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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 念珠菌尿一般與易感因素有關(guān)，包括留置導(dǎo)尿管、抗菌治療、糖尿病、住院和免疫抑制狀態(tài)等。在抗真菌治療前，應(yīng)該去除念珠菌尿的誘發(fā)因素?？拐婢委熢瓌t及常用抗真菌藥物。1.真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)是有必要的，可指導(dǎo)治療，尤其是有過(guò)抗真菌治療病史的患者，需考慮真菌耐藥性的發(fā)生。2.無(wú)癥狀念珠菌尿的治療：?jiǎn)渭兡蚺囵B(yǎng)陽(yáng)性無(wú)既往病史、無(wú)危險(xiǎn)因素患者可不治療；有危險(xiǎn)因素存在患者，需去除危險(xiǎn)因素(如拔除導(dǎo)尿管、內(nèi)支架管、停止使用抗菌藥物及提高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，如不能徹底拔除導(dǎo)尿管或內(nèi)支架管則更換新導(dǎo)尿管或內(nèi)支架管)，以清除念珠菌繁殖。好轉(zhuǎn)者無(wú)需治療，當(dāng)去除危險(xiǎn)因素后念珠菌尿仍無(wú)好轉(zhuǎn)或持續(xù)性念珠菌尿患者需采取積極再評(píng)估和治療措施。住院患者有播散性念珠菌病證據(jù)、中性粒細(xì)胞減少、低體重新生兒、腎臟移植或進(jìn)行泌尿外科手術(shù)操作患者的無(wú)癥狀念珠菌尿患者需進(jìn)行抗真菌治療。中性粒細(xì)胞減少患者和低體重新生兒按念珠菌血癥治療。泌尿外科手術(shù)操作患者在手術(shù)前后數(shù)天可口服氟康唑，每日400mg(6mg/kg)，或口服兩性霉素B每日0.3~0.6mg/kg。3.有癥狀念珠菌尿均需要接受治療：(1)膀胱炎：如條件允許，應(yīng)拔除導(dǎo)尿管；對(duì)氟康唑敏感者，口服氟康唑，每日200mg(3mg/kg)，持續(xù)2周；對(duì)氟康唑耐藥的光滑念珠菌，口服氟胞嘧啶，25mg/kg，每日4次，持續(xù)7~10天，或兩性霉素B每日0.3~0.6mg/kg，持續(xù)1~7天；對(duì)克柔念珠菌，兩性霉素B每日0.3~0.6mg/kg，持續(xù)1~7天。(2)腎盂腎炎：對(duì)于有腎造瘺管或內(nèi)支架管的患者，如果條件允許，予以拔除或更換。氟康唑200~400mg(3~6mg/kg)口服，每日1次，2周；氟胞嘧啶25mg/kg口服，每日4次，7~10天；兩性霉素B0.3~1.0mg/kg，靜脈滴注，每日1次，1周。服用免疫抑制劑患者需適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程。對(duì)于氟康唑耐藥的光滑念珠菌，兩性霉素B，每日0.3~0.6mg/kg，聯(lián)合使用或不使用口服氟胞嘧啶，每日4次，每次25mg/kg。對(duì)于克柔念珠菌，兩性霉素B，每日0.3~0.6mg/kg，持續(xù)1~7天。(3)真菌球：氟康唑400mg口服，每日1次，2~4周；氟胞嘧啶25mg/kg，口服，每日4次，2~4周；兩性霉素B0.3~1.0mg/kg，靜脈滴注，每日1次，1~7天；如果患者有腎造瘺管，通過(guò)造瘺管予以用兩性霉素B(25~50mg，200~500ml無(wú)菌生理鹽水)沖洗；結(jié)合外科引流。4.多數(shù)光滑念珠菌和克柔念珠菌對(duì)氟康唑敏感性低，推薦兩性霉素B治療；伏立康唑尿液中濃度低，對(duì)無(wú)癥狀菌尿且無(wú)播散性念珠菌病證據(jù)患者不推薦使用。腎功能不全患者需根據(jù)腎小球率過(guò)濾和肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整抗真菌藥物劑量，而腎功能不全患者不推薦使用氟胞嘧啶，氟康唑可經(jīng)常規(guī)血透清除，需在血液透析后給藥或追加劑量，兩性霉素B不被血液透析清除。2022年08月27日728
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 (一)抗菌藥物治療推薦根據(jù)尿培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物。對(duì)于有癥狀復(fù)雜尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療需要了解可能的病原菌譜和當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r，還要對(duì)基礎(chǔ)泌尿系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估(包括對(duì)腎功能的評(píng)估)抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療需根據(jù)臨床反應(yīng)和尿培養(yǎng)結(jié)果及時(shí)進(jìn)行修正。1.輕中度患者或初始經(jīng)驗(yàn)治療(1)氟喹諾酮類：近期未用過(guò)氟喹諾酮類可選擇左氧氟沙星(500mg靜脈滴注或口服，每日1次)。也可使用環(huán)丙沙星(200~400mg靜脈滴注，或500mg口服，每日2次)，對(duì)大腸埃希菌和銅綠假單胞菌具有較好的殺菌效果(2)頭孢菌素(第二代或第3a代)：相比第一代頭孢菌素而言，第二代頭孢菌素(如頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多)對(duì)革蘭陰性菌的殺菌活性顯著增加，同時(shí)保持了對(duì)葡萄球菌屬較高的殺菌活性。而第3a代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌有很高的殺菌活性，對(duì)蕾萄球菌殺菌活性較弱。(3)磷霉素氨丁三醇：(3g，口服隔日1次)對(duì)復(fù)雜性尿路感染的大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌等均有很好的抗菌活性，可用于非發(fā)熱性下尿路感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。(4)氧頭孢烯類(拉氧頭孢、氟氧頭孢)：半合成的非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，腎排泄率達(dá)93%~99%，尿液藥物濃度較高，對(duì)需氧菌及厭氧菜均具有較高的抗菌活性，能耐受大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)革蘭陰性桿菌(包括產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌在內(nèi))具有高效廣譜的抗菌活性)。2.重癥患者或初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗患者(1)氟喹諾酮類：如果未被用于初始治療。(2)脲基青霉素(哌拉西林)+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：可選用哌拉西林/他唑巴坦(3.375~4.5g，靜脈滴注，每6~8小時(shí)1次)，此藥具有廣譜抗菌活性，包括大多數(shù)銅綠假單胞菌、腸桿菌科、腸球菌，因?yàn)橥瑫r(shí)帶有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)產(chǎn)ESBLs的腸桿菌有很好的抗菌作用。(3)頭孢菌素(第3b代)：增加了對(duì)假單胞菌的抗菌活性，如頭孢他啶(2g，靜脈滴注，每8小時(shí)1次)和頭孢吡肟(2g，靜脈滴注，每8小時(shí)1次)。(4)碳青霉烯類：如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南可用于敏感菌所致的各類感染，亞胺培南的劑量為0.5g，靜脈滴注，每6小時(shí)1次或1g，每8小時(shí)1次，美羅培南為0.5~10g，靜脈滴注，每8小時(shí)1次。3.如果患者病情嚴(yán)重且尿培養(yǎng)提示革蘭陽(yáng)性球菌，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性選擇萬(wàn)古霉素(1g，靜脈滴注，每12小時(shí)1次)，但應(yīng)檢測(cè)血藥濃度，腎功能不全者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。4.一日培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果回報(bào)，應(yīng)盡可能改為窄譜敏感抗菌藥物。5.療程：療程與合并疾病的治療密切相關(guān)。對(duì)于發(fā)熱或合并因素可以去除的患者，治療至體溫正?；蚝喜⒁蛩?如尿路導(dǎo)管或結(jié)石)清除后3~5天。一般治療療程為7~14天國(guó)，下尿路感染患者療程通常為7天，上尿路感染或膿毒癥患者治療療程通常為14天。對(duì)于反復(fù)發(fā)作者可能需要長(zhǎng)期抗菌藥物治療。對(duì)于長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管或者尿路支架管的患者，為了避免抗菌藥物長(zhǎng)期應(yīng)用引起細(xì)菌耐藥，應(yīng)盡量縮短抗菌藥物應(yīng)用的療程。(二)外科手術(shù)治療積極手術(shù)治療引起或加重尿路感染的尿路梗阻性疾病包括結(jié)石、腫瘤、狹窄、先天性畸形等。在施行手術(shù)前要積極控制感染，以免手術(shù)時(shí)繼發(fā)尿源性膿毒血癥。(三)治療后隨訪及預(yù)防對(duì)于不能去除感染誘發(fā)因素的患者，糾正復(fù)雜性尿路感染后，需進(jìn)一步治療合并癥(如積極控制血糖)，加強(qiáng)護(hù)理，并對(duì)患者進(jìn)行健康教育，增強(qiáng)防范意識(shí)。由于引起復(fù)雜性尿路感染的致病菌耐藥率較高，治療后仍存在較大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。建議在治療結(jié)束的前、后行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。除存在膀胱輸尿管反流的兒童等特殊情況外，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物防止尿路感染復(fù)發(fā)。2022年08月27日1643
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 應(yīng)該區(qū)分患者是細(xì)菌持續(xù)存在還是再感染。如果是細(xì)菌持續(xù)存在，則該類患者多為復(fù)雜性尿路感染治療參照本指南“復(fù)雜性尿路感染”章節(jié)陳述的治療原則進(jìn)行，采取適當(dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)方式去除或治療感染病灶并給予相應(yīng)的抗菌藥物治療；如果屬干再感染。通常其尿路系統(tǒng)解剖和功能是正常的，治療主要分為以下兩種情況。(一)急性發(fā)作期的治療1.非復(fù)雜性反復(fù)尿路感染/膀胱炎的輕微癥狀的女性患者，可以自我診斷并判斷病情，選擇對(duì)泌尿系統(tǒng)常見病菌敏感的短程抗菌藥物進(jìn)行自我治療，但若治療48小時(shí)后癥狀無(wú)緩解或加重者應(yīng)該就診?？啤?.在未獲尿培養(yǎng)細(xì)菌結(jié)果之前，可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性用藥，而在獲得尿培養(yǎng)病原菌結(jié)果后，根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)選擇敏感抗菌藥物針對(duì)性治療。(二)發(fā)作間期的預(yù)防1.行為治療包括多飲水、堿化尿液、注意性衛(wèi)生、性行為后及時(shí)排尿、排解大便后由前向后擦拭清潔肛門(有條件的話提倡清水清潔會(huì)陰肛門區(qū)域)內(nèi)褲衛(wèi)生清潔、合理休息等：絕經(jīng)期后女性，可以輔助補(bǔ)充雌激素(口服或陰道內(nèi)給藥雌三醇)152.使用疫苗接種預(yù)防國(guó)外已經(jīng)研究并生產(chǎn)在臨床使用了OM-89(Uro-Vaxom)的疫苗(大腸埃希菌的溶解產(chǎn)物)，可以明顯減少反復(fù)感染發(fā)作，國(guó)內(nèi)尚無(wú)此藥品。3.植物類藥物主要指通過(guò)服用蔓越莓制品、免疫增強(qiáng)劑輔助藥物，可以減少感染復(fù)發(fā)，但療效存有爭(zhēng)議。4.低劑量、長(zhǎng)療程抗菌藥物治療在急性發(fā)作治療1~2周后，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性者可以開始此抗菌藥物預(yù)防療法。持續(xù)預(yù)防性使用抗菌藥物、性交后2小時(shí)內(nèi)單次使用抗菌藥物可以預(yù)防或減少尿路感染的反復(fù)發(fā)作。用藥方案推薦包括：甲氧芐啶/磺胺甲喂唑(TMP/SMX)40~200mg口服，每24小時(shí)或48小時(shí)1次，甲氧芐氨嘧啶100mg口服，每24小時(shí)2次，頭孢氨芐125~250mg口服，每24小時(shí)1次，頭孢克洛250mg口服，每24小時(shí)1次，呋喃妥因50~100mg口服，每24小時(shí)1次或磷霉素氨丁三醇3g口服，每7~10天1次，以上所有藥物療程為3~6個(gè)月長(zhǎng)期服用，并進(jìn)一步評(píng)估病情。另一種方案是性生活后單次服用，包括：TMP/SMX40~200mg口服，環(huán)丙沙星125mg口服，頭孢氨芐250mg口服，諾氟沙星200mg口服，氧氟沙星100mg口服，呋喃妥因50~100mg口服或磷霉素氨丁三醇3g口服。2022年08月27日983
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 尿路感染的治療目的在于消滅病原菌，緩解癥狀，防止腎功能損害和感染的擴(kuò)散。各種類型非復(fù)雜性尿路感染的治療方法如下。1.絕經(jīng)前非妊娠女性急性非復(fù)雜性膀胱炎的治療可采用短程抗菌藥物療法。(1)短程療法：一線治療可選擇采用磷霉素氨丁三醇(3g單次使用)、呋喃妥因(50~100mg每日4次，連用5日，或100mg每日2~3次，連用5日)或左氧氟沙星(500mg每日1次，連用3日)及第二、三代頭孢菌素。若所在地區(qū)的大腸埃希菌耐藥率低于20%，可首選復(fù)方新諾明(160/800mg每日2次。連用3日)或甲氧芐氨嘧啶(200mg每日2次，連用5日)治療。絕大多數(shù)急性非復(fù)雜性膀胱炎患者經(jīng)短程療法治療后，尿菌可轉(zhuǎn)陰。(2)對(duì)癥治療：治療期間多飲水，可用黃酮哌酯或抗膽堿能類藥物緩解膀胱痙攣，減輕膀胱刺激癥狀。此外，膀胱區(qū)熱敷、熱水坐浴等也可減輕膀胱痙攣。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道，對(duì)首次發(fā)生下尿路感染者，可選擇單次使用抗菌藥物，而對(duì)有多次發(fā)作史者，給予3~5日療程可降低尿路感染的再發(fā)率。2.絕經(jīng)后女性急性非復(fù)雜性膀胱炎的治療治療方案同絕經(jīng)前非妊娠女性的急性非復(fù)雜性膀胱炎。此外，有研究表明，雌激素替代療法(7-甲基異炔諾配每日1.25mg或2.5mg口服)或陰道局部使用雌激素霜?jiǎng)?雌三醇乳膏)可使絕經(jīng)后女性泌尿生殖道萎縮的黏膜恢復(fù)，并增加陰道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量，降低陰道pH，從而有利于預(yù)防尿路感染再發(fā)。但是，長(zhǎng)期使用雌激素可能會(huì)增加女性腫瘤的發(fā)病率，故應(yīng)在婦科醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用。3.非妊娠女性急性非復(fù)雜性腎盂腎炎的治療急性腎盂腎炎常累及腎間質(zhì)，有發(fā)生菌血癥的危險(xiǎn)，應(yīng)選用在尿液及血液中均有較高濃度的抗菌藥物。對(duì)于輕、中度患者可通過(guò)口服給藥。而對(duì)于重度患者則應(yīng)首先通過(guò)注射給藥，待病情緩解后，可轉(zhuǎn)為口服敏感抗菌藥物治療1~2周。其治療原則是:①控制或預(yù)防全身膿毒癥的發(fā)生;②消滅侵入的致病菌;③預(yù)防再發(fā)。在致病菌的特性和藥敏試驗(yàn)結(jié)果尚不清楚情況下，不推薦選用氨芐西林或第一代頭孢菌素作為急性腎盂腎炎首選治療藥物，因?yàn)楝F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約有超過(guò)60%的大腸埃希菌對(duì)它們耐藥。在大腸埃希菌氟喹諾酮類藥物耐藥率低于10%的地區(qū)。推薦使用喹諾酮類藥物作為一線治療方案。對(duì)僅有輕度發(fā)熱和(或)肋脊角叩痛的腎盂腎炎，應(yīng)口服有效抗菌藥物14日。如果用藥后48~72小時(shí)仍未見效，則應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用有效藥物治療。治療后應(yīng)追蹤復(fù)查，如用藥14日后仍有癥狀，則應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)改藥，再治療6周。目前推薦用于非復(fù)雜性腎盂腎炎口服經(jīng)驗(yàn)治療的抗菌藥物為氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星：500~750mg每日2次，連用7日；左氧氟沙星：500mg每日1次，連用5日)和第二、三代頭孢菌素類，應(yīng)避免使用如呋喃妥因，磷霉素氨丁三醇和匹美西林等其他抗菌藥物，因?yàn)檫@些藥物在腎臟組織內(nèi)無(wú)法達(dá)到足夠的藥物濃度。對(duì)氟喹諾酮類過(guò)敏或者已知耐藥的情況下如果病原體敏感，可使用復(fù)方新諾明(160/800mg每日2次，連用14日)或第二、三代頭孢菌素類藥物。如無(wú)法獲得病原體的藥敏結(jié)果，建議初始靜脈使用長(zhǎng)效的抗菌藥物，如頭孢曲松等。非復(fù)雜性腎盂腎炎患者采用靜脈用抗菌藥物進(jìn)行治療，可選用氟喹諾酮類，氨基糖苷類，第三、四代頭孢菌素或青霉素。僅在具有早期培養(yǎng)結(jié)果表明存在多重耐藥菌的患者中考慮使用碳青霉烯類藥物。藥物的選擇應(yīng)考慮當(dāng)?shù)啬退幥闆r，并根據(jù)藥物敏感性結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于出現(xiàn)尿膿毒血癥的患者，有必要對(duì)產(chǎn)超廣譜Β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的病原體進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物覆蓋。最初接受靜脈用抗菌藥物治療的患者，在臨床癥狀改善并且可以口服抗菌藥物時(shí)應(yīng)轉(zhuǎn)為口服抗菌藥物治療。4.妊娠女性急性非復(fù)雜性尿路感染的治療妊娠期由于膀胱受子宮壓迫、輸尿管擴(kuò)張、腎臟充血增大、尿路平滑肌松弛、腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加、殘余尿增多等解剖和生理變化，女性尿路感染的發(fā)病率增高。主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀菌尿、急性非復(fù)雜性膀胱炎和急性非復(fù)雜性腎盂腎炎3種類型。妊娠期尿路感染使得低出生體重兒、早產(chǎn)和新生兒死亡的發(fā)生率明顯增高。妊娠期有癥狀的尿路感染主要表現(xiàn)為急性非復(fù)雜性膀胱炎及急性非復(fù)雜性腎盂腎炎。急性非復(fù)雜性膀胱炎在妊娠女性中發(fā)病率在1%~4%。推薦根據(jù)尿培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予3~7天抗菌藥物治療，經(jīng)驗(yàn)性用藥可給予第二、三代頭孢菌素、阿莫西林、呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇治療。治療1周后應(yīng)再行尿培養(yǎng)檢查了解治療效果。若反復(fù)發(fā)作急性非復(fù)雜性膀胱炎推薦每日睡前口服頭孢呋辛125~250mg或呋喃妥因50mg直至產(chǎn)褥期，以預(yù)防復(fù)發(fā)。妊娠期急性非復(fù)雜性腎盂腎炎的發(fā)生率為1%~4%，多發(fā)生于妊娠后期。初始治療為經(jīng)驗(yàn)性治療，可選擇第二、三代頭孢菌素、青霉素類加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BLI)治療，后根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物。建議療程7~14天。妊娠期患者抗菌藥物使用尤其需注意藥物對(duì)母體和胎兒的影響。(1)對(duì)胎兒有致畸或明顯毒性作用者，如四環(huán)素類等，妊娠期避免應(yīng)用。(2)對(duì)母體和胎兒均有毒性作用者，如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素(去甲萬(wàn)古霉素)等，妊娠期避免應(yīng)用；確有應(yīng)用指征時(shí)，須在血藥濃度監(jiān)測(cè)下使用，以保證用藥安全有效。(3)藥物毒性低，對(duì)胎兒及母體均無(wú)明顯影響。也無(wú)致畸作用者，妊娠期感染時(shí)可選用。青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類和磷霉素等均屬此種情況。(4)妊娠期患者接受氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素(去甲萬(wàn)古霉素)、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶時(shí)必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)以調(diào)整給藥方案。5.隨訪并不推薦治療后無(wú)癥狀的患者進(jìn)行尿液分析或者尿培養(yǎng)的常規(guī)隨訪。對(duì)于女性患者，若治療結(jié)束后癥狀未緩解或者在治療2周內(nèi)復(fù)發(fā)的患者需進(jìn)行尿培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。對(duì)這些患者的治療需考慮感染細(xì)菌對(duì)原先使用的抗菌藥物存在耐藥的情況，可以考慮使用其他的抗菌藥物進(jìn)行為期7天的治療。2022年08月27日726
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 (一)一般治療包括對(duì)癥治療、多飲水及生活方式的調(diào)整等。(二)觀察一些特殊情況下的無(wú)癥狀菌尿患者不需要常規(guī)抗菌藥物治療，需要密切觀察病情。(三)抗菌藥物治療抗菌藥物治療是尿路感染的主要治療方法，推薦根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇用藥。1.常用抗菌藥物的作用機(jī)制(1)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，包括β-內(nèi)酰胺類的青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類、磷霉素和萬(wàn)古霉素等。(2)損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，有多黏菌素B、制霉菌素等。(3)影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，有氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、林可霉素等。(4)抑制細(xì)菌核酸代謝，有氟喹諾酮類、利福霉素類等。(5)其他，如影響葉酸合成的磺胺類藥物等。根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)特性不同將抗菌藥物分為兩大類：(1)濃度依賴型藥物，這類藥物在有效濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴性殺菌的特點(diǎn)，所用藥物濃度越高，殺菌率和殺菌范圍也隨之增高，如氨基糖苷類和氟喹諾酮類，這些藥物的用藥方案目標(biāo)是把藥物濃度提高到最大限度。(2)時(shí)間依賴性藥物，療效主要與抗菌藥物血藥濃度維持超過(guò)致病菌的最小抑菌濃度(MIC)的時(shí)間有關(guān)，如β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類，這些藥物的用藥方案目標(biāo)是盡可能延長(zhǎng)接觸時(shí)間，在血清濃度超過(guò)MIC期間，持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短將是這些藥物效能的重要決定因素。2.關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療可以對(duì)有尿路感染的患者首先施行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。3.關(guān)于尿路制劑(呋喃妥因和磷霉素)的說(shuō)明(1)呋喃妥因：國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的呋喃類藥物包括呋喃妥因、呋喃唑酮和呋喃西林。只有呋喃妥因適用于大腸埃希菌、葡萄球菌屬、腸球菌屬及克雷伯菌屬等細(xì)菌敏感菌株所致的急性非復(fù)雜性膀胱炎，亦可用于預(yù)防尿路感染。國(guó)內(nèi)研究顯示出呋喃妥因?qū)τ谀蚵犯腥境Ｒ姴≡蟹浅：玫乃幬锩舾行?，?duì)于尿路感染常見致病菌的敏感性均超過(guò)90%，可作為下尿路感染治療經(jīng)驗(yàn)用藥的可選的抗菌藥物之一。但臨床應(yīng)用該藥物時(shí)要注意：大劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用及腎功能損害患者可能發(fā)生頭痛、肌痛、眼球震顫、周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)，而且呋喃妥因服用6個(gè)月以上的長(zhǎng)程治療者偶可發(fā)生彌漫性間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，應(yīng)嚴(yán)密觀察以便及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥。(2)磷霉素：磷霉素是一種人工合成的抗菌藥物，抗菌譜廣，對(duì)尿路感染常見的革蘭陰性、陽(yáng)性致病菌均具有良好的抗菌活性。該藥屬繁殖期殺菌劑，與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥，與多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用常呈協(xié)同作用，而且與其他抗菌藥物間無(wú)明顯交叉過(guò)敏。較傳統(tǒng)的磷霉素鈣而言，磷霉素氨丁三醇大大增加了生物利用度，磷霉素吸收后主要分布在腎臟、膀胱壁、前列腺和精囊腺等組織。磷霉素主要以原形經(jīng)尿液和糞便排出。該藥物口服后在尿液中濃度高，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，磷霉素氨丁三醇對(duì)ESBLs陰性、陽(yáng)性大腸埃希菌均有很好抗菌作用，對(duì)于ESBLs陰性大腸埃希菌，磷霉素MICMICg值分別為0.125mg/L和0.5mg/L，細(xì)菌敏感性為95.1%，耐藥性為0。對(duì)于ESBLs陽(yáng)性株，磷霉素仍顯示了較好的抗菌活性，細(xì)菌敏感性為87.0%，耐藥率僅為4.3%。對(duì)于肺炎克雷伯菌，磷霉素氨丁三醇同樣具有很好抗菌活性。磷霉素氨丁三醇對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌，特別是表皮葡萄球菌具有很好抗菌作用。其對(duì)表皮葡萄球菌MIC、MIC值分別為0.25mg/L和0.5mg/L，細(xì)菌敏感性為100%。糞腸球菌對(duì)左氧氟沙星耐藥性為60%，但對(duì)磷霉素敏感性均100%，雖然MIC值為16~32mg/L，但細(xì)菌仍100%敏感，同樣具有較好的抗菌作用。而相對(duì)非復(fù)雜性尿路感染而言，復(fù)雜性尿路感染有更廣的致病細(xì)菌譜，而且細(xì)菌更可能耐藥，其中原因之一就是ESBLs菌株的高比例，而產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)常用的氟喹諾酮類和第二、三代頭孢菌素的高耐藥率給臨床抗菌藥物使用帶來(lái)極大的困難。國(guó)內(nèi)的研究顯示，磷霉素對(duì)于產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌具有很好的敏感性，因此，對(duì)治療復(fù)雜性尿路感染的微生物療效及綜合療效達(dá)到了83.81%和64.52%。綜上所述，呋喃妥因和磷霉素對(duì)尿標(biāo)本分離的主要致病菌如大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌等均具有很好抗菌活性，而且基本從腎臟排泄，在尿中有很高的濃度，非常適合尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療。尤其在國(guó)內(nèi)尿路感染常見致病菌對(duì)常用的氟喹諾酮類藥物，第二、三代頭孢菌素耐藥率高的背景下，尿路制劑的提出更有利于規(guī)范臨床醫(yī)師合理使用抗菌藥物，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。(四)手術(shù)治療在適當(dāng)時(shí)機(jī)針對(duì)感染病灶或引起感染的病因?qū)嵤┫鄳?yīng)的手術(shù)治療，而且很多泌尿外科感染性疾病，不通過(guò)手術(shù)去除病因，感染難以控制。2022年08月27日773
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 細(xì)菌耐藥性又稱抗藥性，系指細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物作用的耐受性。耐藥性可分為固有耐藥和獲得性而藥。固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定、不會(huì)改變的，如銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林天然耐藥，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類天然耐藥獲得性耐藥性是由于細(xì)菌DNA堿基突變或獲得外源性耐藥基因，使其不被抗菌藥物殺滅。如大腸埃希菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而耐藥。(一)細(xì)菌耐藥的機(jī)制包括1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的各種酶或鈍化酶，使藥物在作用于細(xì)菌前就被破壞。如ESBLs、金屬酶造成β-內(nèi)酰胺類耐藥，而氨基苷類鈍化酶則是臨床上細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類產(chǎn)生耐藥的最常見最重要的機(jī)制。2.改變藥物作用靶位。包括青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的改變導(dǎo)致的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥如MRSA的產(chǎn)生及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變引起喹諾酮類抗菌藥物耐藥。3.細(xì)胞膜透性屏障和抗菌藥物主動(dòng)外排泵。細(xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)胞膜通透性改變導(dǎo)致抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)起作用，如革蘭陽(yáng)性菌對(duì)多黏菌素類耐藥就是因?yàn)楹笳唠y以通過(guò)細(xì)菌的厚細(xì)胞壁所致，而銅綠假單胞菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥就是因?yàn)槠渫饽ご嬖谥?dú)特的外排系統(tǒng)，其次由于其外膜蛋白OprF缺失，使藥物不易通過(guò)所致。4.其他，如細(xì)菌通過(guò)增加抗菌藥物的拮抗物產(chǎn)生耐藥，或者細(xì)菌代謝狀態(tài)的改變、營(yíng)養(yǎng)缺陷和外界環(huán)境變化等都可使細(xì)菌耐藥性增加。需要注意的是，細(xì)菌耐藥性復(fù)雜，臨床上很多病原菌同時(shí)存在兩種以上的耐藥機(jī)制，使之對(duì)多種抗菌藥物同時(shí)耐藥。(二)多重耐藥菌(MDRO)主要是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)、產(chǎn)ESBLs細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌(CRE)，如產(chǎn)I型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌(MDRPDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。1.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌ESBLS是指由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解氧亞氨基β-內(nèi)酰胺抗菌藥物，并可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如克拉維酸)所抑制的一類酶。ESBLs可通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)使耐藥基因在細(xì)菌間擴(kuò)散，從而造成嚴(yán)重的醫(yī)院交叉感染和院外耐藥菌的擴(kuò)散。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)除碳青霉烯類、磷霉素外的很多抗菌藥物均有較高的耐藥性(耐藥率從28.6%~85.7%不等)，較不產(chǎn)ESBLS大腸埃希菌的耐藥率高20.0%~80.0%。長(zhǎng)期住院高齡、留置尿路導(dǎo)管、免疫力低下及經(jīng)尿道手術(shù)等與產(chǎn)ESBLs菌株引起的尿路感染有關(guān)，除以上原因外抗菌藥物的選擇性壓力也是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥菌株的主要因素，在頭孢菌素廣泛應(yīng)用產(chǎn)生的選擇壓力下，產(chǎn)ESBLs有明顯增多趨勢(shì)，而限制頭孢菌素的使用后產(chǎn)ESBLs菌也隨之減少，這一現(xiàn)象表明產(chǎn)ESBLs菌的產(chǎn)生是與頭孢菌素選擇壓力密切相關(guān)的“由于產(chǎn)ESBLs的微生物能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，并且載有ESBLs編碼基因的質(zhì)粒常含耐甲氧芐啶和磺胺甲基異惡唑的編碼基因，因此，ESBLs引起的尿路感染在藥物選擇上非常局限。常用的抗菌藥物選擇如下。(1)頭霉素是一類α-甲氧基頭孢霉素，在頭孢烯的結(jié)構(gòu)中引人7α甲氧基可提高其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。因此，頭霉素類對(duì)ESBLs的水解效應(yīng)較穩(wěn)定對(duì)產(chǎn)ESBLs及不產(chǎn)ESBLs的敏感菌具有相同強(qiáng)的抗菌活性，耐藥率約10%。(2)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。國(guó)內(nèi)的藥敏顯示β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有很好的抗菌活性，敏感性高達(dá)80.3%，耐藥率僅為6.1%。目前常用的β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以哌拉西林/三唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。(3)拉氧頭孢的7-氨基頭孢烷酸上的硫原子被氧原子取代，在化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜上有別于第三代頭孢菌素，研究顯示對(duì)ESBLs陽(yáng)性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌具有很高的抗菌活性，敏感率分別為97.8%和95.1%，與ESBLs陰性菌相似，但臨床應(yīng)用報(bào)道不多，目前多用于產(chǎn)ESBLs菌株導(dǎo)致的輕、中度感染或降階梯治療，尚需要更多的臨床研究證實(shí)其療效。(4)現(xiàn)有的證據(jù)表明產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)磷霉素的耐藥率為3.4%~16.1%。其他各種口服抗菌藥物耐藥性不斷增加，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥越來(lái)越困難的今天，磷霉素氨丁三醇在尿路感染的治療中地位越來(lái)越重要。(5)呋喃妥因?qū)Ξa(chǎn)ESBLs大腸埃希菌具有很好的體外抗菌活性，具有85.8%的敏感率，且尿中濃度高，是治療下尿路產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的口服藥物選擇之一。(6)產(chǎn)ESBLs尿路感染者對(duì)喹諾酮類耐藥率較高，可達(dá)50%或更高，非產(chǎn)ESBLs者耐藥率16%~40%。如在體外試驗(yàn)中未出現(xiàn)耐藥，喹諾酮類可視為對(duì)ESBLs引起的復(fù)雜尿路感染的治療選擇。(7)碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌性最強(qiáng)，ESBLs不能水解碳青霉烯類。而且碳青霉烯類對(duì)細(xì)菌外膜有良好的穿透性，產(chǎn)ESBLs菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥現(xiàn)象比較少見。但應(yīng)注意避免該類藥物的濫用延緩碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌的增多。2.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，依據(jù)感染發(fā)生區(qū)域不同，可以進(jìn)一步分為社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA，患者在門診或入院48小時(shí)之內(nèi)分離到MRSA，1年內(nèi)無(wú)住院或與醫(yī)療機(jī)構(gòu)接觸史，未留置各種導(dǎo)管及其他穿透皮膚的醫(yī)用裝置)和醫(yī)院獲得性MRSA(HA-MRSA)。MRSA的耐藥機(jī)制主要是金黃色葡萄球菌攜帶有mecA基因，該基因編碼一種獨(dú)特的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，PBP2a對(duì)第五代頭孢菌素以外的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物親和力很低，造成對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥。MRSA還可通過(guò)改變抗菌藥物作用靶位，產(chǎn)生修飾酶，降低膜通透性產(chǎn)生大量PABA等不同機(jī)制，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹喏酮類、磺胺類、四環(huán)素類、利福平等抗菌藥物均產(chǎn)生不同程度的耐藥。尿路感染中MRSA的比例呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，日本的學(xué)者報(bào)道泌尿科住院患者尿路感染尿標(biāo)本金黃色葡萄球菌分離率在1983-1987年為1.9%、1988-1992年為4.6%、1993-1997年為5.3%，而從1998-2002年升至6.6%，其中MRSA分離率高達(dá)82.2%。在美國(guó)也有相似的報(bào)道。國(guó)內(nèi)的多中心研究報(bào)道尿路感染病原菌金黃色葡萄球菌分離率為4.2%，其中MRSA比例為50%。MRSA感染的高危人群為創(chuàng)傷比較大的手術(shù)患者、大面積燒傷患者、免疫缺陷者、長(zhǎng)期住院及老年患者，MRSA極易在這些患者中引起感染的流行和暴發(fā)。MRSA傳播主要通過(guò)醫(yī)護(hù)人員的手，在醫(yī)師和患者之間、醫(yī)護(hù)人員之間和患者間播散，另外敷料、衣物等物品可攜帶MRSA，加速M(fèi)RSA在院內(nèi)的流行而且患者一旦攜帶或感染MRSA，該菌可在患者身上存在達(dá)數(shù)月之久。MRSA尿路感染的臨床治療存在一定困難，呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇、萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺對(duì)MRSA具有很強(qiáng)抗菌活性，耐藥率低，其中，呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇血藥濃度低，尿中藥物濃度高，適用于治療MRSA下尿路感染，萬(wàn)古霍素、達(dá)托霉素和利奈唑胺血藥濃度和尿中均能達(dá)到較高藥物濃度，可用于治療上尿路MRSA感染。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新入院及MRSA易感者的檢查、加強(qiáng)消毒制度及醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生以防院內(nèi)交叉感染。3.腸球菌糞腸球菌和屎腸球菌屬于需氧革蘭陽(yáng)性球菌，是腸道和生殖道的正常菌群，近年來(lái)，逐漸成為醫(yī)院感染的主要病原菌之一，尿路感染也不例外，尤其在國(guó)內(nèi)，糞腸球菌和屎腸球菌均為引起尿路感染的重要病原菌，國(guó)內(nèi)多年的細(xì)菌流行和耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸球菌感染處于男性和女性尿路感染的第2位和第3位。由于該菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚，許多抗菌藥物難以進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)表現(xiàn)為耐藥，尤以屎腸球菌為明顯。腸球菌產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)導(dǎo)致其與青霉素結(jié)合力降低，因此，對(duì)青霉素具有固有的低度耐藥性，對(duì)頭孢菌素也是天然耐藥。腸球菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥性則分為細(xì)胞壁屏障導(dǎo)致的中度耐藥和質(zhì)粒介導(dǎo)的氨基糖苷醇化酶AAC(6’)-APH(2’)高水平耐藥，高水平耐藥也稱為高水平氨基糖苷耐藥腸球菌(HLARE)。萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌(VRE)國(guó)內(nèi)有逐漸增多趨勢(shì)，尤其是vanA基因型萬(wàn)古霉素耐藥屎腸球菌。實(shí)驗(yàn)室常用紙片法和耐藥鑒定試驗(yàn)進(jìn)行HLARE和VRE檢測(cè)，其臨床意義為：非HLARE腸球菌采用氨基糖苷類抗菌藥物和抑制細(xì)胞壁合成的β-內(nèi)酰胺類或糖肽類抗菌藥物如青霉素、氨芐西林和萬(wàn)古霉素具有協(xié)同抗菌作用，而HLARE此方法無(wú)效；而VRE目前有效治療藥物很少，敏感率高的抗菌藥物包括達(dá)托霉素、磷霉素和利奈唑胺。從國(guó)內(nèi)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)看，氨芐西林對(duì)糞腸球菌仍保持較好抗菌活性，而糞腸球菌對(duì)左氧氟沙星的敏感率也超過(guò)69%，因此，氨芐西林和左氧氟沙星均可用于糞腸球菌尿路感染治療。屎腸球菌對(duì)氨芐西林的耐藥率已超過(guò)80%，而且屎腸球菌對(duì)左氧氟沙星的敏感率不足10%，所以這兩類藥物均不適合用于屎腸球菌尿路感染治療。米諾環(huán)素對(duì)屎腸球菌體外具有較好抗菌活性(耐藥率為33%)，且尿中具有很高的藥物濃度，可用于腸球菌下尿路感染治療。從藥敏數(shù)據(jù)上看萬(wàn)古霉素和替考拉寧仍是糞腸球菌和屎腸球菌最敏感的藥物，但需要警惕的是近年我國(guó)VRE逐漸增多，所以必須加強(qiáng)尿分離腸球菌對(duì)糖肽類藥物耐藥性的監(jiān)測(cè)。2022年08月27日2159
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