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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 摘要 隨著對(duì)膽汁酸的研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了高水平膽汁酸可致多種類型的心律失常，例如，竇性心動(dòng)過緩、心房顫動(dòng)（AF)、房室傳導(dǎo)阻滯等，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)心臟驟停。還發(fā)現(xiàn)胎兒比成人更易發(fā)生膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到膽汁酸可通過多種機(jī)制導(dǎo)致心律失常，例如，膽汁酸對(duì)離子及離子通道的影響、受體介導(dǎo)、迷走神經(jīng)介導(dǎo)等途徑。而熊去氧膽酸是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)心臟有保護(hù)作用、并且具有抗心律失常效應(yīng)的膽汁酸?，F(xiàn)就膽汁酸致心律失常的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。 正文 膽汁酸（bile acids）以膽固醇為主要原料，以肝細(xì)胞為場(chǎng)所生成后，隨膽汁排入腸腔， 然后通過腸系膜和門靜脈從腸道內(nèi)有效地再回吸收到肝臟，即腸肝循環(huán)[1] 。當(dāng)這種受多種機(jī)制嚴(yán)格調(diào)節(jié)的腸肝循環(huán)在肝臟疾病中被破壞時(shí)，可致膽汁酸病理性升高。病理性升高的膽汁酸可通過多種機(jī)制影響心電活動(dòng)，誘發(fā)心律失常。在治療方面，目前發(fā)現(xiàn)的唯一對(duì)心臟有保護(hù)作用的熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）具有抗心律失常效應(yīng)。本文對(duì)膽汁酸致心律失常作用、機(jī)制及治療方面進(jìn)行綜述。 一、膽汁酸的概述 膽汁酸是膽汁的主要成分，其不僅可以促進(jìn)脂類的消化和吸收，抑制膽汁中膽固醇的析出等 , 還是一種普遍存在的重要信號(hào)分子[2] 。膽汁酸的種類眾多，按其結(jié)構(gòu)可分為兩大類 ：①游離型膽汁酸 : 包括膽酸（cholic acid，CA）、鵝去氧膽酸 (chenodeoxycholic acid，CDCA)、脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）和少量石膽酸 ；②結(jié)合膽汁酸 :上述游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物 , 主要包括甘氨膽酸（glycocholic acid，GCA）、甘氨鵝脫氧膽酸、?；悄懰幔╰aurocholic acid，TCA) 及?；蛆Z脫氧膽酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）等[3] 。已有多項(xiàng)研究表明 [4 - 5] ，膽汁酸的致心律失常作用與其具體成分及比例的改變相關(guān)。 二、膽汁酸可影響心電活動(dòng)并誘發(fā)心律失常 1. 膽 汁 酸 可 誘發(fā) 心 電 活 動(dòng) 改 變： Strehlow 等[6]發(fā)現(xiàn) 妊 娠 期 肝 內(nèi) 膽 汁 淤 積 癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）組胎兒心臟的PR間期明顯長(zhǎng)于健康對(duì)照組。而血清總膽汁酸濃度與機(jī)械 PR 間期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在 Adeyemi 等[7]研究中，卻觀察到 ICP 患者血漿中高水平的 TCA 可導(dǎo)致胎兒心臟的 PR 間期延長(zhǎng)。Kirbas 等[8]在病例對(duì)照研究中，觀察到 ICP 組的校正 QT 離散度（corrected QT dispersion，QTc - disp）顯著高于對(duì)照組，嚴(yán)重 ICP 組顯著高于輕度 ICP 組。使用 Pearson's 偏相關(guān)系數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)QTc - disp 與總膽汁酸呈顯著正相關(guān)。而 QT - disp 增加已被確定為與心電不穩(wěn)定性和室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[9 - 10] ，臨床上可作為預(yù)測(cè)室性心律失常事件的有用指標(biāo)。 2. 膽汁酸可誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生心律失常： 1863 年，R?hrig首次記錄了膽汁酸的心臟毒性，他發(fā)現(xiàn)靜脈輸注膽汁可導(dǎo)致兔子發(fā)生心動(dòng)過緩，重復(fù)輸注甚至可致心臟驟停[11] 。隨后，在狗中觀察到全膽汁及膽汁酸鹽可致多種心律失常發(fā)生，例如心動(dòng)過緩、心室交替、期外收縮、心室顫動(dòng)，最終誘發(fā)完全性心力衰竭[12] 。也有研究表明 CA 可引起鼠心肌細(xì)胞劑量依賴性的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)。低劑量 CA 只導(dǎo)致單純性竇性心動(dòng)過緩 ；較高劑量時(shí)，則伴有不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯 ；達(dá)到致死劑量時(shí)，心電活動(dòng)完全終止[13 - 14] 。還有研究發(fā)現(xiàn) [15] ，將膽總管結(jié)扎后小鼠的血清添加到鼠心肌細(xì)胞中，其搏動(dòng)速率降低，心臟早期停搏 ；并且認(rèn)為血清中的脫氧膽酸鹽是致心律失常的主要有毒物質(zhì)。2002 年，Gorelik 等[16]發(fā)現(xiàn) TCA可使單個(gè)心肌細(xì)胞產(chǎn)生不同類型的心律失常。有些心肌細(xì)胞表現(xiàn)為心動(dòng)過緩，有些卻發(fā)生類似于顫動(dòng)的心動(dòng)過速和機(jī)械振蕩，最后進(jìn)入永久性心跳停搏。此外，TCA 還可致持續(xù)性折返性心律失常，這被 Miragoli 等[17]在以鼠心肌細(xì)胞建立的胎兒模型中觀察到。最新研究[7]表明在 ICP 模型中高水平的 TCA 可導(dǎo)致胎兒室上性及室性傳導(dǎo)減慢，但是未對(duì)母體心律產(chǎn)生類似影響。 3. 膽汁酸可誘發(fā)人發(fā)生心律失常： 1981 年，Schoenfield等[18]在對(duì)阻塞性黃疸患者的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)了高濃度的膽汁酸可對(duì)人的心臟產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)效應(yīng)。這與之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。隨后在對(duì)一位患有原發(fā)性硬化性膽管炎的孕婦病例報(bào)道[19]中，發(fā)現(xiàn)胎兒血液循環(huán)中膽汁酸的極度升高（>2 000 mg/dL) 可能與其發(fā)生的心動(dòng)過緩有關(guān)。還有報(bào)道[20 - 21]認(rèn)為膽汁酸是 ICP 患者中胎兒發(fā)生竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速和心房撲動(dòng)的主要原因。此外，Rainer 等[5]證明了高濃度膽汁酸可致成人心律失常，并且首次證明了 TCA 濃度依賴性誘導(dǎo)成人發(fā)生房性心律失常，比如心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF)。在最近的研究中，Alonso 等[22]發(fā)現(xiàn)乙二醇硫酸鹽和甘氨酸硫酸鹽兩種結(jié)合膽汁酸的升高與 AF 發(fā)病率增加有關(guān)。 4. 胎兒較成人更易發(fā)生膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常： 2002年，Gorelik 等[16]觀察到新生鼠心肌細(xì)胞比成年鼠心肌細(xì)胞更容易受到膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常影響。隨后這一觀點(diǎn)在 Kadir 等[23]研究中得到了支持。他們以小鼠和人類胚胎干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞（embryonic stem cell - derived cardiomyocytes，ESC - CM）為模型，發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的ESC - CM 分化早期階段均可觀察到 TCA 誘導(dǎo)的心律失常，但隨著培養(yǎng)時(shí)間的增加，ESC - CM 分化日漸成熟，這種易感性逐漸喪失。此外，在人的 ESC - CM 中添加低濃度的 TCA（1 mmol/L）即可觀察到心率降低和節(jié)律紊亂，而在成人心室肌細(xì)胞中，需要更高濃度的 TCA（3 mmol/L) 才能誘發(fā)心律失常?？梢姡闯墒煨募〖?xì)胞比成熟心肌細(xì)胞更容易受到膽汁酸的影響，胎兒較成人更易發(fā)生膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常。為了明確胎兒發(fā)生心律失常的易感性增加的根本原因，Miragoli 等[17]進(jìn)行了探索，他們發(fā)現(xiàn)在胎兒心臟中短暫出現(xiàn)的肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts，MFBs）可能與胎兒發(fā)生心律失常的易感性有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。此外還有研究[7]認(rèn)為 T 型 Ca?? 通道在胎兒心室肌細(xì)胞中特異性表達(dá)，而在成人心肌細(xì)胞中表達(dá)減少，可能也是原因之一。 三、膽汁酸誘發(fā)心律失常的機(jī)制 隨著更多研究者加入到膽汁酸誘發(fā)心律失常的研究中，已經(jīng)從離子及離子通道、受體途徑、迷走神經(jīng)介導(dǎo)等多方面展開了機(jī)制的研究。 1. 膽汁酸通過影響離子及離子通道誘發(fā)心律失常： Kotake 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的?；悄懰徕c通過減少緩慢內(nèi)向 鈣離子電流和時(shí)間依賴性外向鉀離子電流，導(dǎo)致兔的竇房結(jié)細(xì)胞 4 期自動(dòng)去極化速率減慢，引起心動(dòng)過緩。隨后，Williamson 等[25]首次研究了 TCA 對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi) 鈣離子濃度的影響。當(dāng) TCA 加入單個(gè)鼠心肌細(xì)胞中時(shí)，鈣離子波頻率先增加，隨后降低或 鈣離子超載。該變化與 鈣離子瞬變頻率降低一致，并與 TCA 加入 1 h 后心肌細(xì)胞跳動(dòng)頻率降低及心臟停搏相關(guān)。當(dāng) TCA 加入心肌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中時(shí)，鈣離子波動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變—鈣離子瞬變頻率增加和 鈣離子超載 ；相鄰心肌細(xì)胞內(nèi) 鈣離子動(dòng)力學(xué)的改變不同，導(dǎo)致心肌細(xì)胞失去同步收縮。他們認(rèn)為，TCA 在完整心臟中通過改變心肌細(xì)胞 鈣離子動(dòng)力學(xué)引起鼠胎兒致命性心律失常。此外，Gorelik等[16]發(fā)現(xiàn) TCA 可以在沒有 鈣離子超載的情況下刺激肌漿網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum，SR）自發(fā)性釋放 鈣離子，這些鈣離子的釋放可能通過鈣激活電流或 Na + /鈣離子交換體（Na + /鈣離子exchanger，NCX）導(dǎo)致心律失常。還有研究[5]發(fā)現(xiàn)TCA 可增強(qiáng) NCX 內(nèi)向電流密度，且誘發(fā)靜息膜電位去極化，導(dǎo)致成人心肌細(xì)胞發(fā)生后除極，引起折返沖動(dòng)，誘發(fā)快速型心律失常。Adeyemi 等[7]研究表明 TCA 可阻斷胎兒心室肌細(xì)胞中特異性表達(dá)的 T 型 鈣離子通道導(dǎo)致心室沖動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，誘發(fā)胎兒心律失常。 2. 膽汁酸通過受體途徑誘發(fā)心律失常： 膽汁酸是普遍存在的重要信號(hào)分子，可激活多種核受體，特別是法尼醇 X 受體 (farnesoid X receptor, FXR)，毒蕈堿型受體（muscarinic Receptor，MR） 以 及 膜 受 體 Takeda G蛋白偶聯(lián)受體 5（takeda G - protein coupled receptor 5，TGR5）。Kadir 等[26]發(fā)現(xiàn)?；悄懰猁}是毒蕈堿 M2 受體（muscarinic M2 receptor，M2R）部分激動(dòng)劑，可以與心肌細(xì)胞內(nèi) M2R 結(jié)合。使用基因敲除法，發(fā)現(xiàn) M2R 表達(dá)顯著減少時(shí)，高濃度牛黃膽酸鹽對(duì)新生鼠心肌細(xì)胞（neonatal rat cardiomyocytes，NRCM) 的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)明顯減弱。而毒蕈堿 M1R 和 M3R 不參與牛黃膽酸鹽誘導(dǎo)的 NRCM 負(fù)性變時(shí)效應(yīng)。因此牛黃膽酸鹽誘導(dǎo)胎兒心律失常作用是通過對(duì) M2R 的部分激動(dòng)作用介導(dǎo)的。最新的研究[27]認(rèn)為只有結(jié)合型膽汁酸依賴于 M2R 誘發(fā)心律失常。研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)低濃度的結(jié)合膽汁酸（TCDCA，TCA 等）可與 M2R 結(jié)合，降低新生鼠心肌細(xì)胞（neonatal mouse cardiomyocyte，NMVM）收縮頻率，其部分通過 Gi 途徑介導(dǎo)致心律失常作用。而游離型膽汁酸（CDCA，DCA）卻不依賴于 M2R 減緩收縮頻率。此外， 也有研究[28]證明了在 ICP 背景下膽汁酸可通過 M2R 介導(dǎo)胎兒發(fā)生心律失常。因此，M2R 在膽汁酸誘導(dǎo)心律失常方面發(fā)揮著重要作用，這種機(jī)制可能成為胎兒心律失常新的治療靶點(diǎn)。已知 FXR 和 TGR5 在小鼠和人類心臟中均表達(dá)[29] ，但多項(xiàng)研究 [26 - 28]已表明 FXR 和 TGR5不參與膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常。 3. 迷走神經(jīng)介導(dǎo)膽汁酸誘發(fā)心律失常： King 等[30]發(fā)現(xiàn)靜脈注射豬膽汁 , 可通過增加狗的迷走神經(jīng)的張力而誘導(dǎo)心動(dòng)過緩，而給予阿托品后這種效應(yīng)可消失。Dave 等[31]及Joubert 等[13]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)消除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的影響（迷走神經(jīng)切斷術(shù)和阿托品化）時(shí)，CA 誘導(dǎo)的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)顯著降低，但非完全消除。通過神經(jīng)節(jié)阻滯和去大腦，發(fā)現(xiàn) CA的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)減少程度低于阿托品化或迷走神經(jīng)切斷術(shù)時(shí)。因此迷走神經(jīng)是膽汁酸發(fā)揮負(fù)性變時(shí)作用的重要組成部分，但是膽汁酸對(duì)心臟還有直接作用。 4. 膽汁酸通過影響心肌細(xì)胞生物膜及線粒體氧化磷酸化誘發(fā)心律失常： 1978 年，Joubert 等[14]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平發(fā)現(xiàn) CA 通過在心肌細(xì)胞膜表面形成單分子層而發(fā)揮其負(fù)性變時(shí)效應(yīng)，從而機(jī)械地干擾心肌細(xì)胞膜功能。Bogin 等[15]發(fā)現(xiàn)脫氧膽酸鹽通過影響心肌生物膜，引起心率減慢、心臟不規(guī)則收縮、心臟早期停搏。他們還發(fā)現(xiàn)脫氧膽酸鹽可導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，線粒體和肌漿網(wǎng)腫脹，并通過抑制氧攝取和無(wú)機(jī)磷酯化反應(yīng)而降低線粒體氧化磷酸化活性。氧化磷酸化活性降低導(dǎo)致心肌細(xì)胞三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 水平下降，當(dāng)降低到一定程度時(shí)則導(dǎo)致心臟停搏。 四、熊去氧膽酸的抗心律失常作用 UDCA 是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有抗心律失常效應(yīng)，對(duì)心臟具有保護(hù)作用的膽汁酸[32] 。早期 Brites 等 [33]就發(fā)現(xiàn)UDCA 通過增加 ICP 患者血清膽汁酸中與甘氨酸結(jié)合的膽汁酸，使 ICP 患者血清膽汁酸池的甘氨酸 / ?；撬岜嚷收；l(fā)揮抗心律失常作用。這與 Geenes 等[4]的研究結(jié)果一致。Gorelik 等[32]發(fā)現(xiàn) UDCA 通過改善心肌細(xì)胞的收縮和 Ca ?? 動(dòng)態(tài)變化來(lái)保護(hù)心臟免受 TCA 誘發(fā)的心律失常。Beuers 等[34]發(fā)現(xiàn) UDCA 通過多種轉(zhuǎn)錄后機(jī)制刺激肝細(xì)胞分泌膽汁酸增加，抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡，保護(hù)受損的膽管細(xì)胞免受內(nèi)源性膽汁酸的毒性作用，以及刺激膽管細(xì)胞 Ca?? 依賴性 Cl - /HCO3 - 分泌。通過上述機(jī)制降低血清總膽汁酸水平，從而阻止膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生。隨后，Miragoli 等[17]研究表明 UDCA 通過與心臟 MFBs中過表達(dá)的磺脲類受體直接結(jié)合來(lái)增加鉀電導(dǎo)，使 MFB膜電位超極化來(lái)阻止 ICP 誘導(dǎo)的胎兒心律失常發(fā)生，而超極化與各種向內(nèi)整流的 K? 通道和 ATP 依賴性 K? （ATP -dependent potassium，KATP）通道亞基相關(guān)。Schultz 等[35]同樣發(fā)現(xiàn)了 UDCA 可使 MFBs 超極化，并可能通過激活在 MFBs 中表達(dá)的 KATP 通道來(lái)預(yù)防 TCA 誘導(dǎo)的去極化。而且 UDCA 還可抵消在人胎兒心肌細(xì)胞和 MFBs 中 TCA誘導(dǎo)的 Ca?? 異常，并且長(zhǎng)期施用 UDCA 可減少 MFB 數(shù)量并防止缺氧誘導(dǎo)的去極化。因此，UDCA 的保護(hù)作用包括成纖維細(xì)胞向 MFB 的分化減少和 MFB 的超極化。在最新的研究中，Ibrahim 等[27]認(rèn)為 UDCA 激活 TGR5 而不激活FXR 或 M2R 可能是阻止 TCA 致心律失常的機(jī)制之一，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。 五、總結(jié) 綜上所述，高水平的膽汁酸可通過多種機(jī)制誘發(fā)多種類型的心律失常，因此臨床醫(yī)生應(yīng)該重視并積極預(yù)防患者的汁酸異常升高時(shí)發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。人們已知膽汁酸致心律失常作用與其成分密切相關(guān)，但現(xiàn)有的研究尚存在不足，未對(duì)每種膽汁酸在心律失常方面分別進(jìn)行研究分析。胎兒比成人更易發(fā)生膽汁酸誘發(fā)的心律失常的發(fā)現(xiàn)，為機(jī)制的探索提供了新的出發(fā)點(diǎn)。UDCA 抗心律失常作用以及 M2R 和MFBs 參與膽汁酸誘導(dǎo)的心律失常的發(fā)現(xiàn)，為膽汁酸誘發(fā)的胎兒心律失常提供新的治療靶點(diǎn)。相信隨著人們的不斷探索，膽汁酸致心律失常機(jī)制將很快會(huì)被揭示，最終應(yīng)用于臨床，消除患者病痛。2020年05月16日
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