(xiàn)以下癥狀時,應(yīng)該考慮肺癌是否出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移: 劇烈頭痛:由顱內(nèi)壓升高或腦水腫導致,常于清晨、靜息狀態(tài)、咳嗽或緊張時加劇。 惡心嘔吐:劇烈頭痛時若伴隨惡心嘔吐,需要及時去醫(yī)院做相關(guān)的檢查和治療。 平衡障礙:腦轉(zhuǎn)移癌常出現(xiàn)在控制平衡的小腦,若患者出現(xiàn)抓不住門把手、站立或行走不穩(wěn)等癥狀,即使起初并不嚴重,也應(yīng)高度重視。 無力:任何肢體如胳膊或腿出現(xiàn)無力而非疲勞或疼痛引起均應(yīng)引起重視。 除此以外,肺癌腦轉(zhuǎn)移患者還可能出現(xiàn)癲癇、視力障礙或視力下降、精神異常、耳鳴或耳聾等癥狀,若出現(xiàn)這些癥狀也要注意肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 檢查肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法有哪些? 及時掌握病情的變化有助于制定治療方案,在日常生活中除了可以通過觀察身體出現(xiàn)的異常情況,還可以通過以下檢查手段來確定肺癌是否出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。 1.頭顱磁共振成像 簡稱MRI,它是影像學檢查的首選方法,對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷,療效的評價和訪查有重大意義。 2.頭顱計算機斷層掃描 簡稱CT,適用于不能做MRI頭顱檢查的患者。 3.正電子發(fā)射計算機斷層掃描 簡稱PET- CT,它有助于評價腫瘤和正常組織之間的代謝差異,腫瘤的定性診斷,還能尋找到原發(fā)腫瘤。 4.腰椎穿刺和腦脊液檢查 腰椎穿刺和腦脊液檢查能檢測到肺癌腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)的腦脊液壓力升高和蛋白含量增多的情況。 5.篩查血清腫瘤標志物 血清腫瘤標志物可以作為監(jiān)測病情變化以及療效的輔助指示。 6.分子病理的檢測 有些肺癌在診斷的時候需要進行基因的檢測,例如晚期腺癌和含腺癌成分的肺癌。 肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法有哪些? 每年中國肺癌的新發(fā)病例達到78萬,占全世界新發(fā)肺癌病例的三分之一,其中晚期患者初診時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移高達20%,而肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后生存期會大大縮短。 但這也不代表生命的終結(jié),若根據(jù)具體情況選擇合適的治療方式,可以有效延長患者的生存時間。目前對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法多樣,較有效的治療方法有以下4種: 免疫治療 有60%的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者需要接受免疫治療。相較于傳統(tǒng)治療,免疫治療能使患者的一年生存率提高至70%,并能降低30%腦轉(zhuǎn)移死亡的風險。 手術(shù) 手術(shù)治療對那些體質(zhì)較好、手術(shù)和麻醉耐受性較強、腦部病灶較少并且術(shù)前評估理想的患者來說是個不錯的選擇。 靶向治療 由于腫瘤細胞的增殖速度極快,靶向藥物就是切斷腫瘤細胞增殖的信號。 放療 目前治療肺癌腦轉(zhuǎn)移較有效的方法就是放療,放療不僅效果顯著,而且還能選擇全腦式的放療方式醫(yī)治多發(fā)病灶,以及選擇射波刀、γ刀、tomo刀等放療方式實現(xiàn)精準治療單發(fā)病灶。 目前國內(nèi)60%的肺腺癌可以做靶向治療,如果基因靶點沒有突變的則可以選擇免疫治療、化療。而具體是否適合靶向治療,建議肺癌患者在治療前做基因檢測。 預(yù)防大于治療,肺癌患者應(yīng)該隨時關(guān)注自己的身體變化,出現(xiàn)異常癥狀時及時就醫(yī),防止病情進一步發(fā)展。同時還要積極配合醫(yī)生的治療并謹防癌細胞的轉(zhuǎn)移,做到早發(fā)現(xiàn)早治療。2021年02月17日
2689
1
5
-
馮明陶主治醫(yī)師 復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦轉(zhuǎn)移瘤是腦腫瘤的一種,均為繼發(fā)性惡性腫瘤。主要來自肺部、乳腺的癌瘤;此外,消化道、肝、胰、子宮、卵巢、甲狀腺、腎上腺、前列腺、腎、骨骼等惡性腫瘤及肉瘤等均可轉(zhuǎn)移至腦。多發(fā)生在大腦半球的頂枕葉區(qū)。腫瘤可為單發(fā),也可為多發(fā),發(fā)展快、病程短。臨床表現(xiàn)主要為腦組織的定位癥狀及鄰近組織受侵及與壓迫癥狀;同時有原發(fā)灶及全身惡病質(zhì)表現(xiàn)。 腦轉(zhuǎn)移瘤還是很有有治療的必要,如果是孤立的腦轉(zhuǎn)移,完全可以通過手術(shù)切除的方法來達到減輕痛苦,延長壽命的目的,特別是預(yù)后比較好的腫瘤,如肺癌、乳腺癌的孤立性腦轉(zhuǎn)移。如果肺部的腫瘤和乳腺的腫瘤得到了很好的控制,對于單個的腦轉(zhuǎn)移目前指南推薦進行手術(shù)治療或者立體定向放療,能夠減輕痛苦延長壽命。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可以采取立體定向放療加全腦放療的方式,減輕癥狀以后再采取針對肺癌或者乳腺癌的全身治療,既能減輕痛苦也能延長壽命。2021年02月07日
1260
0
2
-
潘斯儉主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 1、什么是囊性腦轉(zhuǎn)移瘤腦轉(zhuǎn)移瘤生長迅速,中心部位血供較差,常發(fā)生壞死囊變,而當腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)壞死液化嚴重僅剩一薄壁時,則稱之為囊性腦轉(zhuǎn)移瘤。2、囊性腦轉(zhuǎn)移瘤最主要來源在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤中肺癌最多見,肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因,自然平均生存時間僅1~2個月。非小細胞肺癌患者在病程中約有30%左右發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,其中以腺癌和大細胞癌為主,鱗癌次之。囊性轉(zhuǎn)移瘤最主要的來源就是肺腺癌,原因多與腺癌細胞具有一定分泌功能,囊內(nèi)液常增長迅速,易造成患者病情迅速惡化,死亡率極高。囊性轉(zhuǎn)移瘤囊腔較大,中心存在乏氧細胞,對單純放化療不敏感,手術(shù)難以完全切除,且復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差。3、巨大囊性腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)斗执沃委熢蚍执握丈淠[瘤可能增加腫瘤細胞對放射線的敏感性,實現(xiàn)更好地保護腦組織,從而減少并發(fā)癥發(fā)生的概率,最大限度的殺死腫瘤。伽瑪?shù)斗执沃委熍c單次治療相比,瘤周水腫明顯減小,患者生活質(zhì)量提高。4、ommaya囊置入術(shù)風險大嗎?聯(lián)合伽瑪?shù)缎Ч绾??Ommaya囊置入術(shù)的致死率和并發(fā)癥發(fā)生率低,腫瘤內(nèi)出血的發(fā)生率為1%~5%。Ommaya囊聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熌倚阅X轉(zhuǎn)移瘤可以快速緩解顱內(nèi)壓,減輕顱內(nèi)負荷,提高患者的2年生存率,增加存活時間,而且有效緩解神經(jīng)癥狀和體征,提高生活質(zhì)量。如圖1圖1、Ommaya聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅薮竽倚阅X轉(zhuǎn)移瘤2021年01月24日
2164
0
0
-
潘斯儉主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 安裝頭架是Perfexion伽瑪?shù)妒中g(shù)治療的重要環(huán)節(jié)之一,也是保證手術(shù)療效的關(guān)鍵。很多初診患者“談架色變”,主要是感觀上的恐懼感造成的。事實上,只要對頭架安裝的過程和安裝目充分了解后,恐懼感在心理上就會明顯減輕很多,同時安裝前及安裝過程行心理輔導及在鎮(zhèn)靜藥物輔助下,絕大部分患者都會在自然配合下順利完成頭架安裝。頭架主要是順磁性的鈦合金材料,可以在磁場下使用,其重量約0.6Kg,頭架安裝后其沉重感患者完全可以接受的。其安裝過程主要包括:1、頭架位置確定后局部消毒;2、局麻;3、選擇合適長短的頭架釘固定頭架,頭架釘均經(jīng)過嚴格消毒,安裝過程心電監(jiān)護。部分患者擔心頭架釘會不會進入腦子?頭架釘固定在顱骨表面,不會造成顱骨穿孔進入腦子的。疼嗎?局麻和固定頭架過程會有點疼的。不同患者的疼痛敏感性存在個體差異,所以對疼痛的感受也會不一樣。局麻時會有點脹痛的感覺,旋緊頭釘固定頭架時會有點刺痛的感覺,部分對疼痛十分敏感的患者可以提前半小時左右吃一粒止痛片,安裝過程加以心理輔導,分散注意力,很快就完成了頭架安裝,疼痛感很快就消除了,接下來MR或CT定位掃描及伽瑪?shù)吨委熯^程到拆卸頭架,基本沒有疼痛感。 所以,伽瑪?shù)额^架安裝不可怕。2021年01月03日
4590
1
0
-
王鑫副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院 放療科 雖然ALK突變屬于罕見突變,在非小細胞肺癌中所占的比例并不高,文獻報道4-9%不等。但由于alk+肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率非常高。最近10年來隨著放射外科技術(shù)的發(fā)展,腦轉(zhuǎn)移瘤的治療模式發(fā)生了重大的轉(zhuǎn)變。另外我們知道,近年來隨著alk抑制劑的不斷研發(fā),更新?lián)Q代,alk+肺癌也成了研究的熱點,重磅研究不斷出爐。因此alk+肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略的選擇和演變也日益成為大家重點關(guān)注的焦點。Alk+肺癌具有非常鮮明的生物學特點。首先是,年齡輕,與EGFR比,更年輕,多為男性,不吸煙或輕度吸煙,肺腺癌突變比例高,發(fā)病時通常病變廣泛,分期晚。其次,腦轉(zhuǎn)移非常常見,腦部是ALK+非小細胞肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位。有數(shù)據(jù)顯示,約有25-35%的ALK+非小細胞肺癌患者在治療前已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移,約50%的腦轉(zhuǎn)移患者診斷時存在的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≥4個。另外,上帝在關(guān)上一扇門的同時會打開一扇窗,Alk+患者生存期超長,很多研究生存期數(shù)據(jù)直逼5年大關(guān),甚至達到了80幾個月。我們常將ALK基因融合突變稱為肺癌的“鉆石突變”。個人覺得鉆石突變可能有三個意思。首先ALK融合突變是少見的突變;其次,擁有這個突變的患者,又是幸運的,有效藥物不斷涌現(xiàn),總生存時間長;最后,鉆石是非常昂貴的,ALK突變的靶向藥與其他藥物相比也非常昂貴。首先看下一代ALK抑制劑??诉蛱婺幔捎诓荒苓M入血腦屏障,且同時是P糖蛋白的底物,即使入腦也會被排出。所以顱內(nèi)療效有限。從ALEX研究中克唑替尼組的數(shù)據(jù)可以看到,所有使用克唑替尼的患者1年內(nèi)累積顱內(nèi)進展的發(fā)生率為41.4%;基線無腦轉(zhuǎn)移的患者使用克唑替尼治療1年累積顱內(nèi)進展的發(fā)生率為31.5%。Profile1004 的生存研究分析發(fā)現(xiàn),基線無腦轉(zhuǎn)移患者使用克唑替尼OS較化療組有明顯延長;而基線有腦轉(zhuǎn)移患者使用克唑替尼后OS并無獲益。這應(yīng)該與克唑替尼腦內(nèi)療效差有關(guān)。故須慎重考慮基線有腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療方式,并密切關(guān)注治療期間腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。如果一線選擇克唑替尼,放療應(yīng)該早期介入,因為克唑聯(lián)合放療效果好于克唑替尼單用,明顯改善了有效率及延緩了顱內(nèi)進展時間 (7m vs 13.2 m).二代ALK抑制劑二代ALK抑制劑在最初設(shè)計時即考慮到要能夠通過血腦屏障,以保證顱內(nèi)(CSF)有一定的藥物濃度,從而具有卓越的抑制顱內(nèi)病灶進展的能力。下面我們看一下幾個二代ALK抑制劑用于一線治療腦轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù):色瑞替尼的一線研究ASCEND-4,經(jīng)盲態(tài)第三方評估,展示了色瑞替尼對于ALK+NSCLC患者良好的療效,與化療對比,基線無腦轉(zhuǎn)移患者,中位PFS26.3個月對8.3個月,基線有腦轉(zhuǎn)移患者,中位PFS10.7個月 對6.7個月。對腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析顯示,色瑞替尼具有良好的療效,研究結(jié)果提示無論腦轉(zhuǎn)移病灶是否可衡量色瑞替尼均顯示了優(yōu)良的療效,在基線病灶可測量的腦轉(zhuǎn)移患者中,色瑞替尼的治療較化療可獲得更高的有效率,幾乎是化療的2倍還要多,而疾病的控制時間也更持久。值得注意的是,ASCEND-4研究的試驗用藥為750mg空腹服用,停藥和減量的比例甚至超過了化療組,如使用450mg隨餐服用的給藥方式,療效會更好。另外從ascend1,ascend5研究中可以看到,分別只有22%和15%的患者在進展時發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。而克唑替尼1年內(nèi)顱內(nèi)進展發(fā)生率超過了40%,這說明色瑞替尼對于腦轉(zhuǎn)移有延遲或預(yù)防的作用。阿來替尼ALEX研究數(shù)據(jù)顯示針對基線有腦轉(zhuǎn)移患者阿來替尼相比克唑替尼可以給腦轉(zhuǎn)移患者帶來更好的療效 – 顱內(nèi)ORR59% vs 15%,而基線有可衡量腦轉(zhuǎn)移病灶患者獲益更大– 顱內(nèi)ORR為81% vs 50%布加替尼的ALTA-1L數(shù)據(jù),可以看到布加替尼相比克唑替尼的顱內(nèi)療效更佳:基線有可衡量腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為78%(布加替尼)vs29%(克唑替尼)。所有腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為67%(布加替尼)vs17%(克唑替尼)。顱內(nèi)中位PFS布加替尼組尚未達到,克唑替尼組為5.6個月。布加替尼相比克唑替尼降低了73%顱內(nèi)進展風險,兩組間有顯著差異。放療有沒有必要做問題隨之而來,既然二代alk抑制劑效果這么好,那么放療有沒有必要做了?在ALEX研究中阿來替尼組患者CNS進展率僅為12%;ASCEND-1研究中,多線治療后患者隨訪18個月CNS進展率也僅為22%。由此可見,二代ALK抑制劑色瑞替尼和阿來替尼均可以降低患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。在ALEX研究中也同時發(fā)現(xiàn),在無CNS進展的全身進展組,阿來替尼相比克唑替尼并沒有明顯的優(yōu)勢,阿來替尼全身進展發(fā)生率比顱內(nèi)更高,這說明二代alk抑制劑優(yōu)勢實際上來自于對腦部病灶的控制。因此所帶來的問題就是放療需不要做,如果要做可不可以推遲做,從而避免放射治療帶來的副作用。實際上各個指南也對放療的參與給出了自己的解釋.2019年版驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移共識指出ALK重排陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一線治療推薦一代TKI聯(lián)合放療或新一代TKI單藥治療??诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,使用克唑替尼治療時,建議針對腦轉(zhuǎn)移灶同時進行放療。新一代ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好,可以單一藥物治療。觀察1~3個月后,若病灶最大徑縮小不到30%時可聯(lián)合放療??偟膩碚f各個指南并沒有對放療的時機給出明確的解釋,因為到目前為止仍沒有前瞻性數(shù)據(jù)來對此進行說明。目前一般主要有兩種策略,一個是病灶退縮到穩(wěn)定時進行干預(yù),理論支持是可以延緩耐藥發(fā)生;一個是進展時再進行放療,從而更久的規(guī)避放療風險。就放療醫(yī)生角度而言,個人更傾向于第一種治療方式。一旦耐藥后,涉及新藥選擇,情況往往更加復(fù)雜,可能喪失了最佳的治療機會。2020年12月26日
4052
0
0
-
王鑫副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院 放療科 腦轉(zhuǎn)移是臨床治療的難點,隨著精準醫(yī)學的發(fā)展,驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn),相關(guān)靶向藥物的研發(fā)及其廣泛使用,提高了患者的生存,隨之帶來了很多臨床策略上的變化,成為具有爭議的熱點。 目前腦轉(zhuǎn)移放射治療手段主要有兩種,一種是立體定向放射治療SRS,;另一種是全腦放療.兩者有著很大的不同。 SRS副作用主要是放射性壞死,wbrt是認識功能障礙。針對不同的腦轉(zhuǎn)移患者需要仔細考慮不同的治療方案對于患者的風險/獲益比。需要考慮兩方面因素,一是患者本身因素年齡,KPS評分及伴隨疾病情況二是腫瘤本身因素,包括大小,部位,顱外病變情況,病理分型,影像學表現(xiàn)。尤其是驅(qū)動基因陽性可以使用靶向藥物患者,由于患者的生存期會比較長。這種情況下,立體定向放射治療的優(yōu)勢可能會日漸凸顯。 在過去10年里腦轉(zhuǎn)移瘤的治療模式正進行著巨大的轉(zhuǎn)變 ,2012年伽馬刀年會專門對腦轉(zhuǎn)移瘤做了總結(jié),指出腦轉(zhuǎn)移瘤是放射外科治療關(guān)注的熱點。從最初的手術(shù)、WBRT到 SRS,可以看到放療數(shù)量增加,而手術(shù)治療數(shù)量在減少。 特別是2012年之后,隨著先進放療設(shè)備的產(chǎn)生,靶向藥物的應(yīng)用,SRS的應(yīng)用逐年增多,而全腦放療在下降。 首先值得注意的是,對于有限個數(shù)腦轉(zhuǎn)移,指南推薦SRS優(yōu)先,不建議進行局部加量+全腦的聯(lián)合治療模式,因為在SRS基礎(chǔ)上加入WBRT,雖然略微提升了局部控制率和降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率,但os沒有差別,反而造成明顯的認知功能下降,所以SRS+WBRT這個模式指南上是被刪除的。那到底多少是有限個數(shù)?之前嚴格的講是3個及以下,但是有逐漸放寬趨勢,4個甚至5個。 對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移進行闡述最重要的一篇文獻是發(fā)表于lancet上的日本多中心觀察性研究,包含了1194例患者,生存曲線圖顯示,2-4個,5-10個轉(zhuǎn)移瘤患者間生存相仿。而實際上腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率,治療并發(fā)癥上也無明顯差異??傮w積而不是腫瘤個數(shù)才是獨立的預(yù)后因素。按現(xiàn)有證據(jù),對4-10個多發(fā)腦轉(zhuǎn)移來說SRS也是優(yōu)選策略,由于生存時間的延長,應(yīng)盡量規(guī)避全腦放療帶來的副作用,不僅要讓患者活著,還要讓患者活的更好。因此在2018年指南上修訂了有限定義,在個數(shù)基礎(chǔ)上加入了體積因素,指出SRS可以用來治療廣泛腦轉(zhuǎn)移。但是這個也需要考慮臨床實際情況,如果遇到彌漫性散點狀轉(zhuǎn)移可能還是需要考慮選擇全腦放療。2020年12月26日
1369
0
1
-
邴鐘興主治醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 胸外科 什么是肺癌腦轉(zhuǎn)移? 肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見而嚴重的病情,也是肺癌治療失敗的常見原因之一。非小細胞肺癌患者在病程中約有30%左右發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,小細胞肺癌在作出診斷時約有20%的患者已有腦轉(zhuǎn)移,其中以大細胞未分化癌和腺癌較多見,鱗癌次之。 肺內(nèi)血管豐富,易于癌細胞四處逃竄。 肺癌轉(zhuǎn)移與其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移最大的區(qū)別在于:其他腫瘤往往先發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,然后才發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,也就是說其他臟器的腫瘤轉(zhuǎn)移路徑一般先到達肺,然后才能去大腦。但大部分腫瘤細胞基本上很難到達腦。 因為肺毛細血管床承擔第一次阻滯及濾過的功能,癌細胞在這里就被肺毛細血管過濾下來了。但是肺血管與椎靜脈間存在吻合支,脫落的肺癌細胞可不經(jīng)肺部毛細血管的濾過而直接入腦。所以肺癌腦轉(zhuǎn)移的血行轉(zhuǎn)移過程比較直接。 肺癌腦轉(zhuǎn)移的癥狀有哪些? 肺癌腦轉(zhuǎn)移后的癥狀表現(xiàn)多樣化,臨床上也常常因癥狀不明顯而誤診,肺癌患者在治療期間如果出現(xiàn)以下的情況,應(yīng)及時告知醫(yī)生,制定相應(yīng)的處理方法。 頭痛 腦轉(zhuǎn)移的頭痛主要因顱內(nèi)壓增高或者腦水腫所致,有如下特征:①清晨或靜息狀態(tài)時加重;②伴隨惡心、嘔吐;③因咳嗽或緊張而加??;④伴隨意識障礙或昏睡。 嘔吐 由于顱內(nèi)壓力的增高,致使延髓呼吸中樞受到刺激,從而出現(xiàn)嘔吐,嘔吐多在頭痛劇烈時出現(xiàn),呈噴射狀。 視力障礙 顱內(nèi)壓增高時會使眼球靜脈血回流不暢,導致淤血水腫,損傷眼底視網(wǎng)膜上的視覺細胞,致視力下降。 精神異常 位于大腦前部額葉的腦瘤可破壞額葉的精神活動,引起興奮、躁動、憂郁、壓抑、遺忘、虛構(gòu)等精神異常表現(xiàn)。 單側(cè)肢體感覺異?;驘o力 位于腦半球中部的頂葉,專管感覺,該部位腫瘤常會導致單側(cè)肢體痛、溫、震動、形體辨別覺減退或消失。 幻嗅 顳葉部腫瘤可在其刺激下出現(xiàn)幻嗅,即可聞到一種并不存在的氣味,如燒焦飯或焦橡膠等氣味。 偏癱或踉蹌步態(tài) 小腦部病變更具特異性,即患者常在頭痛、嘔吐、視物障礙之后,出現(xiàn)偏癱或踉蹌的醉酒步態(tài)。 耳鳴、耳聾 此種多在打電話時發(fā)覺,即一耳能聽到,另一耳則聽不到,該表現(xiàn)多是聽神經(jīng)瘤的先兆。 做哪些檢查可以確診? MRI(頭顱磁共振成像) 增強MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強CT敏感,在肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評價及隨訪中均具有重要作用,應(yīng)作為首選的影像學檢查方法。 CT(頭顱計算機斷層掃描) 有頭顱MRI檢查禁忌癥的患者應(yīng)行CT檢查。 PET- CT(正電子發(fā)射計算機斷層掃描) PET- C T能夠評價腫瘤及正常組織的代謝差異,有助于腫瘤的定性診斷,同時可尋找原發(fā)腫瘤。(但有時PET-CT對腦轉(zhuǎn)移瘤,尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感,需結(jié)合頭顱MRI或增強CT掃描增加檢出率。) 腰椎穿刺及腦脊液檢查 腦轉(zhuǎn)移尤其是軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高,通過腰椎穿刺可行腦脊液壓力檢測可確診。 血清腫瘤標志物的篩查 肺癌相關(guān)的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)等,肺癌相關(guān)的血清腫瘤標志物可作為監(jiān)測療效和病情變化的輔助指標。 分子病理檢測 對于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌,應(yīng)在診斷的同時進行基因檢測,如表皮生長因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合的檢測。腦脊液標本經(jīng)細胞學病理診斷后,如查見癌細胞,可用腦脊液標本中癌細胞和/或無細胞腦脊液上清作為基因檢測的標本。 肺癌腦轉(zhuǎn)后真的沒有辦法了嗎? 肺癌腦轉(zhuǎn)移在患者的認知里是非常危急的病癥,很多患者及家屬面對這個情況往往束手無策。近幾年,隨著醫(yī)生“抗癌工具箱”里面的方法越來越多,腦轉(zhuǎn)移的治療手段也越來越完備。尤其是對非小細胞肺癌的研究進展,治療手段日益多樣化。手術(shù)和放療可以處理局部的病灶,化療和放療可以殺滅全身各處的癌細胞,免疫藥物可以激活自身免疫系統(tǒng),追殺癌細胞。多種手段輪番上陣,有望將肺癌腦轉(zhuǎn)移打趴下。 《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(2017 年版)》針對不同類型的肺癌患者給出了具體的臨床診療路徑。 非小細胞肺癌患者 目前非小細胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)治療方式較多,根據(jù)患者不同的癥狀表現(xiàn),臨床上往往采用單個治療或聯(lián)合治療的方式。 ? 局部治療 手術(shù) 對于顱外病灶控制良好、體能狀態(tài)好的單發(fā)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,推薦外科手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶或針對腦轉(zhuǎn)移灶進行立體定向放射治療。 手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解轉(zhuǎn)移灶占位效應(yīng),并且獲得腫瘤組織,明確病理診斷,但需根據(jù)顱內(nèi)腫瘤位置、數(shù)目及大小等謹慎決定是否手術(shù)。 立體定向放療(SRS)、全腦放療(WBRT) 驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌患者(NSCLC)無其他部位轉(zhuǎn)移, 僅有1~4個腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移時,優(yōu)先推薦腦部立體定向放療治療。 對于較大的病灶,經(jīng)評估符合適應(yīng)癥后,也可考慮手術(shù)切除。 腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5~10個,推薦腦部立體定位放療或全腦放療。 無論是腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移還是軟腦膜轉(zhuǎn)移,出現(xiàn)明顯的顱高壓癥狀體征(噴射性嘔吐、視乳頭水腫、劇烈頭痛、頸強直等),腦室擴張、脫水劑無法緩解高顱壓癥狀及無梗阻性腦積水證據(jù)的患者,需要考慮腦室外引流或腦室-腹腔分流。 藥物治療 化療相關(guān) ①NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者,可選擇培美曲塞聯(lián)合順鉑的方案。GFPC07-01研究提示順鉑聯(lián)合培美曲塞可以提高腦轉(zhuǎn)移病灶的緩解率和總生存期,提示培美曲塞可成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一個有效的治療選擇。 ②既往接受過全腦放療或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,可應(yīng)用替莫唑胺。替莫唑胺能透過血腦屏障,對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。此外替莫唑胺(或聯(lián)合其他化療藥物)與全腦放療序貫或同步應(yīng)用,尤其是同步應(yīng)用,可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的疾病控制率。 靶向治療相關(guān) ①EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者, 一線治療藥物優(yōu)先推薦三代靶向藥奧希替尼,奧希替尼是第三代不可逆靶向藥, 可抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變的肺癌細胞,并具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的臨床活性。有研究顯示,與厄洛替尼或吉非替尼相比,奧希替尼將腦轉(zhuǎn)移患者的中位無進展生存期(PFS)延長至15.2個月,并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進展風險。 ②ALK重排陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,一線治療推薦一代TKI聯(lián)合放療或新一代TKI單藥治療??诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,使用克唑替尼治療時,建議針對腦轉(zhuǎn)移灶同時進行放療。阿來替尼等新一代 ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好,可以單一藥物治療,觀察1~3個月后,若病灶最大經(jīng)縮小不到30%時可聯(lián)合放療。 ③驅(qū)動基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療?;仡櫡治龆囗椗R床研究結(jié)果顯示,貝伐單抗使用對顱內(nèi)外病灶有效率近似,對比單純化療均能大大提升有效率以及無疾病進展期。 免疫治療相關(guān) 驅(qū)動基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,一線治療可以選擇K藥(派姆單抗)聯(lián)合化療。KEYNOTE-189研究評估K藥聯(lián)合鉑類聯(lián)合培美曲塞化療對比單獨化療組,腦轉(zhuǎn)移患者總生存期分別為19.2個月和7.5個月。總而言之,對腫瘤擴散到大腦非小細胞肺癌患者與沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者有相同的治療效果。 藥物聯(lián)合局部治療 ①靶向藥治療期間腦轉(zhuǎn)移病灶進展時推薦繼續(xù)靶向治療同時聯(lián)合局部治療(立體定向放療/ 全腦放療/手術(shù))或更換新一代靶向藥。多個回顧性分析顯示,驅(qū)動基因陽性患者靶向治療出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移局部進展后,繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療患者的無進展生存期可繼續(xù)延長4~11個月。 ②出現(xiàn)腦危象(腦轉(zhuǎn)移灶引起的肢體運動障礙或顱高壓)經(jīng)脫水降顱壓效果不顯著,但仍存在有效的抗腫瘤治療方法,有可能控制全身腫瘤病灶。建議請神經(jīng)外科會診,考慮行手術(shù)解除腦轉(zhuǎn)移危象。如果已無有效的抗腫瘤治療方法, 則手術(shù)解除腦轉(zhuǎn)移危象的價值不大。 ③軟腦膜轉(zhuǎn)移診斷后,推薦在全身治療無效后才考慮鞘注化療藥物,可供選擇的鞘注化療藥物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。前瞻性非隨機臨床研究發(fā)現(xiàn),在進行全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療藥物未能延長軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期。因此不建議常規(guī)鞘注化療藥物,僅在全身治療無效后試用化療藥物鞘注。 小細胞肺癌患者 小細胞肺癌的治療方案可能包括手術(shù),化療和放射治療的組合。依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物是小細胞肺癌伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移一線化療方案,廣泛期小細胞肺癌伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療采用全身化療,化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進展時再考慮全腦放射療法(WBRT)。 提示:在治療的過程中,我們可能會面對病情的反復(fù)和治療的副作用,這個時候千萬不要自己忍耐,要及時和醫(yī)生溝通反饋,進行醫(yī)療干預(yù)、對癥治療。因為我們的腦組織是非常脆弱的,長時間的腦水腫或者其他病變,可能會造成部分腦組織不可逆的損傷,及時的處理也可以避免將來追悔莫及。 患者護理應(yīng)該怎么做? 不同患者采取的治療方式不同,相對應(yīng)的護理方法也不一樣。包括圍手術(shù)期的護理,放化療后的護理,藥物不良反應(yīng)的護理等。臨床上應(yīng)該根據(jù)具體的臨床癥狀制定相應(yīng)的處理方法。 以放療為例,患者在接受放療后身體較弱,免疫力低下,在日常護理中應(yīng)注意避免感染,為患者提供便利安全的環(huán)境。 1、患者在起床、如廁、行走等過程中均需要家屬陪同,防止暈厥跌倒; 2、日常生活中應(yīng)避免手抓、日曬、冷熱刺激照射皮膚,出現(xiàn)皮膚潰爛破損等情況需遵醫(yī)囑用藥處理,瘙癢難耐者可提供3%薄荷粉均勻撒于局部緩解癥狀; 3、大部分患者在治療后大多伴有胃腸道不良反應(yīng),因此在飲食原則上要少食多餐,根據(jù)患者的飲食習慣來制定健康的食譜,這樣有利于提高患者的食欲。食物應(yīng)富含蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、維生素等營養(yǎng)物質(zhì)提高機體的抵抗力,適當增加膳食纖維攝入量預(yù)防便秘。忌食辛辣、忌生冷刺激性食物,忌煙酒。 4、生活中應(yīng)注意勞逸結(jié)合保持身心愉悅,出院的患者應(yīng)牢記按時到醫(yī)院復(fù)查。 腦轉(zhuǎn)移可以預(yù)防嗎? 對于已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的患者,這時候才會想到用輔助檢查來確診,但此時腫瘤已經(jīng)形成了規(guī)模,延誤了治療的最佳時機。但是有些沒有出現(xiàn)癥狀的患者也需要定期進行檢查,早檢查,早發(fā)現(xiàn),早治療,把腦轉(zhuǎn)扼殺在搖籃里面! 在上述提到的影像學檢查中,MRI(核磁共振)是首選!因為MRI對于腦這種軟組織的顯像效果是最好的。缺點可能就是價格相對昂貴,但是按照醫(yī)生給的檢測頻率,也不會經(jīng)常使用,所以是最優(yōu)的選擇!增強掃描更加可以看到明顯的強化。 CT和PET作為第二選擇,可以發(fā)現(xiàn)一些較大的轉(zhuǎn)移腫瘤。 有些患者可能會被建議腰穿進行腦脊液檢查,這些檢查對于腦膜轉(zhuǎn)移的患者有助于明確診斷。 因為不同患者的情況不同,所以在治療過程中,覓友可以根據(jù)自己醫(yī)生的要求定期進行腦部檢查,防治肺癌腦轉(zhuǎn)移。2020年12月18日
3734
0
5
-
王維副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 神經(jīng)外科 惡性腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,除了形成實體的轉(zhuǎn)移癌,產(chǎn)生占位效應(yīng),需要開顱手術(shù)切除以外,很多患者表現(xiàn)為腦膜轉(zhuǎn)移,出現(xiàn)腦膜炎、腦膜刺激征,表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓,頭疼、惡心、嘔吐、意識不清、思維混亂等。磁共振檢查,甚至PET-CT都無法確診為腦膜繼發(fā)惡性腫瘤或者腦膜癌或者腦膜轉(zhuǎn)移癌,金標準仍是腦脊液的病理細胞學檢查,如果發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞,可進一步行基因檢測。關(guān)于腦膜轉(zhuǎn)移癌的化療治療,需要遵照腫瘤內(nèi)科的意見,行鞘內(nèi)注射化療藥治療。但是反復(fù)腰椎穿刺非常痛苦,而且有顱內(nèi)高壓引起腦疝、危及生命的風險。特別是對于腦膜刺激征較重的患者,需要每天大量使用甘露醇脫水藥物或者止疼藥物,甚至反復(fù)腰穿放液、或者需要腰大池引流釋放腦脊液,才能患者頭疼的患者,需要一種方式即減輕痛苦又便于操作。那么結(jié)論就是Ommaya囊植入。我開展Ommaya囊植入術(shù),根據(jù)情況部分患者可急診行手術(shù)治療,額部切口5厘米,手術(shù)操作時間50分鐘,不需拆線,最快術(shù)后2天出院。術(shù)后可直接轉(zhuǎn)回腫瘤內(nèi)科繼續(xù)化療治療。Ommaya囊植入術(shù),對于已確診的腦膜轉(zhuǎn)移癌患者,或者通過癥狀高度懷疑的腦膜轉(zhuǎn)移癌患者,或者腫瘤治療過程中出現(xiàn)腦積水的患者,都是首選。希望通過我們的努力,使患者和家屬減輕痛苦,使腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的鞘注變得簡單。希望我們共同努力,共度難關(guān)。2020年12月15日
10232
0
3
-
張濤副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 放射治療科 2020年進博會在上海舉行,本次進博會上,一柯達公司磁共振放療系統(tǒng)Unity再次亮相。一柯達公司的Unity是一臺最為先進的放射治療系統(tǒng),將1.5T高場強磁共振系統(tǒng)與直線加速器整合在一起,支持進行磁共振清晰成像后實施最為精確的圖像引導放療。Unity在全國范圍內(nèi)五架權(quán)威腫瘤中心進行了注冊研究,并獲得藥品監(jiān)督管理局批準,國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院為參與研究的五家腫瘤中心之一。目前我院放射治療科已開始應(yīng)用該設(shè)備和技術(shù)用于患者的治療。圖中所示為一名腦轉(zhuǎn)移的患者接受Unity治療前的磁共振成像調(diào)整放射治療的靶區(qū),該患者共接受12次放療,每次放療都會根據(jù)放療前的磁共振圖像調(diào)整靶區(qū),并進行新的計劃。 設(shè)計一柯達公司磁共振放療系統(tǒng)Unity已經(jīng)正式用于腫瘤治療,將為腫瘤患者帶來。2020年11月10日
981
0
2
腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)科普號

戴冬梅醫(yī)生的科普號
戴冬梅 主治醫(yī)師
聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院
放療科
53粉絲511閱讀

吳炳山醫(yī)生的科普號
吳炳山 副主任醫(yī)師
安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
神經(jīng)外科
250粉絲2.6萬閱讀

周峰醫(yī)生的科普號
周峰 主任醫(yī)師
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院
神經(jīng)外科
311粉絲1.6萬閱讀