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王成偉主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦轉移瘤屬于癌癥晚期，預后很差，生存期很短，多數(shù)病人家屬選擇放棄治療。過去，腦轉移瘤都是首選全腦放療，隨著立體定向放射外科技術（以伽瑪?shù)吨委煘榻艹龃恚┑膽媒?jīng)驗總結，較多臨床證據(jù)提示：與立體定向放射外科（一般指一個療程需要5次以內的立體定向放療）相比，全腦放療不能明顯延長病人生成期，放療反應重，且因海馬、整個大腦被高輻射劑量放療、腦水腫加重等因素而導致病人記憶、學習等神經(jīng)系統(tǒng)功能損害、降低病人身體生活自理能力，且放療周期長（4周以上），影響病人與家屬團聚，降低生存質量。而立體定向放射外科技術，治療周期短。尤其是伽瑪?shù)?，治療準確度和精確度最高（0.1mm），在精確治療各部位轉移瘤（尤其是位于腦深部、重要功能區(qū)轉移瘤）的同時，避免對視神經(jīng)通路、腦干、海馬、耳蝸等大劑量照射，放療反應輕，病人多在1天或5天內（直徑＞2cm需要間隔、低分割治療）治療完成后即可回家，病人生存期不亞于甚至長于全腦放療，且可同時接受化療，尤其是靶向藥物、免疫治療；伽瑪?shù)吨委熧M用也低于省級醫(yī)院或不高于三甲醫(yī)院的全腦放療費用。較多臨床證據(jù)提示，經(jīng)過伽瑪?shù)吨委熞院螅B內轉移瘤的復發(fā)不是導致病人死亡的主要原因，顱外的原發(fā)腫瘤和轉移瘤治療效果差是導致病人死亡的主要原因。目前，對于腦轉移瘤，除了占位效應明顯（腫瘤直徑大、水腫嚴重導致顱內壓增高、偏癱、昏迷）的腦內轉移灶需要采取手術治療，國外神經(jīng)外科、放射治療醫(yī)生界首選立體定向放射外科，尤其首選伽瑪?shù)?，尤其是神?jīng)外科醫(yī)生，不論轉移灶有多少個，如15個腦轉移瘤以上，都可利用伽瑪?shù)吨委煟绕銵eksellPerfexion伽瑪?shù)犊梢淮沃委?，不論轉移灶位于顱內、顱底、頸部等部位,局部控制率為79.5%,無論腫瘤數(shù)量多少；若一次治療時間長可以分2階段治療；復發(fā)和新出現(xiàn)的轉移瘤都可再次行伽瑪?shù)吨委?；直徑?cm以上的轉移瘤和采取3分割、間隔治療(體積范圍為10~20cm3：10Gyx3,間隔2周；或者2分割：總劑量為20-30Gy，每次間隔3-4周)；伽瑪?shù)秾φ麄€大腦的照射劑量也比立體定向放射治療低很多。當前，需要注意伽瑪?shù)斗指钪委煹纳锏刃詣┝康挠嬎?、運用和對腫瘤治療效果、正常腦組織遲發(fā)性反應的隨訪；進一步研究的是，解決腦轉移瘤乏氧而加劇的射線抵抗問題，可采取間隔伽瑪?shù)吨委煛⑽醯戎委煼绞降碾S機、對照臨床研究。（圖：山東大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月30日
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦轉移瘤屬于癌癥晚期，預后很差，很多研究發(fā)現(xiàn)，伽瑪?shù)吨委熀箫B外病灶是縮短生存期的決定因素，新進展的靶向藥物、免疫藥物較多，伽瑪?shù)吨委煟?-5天完成）后即可開始靶向藥物、免疫藥物治療；腦轉移瘤可能是乏氧的腫瘤，乏氧增加了放射線抵抗，有研究提示間隔伽瑪?shù)吨委熆赡軙黾幽[瘤再氧合，增加下一次伽瑪?shù)吨委煹拿舾行?，延長生存期。隨機、對照、雙盲的具體方案進一步制定和臨床試驗，提高伽瑪?shù)吨委煹男Ч? （圖：山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月29日388
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 【多發(fā)性腦轉移瘤放射外科治療指南-本文章翻譯自美國匹茲堡大學神經(jīng)外科和放射腫瘤科2019年發(fā)表的指南GuidelinesforMultipleBrainMetastassRadiosurgery.ProgNeurolSurg.2019;34:100-109.doi:10.1159/000493055.DepartmentsofNeurologicalSurgeryandRadiationOncology,UniversityofPittsburgh,Pittsburgh,PA,USA;】誤解1：立體定向放射外科（SRS）不能應用于超過10個腫瘤現(xiàn)實選擇一定數(shù)量的腫瘤作為SRS合適的截止值，沒有科學依據(jù)。目前的培訓表明，腫瘤學家在決定腦轉移瘤(BM)的立體定向放射外科(SRS)與全腦放射治療(WBRT)的最佳治療策略時，將病變數(shù)量作為一個重要考慮因素。許多實踐中的放射腫瘤學家認為病灶數(shù)目是決定WBRT與SRS選擇的最重要因素-比表現(xiàn)狀態(tài)、病灶大小、累積腫瘤腦瘤負荷立方厘米、顱外疾病狀態(tài)、組織學和患者便利性更重要（2）。然而，這種偏見沒有科學依據(jù)。累積腫瘤體積與腫瘤數(shù)量的關系最近的幾項研究挑戰(zhàn)了顱內腦轉移瘤（BM）的數(shù)量獨立預測總體生存率（OS）的假設。盡管在缺乏系統(tǒng)性疾病和腦腫瘤負擔信息的情況下，顱內腦轉移瘤（BM）的數(shù)量可以預測生存率，但這部分是由于其與這些臨床變量高度相關。具體而言，當納入考慮這些其他變量的多變量模型時，顱內轉移瘤的數(shù)量不能獨立預測生存率。相反，正是這些疾病狀態(tài)的替代指標與顱內轉移相關。雖然很明顯，系統(tǒng)性疾病負擔和功能狀態(tài)對決定生存率比顱內病變數(shù)量更重要，但顱內病變數(shù)量越高，生存率越差的概念通常用于選擇SRS與WBRT的決策中。一些研究表明，盡管病變數(shù)量是一個容易量化的指標，但它不一定是決定SRS最佳候選資格的最佳因素。轉移瘤體積比轉移瘤數(shù)量更重要Routman等人[10]表明，在未接受WBRT和/或手術的情況下接受SRS治療的患者，單變量或多變量分析中病變數(shù)量不顯著。他們報道腫瘤體積是一個重要因素。例如，與＜10cm3相比，腫瘤體積＞10cm3與更差的OS相關。先前的多個系列研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤體積增加和預后惡化之間的相關性方面，也有類似的結果。在本研究中，組織學和KPS（以及腫瘤體積）與總體生存率（OS）顯著相關。不幸的是，雖然病變數(shù)量通常是一個因素，但這些評分系統(tǒng)很少包括腫瘤體積[11]。為了進一步研究BM數(shù)量和體積相互作用的相關性，Routman等人[10]評估了兩者之間的相關性，發(fā)現(xiàn)盡管腦轉移瘤（BM）數(shù)量的增加與腫瘤體積顯著相關，但僅占方差的5%。Ali等人[12]將BM數(shù)建模為一個連續(xù)變量，并逐步觀察到，每增加6-7個腦轉移瘤（BM），死亡風險僅增加4%。這項研究表明，腦轉移瘤（BM）數(shù)量對生存率的貢獻是有限的，因此腦轉移瘤（BM）數(shù)量不是最重要的因素，應該在更大的臨床背景下考慮兩者之間的決定SRS和WBRT。較多研究證實轉移瘤數(shù)目多少與預后不相關！在一項前瞻性觀察試驗（JLGK0901）中，患有2-4個腦轉移瘤（BM）（n=531）和5個或更多腦轉移瘤（BM）（n=208）的患者的平均生存期為10.8個月。兩組的神經(jīng)系統(tǒng)死亡或局部復發(fā)率沒有差異[6]。一份日本報告包括778名1-10個腦轉移瘤（BM）患者，腫瘤總體積＜15cm3，他們符合前瞻性多研究所研究（JLGK0901）的標準，發(fā)現(xiàn)1、2、3-4、5-6或7-10個腦轉移瘤（BM）患者的總體生存率（OS）沒有差異。Yamamoto等人[6]得出結論，對于5個或更多BM的患者，單獨使用SRS并不比單獨使用SRS治療2-4個BM的患者效果差。在這項研究中，單變量分析顯示，累積腫瘤體積與較差的生存率顯著相關。次要因素，包括女性性別、年齡＜65歲、KPS≥80、穩(wěn)定的顱外疾病和無神經(jīng)癥狀與更長的總體生存率（OS）顯著相關。他們的小組在傾向評分病例匹配分析中進一步評估了接受SRS治療的10個或10個以上腦轉移瘤（BM）患者，并發(fā)現(xiàn)兩組之間總體生存率（OS）或神經(jīng)系統(tǒng)死亡以及其他措施（如局部復發(fā)、新病灶重復SRS或并發(fā)癥）沒有差異[7]。其他證據(jù)來自先前的回顧性研究，包括Chang等人[13]，他們發(fā)現(xiàn)1-5、6-10、11-15或15個甚至更多腦轉移瘤（BM）的患者SRS后的結果沒有差異。在最近的一項研究中，Robin等人[14]報告了35名患者的結果，平均隨訪時間為4.1年。在一次SRS治療中，腦轉移瘤（BM）的最大治療個數(shù)為4至26個，在所有療程中，腦轉移瘤（BM）的總治療次數(shù)為4至47個（中位數(shù)為10個）。從診斷為BM開始，中位生存期為3.0年（ALK重排的NSCLC為4.2年；EGFR突變的NSCLC為2.4年），并且無論SRS療程數(shù)、總共治療的BM數(shù)或單個SRS療程中治療的BM數(shù)多少，生存期都是相似的。平均海馬和全腦（WB）劑量非常低，即使是超過10個腦轉移瘤（BM）（分別為1.2和0.8Gy）接受治療的患者。SRS治療總體耐受性良好，5年無神經(jīng)死亡率為84%。5年無WBRTZ治療率為97%。Knoll等人[15]表明，在選定的腦轉移瘤（BM）數(shù)目較小的患者中，顱內轉移數(shù)目＞5個的患者在SRS方面總體效果良好，局部控制率良好，且治療中無其他并發(fā)癥。其他幾項研究最近也報道了類似的發(fā)現(xiàn)，這對顱內轉移瘤數(shù)量作為獨立預測指標的使用提出了挑戰(zhàn)。Bhatnagar等人[16]和Baschnagel等人[17]先前的研究表明，腫瘤體積與總體生存率（OS）顯著相關，而腦轉移瘤（BM）數(shù)量與總體生存率（OS）無關。Likhacheva等人[18]最近報告了251名接受SRS進行BM初始治療的患者，發(fā)現(xiàn)總腫瘤體積＞2cm3可預測總體生存率（OS），而腦轉移瘤（BM）數(shù)量不是總體生存率（OS）的顯著預測因子。誤解2：全腦放療治療微轉移，并顯著降低神經(jīng)系統(tǒng)死亡率現(xiàn)實“微轉移”（在前MRI時代被定義為在缺乏足夠高清晰度成像的情況下的可疑腦部疾?。┑闹委熗ǔ１徽J為是提供WBRT而不是SRS的理由。一些醫(yī)生認為，在10個以上轉移的病例中，微轉移的幾率仍然很高，因此WBRT可能是這些患者的更好選擇。然而，高分辨率MRI可以識別直徑在2-3mm范圍內的腫瘤。通過密切監(jiān)測，SRS術后出現(xiàn)局部失?。ㄓ捎谖醋R別的微轉移）的患者可以接受有效的SRS搶救、致殘率低。隨著潛在對顱內轉移灶的越來越有效的系統(tǒng)療法的出現(xiàn)，WBRT在控制微轉移中的應用受到了挑戰(zhàn)。在Sahgal等人[4]的薈萃分析中，增加WBRT后神經(jīng)系統(tǒng)死亡的風險從30%降低到25%。考慮到潛在的毒性，20名患者進行WBRT以防止另外的神經(jīng)系統(tǒng)死亡是不合理的。與這一變化相一致，一個更現(xiàn)代的多機構前瞻性系列（JLGK0901）對1194名腦轉移瘤（BM）數(shù)量高達10的患者進行伽瑪?shù)禨RS治療，無輔助WBRT，其神經(jīng)系統(tǒng)死亡率僅為8%[6]。WBRT是否可以用于控制大腦中的顯微鏡下或隱匿性轉移，現(xiàn)在是一個不太相關的問題，因為可以使用系統(tǒng)療法。誤解3：立體定向放射外科治療＞10個轉移瘤與大腦的高總平均和積分劑量相關現(xiàn)實支持SRS而非WBRT以保持生活質量的研究表明，較低的腦容積治療可能是改善記憶和執(zhí)行功能的機制。這似乎是一個自然的假設，隨著大量腦損傷的治療，治療的腦體積也以線性方式增加。如果是這樣的話，那么對SRS治療的腦腫瘤數(shù)量進行限制將是合理的。然而，評估腫瘤數(shù)量和體積的研究沒有發(fā)現(xiàn)支持這一假設的證據(jù)。多發(fā)性腦轉移患者的治療已由WBRT轉向SRS。然而，可能有人擔心多發(fā)性轉移SRS可能導致更高的腦輻射毒性。Hatiboglu等人[22]進行了一項分析，以研究腫瘤數(shù)量和體積在全腦平均劑量和積分劑量中的作用。本研究的目的是確定在治療不同數(shù)量的靶點和病變體積時，腦輻射劑量的變化。這些作者用不同的腫瘤體積（包括0.1、0.5、1、2和5cm3）和腫瘤數(shù)量（包括1、3、5、10、15、20和25）的不同組合模擬不同的治療方案。使用LeksellGammaPlan?對患者頭部的計算機斷層掃描中的所有組合進行治療計劃。他們研究了低劑量（20和18Gy）和高劑量（24和20Gy）。在較低處方給藥計劃中，50%等劑量線給予邊際劑量，當病灶數(shù)量小于15時使用20Gy，當病灶數(shù)量等于或大于15時使用18Gy。在更高的處方劑量表中，小于5cm3的病變使用24Gy的邊際劑量，等于5cm3的病變使用20Gy。計算每個場景的平均WB劑量、WB積分劑量和接受12Gy（V12Gy）的大腦體積。他們的分析表明，腫瘤總體積比病變數(shù)量更能預測V12Gy，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤總體積與V12Gy之間存在線性相關。他們還發(fā)現(xiàn)，與病變數(shù)量相比，腫瘤總體積是全腦平均劑量和全腦積分劑量的更重要預測因子。這項研究表明，單一伽瑪?shù)禨RS程序可以安全地治療多個中小型病變。Rivers等人[23]使用SRS評估了腫瘤數(shù)量對大腦總劑量的影響。治療的病灶數(shù)量從1個到29個不等。腫瘤邊緣的平均處方劑量為18gy。這些作者發(fā)現(xiàn)病變數(shù)量與大腦V8、V12、V10或V15之間沒有相關性。治療的腦體積（V8、V10、V12和V15）與治療的腫瘤總體積之間存在直接且具有統(tǒng)計學意義的關系。在本研究中，只有當腫瘤總體積超過25cm3時，對大腦的積分劑量才超過3.0J。這（3J）相當于2.4Gy的總腦劑量，比WBRT的單次分割放療劑量要小[23]。采用傳統(tǒng)的分割方案，一個完整的WBRT療程可提供37.95Gy的整體腦劑量。在這項研究中，總治療腫瘤體積和觀察到的積分劑量之間的關系是二次的。一種可能的解釋是，較大或較多腫瘤患者處方劑量的體積依賴性減少。他們還報告說，對于符合性較高且梯度指數(shù)較低的計劃，整體腦劑量明顯較低，這表明計劃質量和SRS技術可能對整體劑量產(chǎn)生重要影響，從而降低不良輻射影響的風險。因此，如果SRS的一個目標是保持正常的大腦功能，那么重點應該從病灶數(shù)量轉移到目標病灶的總體積。在該中心，提供SRS的決定不僅僅基于腫瘤的數(shù)量。作者認為腫瘤在大腦中的累積體積是最重要的因素。圖1顯示一名患者僅有2個腫瘤，腫瘤累積體積約為10cm3。大多數(shù)醫(yī)生會認為這個病人是一個很好的SRS候選人。較大腫瘤邊緣劑量為17Gy，較小腫瘤邊緣劑量為18Gy，總12Gy體積為24.29cm3。與此相比，圖2顯示了一位有28個小病灶的患者。根據(jù)腫瘤的數(shù)量，一些醫(yī)生不會認為她是一個很好的SRS候選人，而寧愿提供WBRT。然而，本例中的總估計腦腫瘤體積僅為2.7cm3。所有28個腫瘤的邊緣劑量均為16Gy，總12Gy體積為16cm3。這些參數(shù)表明，該患者可能在SRS方面表現(xiàn)良好，應被視為比第一位患者更好的候選者。在推薦SRS時考慮了幾個因素。這些因素包括：1患者年齡2患者癥狀3原發(fā)病情況4是否存在其他器官轉移5患者目前的神經(jīng)狀態(tài)6病人的身體狀況7估計累積腫瘤體積（腦腫瘤負擔）8腫瘤數(shù)量9先前WBRT的歷史10以往腦部手術史11患者對神經(jīng)認知功能的關注和風險承受能力。12基于知情同意的患者意愿和偏好。圖3顯示了多發(fā)轉移瘤管理算法的大致輪廓。然而，最終推薦通常受推薦外科醫(yī)生、放射腫瘤學家和神經(jīng)腫瘤學家的經(jīng)驗以及患者偏好的影響。對于一名80歲、體重為10個腦轉移瘤（BMs）、KPS＜50、全身疾病未控制、累積顱內容積（CITV）為20cm3、已用盡所有醫(yī)療選擇的肺癌患者，與另一名有15個腦轉移瘤、年齡為40歲、患有HER2+乳腺癌、KPS為100、CITV＜10cm3和系統(tǒng)控制的癌癥的患者不同。（圖：山東大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月27日389
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2021年09月26日942
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