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游科主治醫(yī)師 重醫(yī)附二院 肝膽外科 疾病定義 胰腺癌是一組主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤,惡性程度極高,起病隱匿,早期診斷困難,進(jìn)展迅速,生存時(shí)間短,是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一,被稱(chēng)為“癌中之王”,其發(fā)病率和死亡率都高居全球和我國(guó)惡性腫瘤的前十位。 疾病類(lèi)型 胰腺分為頭、頸、體、尾四個(gè)部分,各部分之間并無(wú)明顯的解剖界限,其中胰頭膨大,被十二指腸包繞。根據(jù)發(fā)病的部位,胰腺癌主要可以分為以下兩類(lèi)。 胰頭癌,多見(jiàn),占70%~80%; 胰體尾部癌。 根據(jù)WHO分類(lèi),胰腺癌病理分型按照組織起源可分為上皮來(lái)源和非上皮來(lái)源,起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌占全部胰腺癌中的80%~90%。另外有比較少見(jiàn)的類(lèi)型,包括黏液性囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌、腺鱗癌和和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及各種混合性腫瘤。 基本病因 癌前病變 癌前病變是組織的病理性狀態(tài),并非是癌,但在其基礎(chǔ)上可能會(huì)增加組織癌變的幾率,進(jìn)一步發(fā)展癌變。胰腺導(dǎo)管上皮的不典型增生是胰腺癌的癌前病變。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤亦是一種癌前病變。 基因異常 近年來(lái),關(guān)于胰腺癌基因突變的研究很多,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1、BRCA2、CDKN2A、TP53、MLH1和ATM等基因突變的個(gè)體患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突變被證實(shí)與家族性胰腺癌發(fā)病密切相關(guān)。 遺傳因素 越來(lái)越多的證據(jù)表明有些胰腺癌與遺傳有關(guān)。一級(jí)親屬有胰腺癌病史者,其患胰腺癌的概率會(huì)大大增加。此外,多種消化系統(tǒng)的遺傳性疾病都與胰腺癌關(guān)系密切,比如Peutz-Jeghers綜合征(家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病)、Lynch綜合征(遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌)、家族性腺瘤息肉病等。 誘發(fā)因素 長(zhǎng)期吸煙 長(zhǎng)期吸煙是公認(rèn)的胰腺癌的危險(xiǎn)因素,吸煙數(shù)量與胰腺癌死亡率成正相關(guān),可能與煙草中含有致癌物質(zhì)有關(guān)。戒煙20年后可使患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降至與正常人群相當(dāng)。 不良的飲食習(xí)慣 如長(zhǎng)期飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、長(zhǎng)期大量飲用咖啡等,可以通過(guò)刺激胰腺分泌,誘發(fā)胰腺炎,導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。 肥胖 尤其是體質(zhì)指數(shù)( BMI )≥ 35kg/m 2 時(shí),胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加50%。 胰腺的慢性損害 一些累及胰腺的慢性疾病會(huì)增加胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。 慢性胰腺炎,特別是對(duì)于家族性胰腺癌患者,可能成為胰腺癌的誘因。 病史超過(guò)10年的糖尿病患者,罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加,但因果關(guān)系未明。新近發(fā)生糖尿病、年齡>50歲、沒(méi)有糖尿病家族史者,發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性增加。 典型癥狀 腹部不適或腹痛 是胰腺癌最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀,多數(shù)胰腺癌患者僅表現(xiàn)為上腹部不適或隱痛、鈍痛和脹痛等??芍鸩桨l(fā)展為持續(xù)性、進(jìn)行性加重的中上腹疼痛,或者持續(xù)腰背部劇痛,夜間疼痛明顯,仰臥時(shí)腹痛會(huì)加重,而俯臥位、蹲位、彎腰、蜷曲側(cè)臥等姿勢(shì),可稍微減輕疼痛。中晚期腫瘤侵及腹腔神經(jīng)叢可出現(xiàn)持續(xù)性劇烈腹痛。 黃疸 表現(xiàn)為皮膚、鞏膜變黃,小便深黃,大便呈陶土色,伴皮膚瘙癢,并進(jìn)行性加重。是胰頭癌最重要的臨床表現(xiàn)。 糖尿病相關(guān)癥狀 新發(fā)糖尿病是本病的早期表現(xiàn),50%的病人確診胰腺癌時(shí)伴有糖尿病。 消瘦和乏力 起病之初即可出現(xiàn)明顯的消瘦,體重下降,晚期出現(xiàn)惡病質(zhì),患者極度消瘦,呈“皮包骨頭,形如骷髏”,貧血、無(wú)力,甚至完全臥床,生活不能自理,極度痛苦,全身衰竭。 消化道癥狀 沒(méi)有食欲,腹脹,消化不良,腹瀉,或便秘。有的患者可以出現(xiàn)惡心、嘔吐。如果腫瘤壓迫十二指腸,還會(huì)出現(xiàn)消化道梗阻或出血。 伴隨癥狀 膽道疾病表現(xiàn) 癌腫導(dǎo)致膽道梗阻同時(shí)合并感染時(shí),可以出現(xiàn)膽道結(jié)石類(lèi)似的癥狀,如右上腹疼痛,寒戰(zhàn)高熱,黃疸等。 精神或情緒障礙表現(xiàn) 部分病人可以出現(xiàn)抑郁、焦慮、狂躁等精神或情緒障礙表現(xiàn)。 低熱 持續(xù)或間歇性低熱。 40歲以上新近有以下表現(xiàn)者應(yīng)警惕胰腺癌可能,盡早就診。 持續(xù)性上腹不適,進(jìn)餐后加重伴食欲下降; 不能解釋的進(jìn)行性消瘦; 新發(fā)現(xiàn)糖尿病,或者糖尿病突然加重; 多發(fā)性深靜脈血栓,或游走性靜脈炎; 有胰腺癌家族史、大量吸煙、慢性胰腺炎者。 就診科室 胰腺癌應(yīng)在普外科、消化科或腫瘤科就診,也有少數(shù)患者因黃疸而就診于傳染科或肝病專(zhuān)科。 相關(guān)檢查 體格檢查 除了消瘦、皮膚鞏膜黃染、腹部壓痛外,醫(yī)生體檢可以摸到腫大的肝臟和膽囊,有時(shí)可以在上腹部摸到一個(gè)質(zhì)地堅(jiān)硬的腫塊。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血淀粉酶 可有增高,空腹或餐后血糖可以升高。 總膽紅素和直接膽紅素 有膽道梗阻時(shí)查肝功能可以看到總膽紅素和直接膽紅素升高。 堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶 這兩項(xiàng)指標(biāo)可能正常,也可能升高。 腫瘤標(biāo)志物 胰腺癌沒(méi)有特異性的腫瘤標(biāo)志物,但有幾種常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物可顯著升高,包括CEA、CA199、CA125等,可用于輔助診斷、監(jiān)測(cè)治療療效和復(fù)發(fā),尤其是CA199最為常用,血清CA199>37U/ml作為陽(yáng)性指標(biāo),重復(fù)檢測(cè)效果通常優(yōu)于單次檢測(cè),重復(fù)測(cè)定應(yīng)至少相隔14天。 影像學(xué)檢查 B超 可用于患者初診時(shí)的常規(guī)檢查,因胃腸道內(nèi)氣體、患者體型等因素影響,胰腺經(jīng)常顯示不清,若看到膽道和胰管的擴(kuò)張,可有一定的提示作用。 增強(qiáng)CT 是目前檢查胰腺最佳的無(wú)創(chuàng)性影像檢查方法,可用于定位、定性診斷、鑒別診斷和分期。 MRI及MRCP 磁共振成像(MRI)及磁共振胰膽管成像(MRCP)不作為診斷胰腺癌的首選方法,胰腺病變鑒別診斷困難時(shí),可作為CT增強(qiáng)掃描的有益補(bǔ)充。 MRCP可以更清楚地顯示胰管和膽管的梗阻和擴(kuò)張部位及程度,幫助判斷病變部位,從而有助于壺腹周?chē)[瘤的檢出及鑒別診斷。 PET-CT 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)可顯示腫瘤的代謝活性和代謝負(fù)荷,在發(fā)現(xiàn)胰外轉(zhuǎn)移和評(píng)價(jià)全身腫瘤負(fù)荷方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。 內(nèi)鏡超聲 內(nèi)鏡超聲(EUS)不僅可以發(fā)現(xiàn)較小的胰腺癌,更重要的是,可以在EUS引導(dǎo)下對(duì)發(fā)現(xiàn)的病變進(jìn)行穿刺活檢,鑒定病變的良惡性。 病理學(xué)檢查 這是確診胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。除了手術(shù)外,獲得病理學(xué)標(biāo)本的方法還包括EUS或CT引導(dǎo)下穿刺活檢、腹水細(xì)胞學(xué)檢查、腹腔鏡探查活檢等。 多學(xué)科綜合診治是胰腺癌治療的基礎(chǔ)。臨床上多個(gè)科室的醫(yī)生會(huì)根據(jù)每個(gè)患者的身體狀況、腫瘤部位和大小、侵犯的范圍、黃疸水平和肝腎功能情況等,通過(guò)多學(xué)科的討論和協(xié)作,為患者制定個(gè)體化的綜合治療方案。 胰腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療、介入治療和支持治療等。 根據(jù)胰腺癌與周?chē)艿年P(guān)系和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況,胰腺癌可以分為可切除胰腺癌、可能切除胰腺癌、不可切除胰腺癌,這三種情況所對(duì)適用的治療方式不同。 對(duì)于可切除胰腺癌,盡早行根治手術(shù),術(shù)后根據(jù)病理和患者情況選擇輔助治療。 對(duì)于可能切除胰腺癌,可以先給予新輔助治療(即手術(shù)前先給予化療),再評(píng)估能否手術(shù)切除。 對(duì)于不可切除胰腺癌,可以采取化療、放療和免疫治療等綜合治療;對(duì)于不能耐受放化療者,可以給予營(yíng)養(yǎng)支持、緩解疼痛等最佳支持治療。 藥物治療 這里的藥物治療主要指對(duì)胰腺癌患者的支持治療,使患者可以接受手術(shù)、放療、化療等。 鎮(zhèn)痛 胰腺癌患者的疼痛可能會(huì)非常嚴(yán)重,醫(yī)生會(huì)根據(jù)情況給予鎮(zhèn)痛藥物。 鎮(zhèn)痛藥物治療遵循WHO三階梯鎮(zhèn)痛藥物治療。以阿片類(lèi)藥物為主。如藥物不能控制疼痛或副作用不能耐受,可以考慮無(wú)水酒精注射或手術(shù)止痛。 抗感染 如果患者合并膽道感染,醫(yī)生會(huì)及時(shí)予抗感染治療。 控制血糖 胰腺癌患者可能存在血糖波動(dòng),或者同時(shí)患有糖尿病,這些患者均應(yīng)接受規(guī)范化降糖藥物治療。 營(yíng)養(yǎng)支持 對(duì)于晚期惡病質(zhì)的患者,可以根據(jù)其胃腸道功能和全身營(yíng)養(yǎng)狀況給予腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)制劑支持。 其他 對(duì)于因胰腺外分泌功能不足導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收障礙的患者,可給予胰酶替代治療。 化療 晚期患者或手術(shù)前后的患者都應(yīng)該進(jìn)行化療。 胰腺癌對(duì)化療不敏感,推薦吉西他濱、氟尿嘧啶類(lèi)(包括卡培他濱、S1)等單藥方案化療6個(gè)月,對(duì)于一般情況較好的患者,可以采取聯(lián)合化療方案。 放療 放射治療是胰腺癌的重要治療手段,特別是放化療結(jié)合,是局部晚期胰腺癌的首選治療方式。目前,胰腺癌術(shù)后放療的作用價(jià)值尚存爭(zhēng)議。 因胰腺癌對(duì)放療的抵抗性較高,同時(shí)相鄰器官對(duì)放射的耐受差,所以調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)以及立體定向放射治療技術(shù)正越來(lái)越多地用于胰腺癌的治療,放療劑量模式也逐漸向高劑量、少分次(大分割放療)方向改變,這使得胰腺癌的局部控制率、疼痛緩解率以及生存率都獲得了改善和提高。 手術(shù)治療 手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈和長(zhǎng)期生存的唯一有效方法,但是超過(guò)80%的患者因確診較晚失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)。 胰十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))是胰腺癌最常用的根治手術(shù),切除范圍為包括胰頭(包括鉤突)、遠(yuǎn)端胃、十二指腸、上端空腸、膽囊和膽總管,以及相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)。 根治性胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù):胰體尾癌推薦進(jìn)行。 全胰切除術(shù):腫瘤較大,范圍包括胰頭、頸、體時(shí)可行全胰切除術(shù)。 術(shù)后應(yīng)遵照醫(yī)囑定期隨訪,術(shù)后第1年,建議每3個(gè)月隨訪1次;第2~3年,每3~6個(gè)月隨訪1次;之后每6個(gè)月隨訪1次,隨訪內(nèi)容包括血常規(guī),肝腎功能,腫瘤標(biāo)志物檢查,以及影像學(xué)檢查等。 介入治療 可在X光、超聲或CT等引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈灌注化療、消融治療等。 如有黃疸、梗阻或者出血等情況的患者,可以通過(guò)經(jīng)皮經(jīng)肝內(nèi)支架引流(PTBS)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(PTCD)、消化道支架植入術(shù)、血管栓塞治療等介入治療來(lái)緩解黃疸、止血、解除或減輕梗阻。 中醫(yī)治療 中醫(yī)藥可幫助胰腺癌患者術(shù)后功能恢復(fù),減少放化療毒性反應(yīng),改善生活質(zhì)量,可單獨(dú)或與其他抗胰腺癌藥物聯(lián)合應(yīng)用。但其用于治療胰腺癌的具體療效還有待更多的研究證實(shí)。 前沿治療 靶向藥物,如靶向血管的貝伐珠單抗、靶向表皮生長(zhǎng)因子及其受體的西妥昔單抗、厄洛替尼等與化療藥物聯(lián)合,或者單用對(duì)胰腺癌有一定的療效。 免疫治療藥物如PD-1抗體等對(duì)于一線化療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的患者可以考慮選用,但使用前需進(jìn)行與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)的基因檢測(cè)(MSI或MMR檢測(cè))。 胰腺癌的預(yù)后極差,總體 5年生存率 僅約5%,接受根治性切除術(shù)的患者5年生存率也不超過(guò)20%。而未接受治療的胰腺癌病人的生存期約為4個(gè)月。 并發(fā)癥 腫瘤直接導(dǎo)致的并發(fā)癥 腫瘤壓迫癥狀可導(dǎo)致膽道梗阻癥狀或十二指腸被侵犯后出血等。 腫瘤導(dǎo)致胰腺功能異常,新發(fā)糖尿病或已有糖尿病加重。 胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥 胰腺術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高,如胰瘺、膽瘺、腹腔感染、胃排空延遲、腹腔出血等,嚴(yán)重者可致病人死亡。 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移 胰腺癌的治療周期長(zhǎng),很難達(dá)到完全緩解,較難界定復(fù)發(fā)。這類(lèi)患者預(yù)后極差,常常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移,最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肝臟。2020年11月07日
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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 (1)胰腺胰腺長(zhǎng)約6英寸(15.24厘米),位于腹部,在胃和脊柱中間,周?chē)懈?、腸和其他器官。胰腺最寬的部分稱(chēng)為胰頭,靠近小腸。中間部分稱(chēng)為胰體,最細(xì)的部分稱(chēng)為胰尾。胰腺的主要功能是分泌各種激素和消化酶,即所謂的內(nèi)分泌和外分泌功能。胰腺分泌激素主要包括胰島素、胰高血糖素(二者影響血糖水平),胰腺產(chǎn)生胰液,胰液包含消化酶,有助于消化食物。胰液從導(dǎo)管系統(tǒng)流入主胰管,隨后進(jìn)入十二指腸,即小腸的第一部分。(2)胰腺癌胰腺癌是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤,約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。目前認(rèn)為吸煙是最明顯的危險(xiǎn)因素,此外糖尿病,飲酒,高脂肪和高蛋白飲食,過(guò)量飲用咖啡,環(huán)境污染以及遺傳因素對(duì)于胰腺癌的發(fā)生也有一定的作用。胰腺癌分為胰頭癌和胰體尾癌,最常見(jiàn)的是胰頭癌,由于容易壓迫膽總管,阻塞膽汁排泌,使膽汁滲入血液,容易引起黃疸、肝臟腫大,以及大便顏色變淺,呈白陶土樣。同時(shí),病變?nèi)菀浊旨吧窠?jīng)引起腹痛和腰背部疼痛。胰腺癌惡性程度極度,有“癌中之王”的稱(chēng)號(hào),發(fā)現(xiàn)后若不治療中位生存期一般僅為半年至一年。 (3)胰腺癌的治療目前根本的治療原則仍然是以外科手術(shù)治療為主,結(jié)合放化療等綜合治療。手術(shù)是唯一可能根治的方法,手術(shù)方式包括胰頭十二指腸切除術(shù)(胰頭癌)、胰體尾+脾切除(胰體尾癌)姑息治療:對(duì)于不適合做根治性手術(shù)的病例,常常需要解除梗阻性黃疸,一般采用ERCP安置膽道支架減黃膽囊空腸吻合術(shù),多數(shù)病人能夠短期內(nèi)減輕癥狀,改善全身狀態(tài),一般生存時(shí)間在六個(gè)月左右。2020年10月18日
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雙劍博副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 肝膽胰脾外科 人們談癌色變,但不同的癌癥危害程度也不一樣,其中胰腺癌被稱(chēng)為“萬(wàn)癌之王”,一旦罹患胰腺癌就非常兇險(xiǎn)。胰腺得病,無(wú)論是胰腺炎還是胰腺的良惡性腫瘤,都是很難纏的疾病。2011年,美國(guó)蘋(píng)果公司喬布斯幫主因罹患“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”而逝世。即便這種并非真正意義的胰腺癌,用盡了各種最好的治療手段后,也會(huì)逐漸奪走人的生命。胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比,惡性程度更高,進(jìn)展更快,預(yù)后更差。胰腺癌具有三個(gè)嚇人的特點(diǎn):位置隱蔽,缺少早期典型癥狀,早期診斷困難;發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期,轉(zhuǎn)移擴(kuò)散快;存活期極短,病死率極高。人類(lèi)對(duì)胰腺癌進(jìn)行了全方面的深入研究,從外科學(xué)、病理學(xué)、腫瘤學(xué)、放射學(xué)、基因等方面,均沒(méi)有找到良好的突破口。本文從6個(gè)方面科普胰腺癌的作惡多端的始末?!鞍┩酢泵值挠蓙?lái)60多年了,20世紀(jì)60年代以來(lái),胰腺癌的5年生存率一直停滯不前。胰腺癌惡性程度高、手術(shù)死亡率高、預(yù)后極差、治愈率極低,病人無(wú)比痛苦地死去,因此被稱(chēng)為“癌中之王”。多少年來(lái),這個(gè)稱(chēng)號(hào)一直未變。它的發(fā)病原因,至今尚未弄清楚。它發(fā)病率高,太多知名人士在劫難逃。難啃的骨頭:發(fā)病率和死亡率還在升高全球每年有20多萬(wàn)人死于胰腺癌,我國(guó)胰腺癌發(fā)病率后來(lái)居上,近20年增長(zhǎng)了4倍。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),2012年全球胰腺癌發(fā)病率和死亡率分別列惡性腫瘤第13位和第7位。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示,2018年美國(guó)約55440例患者診斷為胰腺癌,約43330例患者死于胰腺癌。中國(guó)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,胰腺癌位列中國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率第10位,惡性腫瘤死亡率的第6位。男性發(fā)病率較高,發(fā)病年齡較早,我國(guó)胰腺癌男女比例為6:4,即男性罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.5倍。歷史的難題,研究的難點(diǎn)胰腺在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)就像謎一樣深藏于腹膜之后。古希臘人在公元前100年左右將其命名為pancreas,意指“全部是肉”。我國(guó)中醫(yī)典籍中亦有記載,在《難經(jīng)一四十二難》中稱(chēng)之為散膏,在明代李時(shí)珍所著的《本草綱目》中稱(chēng)之為“腎脂”。然而在之后的近千年內(nèi),人們一直未能認(rèn)識(shí)其真正功能,直至近百年隨著相關(guān)科技發(fā)展才逐漸被人們發(fā)掘其功能,認(rèn)識(shí)其相關(guān)疾病。胰腺炎的基礎(chǔ)研究,一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn),也是難點(diǎn)。因此,胰腺癌更是難點(diǎn)中的難點(diǎn)。1679年,莫爾加尼(Morgagni)首先描述了胰腺癌,并在1761年出版的《德塞迪布斯與因果關(guān)系》一書(shū)中提出,1858年,雅各布描述了第一次腺癌的顯微鏡診斷,之后數(shù)百年來(lái)直到今日才認(rèn)識(shí)到慢性胰腺炎、糖尿病、吸煙、肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)、相關(guān)基因改變等可能是胰腺癌的高危因素。但是胰腺癌的更深入更具體的原因,仍然未知。手術(shù)在進(jìn)步,遠(yuǎn)期生存率卻不動(dòng)歷史第一次對(duì)胰腺癌嘗試胰十二指腸切除術(shù)是在1898年,意大利外科醫(yī)生亞歷山德羅科迪維拉為胰頭癌患者實(shí)施手術(shù),但患者未能在術(shù)后存活。1914年,Georg Hirschel進(jìn)行了第一次成功的胰十二指腸切除術(shù)。1935年,Whipple在美國(guó)外科協(xié)會(huì)年會(huì)上介紹了切除胰頭和十二指腸以治療壺腹癌。在他的職業(yè)生涯中,Whipple進(jìn)行了37次胰十二指腸切除術(shù)。Whipple的手術(shù)方法命名為“Whipple手術(shù)”,直到今天外科醫(yī)生一直沿用著這種方法。雖然自Whipple時(shí)代以來(lái)胰腺癌的外科治療取得了重大進(jìn)展,但胰腺癌患者的長(zhǎng)期生存率仍然極低。對(duì)化療不敏感,對(duì)放療高抵抗近年來(lái),各種化療方案的改進(jìn),化療藥物的研發(fā),讓很多其他腫瘤晚期的患者的生存率都有不同程度的提高。對(duì)于胰腺癌,臨床上晚期胰腺癌和手術(shù)前后的胰腺癌都可以選擇輔助化療或新輔助化療方案。只是胰腺癌大部分患者對(duì)于單純的放化療不敏感,聯(lián)合治療效果也往往不盡人意。病人極度痛苦胰腺位于腹膜最深處,很難直觀地發(fā)現(xiàn)最早期的癌灶。而且胰腺癌病程短、進(jìn)展快、對(duì)放化療不敏感,目前尚無(wú)有效治療手段。胰頭癌早期黃疸很容易被發(fā)現(xiàn),但是很多人會(huì)忽略,即使發(fā)現(xiàn)后手術(shù),也大多會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移;如果是胰體癌或胰尾癌,因?yàn)橹車(chē)臻g比較大,腫瘤長(zhǎng)到非常大時(shí)才會(huì)被發(fā)現(xiàn),這時(shí)一旦發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)到了晚期,手術(shù)也無(wú)法進(jìn)行。到了后期,患者會(huì)發(fā)生越來(lái)越嚴(yán)重的腹部疼痛,嚴(yán)重的厭食和消瘦,進(jìn)行性的黃疸和無(wú)藥可治的皮膚瘙癢,血糖忽高忽低以及胰腺炎表現(xiàn),無(wú)論哪一條都讓人痛苦不堪。展望關(guān)于疾病,關(guān)于癌癥的真相,人類(lèi)其實(shí)只了解了冰山一角。真正的生命科學(xué)研究,只是在近些年才突飛猛進(jìn)的做了些工作。這短短的幾十年,在歷史的長(zhǎng)河波濤里,只能算作不起眼的水滴。封建社會(huì)時(shí)期,人們不會(huì)去研究基因,流行的就是國(guó)內(nèi)的神仙迷信以及佛教道家理論,國(guó)外的巫師上帝對(duì)人體和疾病的另一種解釋。老百姓們都知道“癌癥”的概念,也沒(méi)多少年時(shí)間。基因與疾病的關(guān)系,只是在近些年頭才開(kāi)始全面展開(kāi)。從1949年建國(guó),到今天2020年,一共71年的初期研究成果,會(huì)有多深入,會(huì)有多正確?而且前期研究的技術(shù)、手段、設(shè)備都是很原始粗糙的。即便如此,人類(lèi)的平均壽命從封建時(shí)期的不到40歲,已經(jīng)延長(zhǎng)到如今的七八十歲。在這個(gè)基礎(chǔ)上,再給人類(lèi)100年好好研究的時(shí)間,會(huì)有多少謎團(tuán)會(huì)被揭開(kāi)?會(huì)有多少不治之癥會(huì)被攻克。隨著胰腺癌分子生物學(xué)研究的深入,分子生物學(xué)治療在胰腺癌領(lǐng)域取得了初步效果,為胰腺癌的治療提供了一個(gè)新思路和新途徑,相信今后能大大改善胰腺癌患者的治療效果。個(gè)人介紹:雙劍博 醫(yī)學(xué)博士,外科醫(yī)生,普外科副主任。擅長(zhǎng)甲狀腺結(jié)節(jié)消融,下肢靜脈曲張微創(chuàng)消融手術(shù),乳腺微創(chuàng),高危部位肝臟腫瘤消融,腹部疾病,腹腔鏡疝修補(bǔ),腹腔鏡胃腸道手術(shù)。感謝大家一直以來(lái)對(duì)我的關(guān)注@微創(chuàng)外科雙5槍?zhuān)瑲g迎大家把關(guān)心的話題寫(xiě)在評(píng)論區(qū),我會(huì)作為后續(xù)選題,希望創(chuàng)作出更多大家喜歡的內(nèi)容。如果您或身邊親友有健康疾病困擾,我會(huì)為您提供具體、專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)意見(jiàn)。2020年10月15日
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 星期一 2020年10月5日 不忘初心,方得始終。編者按:2020年07月19日,來(lái)自美國(guó)/波特蘭/俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系的Aaron J. Grossberg教授團(tuán)隊(duì),在宇宙第一神刊《CA Cancer J Clin》(IF=292.27)上在線發(fā)表了重磅綜述:Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma。為什么稱(chēng)CA為宇宙第一神刊呢?因?yàn)樵撈诳挠绊懸蜃佣嗄陙?lái)牢牢占據(jù)宇宙第一位置,堅(jiān)不可摧。CA每年也就發(fā)表20多篇文章,而且都是大佬約稿。之所以其江湖地位人神共仰,主要是CA每年都會(huì)發(fā)布全球各個(gè)國(guó)家(以美國(guó)為主)的腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),腫瘤研究是有多熱呀?所有腫瘤研究的文章,開(kāi)篇的introduction免不了要介紹腫瘤的發(fā)病率和死亡率,那么最權(quán)威的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在此,請(qǐng)問(wèn)你能不引用嗎?不引用都顯得你的文章逼格不夠高呀。于是CA的影響因子嘩啦嘩啦就上去了,想降下來(lái)都難。迄今為止,在Pubmed搜索中國(guó)大陸在CA上發(fā)表的文章,有且僅有一篇,那是Chen Wanqing(不知道是哪位大神,每當(dāng)海海在夜深人靜的醫(yī)院電腦旁敲打出院小結(jié),哼哧哼哧地往電腦里面一個(gè)字一個(gè)字地輸入腫瘤傳報(bào)卡時(shí),心中默默想到俺辛辛苦苦上傳的數(shù)據(jù)居然被這位大神拿去發(fā)了CA,淚流滿面ing)在2016年1月25日在線發(fā)表的《Cancer statistics in China, 2015》(PMID: 26808342),曾經(jīng)那也是轟動(dòng)一時(shí)的新聞。最后我們?cè)賮?lái)介紹一下本文的大神作者:Aaron J. Grossberg ,醫(yī)學(xué)博士,美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系教授,主要從事胰腺癌和乳腺癌的放射治療研究。教授的主要興趣是對(duì)立體定向全身放射療法(SBRT)用于早期和局部進(jìn)展期胰腺癌的治療,重點(diǎn)是研究胰腺癌放療后的毒性反應(yīng)與遺傳、分子因素的關(guān)系。正因?yàn)樽髡呤欠暖熝芯款I(lǐng)域,本文中關(guān)于放療的論述比重占了很大一部分,而海海對(duì)放療可以說(shuō)一竅不通,翻譯到大量的關(guān)于放療的專(zhuān)有名詞時(shí)有一種想吐血的感覺(jué),有時(shí)就直接省略過(guò)去了。海海對(duì)放療的印象至今還停留在:反正患者手術(shù)也做了,化療也結(jié)束了,患者還是不行的話,死馬當(dāng)活馬醫(yī),去嘗試一下放療吧,興許有用呢?本文原文巨長(zhǎng),翻譯下來(lái)也有二萬(wàn)多字,覺(jué)得有點(diǎn)羅里吧嗦,外科醫(yī)生想看的內(nèi)容很少,時(shí)靈時(shí)不靈的放療海海也一點(diǎn)不感冒,就這樣斷斷續(xù)續(xù)的翻譯了不少天,待到結(jié)尾時(shí)刻,海海總的感覺(jué)是還不如前面那篇《柳葉刀》上的關(guān)于胰腺癌的綜述,可見(jiàn)盛名之下其實(shí)難副啊。與胰腺癌領(lǐng)域同類(lèi)型綜述相比,文中放射治療占據(jù)比重稍過(guò)大,作者似有黃婆賣(mài)瓜之嫌,外科領(lǐng)域進(jìn)展基本被作者忽略,期待外科大佬們也寫(xiě)出這樣的大作讓我們學(xué)習(xí)哦!本文未參考任何資料,完全是隨心所欲、走馬觀花的翻譯了一下,非全文翻譯,所以稱(chēng)“摘譯”,錯(cuò)誤在所難免。原文總共參考文獻(xiàn)298篇,除去參考文獻(xiàn)正文也有21頁(yè),海海完全是興之所至,諸位覺(jué)得不好看,可以直接略過(guò),海海推薦同類(lèi)型綜述--柳葉刀版哦,更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。中國(guó)大陸發(fā)表的“2015中國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)”初次登上宇宙第一神刊本文大神:Aaron J. Grossberg教授盡管我們對(duì)胰腺癌發(fā)病的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)取得了很大進(jìn)展,但胰腺癌的預(yù)后仍然很差,主要是因?yàn)橐认侔┰缙谠\斷困難和缺乏確切有效的治療手段。胰腺癌與其它大多數(shù)實(shí)體腫瘤相比,其發(fā)病率和死亡率在過(guò)去十年中都有所上升。多學(xué)科綜合診治(MDT)的最新進(jìn)展顯著提高了術(shù)后胰腺癌患者的總體生存率、局部控制率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率??汕谐认侔?、不可切除胰腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間預(yù)后差距判若霄壤,因此,早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌對(duì)改善預(yù)后意義重大。此外,針對(duì)晚期胰腺癌的分子靶向治療可能會(huì)改善預(yù)后。最后,與胰腺癌有關(guān)的常見(jiàn)癥狀,例如消瘦、疲勞和疼痛,仍然折磨著患者,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,并限制了患者進(jìn)一步的系統(tǒng)放化療。在本文中,作為腫瘤放射治療領(lǐng)域大佬的Aaron J. Grossberg教授回顧了目前胰腺癌的多學(xué)科綜合診治標(biāo)準(zhǔn),重點(diǎn)介紹了胰腺癌早期診斷、精準(zhǔn)治療和如何提高生存率等方面。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。1背景和流行病學(xué)胰腺癌是所有常見(jiàn)實(shí)體惡性腫瘤中預(yù)后最差的,被譽(yù)為“癌中之王”,5年總生存率大約10%(這是美國(guó)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù),中國(guó)遠(yuǎn)還達(dá)不到)。盡管這個(gè)數(shù)字與以前相比,略有提升,但死于胰腺癌的絕對(duì)人數(shù)仍在持續(xù)增加。據(jù)估計(jì),在2020年,美國(guó)將有57,600人被確診為胰腺癌,47,050人將死于胰腺癌。胰腺癌將超過(guò)乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因(僅次于肺癌和結(jié)直腸癌)。胰腺癌患者確診時(shí)平均年齡是:70歲。統(tǒng)計(jì)顯示,從2013年至2017年,男性的發(fā)病率高于女性(每年每10萬(wàn)人中男女發(fā)病之比:14.9人VS 11.6人),死亡率也是男性較高(每年每10萬(wàn)人中男女死亡之比:12.7人 VS 9.6人)。在此期間,黑人的發(fā)病率和死亡率最高(每年每10萬(wàn)人中發(fā)病15.3人,死亡13.3人),其次是非西班牙裔白人(每年每10萬(wàn)人中發(fā)病13.1人,死亡10.9人),西班牙裔的發(fā)病率較低,特別是在亞洲/太平洋島民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中。據(jù)估計(jì),2015年因胰腺癌而損失的年收入估計(jì)超過(guò)60億美元。在過(guò)去十年中,胰腺癌發(fā)病率和死亡率都以平均每年0.3%的速度上升。這一上升趨勢(shì)的背后原因是人口老齡化、人均預(yù)期壽命延長(zhǎng),以及肥胖、糖尿病等公共衛(wèi)生流行病的蔓延。大約95%的胰腺癌來(lái)源于胰腺外分泌細(xì)胞腫瘤,最常見(jiàn)的是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。正如其他文獻(xiàn)所描述的那樣,來(lái)源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤,比較少見(jiàn),通常惡性程度較低,呈惰性生長(zhǎng),預(yù)后較好。胰腺導(dǎo)管腺癌的高死亡率有4個(gè)主要原因。第一,胰腺位于上腹部深處,位于胃后面,脊柱和腹主動(dòng)脈前面,屬于腹膜后位器官。這不僅保護(hù)了腫瘤瘋狂生長(zhǎng)而不被發(fā)現(xiàn),而且由于腫瘤生長(zhǎng)在重要血管(如腹腔干、肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈等)周?chē)?,容易包裹這些重要血管,因此,只有15%~20%的胰腺癌患者可以接受根治性手術(shù)切除。第二,胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)行為,容易早期轉(zhuǎn)移。超過(guò)50%的患者在剛出現(xiàn)臨床癥狀時(shí),就已經(jīng)進(jìn)展到有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大多數(shù)接受手術(shù)切除的胰腺癌患者將在手術(shù)后4年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,這表明在胰腺癌患者當(dāng)腫瘤還處于局部、直徑很小時(shí),就已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶。第三,胰腺導(dǎo)管腺癌強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)效應(yīng)會(huì)極大地削弱患者,用金庸武俠小說(shuō)的通俗描述就是:胰腺癌一旦發(fā)動(dòng)襲擊,講究“一擊即倒,刀刀斃命”,人類(lèi)很難有喘息、恢復(fù)的機(jī)會(huì)。80%的胰腺癌患者在確診時(shí),即有”惡病質(zhì)消瘦綜合征“,而且還可能因胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能障礙導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。胰腺癌患者一旦出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀,對(duì)后續(xù)各種治療的耐受性明顯下降,無(wú)論是接受手術(shù)或化療,生存率都將大大降低。第四,胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出對(duì)各種抗腫瘤治療的耐藥性,進(jìn)展飛快,病理反應(yīng)的應(yīng)答率低,即便使用最有效的系統(tǒng)化療藥物和放射治療,結(jié)果亦是如此。這如何不讓人絕望??事實(shí)上,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者,5年生存率不到3%,而在局灶性IA期胰腺癌患者中,5年生存率可躍升到70%以上。目前已經(jīng)明確的胰腺癌不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素包括:腫瘤TNM分期較晚、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣伴有肉眼可見(jiàn)或顯微鏡下可見(jiàn)殘余腫瘤、較高的組織學(xué)病理分級(jí)、侵犯重要血管(如腹腔干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等)以及一般身體狀況較差(如出現(xiàn)惡病質(zhì)表現(xiàn))。21臨床癥狀雖然大多數(shù)患者在確診時(shí)都會(huì)有癥狀,但是胰腺癌的癥狀非常不典型,往往都是一些非特異性的癥狀,因此,往往導(dǎo)致從胰腺癌剛開(kāi)始出現(xiàn)癥狀到確診為胰腺癌,延誤確診時(shí)間平均要超過(guò)2個(gè)月。胰腺癌最常見(jiàn)的臨床癥狀是乏力(86%)、體重減輕(85%)、食欲不振(83%)、黃疸(56%)、惡心(51%)、腹痛(79%)、腹瀉(44%)、瘙癢(32%)和脂肪瀉(25%)。胰腺癌患者查體時(shí),陽(yáng)性體征并不多見(jiàn),包括黃疸(55%)、肝腫大(29%)、惡病質(zhì)(13%)、上腹部腫塊(9%)或腹水(5%)。這可能使得初級(jí)保健醫(yī)生和一線臨床醫(yī)生很難從一開(kāi)始就想到胰腺癌的診斷,從而做進(jìn)一步的檢查來(lái)確診胰腺癌,因?yàn)闆](méi)有針對(duì)胰腺癌簡(jiǎn)單易行的檢查方法。在有新確診的糖尿病、胰腺癌家族史或反復(fù)發(fā)作慢性胰腺炎病史的背景下,出現(xiàn)剛才所述的任何癥狀都強(qiáng)烈地提醒我們的接診醫(yī)生,胰腺癌的診斷都應(yīng)該擺在優(yōu)先考慮的位置。最近的研究表明,胰腺癌相關(guān)的代謝紊亂(比如骨骼肌和脂肪消耗),為胰腺癌的生長(zhǎng)提供了早期證據(jù)。31危險(xiǎn)因素與早期檢測(cè) 盡管胰腺癌的總體預(yù)后很差,但來(lái)自美國(guó)“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”(SEER)的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了早期檢測(cè)對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響。例如,對(duì)2010~2016年間SEER數(shù)據(jù)的分析表明:盡管僅有2.9%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者生存能超過(guò)5年,但在病灶局限的早期胰腺癌患者中,大約有39.4%的患者在2010~2016年期間頑強(qiáng)地存活下來(lái)。經(jīng)內(nèi)鏡超聲(EUS)檢測(cè)腫瘤直徑<1 cm的胰腺癌患者有更高的5年生存率(沒(méi)有梗阻性癥狀表現(xiàn)或計(jì)算機(jī)斷層掃描([CT])檢測(cè)不到腫塊的胰腺癌患者5年生存率可達(dá)到約70%),而最近來(lái)自美國(guó)對(duì)胰腺癌高危個(gè)體進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)表明,胰腺癌處于癌前病變階段(比如原位癌階段,胰腺上皮內(nèi)瘤變-3,PanIN-3),手術(shù)切除基本上是可以治愈的。這些發(fā)現(xiàn)再一次提醒我們?cè)缙跈z測(cè)胰腺癌的重要性。盡管如此,美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF),一個(gè)負(fù)責(zé)為全國(guó)提供疾病篩查和其它臨床預(yù)防服務(wù)的專(zhuān)家機(jī)構(gòu),最近重申了它一直以來(lái)的建議:不鼓勵(lì)在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查(推薦等級(jí)是中度或高度推薦),即在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查沒(méi)有凈效益或者是弊大于利,因此推薦不作普通人群胰腺癌篩查(D級(jí)推薦)。一方面,USPSTF的指南推薦聽(tīng)起來(lái)似乎有違直覺(jué)(因?yàn)榍懊嫣岬竭^(guò)早期檢測(cè)胰腺癌能顯著提高5年生存率,那為什么指南不推薦胰腺癌篩查呢?);另一方面,有令人信服的理由反對(duì)在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查:胰腺癌的平均發(fā)病率大約是13人/10萬(wàn),仍然是發(fā)病率相對(duì)較低的惡性腫瘤。相比之下,USPSTF推薦對(duì)另外兩種高發(fā)病率的惡性腫瘤進(jìn)行篩查:分別是乳腺癌(發(fā)病率大約是69人/10萬(wàn))和結(jié)直腸癌(發(fā)病率大約是38人/10萬(wàn))。這表明,即便是有靈敏度為100%、特異性為99%的篩查胰腺癌的“完美”生物標(biāo)志物,也只能達(dá)到接近1%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,況且目前這樣“完美”生物標(biāo)志物并不存在。因此,一旦在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查,就會(huì)導(dǎo)致大量個(gè)人接受不必要的影像學(xué)檢查或潛在的放射性/有創(chuàng)損害,這極大地增加了醫(yī)療衛(wèi)生成本和患者有創(chuàng)操作的并發(fā)癥發(fā)生率。為了繞過(guò)這一陷阱,USPSTF推薦:僅在”胰腺癌高危人群“中進(jìn)行胰腺癌篩查,普通人群不推薦胰腺癌篩查。接下來(lái),我們將介紹何為”胰腺癌高危人群“以及如何早期檢測(cè)胰腺癌。大約10%的胰腺癌患者在致癌易感基因中存在胚系突變,其中BRCA2和ATM是二個(gè)最常見(jiàn)的突變基因,其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11基因;錯(cuò)配修復(fù)基因(hMLH1、hMSH2和hPMS6);以及其他較罕見(jiàn)的突變基因(表1)。表1:胰腺癌易感基因與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值得注意的是,只有一半的帶有有害胚系基因突變的患者報(bào)告有明顯的胰腺癌家族史,而最近美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)更新了它們的胰腺癌診治指南,推薦對(duì)所有確診為胰腺癌的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測(cè)(而不是僅僅對(duì)那些有可疑胰腺癌家族史的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測(cè))。這樣做還有一個(gè)額外的益處:那就是識(shí)別出BRCA1/BRCA2胚系突變患者,這些患者可能會(huì)從聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP)抑制劑奧拉帕尼(olaparib)治療中獲益(見(jiàn)下文)。然后,可以對(duì)指標(biāo)陽(yáng)性患者的一級(jí)親屬進(jìn)行感興趣的突變基因檢測(cè)(這一過(guò)程稱(chēng)為級(jí)聯(lián)檢測(cè)),相對(duì)便宜的基于血液和唾液的多基因面板的問(wèn)世,大大簡(jiǎn)化了這一流程。無(wú)癥狀的胚系基因突變攜帶者代表了一大批胰腺癌高危人群,事實(shí)上,USPSTF已經(jīng)明確推薦對(duì)這一批高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查。對(duì)于如何對(duì)胚系基因突變攜帶者進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)(包括對(duì)這一批高危人群選擇何種影像學(xué)監(jiān)測(cè)為最佳),目前都還沒(méi)有達(dá)到廣泛的共識(shí),盡管最近一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟提出了一些可以在學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)中遵循的總體指導(dǎo)原則。然而,來(lái)自2個(gè)最大的家族性胰腺癌登記的回顧性數(shù)據(jù)顯示了縱向監(jiān)測(cè)對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響,大多數(shù)(75%-90%)的偶發(fā)胰腺癌患者確診時(shí)處于可手術(shù)切除階段,明顯提高了這些患者的5年生存率。另外單獨(dú)一組的患者,即胰腺囊腫患者,也可能從早期監(jiān)測(cè)中獲益。胰腺囊腫分為炎癥性(包括胰腺假性囊腫)和非炎性(包括粘液性和非粘液性病變)。胰腺粘液囊腫分為二類(lèi):胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤(IPMN)和胰腺粘液性囊性腫瘤(MCN),它們二者都被認(rèn)為是胰腺癌的癌前病變。與侵襲性胰腺癌最常見(jiàn)的癌前病變亞型--胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN,約占90%,僅顯微鏡下可辨別)不同,肉眼可見(jiàn)的胰腺囊腫可以很容易地通過(guò)CT或磁共振成像(MRI)掃描進(jìn)行成像顯示,因此可以對(duì)胰腺囊腫進(jìn)展為胰腺癌進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)。值得注意的是,對(duì)影像學(xué)數(shù)據(jù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn),普通人群中大約有2%~3%的人患有無(wú)癥狀的胰腺囊腫,而在老年人中普查中發(fā)現(xiàn),這一數(shù)字將上升到10倍以上。在美國(guó)胰腺囊腫的發(fā)病率升高很大程度上可歸因于腹部掃描等影像學(xué)檢查的越來(lái)越普及??紤]到每年只有不到5%~10%的胰腺癌是由癌前病變--胰腺囊腫發(fā)展而來(lái),況且這些無(wú)癥狀的胰腺囊腫絕大多數(shù)基本上是良性的,因此,可以對(duì)這些癌前病變--胰腺囊腫進(jìn)行保守的監(jiān)測(cè)隨訪。有數(shù)據(jù)顯示,患有非侵襲性胰腺囊性病變的患者通??梢酝ㄟ^(guò)手術(shù)切除而治愈,而那些具有侵襲性成分的胰腺囊性病變患者5年生存率驟然下降超過(guò)≥50%,這一數(shù)據(jù)突顯了對(duì)胰腺囊性病變患者進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)隨訪的重要性。因此,早期識(shí)別出已經(jīng)進(jìn)展到高度不典型增生或胰腺癌的胰腺囊性病變患者,或者在其一生中具有進(jìn)展到惡性生物學(xué)潛能的胰腺囊性病變患者,是至關(guān)重要的。然而,根據(jù)SEER數(shù)據(jù),在核磁共振成像(MRI)上偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫患者中,每10萬(wàn)人中有17人最終確診是胰腺癌,這表明對(duì)胰腺囊腫病人需要監(jiān)測(cè)隨訪,以防止患者過(guò)早死亡。盡管如此,幾個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)委員會(huì)發(fā)表了關(guān)于胰腺囊腫患者的監(jiān)測(cè)隨訪指南,內(nèi)容基本上大同小異。這些推薦的證據(jù)來(lái)自于病例報(bào)告和回顧性研究,因此,其證據(jù)的質(zhì)量較低,指南推薦的影像學(xué)監(jiān)測(cè)是否利大于弊或者其潛在危害究竟有多大,目前尚不清楚。不同的專(zhuān)家機(jī)構(gòu)(由van Huijgevoort教授及其同事評(píng)估后定稿)已經(jīng)提出了一個(gè)基于臨床和影像學(xué)隨訪標(biāo)準(zhǔn),這些標(biāo)準(zhǔn)能幫助臨床醫(yī)生做出管理決策,但它們都有一些不同程度的缺陷,導(dǎo)致要么一些患者被過(guò)度診療,要么一些患者被漏診。最近,內(nèi)鏡下穿刺抽吸的胰腺囊液進(jìn)行生物標(biāo)志物的分子檢測(cè),已經(jīng)付諸于臨床實(shí)踐,并取得了良好地臨床效果。將機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于設(shè)計(jì)一種對(duì)胰腺囊性病變患者進(jìn)行分類(lèi)管理,將進(jìn)一步提高患者的預(yù)后。胰腺癌的第三個(gè)高危人群是有慢性胰腺炎病史患者,慢性胰腺炎常常繼發(fā)于酗酒、吸煙、高甘油三酯血癥、糖尿病或腎功能衰竭患者。慢性胰腺炎患者中,如果病程超過(guò)20年,大約會(huì)有5%的患者會(huì)進(jìn)展為胰腺癌,同時(shí)吸煙還會(huì)繼續(xù)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)USPSTF疾病篩查指南,目前不推薦對(duì)散發(fā)性慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。但是,USPSTF推薦對(duì)少見(jiàn)的繼發(fā)于PRSS1基因(該基因編碼陽(yáng)離子胰蛋白酶原)胚系突變的慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。該基因突變使得胰蛋白酶持續(xù)激活,導(dǎo)致患者從童年期開(kāi)始急性胰腺炎就反復(fù)發(fā)作。這些患者終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍,再次證明了炎癥和腫瘤之間的密切聯(lián)系。雖然上述危險(xiǎn)因素每年累計(jì)影響大約15%~20%的胰腺癌患者,但大多數(shù)胰腺癌患者仍屬于散發(fā)性胰腺癌(表2)。表2:胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素我們?nèi)绾文軌蚣霸绨l(fā)現(xiàn)沒(méi)有上述臨床危險(xiǎn)因素(如囊腫或家族史)的散發(fā)性胰腺癌患者呢?人們當(dāng)然可以實(shí)施公共健康策略,比如禁煙或戒煙,以及保持健康的體重指數(shù),因?yàn)槲鼰熁蚍逝侄紩?huì)一定程度上(大約1.5~2倍)增加終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。全基因組測(cè)序研究使得胰腺癌的多種易感等位基因得以鑒別出來(lái),例如ABO血型基因內(nèi)的等位基因和編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的基因。與上述有害的胚系基因突變(BRCA1/BRCA2,ATM等)相比,這些等位基因單獨(dú)變異對(duì)終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)影響很小,但是,它們多個(gè)等位基因變異的累積風(fēng)險(xiǎn)就變得很可觀了。將易感等位基因信息合并到所謂的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表中,然后可以確定縱向監(jiān)測(cè)計(jì)劃中的終生患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高的個(gè)體。在過(guò)去的十年中,在多達(dá)一半的患者中,新出現(xiàn)的高血糖或糖尿病已被確認(rèn)為無(wú)其它癥狀的胰腺癌患者的主要癥狀。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)是一種由潛在的、胰腺癌引起的副腫瘤綜合征,它可以在確診胰腺癌前36個(gè)月就開(kāi)始出現(xiàn),并伴隨著皮下脂肪組織的改變。循環(huán)因子,包括體內(nèi)各種抗原、microRNA,在區(qū)分早期胰腺癌患者方面顯示出獨(dú)到之處,為早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌提供了液體活檢的新典范。此外,最近的研究證實(shí),腸道和胰腺組織內(nèi)微生物(菌群)的變化能直接促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生并影響生存,表明糞便微生物組成的變化也可能幫助我們識(shí)別胰腺癌的疾病進(jìn)展?fàn)顩r。在未來(lái)的胰腺癌預(yù)防策略當(dāng)中,人們可以設(shè)想這樣一個(gè)流程,在該流程中,基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、家族史、吸煙史和體重指數(shù)的組合,如果某些無(wú)癥狀個(gè)體被識(shí)別為胰腺癌的終身患病風(fēng)險(xiǎn)較高,那么他們就被登記參加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低計(jì)劃(包括指導(dǎo)生活方式改變)和針對(duì)預(yù)期受益大于受害的個(gè)人監(jiān)測(cè)計(jì)劃。新發(fā)的高血糖或糖尿病,以及從電子病歷中隨時(shí)可以獲得的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),將推薦這些高危的個(gè)體接受額外的檢查,如影像學(xué)檢查,最終導(dǎo)致胰腺癌患者在可切除階段得到早期的診斷,并提高患者長(zhǎng)期存活率。41診斷和影像學(xué)檢查4.1診斷策略胰腺癌的診斷不能僅憑癥狀和體征。出現(xiàn)黃疸或上腹部疼痛的患者應(yīng)進(jìn)行下列檢查:血常規(guī)、血生化和肝功能(包括血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素)。這些檢查可以幫助評(píng)估膽汁淤積(膽紅素)、肝臟轉(zhuǎn)移(堿性磷酸酶)、肝炎(轉(zhuǎn)氨酶)和營(yíng)養(yǎng)狀況(白蛋白、前白蛋白)。那些有上腹部疼痛的病人也應(yīng)該進(jìn)行血清淀粉酶和脂肪酶檢查,以評(píng)估是否有急性胰腺炎。胰腺癌最常用的腫瘤標(biāo)志物是CA19-9。在有癥狀的胰腺癌患者中,CA19-9的敏感性和特異性在70%~90%之間,但在無(wú)癥狀胰腺癌患者中,CA19-9升高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為0.9%。因此,CA19-9不足以作為無(wú)癥狀胰腺癌患者的診斷指標(biāo)。CA19-9在良性胰膽管疾病和其它腫瘤中也升高,這也限制了其在胰腺癌中的診斷效能。另外,還有5%~10%的人群中Lewis抗原呈陰性,這類(lèi)人群CA19-9永遠(yuǎn)不會(huì)升高。新的研究顯示,血清CA19-9聯(lián)合其它生物標(biāo)志物(例如MUC5AC或凝血酶敏感素-2)能提高了檢測(cè)胰腺癌的特異性,為未來(lái)基于血液的診斷方法提供了潛在的可能性。血清CA19-9水平還與腫瘤的大小有關(guān),并能預(yù)測(cè)5年生存率。如果胰腺癌病灶局限但血清CA19-9異常升高,通常建議這類(lèi)患者行腹腔鏡檢查和新輔助化療,但ASCO指南并沒(méi)有明確CA19-9異常升高的臨界值為多少。由于血清CA19-9的升高可由腫瘤產(chǎn)生或膽汁淤積引起,因此膽道梗阻患者支架置入后應(yīng)重新測(cè)定CA19-9以評(píng)估真實(shí)的腫瘤負(fù)荷,CA19-9的血清半衰期約4~8天。CA19-9連續(xù)監(jiān)測(cè)通常用于跟蹤C(jī)A19-9升高患者的治療反應(yīng)。手術(shù)后CA19-9未降到正常與生存率低有關(guān),被認(rèn)為是胰腺癌患者體內(nèi)可能存在隱匿性轉(zhuǎn)移性病灶。同樣地,系統(tǒng)治療期間CA19-9的下降與患者生存率的改善有關(guān),盡管目前還不清楚下降多少幅度才能最佳預(yù)測(cè)預(yù)后。CA19-9下降后再度升高,提示可能治療失敗,這通常先于癌癥復(fù)發(fā)或影像學(xué)上改變。血清CA19-9的變化并不能作為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)的替代影像學(xué)證據(jù)。在某些腫瘤中,其它的腫瘤特異性生物標(biāo)志物,例如CEA或CA125升高,也可以用來(lái)作為治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)檫@些標(biāo)記物只在一少部分胰腺癌患者升高,所以它們?cè)谠\斷胰腺癌中的作用是有限的。4.2影像學(xué)技術(shù)胰腺癌的首選(一線選擇)影像學(xué)檢查方法是:胰腺薄層增強(qiáng)CT,因其成本較低且應(yīng)用廣泛而優(yōu)于核磁共振(MRI)。CT和MRI檢測(cè)胰腺癌的敏感性相當(dāng),CT為76%~96%,MRI為83%~94%。對(duì)于有CT禁忌(如對(duì)碘過(guò)敏或腎功能不全)的患者,MRI通常作為診斷胰腺癌的二線選擇。對(duì)于CT特征不明確的病例,MRI也可用作輔助檢查手段,對(duì)于不明確的肝臟病變,MRI檢查更敏感。PET-CT通常用于檢測(cè)傳統(tǒng)檢查方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的胰腺外轉(zhuǎn)移病灶。雖然不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查,但可考慮用于高度懷疑胰腺外轉(zhuǎn)移病灶的患者。超聲內(nèi)鏡(EUS)的主要作用是引導(dǎo)穿刺活檢以明確胰腺癌的病理診斷。在特定患者中,EUS在發(fā)現(xiàn)CT或MRI難以觀察到的胰腺小腫塊可能有幫助,因此在一些早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中,EUS作為首選檢查推薦。據(jù)報(bào)道,CT在判斷胰腺腫瘤可切除性的準(zhǔn)確率為73%~87%,MRI為70%~79%。與MRI相比,CT具有更高的空間分辨率,對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)造成偽影的敏感性更小,這在顯示腫瘤與鄰近重要血管之間的關(guān)鍵信息方面是必不可少的。胰腺癌檢測(cè)和分期的準(zhǔn)確性在很大程度上依賴(lài)于合適的影像學(xué)檢查方式、片子的后期處理,以及放射科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。由腹部放射學(xué)會(huì)和美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)共同認(rèn)可的胰腺癌CT檢查方案規(guī)定,CT檢查應(yīng)采用靜脈造影劑(>300毫克碘/ml),注射速率為3~5mL/秒,掃描時(shí)間為胰腺實(shí)質(zhì)期(40-50秒)和門(mén)靜脈期(65-70秒)。應(yīng)該使用中性或低Hounsfield單位的口服藥物。數(shù)據(jù)采集應(yīng)選擇亞毫米級(jí)別的層厚,重建為0.75 mm~3 mm的軸向切片,進(jìn)行多平面三維(3D)重建,以充分評(píng)估血管受累情況。電影渲染是最近描述的一種3D渲染技術(shù),它可以提供照片上真實(shí)的細(xì)節(jié),并且有可能改善腫瘤-血管關(guān)系的可視化彩色圖像(圖1和圖2)。圖1:一位44歲的女性,可切除的胰腺體尾部癌圖2:一名50歲的男性胰頭部局部進(jìn)展期胰腺癌4.3系統(tǒng)分期美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)根據(jù)TNM分期系統(tǒng)對(duì)胰腺癌進(jìn)行分期。修訂后的第八版AJCC手冊(cè)解決了針對(duì)早期版本的一些批評(píng),對(duì)腫瘤大?。═)和淋巴結(jié)(N)分類(lèi)進(jìn)行了部分修改。T分類(lèi)主要基于腫瘤大小。T4定義為腫瘤有動(dòng)脈侵犯,而無(wú)論腫瘤大小。在第八版中,根據(jù)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量(N1為1~3個(gè),N2為≥4個(gè)),進(jìn)一步對(duì)N進(jìn)行了分類(lèi),而不僅僅是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1。AJCC系統(tǒng)分期的主要目標(biāo)是提供預(yù)后信息,而不是指導(dǎo)治療。有其它幾個(gè)組織發(fā)布了指導(dǎo)治療的分期。NCCN指南根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)將胰腺癌分為三期:可切除期、臨界可切除期、局部進(jìn)展期,如表3所示。表3:NCNN定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈包裹(<180度)被認(rèn)為是臨界可切除期,而動(dòng)脈包埋(≥180度)通常被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。只要靜脈可切除重建,無(wú)論是靜脈包裹、包埋或血栓都被認(rèn)為是臨界可切除期。所有不可切除重建的靜脈受累被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。NCCN指南與其他指南有許多共同之處(表4),值得注意的不同是腹腔動(dòng)脈包裹(>180度)。部分胰腺體尾腫瘤伴腹腔動(dòng)脈包裹,但未累及主動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈的患者,可考慮采用改良的Appleby手術(shù)進(jìn)行切除:胰體尾癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔干切除術(shù)(圖3)。然而,在其他指南中,腹腔動(dòng)脈干包裹被認(rèn)為是不可切除的。表4:不同機(jī)構(gòu)定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)比較圖3:一名70歲男性臨界可切除胰腺癌影像5胰腺癌多學(xué)科綜合治療(MDT)原則5.1轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療:一種不斷演化的治療策略胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一種最常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象。從歷史上看,吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。奠定其一線江湖地位的臨床試驗(yàn)是:與5-氟尿嘧啶(5-FU)相比,吉西他濱將胰腺癌中位總生存期提高了5.65個(gè)月。表5列出了奠定胰腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)用藥的臨床試驗(yàn)研究。表5:轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療效果評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)一覽臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT00112658,結(jié)果顯示:接受FOLFIRINOX(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位總生存期(OS)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比那些接受吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的患者有改善(中位OS:11.1個(gè)月 VS 6.8個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.57;P<0.001];中位PFS:6.4個(gè)月 VS 3.3個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.47;P<0.001]。FOLFIRINOX方案目前為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的另一種一線治療方案。3期MPACT臨床試驗(yàn)(每周ABI-007聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究),臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT00844649,結(jié)果顯示,與單用吉西他濱相比,接受吉西他濱加納米-紫杉醇的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位OS(HR:0.72;P<.001)和中位PFS(HR:0.69;P<.001)均改善了1.8個(gè)月??傊@些研究表明,轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者既能耐受積極的聯(lián)合化療,又能從積極的聯(lián)合化療中生存獲益。盡管缺乏直接的臨床試驗(yàn)比較FOLFIRINOX化療方案和吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇的治療效果,但目前一般認(rèn)為,F(xiàn)OLFIRINOX化療方案對(duì)患者的一般身體狀況要求更高,治療效果可能更好。根據(jù)MPACT研究結(jié)果,接受FOLFIRINOX一線治療方案的患者通常過(guò)渡到吉西他濱加納米-紫杉醇作為二線治療。相比之下,在一線治療方案中接受吉西他濱加納米-紫杉醇治療的患者一般采用FOLFIRINOX、FOLFOX(5-FU和奧沙利鉑)或5-FU加納米脂質(zhì)體-伊立替康治療作為二線治療。這些二線治療選擇對(duì)于那些一般身體狀況不佳,不能耐受一線治療方案的患者來(lái)說(shuō),特別的重要。二線治療方案FOLFOX已經(jīng)在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,顯示PFS的中位數(shù)約3.5個(gè)月。但是,PANCREOX臨床3期試驗(yàn)(試驗(yàn)編號(hào)NCT01121848)比較了二線FOLFOX方案和5-FU/亞葉酸鈣的療效,發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)相似,但FOLFOX方案總生存期(OS)更低,毒性更大,從而對(duì)此方案中增加奧沙利鉑是否合適,提出了質(zhì)疑。NAPOLI-1臨床3期試驗(yàn)(試驗(yàn)編號(hào)NCT01494506,比較5-FU/亞葉酸鈣加或不加MM-398對(duì)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效)顯示,與不加MM-398組總生存期4.2個(gè)月相比,納米脂質(zhì)體--伊立替康治療組的總生存期增加了6.1個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.67;P=0.012)。有人質(zhì)疑本研究使用5-FU作為對(duì)照,而不是使用FOLFOX作為對(duì)照,考慮到PANCREOX的臨床試驗(yàn)結(jié)果,這種質(zhì)疑可能是沒(méi)有根據(jù)的。添加新的細(xì)胞毒性化療藥物組合正在作為一種新的化療策略,其療效正在進(jìn)行評(píng)估。吉西他濱、納米-紫杉醇和順鉑作為一線治療方案的1b/2期臨床試驗(yàn)證明了該方案的安全性,并且有臨床獲益,PFS達(dá)到10.1個(gè)月。雖然這些結(jié)果表明增加鉑類(lèi)化療藥物可以提高療效,但在缺乏3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下,應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待此結(jié)果。5.2維持治療多藥聯(lián)合化療方案延長(zhǎng)了患者的生存期,但患者也相應(yīng)必須面對(duì)化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。PANOPTIMOX- PRODIGE 35的II期臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估簡(jiǎn)化FOLFIRINOX方案加5-FU維持治療或吉西他濱、FOLFIRI3(5-FU、亞葉酸和伊立替康)序貫治療,與持續(xù)使用FOLFIRINOX方案比較,觀察終點(diǎn)是疾病進(jìn)展或不能耐受奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。與FOLFIRINOX方案相比,序貫使用吉西他濱、FOLFIRI3的治療方案顯示出較差的臨床效果。接受FOLFIRINOX治療方案的患者被隨機(jī)分配到連續(xù)6個(gè)月或4個(gè)月5-FU維持治療,如果疾病進(jìn)展,重新使用FOLFIRINOX治療方案。研究的主要終點(diǎn)是6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。用FOLFIRINOX治療方案可獲得相當(dāng)于6個(gè)月的PFS和OS。接受維持性5-FU治療的患者出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)神經(jīng)毒性表現(xiàn),這可能反映了奧沙利鉑累積劑量造成的患者不良反應(yīng)。德國(guó)的一項(xiàng)單中心回顧性研究報(bào)道,4個(gè)月FOLFIRINOX治療方案后,再用FOLFIRI方案維持治療,患者的PFS可達(dá)11個(gè)月。重要的是,這些研究表明,維持治療也是一種可行的治療策略,與疾病進(jìn)展之前的持續(xù)治療相比,它的臨床效果并不遜色。POLO試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3 期臨床試驗(yàn),目的是在攜帶胚系BRCA1 或 BRCA2 突變、轉(zhuǎn)移性胰腺癌和一線鉑類(lèi)藥物化療期間未進(jìn)展的患者中評(píng)價(jià)聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼(olaparib)作為維持治療的療效。結(jié)果顯示,奧拉帕尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于安慰劑組(7.4 個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月;疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低43%;P = 0.004)。總生存期中期分析顯示,奧拉帕尼組和安慰劑組之間無(wú)差異(中位生存時(shí)間,18.9 個(gè)月 vs. 18.1 個(gè)月;死亡風(fēng)險(xiǎn)比,0.91;95%CI,0.56-1.46;P = 0.68)。雖然這是支持胰腺癌分子靶向治療的第一個(gè)成功的試驗(yàn),但這項(xiàng)研究的缺點(diǎn)有二個(gè),第一,患者樣本量較少,第二,對(duì)照組并沒(méi)有選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,POLO試驗(yàn)結(jié)果公布后,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)奧拉帕尼(olaparib)用于胚系BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療。6胰腺癌的精準(zhǔn)治療之路隨著對(duì)胰腺癌基因組學(xué)分析的深入,胰腺癌可分為兩個(gè)不同的分子亞型:基底樣型和經(jīng)典型。經(jīng)典型胰腺癌高表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物,而基底樣型胰腺癌分子特征類(lèi)似基底樣型膀胱癌和基底樣型乳腺癌,高表達(dá)層黏連蛋白和角蛋白,有轉(zhuǎn)移傾向。COMPASS試驗(yàn)(研究胰腺癌患者的基因特征以便進(jìn)行更好的治療選擇;試驗(yàn)編號(hào)NCT02750657)發(fā)現(xiàn),通過(guò)RNA測(cè)序或RNA原位雜交檢測(cè),高表達(dá)GATA6的經(jīng)典型胰腺癌患者對(duì)FOLFIRINOX治療方案的效果更好,中位PFS更高。而基底樣型胰腺癌更容易對(duì)FOLFIRINOX治療方案產(chǎn)生獲得性耐藥?,F(xiàn)在需要更多前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)這些觀察結(jié)果。如果這些觀察結(jié)果屬實(shí)的話,那未來(lái)胰腺癌化療方案的選擇將在很大程度上取決于胰腺癌的分子分型。具有胚系或體細(xì)胞有害突變導(dǎo)致同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的患者是另一類(lèi)可能需要特殊治療的重要患者。伴有HRD的患者約占轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的15%~20%。如前所述,這些患者可能對(duì)PARP抑制劑特別敏感。PARP抑制劑rucaparib已經(jīng)在胚系和體細(xì)BRCA1/BRCA2突變的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者身上顯示出臨床療效。此外,還有幾種靶向HRD途徑的小分子抑制劑正在研發(fā)之中。將靶向HRD途徑的藥物與PARP抑制劑聯(lián)合用藥策略也正在試驗(yàn)之中。除此之外,PARP抑制劑還有放射增敏作用。鉑類(lèi)藥物能誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂,導(dǎo)致伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者對(duì)這類(lèi)化療的敏感性增加。與此觀察一致的是,吉西他濱聯(lián)合順鉑加或不加veliparib(PARP抑制劑)作為伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者一線治療的隨機(jī)2期臨床研究顯示,有效率分別為74%和65%,中位OS分別為16個(gè)月和15個(gè)月。胰腺癌患者中攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的約占1%。然而,對(duì)所有胰腺癌患者進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)是很重要的,因?yàn)?0%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感,并從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中生存獲益。這種針對(duì)每種癌癥的分子變異特征量身定做的治療方式被稱(chēng)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō),臨床有效的藥物并不太多,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)顯示出巨大潛力。為了支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用,最近在Know Your Tumor項(xiàng)目發(fā)表了一篇文章,結(jié)果顯示,接受匹配分子靶向治療的患者,中位OS明顯長(zhǎng)于接受不匹配治療的患者(2.58年VS1.51年;HR:0.42,P=.0004)。此外,該研究還證明了對(duì)活檢組織樣本進(jìn)行實(shí)時(shí)分子評(píng)估的可行性。隨著分子檢測(cè)能力的提高,這種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療方法可能成為以后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。7胰腺癌探索性治療方法7.1靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的治療策略胰腺癌腫瘤微環(huán)境由許多復(fù)雜成分組成:包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞,還有致密的細(xì)胞外基質(zhì)。抑制性免疫檢查點(diǎn)程序性死亡配體-1(PD-L1)在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。PD-L1在胰腺癌中高表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良,然而免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)在胰腺癌中未見(jiàn)到明顯臨床療效??笴TLA4抑制劑(ipilimumab或tremlimumab)單獨(dú)或聯(lián)合吉西他濱和抗PD-L1(bms-936559或duvalumab)未顯示出臨床療效。聯(lián)合CXCR4和ICB目前正在研究之中。CD40激動(dòng)劑是ICB的另一種有希望的治療方法。CD40是一種共刺激級(jí)聯(lián)反應(yīng)組成成分,它能促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子和共刺激分子上調(diào),并使髓系細(xì)胞向抗腫瘤表型分化。一項(xiàng)CD40激動(dòng)劑APX005M與吉西他濱和納米-紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用nivolumab 的1期研究顯示出有早期的臨床療效,部分應(yīng)答率為58%。最后,電離輻射可以通過(guò)產(chǎn)生有毒的核苷酸加合物來(lái)誘導(dǎo)免疫啟動(dòng),增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的抗原遞呈。有研究對(duì)這一假設(shè)進(jìn)行了初步評(píng)估:25例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者采用放療聯(lián)合尼伏魯單抗(nivolumab) 和伊普利單抗( ipilimumab)治療,中期結(jié)果顯示,總有效率為14%,中位PFS為2.5個(gè)月。這種方法的價(jià)值將在未來(lái)的研究中得到進(jìn)一步的檢驗(yàn)。細(xì)胞外基質(zhì)由膠原基質(zhì)和糖胺聚糖(例如透明質(zhì)酸)組成,它并不是聾子的耳朵--僅僅是擺設(shè)而已。例如,透明質(zhì)酸(hyaluronic acid ,HA)能促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。重組人聚乙二醇化透明質(zhì)酸酶(PEG-PH20)是一種靶向細(xì)胞外基質(zhì)策略。2期或3期臨床試驗(yàn)評(píng)估PEG-PH20聯(lián)合FOLFIRINOX或吉西他濱加NAB-紫杉醇治療HA高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,結(jié)果令人失望:添加PEG-PH20未能顯示臨床獲益。而且,PEG-PH20與FOLFIRINOX聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致化療的毒性反應(yīng)增加。靶向腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)成分仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的治療方法;然而,最近使用氯沙坦(一種血管緊張素受體阻滯劑)在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中顯示出治療前景(見(jiàn)下文)。7.2靶向新陳代謝和自噬的治療胰腺癌起源于胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN),其特征是Kras突變。Kras信號(hào)通路激活后,隨之而來(lái)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活導(dǎo)致高代謝狀態(tài),其特征是糖酵解增加,并通過(guò)改變谷氨酰胺代謝、依賴(lài)氧化磷酸化以及通過(guò)巨噬細(xì)胞吞噬,清除代謝物來(lái)增加代謝可塑性。人類(lèi)早在20世紀(jì)60年代就發(fā)現(xiàn)了“自噬現(xiàn)象”,但直到2016年的諾獎(jiǎng)獲得者大隅良典闡述自噬的分子機(jī)制后,人們才逐漸意識(shí)到自噬的重要性。細(xì)胞自噬是細(xì)胞成分降解和回收利用的過(guò)程,它幫助我們更好地理解了細(xì)胞如何循環(huán)利用自身物質(zhì),作為一種應(yīng)對(duì)外部生存壓力的應(yīng)激生理反應(yīng)。自噬在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。最近,兩個(gè)獨(dú)立的研究小組證明了MAPK激活能調(diào)節(jié)胰腺癌對(duì)自噬的依賴(lài)性。因此,1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中:評(píng)估自噬抑制劑(羥氯喹)聯(lián)合MEK抑制劑或ERK抑制劑,治療胰腺癌的效果(試驗(yàn)編號(hào)NCT04132505和NCT03825289)。8可切除胰腺癌8.1手術(shù)手術(shù)切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段。雖然只有15%~20%的胰腺癌患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì),但新輔助化療和外科技術(shù)的進(jìn)步擴(kuò)大了符合手術(shù)切除條件的患者的范圍。可切除胰腺癌患者的治療目標(biāo)是增加切緣陰性(R0)切除的可能性,降低手術(shù)并發(fā)癥和死亡率,防止擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,并提高患者的生活質(zhì)量(QOL)。隨著手術(shù)技術(shù)的提高、圍手術(shù)期處理進(jìn)步、系統(tǒng)化療的進(jìn)展,胰腺癌患者的最終預(yù)后取決于,選擇最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行高質(zhì)量的手術(shù),然后納入多學(xué)科綜合診治(MDT)計(jì)劃。胰腺手術(shù)的歷史性回顧不在本綜述討論的范圍(海海注:本綜述的撰寫(xiě)者乃放射科醫(yī)生,非外科醫(yī)生,因此手術(shù)這一部分的論述作者基本略過(guò)了,外科醫(yī)生也罕見(jiàn)能如此滔滔不絕、長(zhǎng)篇大論者。關(guān)于胰腺手術(shù)的歷史,海海前面有過(guò)相關(guān)總結(jié)哦:海海給您講述胰腺手術(shù)的前世今生),但幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)還是強(qiáng)調(diào)一下:1)開(kāi)腹后,徹底探查,以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況;2)對(duì)切除范圍外的任何可疑病變進(jìn)行活檢和冰凍切片檢查;3)確保手術(shù)切緣陰性(R0切除),鉤狀切緣、腹膜后切緣是腫瘤殘余風(fēng)險(xiǎn)最大的部位。在胰十二指腸切除術(shù)中,沿著腸系膜上動(dòng)脈的周?chē)矫孀屑?xì)解剖,確保該部位切緣陰性(圖4)。圖4:可切除的胰頭癌手術(shù)示意圖(胰十二指腸切除術(shù),Whipple術(shù))盡管胰腺手術(shù)的死亡率已經(jīng)顯著下降,在世界范圍內(nèi)的許多大的胰腺診療中心,死亡率都在2%以下,但胰腺手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥仍然很常見(jiàn),并且影響高達(dá)40%的患者手術(shù)后的輔助化療。推薦患者尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科專(zhuān)家進(jìn)行手術(shù),推薦患者參加臨床試驗(yàn)。在過(guò)去的十年中,胰腺微創(chuàng)手術(shù)的適用范圍不斷擴(kuò)大。一些研究已經(jīng)報(bào)道了良好的結(jié)果;然而,另一些研究提到了對(duì)手術(shù)安全的擔(dān)憂,特別是腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。在任何情況下,微創(chuàng)外科醫(yī)生開(kāi)展腹腔鏡胰腺手術(shù),都需要需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的專(zhuān)門(mén)培訓(xùn),并且需要有開(kāi)放胰腺外科手術(shù)的經(jīng)驗(yàn),以確保微創(chuàng)技術(shù)在臨床實(shí)踐中安全使用。更重要的是,微創(chuàng)不是最終目的:患者的長(zhǎng)期生存、良好的腫瘤學(xué)結(jié)局才是胰腺微創(chuàng)外科醫(yī)生應(yīng)該念茲在茲的大事。8.2病理嚴(yán)格的病理診斷對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)后判斷及確定合適的輔助治療方案是必不可少的。盡管美國(guó)病理學(xué)會(huì)和NCCN就胰腺癌手術(shù)標(biāo)本的病理分析的標(biāo)準(zhǔn)方案制定了指南,但由于該方案中的模糊性和各機(jī)構(gòu)之間的依從性程度不同,術(shù)后病理診斷并不完全統(tǒng)一。外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生之間應(yīng)該建立良好的溝通,不同的手術(shù)切緣外科醫(yī)生要做好標(biāo)記,通常使用不同顏色的標(biāo)記筆以示區(qū)分(具體建議可參考Tempero等人在美國(guó)病理學(xué)會(huì)作的報(bào)告)。手術(shù)切緣陽(yáng)性的定義標(biāo)準(zhǔn)在不同機(jī)構(gòu)之間也有不同:美國(guó)的大多數(shù)中心定義為手術(shù)切緣無(wú)腫瘤浸潤(rùn)(R0切除),即“0mm標(biāo)準(zhǔn)”,而在歐洲定義為,手術(shù)切緣內(nèi)1mm無(wú)腫瘤浸潤(rùn)(R0切除),否則就定義為手術(shù)切緣陽(yáng)性,即“1mm標(biāo)準(zhǔn)”。正因如此,不同機(jī)構(gòu)報(bào)道的R0切除率就存在巨大差異。這一區(qū)別對(duì)于判斷預(yù)后具有重要意義,因?yàn)榍芯壘嗄[瘤的距離與局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存密切相關(guān)。病理報(bào)告還應(yīng)包括腫瘤最大直徑(用于分期)、組織學(xué)亞型、腫瘤分級(jí)以及是否有淋巴血管或周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)。對(duì)于那些接受過(guò)新輔助化療的患者,有多種組織病理學(xué)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估治療效果。與其它實(shí)體腫瘤不同,胰腺癌的新輔助治療效果與預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確,可能是由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估體系所致。對(duì)于接受胰腺癌根治性手術(shù)切除的患者來(lái)說(shuō),最重要的預(yù)后因素是是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)占總淋巴結(jié)的比例。由于陰性淋巴結(jié)的數(shù)量和淋巴結(jié)總數(shù)影響腫瘤分期及生存預(yù)測(cè),所以美國(guó)病理學(xué)建議,所有胰腺癌根治手術(shù)切除標(biāo)本至少包涵12個(gè)淋巴結(jié)以供顯微鏡下病理評(píng)估。一些研究團(tuán)隊(duì)主張病理報(bào)告還需包含特定淋巴結(jié)組的受累情況,例如第八組淋巴結(jié)(肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié))是否有轉(zhuǎn)移;然而,根據(jù)回顧性研究中相互矛盾的數(shù)據(jù),這種做法仍然存在爭(zhēng)議。所以目前胰腺癌手術(shù)切除標(biāo)本的病理報(bào)告,沒(méi)有強(qiáng)行規(guī)定需要報(bào)告特定淋巴結(jié)組別的受累情況。8.3輔助化療胰腺癌僅僅接受手術(shù)治療的中位總生存期(OS)才11~20個(gè)月-----可見(jiàn)胰腺癌輔助化療不可或缺。目前,NCCN和ASCO都建議對(duì)所有胰腺癌手術(shù)切除的患者進(jìn)行6個(gè)月的全身輔助化療。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,使用各種以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療可以持續(xù)改善中位OS和無(wú)病生存期(DFS)。目前,關(guān)于化療藥物的最佳選擇主要來(lái)源于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)研究。下面表6概述了胰腺癌輔助化療方案的研究進(jìn)展。表6:可切除胰腺癌的輔助化療臨床評(píng)價(jià)最近進(jìn)行的PRODGE 24臨床試驗(yàn)(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn),比較術(shù)后輔助化療方案:改良FOLFIRINOX化療方案與吉西他濱的優(yōu)劣)顯示,與吉西他濱相比,改良FOLFIRINOX化療方案的DFS提高了近9個(gè)月(HR:0.58;95%CI,0.46-0.73[P<.001]),從而一舉奠定改良FOLFIRINOX化療方案在胰腺癌術(shù)后輔助化療中的江湖地位,持續(xù)多年的吉西他濱一線化療方案走下神壇,淪為“次優(yōu)選擇”。然而,在APACT臨床試驗(yàn)中(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)編號(hào)NCT01964430,比較術(shù)后輔助化療方案:吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案與單獨(dú)使用吉西他濱的優(yōu)劣),吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案未能達(dá)到提高DFS。輔助化療的耐受性仍然是一個(gè)限制,患者通常接受的劑量低于計(jì)劃劑量的50%。這一結(jié)果反映了胰腺切除術(shù)后輔助化療的毒性較高,很多患者不能耐受完整的化療方案。這導(dǎo)致許多中心調(diào)整了治療策略,從輔助化療轉(zhuǎn)向系統(tǒng)治療,如下所述。8.4放療盡管系統(tǒng)治療在術(shù)后胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證,但術(shù)后輔助放療是否能延緩疾病進(jìn)展、進(jìn)而提高生存率仍然有爭(zhēng)議。43名胃腸道腫瘤患者臨床試驗(yàn)研究的初步結(jié)果表明,放化療有很大益處,但隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能重現(xiàn)這一結(jié)果,可能是因?yàn)檫@項(xiàng)研究納入了輔助化療,后來(lái)這一研究方案被確立為歐洲胰腺癌試驗(yàn)1(ESPAC-1)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(表7)。表7:可切除胰腺癌的輔助放療臨床評(píng)價(jià)雖然目前沒(méi)有一級(jí)證據(jù)支持輔助放療在胰腺癌中的作用,但來(lái)自SEER和國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的多項(xiàng)、大型的、回顧性、觀察性的數(shù)據(jù)表明,接受輔助放療的患者,特別是術(shù)后病理顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性或手術(shù)切緣顯微鏡下陽(yáng)性的患者的OS有所改善。因此,在許多中心,這些術(shù)后可能轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)胰腺癌患者都推薦使用輔助放化療。腫瘤放射治療學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group ,RTOG)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)(評(píng)估聯(lián)合Erlotinib和放化療作為胰頭癌的術(shù)后輔助治療臨床療效),患者入組條件是:R0或R1切除后接受多次輔助化療后,無(wú)明顯疾病進(jìn)展,這些患者隨機(jī)分為二組,一組接受序貫放化療,一組僅接受化療。入組時(shí)間為:2009~2018年,主要觀察終點(diǎn)是總生存期(OS),并根據(jù)腫瘤大小、腫瘤切緣、術(shù)前CA19-9水平、輔助化療方案對(duì)患者進(jìn)行了分層處理,其結(jié)果相當(dāng)令人期待。為了使輔助放射治療技術(shù)規(guī)范化,RTOG制定了放療操作指南。放射治療的關(guān)鍵覆蓋區(qū)域?yàn)椋何呛峡谥車(chē)?膽腸吻合口、胰腸吻合口、胃腸吻合口區(qū)域),以及腸系膜上動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干、主動(dòng)脈旁區(qū)域。放射治療照射的區(qū)域由正常組織組成,最大放射劑量由放射敏感的腔內(nèi)器官(胃、十二指腸和空腸)的耐受性決定。圖5顯示了各個(gè)部位能耐受的最大放射劑量。放射治療平均5~6周為一個(gè)療程,放射總劑量為50~54Gy??紤]到各種限制因素,新輔助治療方案應(yīng)該靶向胰腺腫瘤本身,最大限度地避免損傷正常組織。下面將更詳細(xì)地討論這些方法。8.5新輔助化療由于胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高,接受手術(shù)切除和輔助化療后的胰腺癌患者5年生存率約為25~50%。正基于此,新輔助化療在可切除胰腺癌患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn),其優(yōu)點(diǎn)如下:1,早期治療隱匿性微轉(zhuǎn)移灶,2,避免對(duì)進(jìn)展迅速的腫瘤進(jìn)行不必要的手術(shù)切除,3,提高手術(shù)切緣陰性(R0切除)的概率,4,與術(shù)后輔助治療相比,提高了化療效果。在缺乏明確指南的情況下,目前考慮對(duì)可切除胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療的臨床標(biāo)準(zhǔn)是:1,原發(fā)腫瘤巨大,2,CA19-9明顯高(>1000U/mL),3,胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學(xué)提示疾病進(jìn)展。幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,以更全面地評(píng)估新輔助治療和術(shù)后輔助治療在可切除胰腺癌患者中的作用,最終目標(biāo)是更有效地針對(duì)微轉(zhuǎn)移病灶。PREOPANC-1臨床3期試驗(yàn)結(jié)果表明(術(shù)前放化療VS立即手術(shù),治療可切除和臨界可切除胰腺癌患者:多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究,荷蘭國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)NTR3709),術(shù)前放化療組患者的生存期更長(zhǎng)。在這項(xiàng)研究中,246名患者被隨機(jī)分為二組,第一組(A組):立即手術(shù)和術(shù)后6個(gè)周期的輔助吉西他濱化療,第二組(B組):術(shù)前放化療,包括3個(gè)周期的吉西他濱化療,第二個(gè)療程聯(lián)合放射治療,36Gy/15次,然后接受手術(shù)和術(shù)后4個(gè)周期的吉西他濱化療。在接受手術(shù)切除的患者中,這項(xiàng)研究顯示,B組患者的中位OS為35.2個(gè)月,而A組為19.8個(gè)月(P=0.029)。來(lái)自國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(2006-2012)的I期或II期胰腺癌手術(shù)切除患者的隨訪數(shù)據(jù)同樣支持該結(jié)果。與立即手術(shù)相比,新輔助化療后患者生存期增加(中位生存期,26個(gè)月VS21個(gè)月,[P<.01]),這進(jìn)一步支持了新輔助化療方案。新輔助治療中,放射治療的作用仍然存在爭(zhēng)議。9臨界可切除胰腺癌(BRPC)9.1治療策略臨界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer ,BRPC)患者沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶,但由于腫瘤靠近或累計(jì)重要的靜脈(門(mén)靜脈)和/或動(dòng)脈(肝動(dòng)脈、腹腔干等)結(jié)構(gòu),手術(shù)切除很難保證切緣陰性。臨界可切除胰腺癌的治療目標(biāo)是盡最大可能增加手術(shù)切緣陰性的機(jī)會(huì)。雖然目前沒(méi)有一級(jí)證據(jù)提供臨界可切除胰腺癌的最佳治療方案,但幾項(xiàng)前瞻性的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了新輔助治療的可行性和有效性,該方法包括新輔助化療后再進(jìn)行放療或同時(shí)進(jìn)行放化療。新輔助治療后沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的患者接受手術(shù)探查并切除腫瘤。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。腫瘤單臂臨床試驗(yàn)聯(lián)盟(Alliance)A021101試驗(yàn)(術(shù)前化療和放療,然后再吉西他濱輔助化療,試驗(yàn)編號(hào) NCT01821612)招募了23名BRPC患者,這些患者在術(shù)前接受了新輔助化療方案為改良FOLFIRINOX,新輔助放化療(50.4Gy/28次)治療。23例患者中有15例(68%)接受了手術(shù)切除,R0切除率高達(dá)93%,新輔助治療并不妨礙接下來(lái)的手術(shù)切除。馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn),評(píng)估接受8個(gè)周期的FOLFIRINOX加短程或長(zhǎng)程卡培他濱新輔助化療患者的R0切除率。結(jié)果顯示:接受手術(shù)的患者的R0切除率為97%,中位PFS為48.6個(gè)月,2年OS率為72%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)以前公布的歷史結(jié)果。更重要的是,幾項(xiàng)回顧性研究顯示新輔助治療R0切除率高(88%-96.7%),且毒性低,其中一項(xiàng)研究特別顯示,與單純新輔助化療相比,聯(lián)合新輔助放化療可改善局部控制和OS。在德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心接受新輔助化療(31例)或新輔助放化療(227例)的BRPC患者的臨床試驗(yàn)中,接受新輔助放化療的患者顯著改善了R0切除率(91%VS79%)、淋巴結(jié)陽(yáng)性切除率(3%VS23%)和局部復(fù)發(fā)率(16%VS33%),但OS差異不顯著(33.6個(gè)月VS26.4個(gè)月)。雖然早期數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合新輔助放化療治療胰腺癌的重要性,但還缺乏高質(zhì)量的(前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。9.2化療BRPC中化療藥物的選擇與在可切除和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的化療藥物選擇相同。通常,如果沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù),患者在接受放療、化療或直接手術(shù)前接受2~6個(gè)月的新輔助化療。如果術(shù)前6個(gè)月的化療療程沒(méi)有結(jié)束,那么術(shù)后繼續(xù)原方案化療。治療的目標(biāo)是通過(guò)降低原發(fā)腫瘤的分期來(lái)提高手術(shù)切除率,減少微轉(zhuǎn)移灶,并避免對(duì)具有侵襲性、轉(zhuǎn)移生物學(xué)的患者進(jìn)行手術(shù)。支持該方法的唯一數(shù)據(jù)來(lái)自上面討論的PREOPANC-1臨床試驗(yàn),該研究納入了可切除和臨界可切除的胰腺癌患者,結(jié)果顯示與直接手術(shù)相比,術(shù)前給予吉西他濱和放化療改善了OS和DFS。NCCN指南現(xiàn)在推薦對(duì)所有臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療。正在進(jìn)行的SWOG-S1505和A021501試驗(yàn)正在評(píng)估3或4個(gè)月的術(shù)前化療效果,而馬薩諸塞州總醫(yī)院完成的臨床2期試驗(yàn)結(jié)果也肯定了新輔助治療。盡管大多數(shù)胰腺診治中心對(duì)使用新輔助治療的總體目標(biāo)和方法是類(lèi)似的,但在缺乏一級(jí)證據(jù)情況下,關(guān)于新輔助治療的最佳治療時(shí)機(jī)以及治療順序幾乎難以達(dá)成共識(shí)。9.3放療BRPC患者接受新輔助放療或化療的目的是增加R0切除率,并改善長(zhǎng)期的局部控制。最常見(jiàn)的放療方案是,每天1.8~2Gy的標(biāo)準(zhǔn)劑量,持續(xù)5或6周,放療照射區(qū)域?yàn)椋耗[瘤、腫瘤-血管界面和區(qū)域淋巴結(jié)。對(duì)于BRPC患者而言,腫瘤鄰近血管區(qū)域的放療劑量遞增已被證明是可行和安全的,并可能提高手術(shù)切除率和生存率。由于腫瘤體積是可檢測(cè)確定的,新輔助治療方案中的放射治療也可以采取低次數(shù)方案,即在較少的治療次數(shù)中增加每日放射劑量,由更方便和更便宜的5-15次放療方案。該方案即用于前述PREOPANC-1臨床試驗(yàn)中,入組的是BRPC患者。該化療方案還沒(méi)有與傳統(tǒng)的化療方案進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的比較,其效果還需要后續(xù)臨床檢驗(yàn)。立體定向體部放射治療(SBRT)的使用在全國(guó)范圍內(nèi)正在增加,照射區(qū)域主要靶向腫瘤和腫瘤-血管界面。由于邊緣小,劑量下降快,SBRT需要額外的措施來(lái)確保目標(biāo)定位、運(yùn)動(dòng)管理和日常成像,以驗(yàn)證治療可以安全有效地進(jìn)行(圖6)。SBRT在局部晚期的胰腺癌治療數(shù)據(jù)表明,生存率接近于標(biāo)準(zhǔn)治療方案,并且很少出現(xiàn)3級(jí)以上的毒性反應(yīng)。美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提供了一項(xiàng)建議,作為包括化療在內(nèi)的新輔助治療方案的一部分,對(duì)臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行常規(guī)或低次數(shù)放療方案,一般將SBRT的使用限制在如下患者:胰腺腫瘤較小,腫瘤距離胃腸道粘膜邊緣≥1 cm且沒(méi)有淋巴結(jié)受累表現(xiàn)。9.4手術(shù)當(dāng)腫瘤附著或侵犯關(guān)鍵血管時(shí),胰腺癌切除確保手術(shù)切緣陰性充滿挑戰(zhàn)。血管切除和重建增加了手術(shù)的復(fù)雜性。在此情況下,血管切除和重建的關(guān)鍵是術(shù)前擁有高質(zhì)量的影像學(xué)圖片,以幫助醫(yī)生制定手術(shù)策略,同時(shí)主刀醫(yī)生最好擁有胰腺手術(shù)和血管手術(shù)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)。考慮到這種手術(shù)的復(fù)雜性和圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加,這一類(lèi)手術(shù)應(yīng)該只在高容量胰腺診治中心進(jìn)行,并且主刀醫(yī)生必須有豐富的經(jīng)驗(yàn)來(lái)完成這種復(fù)雜的手術(shù)和處理術(shù)后可能出現(xiàn)的手術(shù)并發(fā)癥。腸系膜上靜脈/門(mén)靜脈切除重建的手術(shù)價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)。由于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加,靜脈切除重建目前在高容量胰腺診治中心是安全和標(biāo)準(zhǔn)化的。在2項(xiàng)薈萃分析中,比較胰十二指腸切除術(shù)伴門(mén)靜脈切除重建和不伴門(mén)靜脈切除的二組患者生存率,結(jié)果顯示二組之間生存率沒(méi)有差異。此外,通過(guò)幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示,胰十二指腸切除術(shù)伴門(mén)靜脈切除重建的患者比那些沒(méi)有接受手術(shù)或接受R2切除的患者存活率更高。一般來(lái)說(shuō),手術(shù)切緣陰性或陽(yáng)性是重要的生存預(yù)測(cè)因素。10局部進(jìn)展期胰腺癌(LAPC)10.1治療策略局部進(jìn)展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer ,LAPC)占新診斷胰腺癌病例的30%,由于鄰近關(guān)鍵血管的受腫瘤侵犯,手術(shù)被認(rèn)為無(wú)法完整切除腫瘤。目前指南建議LAPC患者盡可能參加臨床試驗(yàn),或者在沒(méi)有臨床試驗(yàn)的情況下,建議通過(guò)多學(xué)科綜合診治小組(MDT)進(jìn)行非手術(shù)治療。目前,由于LAPC患者通常被認(rèn)為無(wú)法治愈,其治療標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)移性胰腺癌類(lèi)似,至少進(jìn)行6個(gè)月的化療。目前,沒(méi)有隨機(jī)數(shù)據(jù)支持對(duì)這些患者進(jìn)行腫瘤局部治療,但更多的研究聚焦在重新評(píng)估化療結(jié)束后而沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。我們以下作逐一回顧。10.2化療化療是LAPC患者治療方法里面的支柱,因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者永遠(yuǎn)不會(huì)再有手術(shù)切除的機(jī)會(huì),而且LAPC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)非常之高。治療的目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展,減輕癥狀,維持生活質(zhì)量。對(duì)于一部分患者而言,化療可使腫瘤縮小,并將無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g(shù)切除。LAPC患者的一線治療方案,類(lèi)似于轉(zhuǎn)移性胰腺癌或可切除胰腺癌的化療方案,即FOLFIRINOX化療方案或吉西他濱加納米-紫杉醇,盡管還缺乏隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)的支持。使用這些方案的建議是基于回顧性數(shù)據(jù)或從上面討論的MPACT和PRODGE 4/ACCORD 11臨床試驗(yàn)結(jié)果推斷出來(lái)的。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示FOLFIRINOX對(duì)LAPC患者有潛在的生存獲益。此外,SCALOP臨床2期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)研究,化療后卡培他濱配合高劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量放療治療無(wú)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胰腺)和LAP07臨床3期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)臨床3期試驗(yàn),吉西他濱加或不加放化療和加或不加厄洛替尼治療局部進(jìn)展期胰腺癌)的結(jié)果都顯示,大多數(shù)胰腺癌患者病情進(jìn)展,這更提示我們聯(lián)合化療的重要性。因此,所有LAPC患者都應(yīng)該積極考慮進(jìn)行聯(lián)合化療,除非是患者一般身體狀況較差或不能耐受化療藥物的毒性反應(yīng)。在這些患者中,可以考慮調(diào)整用藥劑量或使用毒性較小的化療方案。10.3放療雖然放射治療是實(shí)現(xiàn)LAPC局部腫瘤控制的理想方式,但放療在不可切除胰腺癌中的作用是有爭(zhēng)議的,因?yàn)閺臍v史上看,技術(shù)限制和器官耐受性阻止了放療在中央腹部器官的應(yīng)用。LAP07臨床試驗(yàn)最初將450名患者隨機(jī)分為吉西他濱單獨(dú)組和吉西他濱加厄洛替尼組,如果腫瘤沒(méi)有進(jìn)展,則隨機(jī)接受相同的化療或放化療。采用常規(guī)放療方式,給予胰腺和胰周淋巴結(jié)54Gy/30次放療,同時(shí)使用卡培他濱,盡管局部進(jìn)展率有降低(32%比46%),但總OS沒(méi)有改善,因此放射治療從治療方案中剔除。也許這些結(jié)果并不令人驚訝,因?yàn)樗峁┑姆派鋭┝坎蛔阋赃M(jìn)行消融腫瘤。盡管LAP07的結(jié)果不支持放療,但目前的ASCO指南還是強(qiáng)烈建議在化療后6個(gè)月病情穩(wěn)定的患者或因毒副作用而不能耐受進(jìn)一步化療的患者進(jìn)行放療或SBRT。多種技術(shù)的進(jìn)步,包括4D運(yùn)動(dòng)管理,改進(jìn)的圖像質(zhì)量,以及實(shí)施加強(qiáng)放射治療和質(zhì)子治療,已經(jīng)允許將正常組織(即肝臟、小腸、胃)中不需要的放射劑量降至最低。早期的消融性(生物有效劑量[BED]>100)SBRT研究報(bào)告腫瘤控制良好,但也伴有胃腸道急性或延期毒性增加。在77.2-97.9Gy生物有效劑量范圍內(nèi)使用高劑量傳統(tǒng)方式或低劑量放療方式(15次),導(dǎo)致生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)歷史對(duì)照,其3年和5年OS率分別為35%和18%。此外,使用MRI引導(dǎo)的放射治療,放療劑量>70Gy顯著改善了OS(常規(guī)劑量組的OS中位數(shù)為8.8個(gè)月,而高劑量組達(dá)不到)。放療劑量為75Gy/25次,67.5Gy/15次,50Gy/5次,可提供約100Gy的生物有效照射劑量,并顯示出在特定選擇人群中有效證據(jù)(圖7)。圖7:一位63歲女性局部進(jìn)展期胰頭癌接受輔助放化療另外,放射還可能在此發(fā)揮重要作用:不可切除胰腺癌轉(zhuǎn)化為潛在可切除胰腺癌,就像BRPC一樣。在馬薩諸塞州總醫(yī)院最近進(jìn)行的一項(xiàng)2期單臂臨床試驗(yàn)中,用新輔助劑FOLFIRINOX、氯沙坦和放化療(大多數(shù)患者采用常規(guī)的5-FU或卡培他濱)優(yōu)化新輔助治療反應(yīng),使接受手術(shù)切除的患者(42名患者)獲得了前所未有的69%的R0切除率和33個(gè)月的中位OS。選擇放療的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是腫瘤可切除的可能性,因?yàn)槟切┯袕V泛血管受累的患者更有可能從放療中受益,而不是新輔助化療。在缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持使用放療治療局部進(jìn)展期胰腺癌情況下,當(dāng)前的美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床指南對(duì)放療的適應(yīng)癥提供了有條件的推薦。10.4手術(shù)隨著胰腺手術(shù)聯(lián)合血管切除重建的患者預(yù)后的改善,以及新輔助聯(lián)合治療方案變得更有效,人們?cè)絹?lái)越有興趣重新定義LAPC患者,因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)從更積極的手術(shù)方式中受益。新輔助治療后,可能很難準(zhǔn)確評(píng)估其治療效果,研究顯示切除率從12%到60%不等。雖然有些患者(大約10%-25%)在新輔助治療后可能降期到臨界可切除或可切除的臨床分期,但人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到,影像學(xué)上對(duì)手術(shù)可切除性的判斷有其局限性,因?yàn)樾螺o助治療后胰腺組織存在纖維化改變,手術(shù)難度呈指數(shù)性增加,單從影像學(xué)上難以判斷,很多有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)生往往都有被新輔助治療后的影像學(xué)片子“坑”的經(jīng)歷:打開(kāi)腹腔,面對(duì)纖維化的胰腺傻眼,心中一千只草泥馬奔騰而過(guò)。一般來(lái)說(shuō),這些手術(shù)都持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),失血量較多,術(shù)后并發(fā)癥和死亡率也相對(duì)較高,特別是在聯(lián)合切除重建腹腔動(dòng)脈干或腸系膜上動(dòng)脈時(shí)(圖8)。圖8:臨界可切除和不可切除胰腺癌在最近的幾個(gè)單中心研究中,結(jié)果表明這些患者中的有一些可以成功地接受R0切除術(shù),與接受非手術(shù)治療的患者相比,這一類(lèi)患者生存率可能更高。不同的外科醫(yī)生和不同的醫(yī)療中心對(duì)LAPC的可切除性的定義是不同的,這取決于醫(yī)生的專(zhuān)業(yè)水平以及醫(yī)生進(jìn)行這類(lèi)復(fù)雜手術(shù)的意愿??紤]到Whipple術(shù)和復(fù)雜血管切除重建相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率,對(duì)患者進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇是非常必要的,這類(lèi)手術(shù)應(yīng)該由豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科專(zhuān)家主刀。在缺乏明確指南的情況下,這類(lèi)手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施,最好滿足如下條件:實(shí)施4~6個(gè)月的新輔助治療,腫瘤近期無(wú)進(jìn)展、CA19-9水平穩(wěn)定或改善、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分棒棒噠(≤1分)。11治療后隨訪根據(jù)NCCN的指南,在完成局部和系統(tǒng)治療后,患者在前兩年每3~6個(gè)月隨訪一次,以后每6~12個(gè)月隨訪一次。隨訪應(yīng)包括病史詢(xún)問(wèn)和體格檢查,特別要關(guān)注患者癥狀,如體重減輕、厭食、疲勞和疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查可以按常規(guī)進(jìn)行,如血常規(guī)、血生化和肝功能檢查,因?yàn)檫@些檢查結(jié)果可以作治療前后的對(duì)比,以提醒醫(yī)生治療是否有效或是否出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。影像學(xué)監(jiān)測(cè)包括胸部、腹部、盆腔CT或MRI檢查,并進(jìn)行治療前后對(duì)比,以確定是否有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。如前所述,CA19-9可以用來(lái)監(jiān)測(cè)某些胰腺癌患者的治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)(2B類(lèi)推薦)。一般身體狀況良好的患者推薦加入臨床試驗(yàn),如果可能的話,進(jìn)行下一步合適的系統(tǒng)治療。如果一般身體狀況不佳,不能耐受系統(tǒng)治療,此時(shí)應(yīng)該予以支持性(或姑息性)治療。12胰腺癌相關(guān)的并發(fā)癥處理雖然治愈胰腺癌仍然是臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室研究?jī)?yōu)先考慮的事情,但胰腺癌的高死亡率提醒醫(yī)生不要忽視支持性治療的重要性。例如,靜脈血栓栓塞(VTE),包括深靜脈血栓形成和肺栓塞,在胰腺癌患者中很常見(jiàn),并增加了患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。兩項(xiàng)大型隨機(jī)研究,F(xiàn)RAGEM試驗(yàn)(局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的化療-抗凝[吉西他濱-達(dá)肝素鈉]與單獨(dú)化療[吉西他濱]的II期研究;試驗(yàn)編號(hào)NCT00462852)和CONKO004試驗(yàn)(在門(mén)診胰腺癌患者中強(qiáng)化化療和同時(shí)使用肝素治療的研究;試驗(yàn)編號(hào)NCT01945879),隨機(jī)選擇不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,對(duì)比使用或不使用低分子肝素抗凝劑的臨床效果:FRAGEM試驗(yàn)使用達(dá)肝素鈉,每日劑量200IU/kg,連續(xù)4周,然后降至150IU/kg,連續(xù)8周,而CONKO-004試驗(yàn)使用依諾肝素,每日劑量1 mg/kg,連續(xù)4周。這兩項(xiàng)研究都顯示靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的降低,而出血不良事件并沒(méi)有增加。ASCO指南推薦使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞,根據(jù)最近使用Xa因子抑制劑的有效性和安全性的報(bào)告,推薦對(duì)所有Khorana評(píng)分≥為2分的胰腺癌患者,使用Xa因子抑制劑(阿哌沙班或利伐沙班)。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。無(wú)論胰腺癌患者的腫瘤分期和預(yù)后如何,盡早給予支持治療可以改善患者的社會(huì)、心理和身體健康,降低生命末期的醫(yī)療干預(yù)頻率,并最終提高生存率。雖然支持治療對(duì)總生存期影響不大,但目前化療確實(shí)能顯著改善疼痛、睡眠障礙、食欲、胃腸不適和情緒功能等癥狀??偟膩?lái)說(shuō),在胰腺癌治療期間,患者體驗(yàn)和對(duì)健康的感知的多個(gè)維度都被納入更廣泛的健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)概念中的患者相關(guān)結(jié)果測(cè)量,而對(duì)該指數(shù)的測(cè)量是該患者群體研究和臨床護(hù)理的重要組成部分。如前所述,胰腺癌的最初癥狀是模糊的和不一致的。有些癥狀主要是由腫瘤局部侵襲和正常解剖結(jié)構(gòu)的改變(如腹痛、黃疸)引起的,但許多癥狀是身體對(duì)疾病作出的保護(hù)性反應(yīng)。這種對(duì)疾病的保護(hù)性反應(yīng)有助于保護(hù)宿主應(yīng)對(duì)嚴(yán)重的生存挑戰(zhàn),如感染和創(chuàng)傷。嗜睡、食欲減退、發(fā)燒和肌肉酸痛在短期內(nèi)對(duì)人體有益,但長(zhǎng)期持續(xù),對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生不良后果。值得注意的是,大約80%的胰腺癌患者會(huì)有“惡病質(zhì)”癥狀,具體表現(xiàn)為:嚴(yán)重體重下降、肌肉萎縮、脂肪消耗和厭食。雖然腫瘤負(fù)荷本身就可能使人虛弱,但即使是小的胰腺腫瘤也能誘發(fā)惡病質(zhì),高達(dá)30%的胰腺癌患者直接死因就是惡病質(zhì)。不幸的是,盡管最近的臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)提供了一些希望,但目前還沒(méi)有有效的辦法治療惡病質(zhì)。目前治療惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)療法是醋酸甲地孕酮,它確實(shí)能適度改善食欲和生活質(zhì)量,但對(duì)總生存期沒(méi)有影響。最后,綜合干預(yù)策略(如術(shù)前增加營(yíng)養(yǎng))旨在提高患者康復(fù)能力,在其它腫瘤中顯示出些許希望,但在胰腺癌中未得到證實(shí)。營(yíng)養(yǎng)不良在胰腺癌患者中很常見(jiàn),但可能是由各種潛在的病理因素導(dǎo)致的。由原發(fā)疾病和化療引起的惡心,最有效的治療方法是5-羥色胺3型受體拮抗劑和非典型抗精神病藥物(如奧氮平),還有一些研究表明大麻素也能有效治療惡心。即使沒(méi)有惡心的癥狀,患者也經(jīng)常主訴食欲不振,這種癥狀是由中樞神經(jīng)通路引起的,不同于引起惡心的那些中樞神經(jīng)通路。營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)因吸收不良導(dǎo)致,吸收不良最常繼發(fā)于胰腺外分泌功能不足。胰酶替代療法有助于改善胰腺外分泌功能不足,并通過(guò)減少胃腸道癥狀提高生活質(zhì)量。吸收不良也會(huì)因膽道梗阻引起,高達(dá)90%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)膽道梗阻。與胰酶替代療法類(lèi)似,解除膽道梗阻還可以改善食欲不振、瘙癢和疲勞??傊?,仔細(xì)關(guān)注胰腺癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況可以改善他們的生存率和生活質(zhì)量,因此專(zhuān)家建議盡早給予胰腺癌患者營(yíng)養(yǎng)支持治療。疲勞是腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀,疲勞的原因有很多。大多數(shù)研究都顯示胰腺癌患者疲勞癥狀常見(jiàn)。針對(duì)癌癥相關(guān)的疲勞癥狀治療措施多種多樣,從心理安慰到藥物治療(如皮質(zhì)類(lèi)固醇、哌醋甲酯),但都沒(méi)有顯示出明顯益處。一些證據(jù)表明,冥想和鍛煉身體可能會(huì)使患者受益,但這些益處并不明顯,而且各種研究結(jié)果前后并不一致。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到胰腺癌患者會(huì)有情緒障礙、疲勞和認(rèn)知衰退等癥狀,但是人們通常認(rèn)為,與患者的心理負(fù)擔(dān)和化療毒性反應(yīng)相比,這些癥狀都不值一提。但是,現(xiàn)在已經(jīng)明確,這些癥狀會(huì)對(duì)患者的大腦產(chǎn)生有害影響。此外,這些癥狀是導(dǎo)致健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)下降的重要原因,并且可以獨(dú)立預(yù)測(cè)胰腺癌患者的5年生存率。盡管胰腺癌患者情緒障礙的真實(shí)發(fā)病率存在爭(zhēng)議,但它可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群,一些研究報(bào)告顯示1/3~1/2胰腺癌患者中有情緒障礙。臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)此保持高度敏感,并定期對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行抑郁癥的篩查,如果確診抑郁癥,就需要對(duì)患者進(jìn)行治療。新興技術(shù)(如電子病歷報(bào)告)有望成為評(píng)估HRQOL和提供支持治療的更有效、更標(biāo)準(zhǔn)化的方式。未來(lái)的臨床護(hù)理和研究也將受益于實(shí)時(shí)記錄患者癥狀的現(xiàn)代方法的出現(xiàn),特別是當(dāng)與更客觀的日常活動(dòng)數(shù)據(jù)相結(jié)合時(shí)(例如日?;顒?dòng)電子記錄設(shè)備)。有研究已經(jīng)在其它腫瘤患者身上證明了這些電子記錄設(shè)備在改善患者癥狀、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高總生存期方面的有效性,這表明這些技術(shù)也將可能造福胰腺癌患者。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。13結(jié)論當(dāng)人類(lèi)進(jìn)入21世紀(jì)的第三個(gè)十年,胰腺癌的故事仍然朝著兩個(gè)方向繼續(xù)。一方面,胰腺癌的預(yù)后一如既往的令人失望,進(jìn)展也遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其它實(shí)體腫瘤。盡管胰腺癌的發(fā)病率并不算高,但預(yù)計(jì)到2030年,胰腺癌將成為癌癥死亡的第二大原因。2020年被診斷為胰腺癌的患者絕大多數(shù)將死于該疾病。另一方面,胰腺癌患者的5年生存率將首次超過(guò)兩位數(shù)。由于系統(tǒng)治療效果的改善,早期診斷的患者比例的增加,可切除胰腺癌患者和局部進(jìn)展期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間的預(yù)期存活率的真正差距正在擴(kuò)大。展望未來(lái),我們正致力于發(fā)展監(jiān)測(cè)方法和影像學(xué)創(chuàng)新,以改進(jìn)胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn),從而增加可被治愈的早期胰腺癌患者比例。同時(shí),精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的發(fā)展帶動(dòng)了系統(tǒng)治療的進(jìn)步,以及對(duì)生活質(zhì)量日益關(guān)注,有望改善胰腺癌患者的總體壽命和疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間。在這些創(chuàng)新的共同推動(dòng)下,我們可能正恰逢其時(shí),胰腺癌的未來(lái)正等待著我們?nèi)ジ淖儭?020年09月16日初稿,2020年10月05日13:20終稿,海海(djt40117)原創(chuàng)于上海,初載于海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。2020年10月05日
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雙劍博副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 肝膽胰脾外科 美國(guó)時(shí)間9月18日,美國(guó)聯(lián)邦最高法院大法官魯思·巴德·金斯伯格因轉(zhuǎn)移性胰腺癌并發(fā)癥去世,享年87歲。金斯伯格這一生都在與癌癥抗?fàn)帯K?次被診斷出癌癥,涉及消化道、肝臟、肺等多個(gè)器官。1999年,金斯伯格就因?yàn)楦共扛腥揪歪t(yī),被診斷出結(jié)腸癌早期。手術(shù)切除病變部位后,她進(jìn)行了放化療。時(shí)隔十年,也就是到了2009年,她在結(jié)腸癌復(fù)查中,被發(fā)現(xiàn)患有胰腺癌。胰腺癌被稱(chēng)為癌中之王,是所有癌癥中,最難治療的,患者的生存率也很低。但只能說(shuō)金斯伯格是個(gè)奇跡,手術(shù)切除部分胰腺和脾臟的10年后,依然活力滿滿。直到2018年年末,她在辦公室摔倒,跌斷3根肋骨。CT掃描原想確認(rèn)肋骨斷裂情況,卻發(fā)現(xiàn)肺部有兩個(gè)惡性結(jié)節(jié)。接著在2019年7月,金斯伯格因心血管問(wèn)題復(fù)查血常規(guī)。結(jié)果異常,此后被證實(shí)為胰腺癌復(fù)發(fā),并接受立體定向消融放射治療。2020年2月,例行健康檢查,顯示肝部有癌性病變。5月19日,金斯伯格開(kāi)始化療。8月被診斷出轉(zhuǎn)移性胰腺癌。不過(guò)這一次,她沒(méi)能再創(chuàng)抗癌奇跡。在所有癌癥中,胰腺癌是最不起眼的癌癥,確實(shí)最令人恐懼的癌癥。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù),胰腺癌的5年生存率只有9%。這么小的一個(gè)非常不起眼的臟器,為什么會(huì)如此嚴(yán)重呢?胰腺位于我們左上腹、胃的后面,被其他器官,小腸、肝臟和脾臟包圍著,長(zhǎng)度約17~20厘米,十分小巧,是人體的第二大消化腺,其作用有:分解和消化蛋白質(zhì)、脂肪和糖類(lèi)的作用;分泌胰島素,調(diào)節(jié)血糖濃度。胰腺癌和卵巢癌一樣,通常比其他類(lèi)型的癌癥更晚發(fā)現(xiàn)。胰腺癌早期引起的癥狀有消化不良、腹部隱痛和便秘腹瀉等情況,但這種問(wèn)題本身就相當(dāng)常見(jiàn),最主要考慮的也是胃腸消化或者胃腸疾病,很難聯(lián)想到胰腺癌。胰腺癌的體征和癥狀1.黃疸眼白和皮膚發(fā)黃。大多數(shù)患有胰腺癌的人(幾乎所有患有壺腹癌的人)都會(huì)將黃疸作為其最初癥狀之一。黃疸是由膽紅素的堵塞引起的,膽紅素是在肝臟中產(chǎn)生的一種暗黃棕色物質(zhì)。正常情況下,肝臟會(huì)產(chǎn)生膽汁的液體,其中含有膽紅素。膽汁通過(guò)膽總管進(jìn)入腸道,有助于分解脂肪,膽汁最終隨糞便排出體外。當(dāng)膽總管阻塞時(shí),膽汁無(wú)法到達(dá)腸道,體內(nèi)的膽紅素就會(huì)增加。始于胰頭的癌癥位于膽總管附近,這些癌癥即使很小,也可能壓迫導(dǎo)管并引起黃疸,膽汁無(wú)法排出,所以才會(huì)引起眼睛和皮膚的發(fā)黃。2.上腹部和背部疼痛這個(gè)在胰腺癌中很常見(jiàn)。胰體和胰尾的癌癥可能會(huì)長(zhǎng)得很大,開(kāi)始?jí)浩雀浇钠渌鞴俳M織,從而引起疼痛。癌癥還可能擴(kuò)散到胰腺周?chē)纳窠?jīng),也會(huì)引起背痛。3.食欲不振、消瘦出現(xiàn)不明原因的食物減退,體重減輕。4.皮膚發(fā)癢膽紅素在皮膚中堆積,引起皮膚瘙癢5.胰源性糖尿病只會(huì)發(fā)生在少數(shù)患者身上,但卻很有可能是首發(fā)癥狀。6.膽道梗阻如果膽管阻塞,糞便可能是淺色或灰色。如果膽汁無(wú)法通過(guò)腸道幫助分解脂肪,則大便會(huì)變得油膩,甚至可能漂浮在馬桶上。7.膽囊或肝臟腫大如果癌癥阻塞了膽管,膽汁會(huì)在膽囊中積聚,使其變大。胰腺癌有時(shí)還會(huì)使肝臟腫大,特別是如果癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到那里。在檢查中,醫(yī)生可能會(huì)感覺(jué)到右肋下的肝邊緣,或者在影像學(xué)檢查中可能會(huì)看到肝臟變大。早期胰腺癌通常不會(huì)引起任何體征或癥狀。當(dāng)引起癥狀時(shí),通常已經(jīng)長(zhǎng)得很大或已經(jīng)擴(kuò)散到胰腺外部。出現(xiàn)以上一種或多種癥狀并不意味著您患有胰腺癌。這些癥狀更可能是由其他情況引起的。例如黃疸,胰腺癌不是黃疸的最常見(jiàn)原因。其他原因,膽結(jié)石,肝炎和其他肝膽管疾病,則更為常見(jiàn)。再例如,皮膚瘙癢了,誰(shuí)會(huì)想到是胰腺癌引起的。如果有以上的癥狀和體征,不要抱著“忍一忍就好了”的態(tài)度,還是要找醫(yī)生查明原因。目前胰腺癌的病因尚不清楚,可能的危險(xiǎn)因素有:高齡、肥胖、長(zhǎng)期吸煙飲酒、接觸有毒化學(xué)物質(zhì)、胰腺癌的家族史、胰腺炎和糖尿病等。而且目前最大的問(wèn)題,身體的其他部位不舒服,還能抽血、彩超拍片、做胃鏡腸鏡等各種檢查,而胰腺癌的早期篩查是沒(méi)有的,等發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)是晚期了。個(gè)人介紹:雙劍博 醫(yī)學(xué)博士,外科醫(yī)生,普外科副主任。擅長(zhǎng)甲狀腺結(jié)節(jié)消融,下肢靜脈曲張微創(chuàng)消融手術(shù),乳腺微創(chuàng),高危部位肝臟腫瘤消融,腹部疾病,腹腔鏡疝修補(bǔ),腹腔鏡胃腸道手術(shù)。感謝大家一直以來(lái)對(duì)我的關(guān)注@微創(chuàng)外科雙5槍?zhuān)瑲g迎大家把關(guān)心的話題寫(xiě)在評(píng)論區(qū),我會(huì)作為后續(xù)選題,希望創(chuàng)作出更多大家喜歡的內(nèi)容。如果您或身邊親友有健康疾病困擾,我會(huì)為您提供具體、專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)意見(jiàn)。2020年09月24日
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劉震雄副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 消化內(nèi)科 在中國(guó),胰腺癌有“三高三低”之說(shuō):發(fā)病率逐年增高、術(shù)后復(fù)發(fā)率高、死亡率高;早期診斷率低、手術(shù)切除率低、藥物有效率低。近日,中國(guó)胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心發(fā)布4年期最新研究數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)接受胰腺癌外科手術(shù)患者中,有胰腺癌家族史的患者僅占總體的0.8%;胰腺癌存在“重男輕女”的情況,男女患病比例為6∶4;61.7%的胰腺癌為胰頭癌。專(zhuān)家介紹,雖然中國(guó)不缺乏胰腺癌臨床病例,但缺乏中國(guó)人的大數(shù)據(jù)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù),以規(guī)范和優(yōu)化針對(duì)國(guó)人的胰腺癌的診療指南。既往的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為胰腺癌受家族遺傳因素影響會(huì)比較高,但此次數(shù)據(jù)顯示,遺傳因素對(duì)胰腺癌的發(fā)病影響并不大。胰腺位于胃的后部,胰腺癌早期并無(wú)特異性臨床表現(xiàn),不少患者一開(kāi)始會(huì)被誤認(rèn)為是胃部疾病,早期確診率低。在手術(shù)治療中,開(kāi)腹手術(shù)占比逾80%。專(zhuān)家表示,大數(shù)據(jù)分析可幫助醫(yī)生找到影響患者生存期、生存質(zhì)量的因素,盡量避免、減輕手術(shù)后的并發(fā)癥。胰腺癌治療中,手術(shù)只是其中一方面,術(shù)前術(shù)后的輔助治療必不可少。大數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)的胰腺癌術(shù)后輔助治療完成率還不到50%,術(shù)前的輔助治療更是極少。專(zhuān)家表示,當(dāng)下,藥物治療在胰腺癌的綜合治療中越來(lái)越重要。20%局部晚期患者通過(guò)藥物干預(yù)后,也能夠獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。2020年09月21日
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤,被譽(yù)為“癌中之王”。在美國(guó)胰腺癌的5年生存率僅約10%,并且正日益成為癌癥死亡的常見(jiàn)原因。胰腺癌患病的危險(xiǎn)因素包括家族史、肥胖、2型糖尿病和吸煙。在胰腺癌早期,當(dāng)腫瘤較小局限于局部時(shí),患者通常缺乏癥狀或癥狀不典型。因此,胰腺癌確診時(shí)往往處于晚期。使用胰腺薄層增強(qiáng)CT掃描是早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌和確定手術(shù)可切除性的最好方法,沒(méi)有之一。內(nèi)鏡超聲檢查是一種使用越來(lái)越廣泛的輔助檢查手段,當(dāng)與細(xì)針穿刺活檢結(jié)合使用時(shí),它可以用于確診胰腺癌。胰腺癌患者通常根據(jù)疾病進(jìn)展分為4種類(lèi)型:可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;患者的自身身體狀況也是一個(gè)重要的考量因素。手術(shù)切除是臨床治愈胰腺癌的唯一機(jī)會(huì),輔助化療的進(jìn)步顯著改善了手術(shù)切除胰腺癌患者的生存期。全身系統(tǒng)化療FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑)和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍然是晚期胰腺癌的主流治療方案。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼(olaparib)在攜帶胚系BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中臨床效果顯著,證明了是靶向治療的廣闊前景。胰腺癌的更多基礎(chǔ)研究工作集中在調(diào)節(jié)胰腺癌腫瘤微環(huán)境,以提高免疫治療的效果。1引言胰腺癌仍然是一種高度致命的惡性腫瘤,預(yù)計(jì)在未來(lái)20~30年內(nèi)將成為美國(guó)癌癥死亡的第二大原因。在美國(guó),確診胰腺癌的5年生存率為10%,大約80-85%的患者確診時(shí)已經(jīng)無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即使對(duì)于一小部分確診時(shí)可以手術(shù)切除的胰腺癌患者,預(yù)后也很差,術(shù)后5年生存率也僅為20%。在過(guò)去的十年中,診斷方法、圍手術(shù)期處理、放射治療技術(shù)和晚期疾病的全身化療方面的取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,但胰腺癌的治療效果并沒(méi)有取得成比例的進(jìn)步,始終差強(qiáng)人意。我們迫切需要新的策略來(lái)篩查高?;颊撸员阍谠缙陔A段診斷胰腺癌,以期產(chǎn)生好的臨床治療效果。在本文中,我們重點(diǎn)討論了胰腺癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病理、診斷和治療方面的最新進(jìn)展,并預(yù)測(cè)了未來(lái)幾年該領(lǐng)域的發(fā)展方向。21流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素根據(jù)美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)(American Cancer Society)的數(shù)據(jù),2019年美國(guó)大約診斷出56000例新發(fā)胰腺癌病例,估計(jì)有45000人死于胰腺癌,排名第三,僅次于肺癌和結(jié)直腸癌。根據(jù)2018年GLOBOCAN的估計(jì),胰腺癌是全球第七大癌癥死亡原因,約有45.9萬(wàn)新發(fā)病例和43.2萬(wàn)死亡病例。據(jù)預(yù)測(cè),胰腺癌將很快就會(huì)超過(guò)乳腺癌,成為歐洲第三大癌癥死亡原因。根據(jù)英國(guó)癌癥研究中心的數(shù)據(jù),胰腺癌是是英國(guó)第十大最常見(jiàn)的惡性腫瘤,在過(guò)去10年英國(guó)的胰腺癌發(fā)病率增加了10%。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究(2017 Global Burden Of Disease Study)旨在描述195個(gè)國(guó)家和地區(qū)從1990年到2017年各種疾病的全球負(fù)擔(dān)。該研究顯示,全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)增加了2.3倍;以生育率、受教育程度、收入作為衡量指標(biāo)的“社會(huì)人口指數(shù)”較高的國(guó)家,胰腺癌的發(fā)病率增加了3倍。大多數(shù)患者在確診為胰腺癌時(shí)年齡較高,確診時(shí)的中位年齡為71歲,小于60歲的胰腺癌確診患者僅占20%。有研究表明,胰腺癌患者的預(yù)后還與種族、婚姻狀況和醫(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)。胰腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病和吸煙。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)大型研究顯示,超重或肥胖(BMI≥30 kg/m2)的患者與體重指數(shù)正常的患者相比,胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.15~1.53倍。胰腺脂肪浸潤(rùn)與胰腺導(dǎo)管腺癌的癌前病變,胰腺上皮內(nèi)瘤變有關(guān)。2019年一項(xiàng)評(píng)估美國(guó)年輕人癌癥趨勢(shì)的研究顯示,在25~49歲的患者中,各種與肥胖相關(guān)的惡性腫瘤(包括胰腺癌)的發(fā)病率出現(xiàn)了不成比例的上升。但是,根據(jù)英國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù),英國(guó)還沒(méi)有觀察到這一趨勢(shì)。胰腺癌和糖尿病的關(guān)系一直以來(lái)?yè)渌访噪x,互為因果。糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.1倍。新發(fā)糖尿病是胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素和發(fā)病先兆。研究表明,吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2倍;然而,與其他與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤相比,與吸煙相關(guān)的胰腺癌的獨(dú)特遺傳特征尚不明確。歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究顯示,健康生活方式指數(shù)得分高(評(píng)價(jià)指標(biāo)包括吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、肥胖和飲食)的人群患胰腺癌的發(fā)病率降低,但戒煙并不能降低胰腺癌的發(fā)病率。不幸的是,代謝綜合征的發(fā)病率繼續(xù)上升,特別是在“社會(huì)經(jīng)濟(jì)指數(shù)”較高的國(guó)家,這可能有助于部分解釋全球胰腺癌發(fā)病率和死亡率的上升,盡管這些人口的吸煙率較低。據(jù)估計(jì),所有胰腺癌中約有5~10%可歸因于遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。目前已經(jīng)確定了幾種與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的家族性癌癥綜合征。Peutz-Jeghers綜合征,由腫瘤抑制基因STK11(又稱(chēng)為L(zhǎng)KB1)突變引起,導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加35%。同樣,遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征,最常見(jiàn)的原因是BRCA1或BRCA2基因突變,也與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然BRCA1突變患者的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小(與普通人群相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之比:2.8% VS 1.3%),但BRCA2突變是胰腺癌最常見(jiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,BRCA2突變導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍。CDKN2A胚系突變(家族性不典型多發(fā)性痣黑色素瘤)導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加17%。林奇綜合征的患者到70歲時(shí),發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大約是普通人群的8.6倍,而且這類(lèi)胰腺癌患者特點(diǎn)為:微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療特別敏感。在遺傳性胰腺炎綜合征(由SPINK1和PRSS1基因突變引起)患者中,慢性胰腺炎是眾所周知的發(fā)生胰腺癌危險(xiǎn)因素,其終生患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)為40%。在一項(xiàng)對(duì)3000名胰腺癌患者研究表明,在沒(méi)有癌癥家族史的胰腺癌患者中,有5.2%的患者至少有一種已知的遺傳性胰腺癌易感基因改變,而在有癌癥家族史的患者中,這一比例增加到7.9%。這一發(fā)現(xiàn)促使美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)更新指南建議,考慮對(duì)所有被診斷為胰腺癌的患者進(jìn)行胚系基因檢測(cè)。31組織學(xué)和分子特征 絕大多數(shù)胰腺癌的病理特征是導(dǎo)管腺癌,即為胰腺外分泌的惡性腫瘤,而少數(shù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌起源于被稱(chēng)為胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN)的癌前病變。胰腺上皮內(nèi)瘤變通過(guò)基因突變累積,逐漸進(jìn)展為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。少數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌起源于胰腺囊性腫瘤,例如胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性瘤(IPMN);但是,IPMN常與胰腺導(dǎo)管腺癌共定位,提示PDAC和IPMN可能有不同的遺傳背景。從胰腺上皮內(nèi)瘤變1級(jí)(PanIN-1)和胰腺上皮內(nèi)瘤變2級(jí)(PanIN-2)進(jìn)展為胰腺癌的分子機(jī)制已經(jīng)逐漸闡明。PanIN-1和PanIN-2的特點(diǎn)是KRAS癌基因的點(diǎn)突變(在大約90%的胰腺導(dǎo)管腺癌中發(fā)現(xiàn)),特別是在12密碼子點(diǎn)突變,導(dǎo)致通過(guò)RAS和PI3K-AKT信號(hào)通路激活,以及隨后的細(xì)胞周期進(jìn)展,細(xì)胞存活和侵襲增強(qiáng)(圖1)。端粒體縮短是PanIN-1的特征,可能通過(guò)染色體不穩(wěn)定性使細(xì)胞發(fā)生突變。早期PanIN,特別是PanIN-2,與兩種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑CDKN2A(編碼蛋白p16)和CDKN1A(編碼蛋白p21)失活有關(guān)。PanIN-3和PanIN-4為胰腺癌進(jìn)展的晚期病變階段,其特征包括關(guān)鍵腫瘤抑制基因TP53的突變(見(jiàn)于50~70%的胰腺導(dǎo)管腺癌)和SMAD4失活突變(見(jiàn)于60~90%的胰腺導(dǎo)管腺癌)。圖1:胰腺癌發(fā)生的分子機(jī)制 基因組學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了根據(jù)不同的分子特征對(duì)胰腺癌進(jìn)行分子分型。早期的工作使用原發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌樣本的基因表達(dá)譜結(jié)合小鼠細(xì)胞系確定了三種分子亞型:經(jīng)典型,準(zhǔn)間質(zhì)型,外分泌樣型。進(jìn)一步的工作使用顯微解剖的方法將間質(zhì)和正常胰腺?gòu)囊认賹?dǎo)管腺癌樣本中分離出來(lái),并鑒定了兩種分子亞型:經(jīng)典亞型和基底樣亞型。基底樣亞型具有與在其他實(shí)體腫瘤(例如乳腺癌、膀胱癌)中發(fā)現(xiàn)的基底樣亞型類(lèi)似的臨床和分子特征。另一種分型方案是基于對(duì)456例胰腺導(dǎo)管腺癌樣本的基因組分析,將胰腺癌分為四種不同的分支亞型:鱗狀細(xì)胞型、胰腺祖細(xì)胞型、免疫原性型和內(nèi)、外分泌腺異常分化型。進(jìn)一步交叉研究分析發(fā)現(xiàn):鱗狀細(xì)胞型、基底樣型和準(zhǔn)間質(zhì)型在分子上相似,很可能代表胰腺導(dǎo)管腺癌的同一亞型,它們的臨床結(jié)局也相似:與胰腺祖細(xì)胞型或經(jīng)典型相比,它們的預(yù)后更差,對(duì)化療的反應(yīng)也更不敏感。最后,對(duì)309例切除的胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)行的分子分析證實(shí)了胰腺祖細(xì)胞型、基底樣型、鱗狀細(xì)胞型和準(zhǔn)間質(zhì)型等亞型的存在。然而,這項(xiàng)研究進(jìn)一步描述了胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特征,并確定了另外3種亞型,包括促結(jié)締組織增生型、免疫經(jīng)典型和間質(zhì)激活型。這項(xiàng)研究的臨床意義仍處于早期評(píng)估階段,還需要更多的研究來(lái)幫助轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用階段,為臨床提供預(yù)后和治療決策參考。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。41臨床表現(xiàn)和診斷評(píng)估4.1臨床表現(xiàn)和癥狀只有少數(shù)被診斷為胰腺癌的患者才有手術(shù)切除的機(jī)會(huì),大部分胰腺癌患者在進(jìn)展到晚期之前幾乎沒(méi)有癥狀。即便有癥狀,癥狀也不典型。如上腹部或背部疼痛、惡心、腹脹、大便性狀改變。這些癥狀醫(yī)生往往先考慮常見(jiàn)的良性疾病,因此胰腺癌的診斷往往延誤。確診胰腺癌時(shí)出現(xiàn)頻率最高的臨床表現(xiàn)包括腹痛(40~60%)、肝功能檢查異常(~50%)、黃疸(~30%)、新發(fā)糖尿病(13-20%)、消化不良(~20%)、惡心或嘔吐(~16%)、背痛(~12%)和體重減輕(~10%)。大約60~70%的胰腺癌發(fā)生在胰頭或胰頸,更容易引起膽道梗阻,導(dǎo)致典型癥狀:無(wú)痛性黃疸。黃疸對(duì)診斷胰腺癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為4~13%。胰腺體尾部腫瘤除了侵犯門(mén)靜脈外,還容易侵犯局部重要血管,包括腹腔干、肝動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈,并且更容易引起背痛。胰腺尾部腫瘤因?yàn)橹車(chē)鷽](méi)有重要臟器遮擋限制,往往增長(zhǎng)較大,確診時(shí)多處于晚期。其他癥狀包括胃腸道梗阻、體重減輕、食欲減退、抑郁、新發(fā)糖尿病或靜脈血栓形成。胰管惡性梗阻可導(dǎo)致胰酶分泌功能不全的癥狀(餐后腹痛、腹脹、排便不暢,嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)脂肪瀉);脂肪吸收不良的癥狀(脂溶性維生素缺乏,例如維生素D缺乏),偶爾還會(huì)導(dǎo)致胰腺炎。圖2:胰腺不同部位的腫瘤常見(jiàn)臨床表現(xiàn)4.2胰腺癌的診斷方法和影像學(xué)特征推薦診斷胰腺癌的方法,首選:胰腺薄層增強(qiáng)CT,其靈敏度大于90%。胰腺腫瘤CT表現(xiàn)通常為相對(duì)于胰腺實(shí)質(zhì)的低密度影,增強(qiáng)掃描可以準(zhǔn)確顯示胰腺周?chē)埽逡栽u(píng)估腫瘤分期和可切除性。磁共振(MRI)是一種替代檢查方法,可對(duì)胰管、膽道提供詳細(xì)的評(píng)估(如磁共振胰膽管成像,MRCP),對(duì)檢測(cè)肝臟病變MRI有更高的靈敏度。內(nèi)鏡下超聲檢查常被用作確定區(qū)域淋巴結(jié)和評(píng)估腫瘤與附近血管結(jié)構(gòu)關(guān)系的輔助檢查方法。對(duì)于潛在可切除胰腺癌患者,超聲內(nèi)鏡結(jié)合細(xì)針穿刺活檢是一種安全、高效的病理確診方法。如果多次穿刺活檢都不能證實(shí)惡性腫瘤,也不應(yīng)該推遲手術(shù)或系統(tǒng)化療。在腫瘤浸潤(rùn)導(dǎo)致膽道梗阻的情況下,內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)放置膽道支架解除梗阻,本身對(duì)胰腺癌的診斷具有超過(guò)90%的敏感性和特異性。不推薦對(duì)擬行手術(shù)切除的胰腺癌患者常規(guī)行術(shù)前膽道減壓,因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的增加。不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查方法,但在以下情況下可以考慮做PET-CT:高度懷疑胰腺癌有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能,CA199不成比例的異常升高。4.3胰腺癌血清標(biāo)志物CA199是眾所周知的診斷胰腺癌的血清標(biāo)志物,其診斷胰腺癌的敏感性為79~81%,特異性為82~90%。癌胚抗原(CEA)和CA125是非特異性標(biāo)志物,在胰腺癌患者中可能升高。CA199的連續(xù)測(cè)量在監(jiān)測(cè)新輔助化療效果或系統(tǒng)治療的反應(yīng)方面具有一定作用,并且CA199的變化通常比影像學(xué)的變化更早出現(xiàn)。CA199升高還能識(shí)別手術(shù)不太可能達(dá)到R0切除的胰腺癌患者,并且還能對(duì)不能手術(shù)的胰腺癌患者提供預(yù)測(cè)生存時(shí)間。值得指出的是,CA199在膽道梗阻的患者中也升高,這限制了它在胰腺癌中的預(yù)測(cè)作用。4.4胰腺癌篩查目前,不推薦在無(wú)癥狀人群中進(jìn)行胰腺癌篩查,因?yàn)橐认侔┰谄胀ㄈ巳褐械陌l(fā)病率太低,篩查不符合成本-效益原則。然而,對(duì)于無(wú)癥狀的高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查,可能會(huì)獲益。美國(guó)的一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)研究使用內(nèi)鏡超聲、MRI或CT檢查篩查了225名無(wú)癥狀的胰腺癌高危人群。結(jié)果顯示:在85例患者中發(fā)現(xiàn)了胰腺腫瘤,MRI和內(nèi)鏡超聲在發(fā)現(xiàn)異常方面都比CT更敏感。2011年,國(guó)際胰腺癌篩查聯(lián)盟建議:使用內(nèi)鏡超聲或核磁共振(MRI)或兩者兼而有之的方法對(duì)高危人群(例如,高危胚系突變攜帶者或陽(yáng)性家族史,或兩者兼而有之)進(jìn)行篩查,但是,開(kāi)始篩查的最佳年齡和最佳篩查間隔時(shí)間仍不確定。4.5胰腺癌分期胰腺癌患者可以根據(jù)第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期手冊(cè)進(jìn)行分期。然而,大多數(shù)臨床醫(yī)生使用基于胰腺腫瘤可切除性分為四型:可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2017年,國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)發(fā)布了一個(gè)修訂的分類(lèi)模型,該模型擴(kuò)展了臨界可切除的解剖學(xué)定義,還加上了生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)和患者一般情況。雖然不推薦通過(guò)腹腔鏡探查對(duì)潛在可切除患者進(jìn)行評(píng)估,以排除隱匿性轉(zhuǎn)移,但根據(jù)可疑的影像學(xué)表現(xiàn)或CA199異常升高的高?;颊呖赡軙?huì)從這種方法中受益。對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌患者的最佳治療方式由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生組成的多學(xué)科協(xié)作診療(MDT)團(tuán)隊(duì)共同決定。5胰腺癌的治療5.1可切除和臨界可切除胰腺癌治療盡管胰腺癌術(shù)后5年生存率僅為10~25%,但手術(shù)切除仍然是有可能治愈胰腺癌的唯一方法。手術(shù)可切除性評(píng)估應(yīng)由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通過(guò)高質(zhì)量的橫斷面CT成像進(jìn)行確認(rèn)。胰頭部腫瘤手術(shù)方式通常采用胰十二指腸切除術(shù)(Whiple手術(shù)),包括手術(shù)切除胰頭、十二指腸、近端空腸、遠(yuǎn)端膽總管、膽囊和遠(yuǎn)端胃的一并整體切除。回顧性研究表明,與傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)相比,腹腔鏡和機(jī)器人輔助手術(shù)在安全性方面沒(méi)有明顯差異。在梅奧診所(美國(guó),明尼蘇達(dá)州,羅切斯特市)對(duì)322名患者進(jìn)行回顧性研究表明,腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)相比出血量更少,住院時(shí)間更短,無(wú)病生存率提高。此外,有證據(jù)表明,胰腺十二指腸切除手術(shù)量大的機(jī)構(gòu)(即每年至少完成30例)的術(shù)后死亡率更低。胰腺體、尾部腫瘤手術(shù)方式通常采用遠(yuǎn)端胰體尾伴脾臟切除術(shù)。為了保證腫瘤R0切除時(shí)手術(shù)切緣陰性,血管切除重建常常是必須的。與靜脈切除相比,動(dòng)脈切除可能增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率,因此,除非必要,動(dòng)脈切除應(yīng)該只考慮在高容量、大的胰腺診治中心進(jìn)行。表1:安德森癌癥中心和國(guó)際胰病學(xué)協(xié)會(huì)胰腺癌手術(shù)切除判斷標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后系統(tǒng)化療在可切除和臨界可切除的胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了確認(rèn)。歐洲胰腺癌研究小組(ESPAC-1)試驗(yàn)初步奠定了輔助化療在胰腺癌治療中歷史地位。該研究顯示:與沒(méi)有輔助化療相比,術(shù)后使用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合輔助化療明顯提高了術(shù)后中位總生存率。在ESPAC-3試驗(yàn)確認(rèn)了吉西他濱的化療作用后,ESPAC-4研究將患者隨機(jī)分為二組:吉西他濱組,吉西他濱加卡培他濱組。2017年發(fā)表的ESPAC-4試驗(yàn)結(jié)果顯示,使用吉西他濱加卡培他濱組的患者中位總生存期從25.5月提高到28個(gè)月(HR:0.82;95%CI :0.68~0.98;p=0.032)。2018年,PRODGE-24試驗(yàn)結(jié)果公布,該實(shí)驗(yàn)將6個(gè)月的改良氟尿嘧啶加亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康(mFOLFIRINOX)與吉西他濱單獨(dú)用藥進(jìn)行比較。mFOLFIRINOX治療方案使無(wú)瘤生存期從12.8個(gè)月提高到21.6個(gè)月(HR:0.58;0.46~0.73;p<0.001),中位總生存期從35月提高到54.4月(HR:0.64;0.48~0.86;p=0.003)?;谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果,mFOLFIRINOX 6個(gè)月的輔助化療方案是任何階段胰腺導(dǎo)管腺癌、術(shù)后一般狀態(tài)良好的患者的首選推薦治療方案。2019年,APACT試驗(yàn)結(jié)果公布:與單用吉西他濱相比,6個(gè)月的吉西他濱加納米白蛋白結(jié)合紫杉醇(Nab-紫杉醇)并不能提高無(wú)病生存率。吉西他濱加或不加卡培他濱仍然是無(wú)法耐受mFOLFIRINOX方案的胰腺癌患者治療選擇。胰腺癌患者術(shù)后何時(shí)開(kāi)始輔助化療最合適?2019年的一項(xiàng)回顧性研究給出了答案:結(jié)果表明在術(shù)后28~59天之間開(kāi)始輔助化療的患者比在28天之前或59天之后才開(kāi)始輔助化療的患者生存率更高。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。表2:作者的胰腺癌診治流程指南盡管缺乏高水平證據(jù),但許多大容量胰腺診治中心對(duì)可切除和臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助化療。一項(xiàng)對(duì)手術(shù)切除胰腺癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),與接受輔助化療的患者相比,接受新輔助化療的患者總體存活率有所提高(34個(gè)月VS19個(gè)月;p=0.003)。2020年,第3期PREOPANC-1試驗(yàn)結(jié)果最終公布,試驗(yàn)在可切除和臨界可切除的胰腺癌患者中,行吉西他濱新輔助化療與立即手術(shù)二組進(jìn)行了比較。雖然生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異,但新輔助化療組有更高的R0切除率和更長(zhǎng)的無(wú)病生存期。在一項(xiàng)亞組分析中,臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助化療后總生存率增加。目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)研究,用以比較新輔助化療與先手術(shù)后輔助化療的治療效果。5.2局部進(jìn)展期胰腺癌至少1/3的胰腺癌患者確診時(shí)處于局部進(jìn)展期,通常是由于腫瘤血管侵犯而無(wú)法手術(shù)。對(duì)這類(lèi)患者的治療主要全身化療:如吉西他濱加Nab-紫杉醇或FOLFIRINOX。雖然有一小部分患者對(duì)化療反應(yīng)良好,化療后腫瘤縮小,還有機(jī)會(huì)達(dá)到手術(shù)切除,但絕大多數(shù)患者仍無(wú)法手術(shù),預(yù)后很差。多中心LAPACT2期試驗(yàn)評(píng)估了在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中吉西他濱加Nab-紫杉醇,如果用藥后疾病無(wú)進(jìn)展,研究人員對(duì)患者選擇繼續(xù)化療、放療或手術(shù)。治療失敗的中位時(shí)間為9.0月(90%CI:7.3~10.1月),中位總生存期為18.8個(gè)月(15.0~24.0)。值得注意的是,107名接受試驗(yàn)的患者中有17名患者接受了手術(shù)切除,其中7名患者實(shí)現(xiàn)了R0切除?;熢诰植窟M(jìn)展期胰腺癌患者中的作用還存在爭(zhēng)議,因?yàn)檠芯拷Y(jié)果喜憂參半。2016年LAP07試驗(yàn)結(jié)果公布,結(jié)果顯示局部進(jìn)展期胰腺癌在接受系統(tǒng)化療(吉西他濱加或不加厄洛替尼)治療后,沒(méi)有延長(zhǎng)生存期,盡管接受系統(tǒng)化療的患者局部控制率提高,不需要治療的時(shí)間增加。這些結(jié)論是否適用于新的聯(lián)合化療方案和改進(jìn)的放射治療技術(shù),如立體定向全身放射治療和質(zhì)子治療,尚不清楚。5.3遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌治療大約50%的胰腺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全身化療仍然是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌患者的主要治療方式,治療目的是緩解癌癥相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生命。在對(duì)342名遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌患者進(jìn)行的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)中,F(xiàn)OLFIRINOX與之前的標(biāo)準(zhǔn)吉西他濱治療進(jìn)行了比較。FOLFIRINOX方案將中位總生存期從6.8個(gè)月提高到11.1個(gè)月(HR:0.57;95%CI:0.45-0.73;P<0.001)。兩年后,另一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表,比較吉西他濱聯(lián)合Nab-紫杉醇和吉西他濱單藥治療。吉西他濱聯(lián)合Nab-紫杉醇治療組的中位總生存期為8.5個(gè)月,而吉西他濱單藥治療組的中位生存期為6.7個(gè)月(HR:0.72;P<0.001)。雖然一線治療方案FOLFIRINOX和吉西他濱加Nab-紫杉醇從未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行過(guò)直接正面PK,但現(xiàn)實(shí)世界中的回顧性分析表明,與吉西他濱加Nab-紫杉醇相比,更年輕、身體狀況更好的患者更有可能接受FOLFIRINOX治療,并且往往比吉西他濱加Nab-紫杉醇有更高的總生存率。吉西他濱單藥化療仍然是那些無(wú)法耐受聯(lián)合化療的患者一種選擇。5~9%的胰腺癌患者存在BRCA1或BRCA2基因的胚系或體細(xì)胞突變。來(lái)自胰腺癌和卵巢癌的研究數(shù)據(jù)表明,對(duì)PARP抑制劑的反應(yīng)似乎在具有BRCA1或BRCA2基因突變的患者中最為明顯,這些患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物敏感。聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼(olaparib)在這部分人群中具有抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了3期POLO臨床試驗(yàn)研究,該研究結(jié)果顯示,在攜帶胚系BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中,維持奧拉帕尼治療組的無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于安慰劑組。與安慰劑相比,奧拉帕利將中位無(wú)進(jìn)展生存期從3.8個(gè)月提高到7.4個(gè)月(HR:0.53;p=0.004)。2019年12月,奧拉帕利布在美國(guó)獲得批準(zhǔn),可用于在攜帶胚系BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者。這是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的治療胰腺癌的基于生物標(biāo)記物的靶向治療藥物。胰腺癌靶向治療,迎來(lái)了新的曙光。在3期臨床試驗(yàn)中,轉(zhuǎn)移性胰腺癌唯一顯示生存優(yōu)勢(shì)的二線療法是氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣和納米脂質(zhì)體伊立替康。在NAPOLI-1試驗(yàn)中,以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療應(yīng)用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者,與氟尿嘧啶+亞葉酸鈣治療相比,氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合納米脂質(zhì)體伊立替康的中位總生存期增加(6.1個(gè)月vs4.2個(gè)月,HR:0.67;p=0.012)。對(duì)于在一線FOLFIRINOX化療后,如果病情仍然進(jìn)展,這時(shí)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療也是一個(gè)合適的二線治療選擇。5.4胰腺癌支持治療支持治療是晚期胰腺癌患者治療的重要組成部分。疼痛是胰腺癌患者一種常見(jiàn)的癥狀,即使在早期胰腺癌患者中也會(huì)有疼痛癥狀。止痛的藥物選擇包括阿片類(lèi)藥物和手術(shù)干預(yù)措施,如腹腔神經(jīng)叢松解術(shù)。使用支架解除膽道梗阻可以降低膽管炎的風(fēng)險(xiǎn),并確?;煹恼_M(jìn)行,金屬支架比塑料支架更有優(yōu)勢(shì),因?yàn)榻饘僦Ъ艿耐〞陈矢?,潛在的膽道感染風(fēng)險(xiǎn)更低。靜脈血栓栓塞是胰腺導(dǎo)管腺癌患者死亡率增高的重要因素,盡管有證據(jù)支持預(yù)防性使用抗凝藥物利伐沙班,但應(yīng)該權(quán)衡潛在獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)后作出決定。抑郁、焦慮、食欲減退和體重減輕也是臨床醫(yī)生在處理胰腺癌患者時(shí)必須解決的常見(jiàn)癥狀,在合適的患者中應(yīng)該強(qiáng)烈推薦藥物干預(yù)。主胰管梗阻可導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹和脂肪瀉等癥狀,補(bǔ)充胰酶可以顯著改善這些癥狀。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)指南建議,對(duì)晚期胰腺癌患者,應(yīng)該充分評(píng)估患者的癥狀、心理狀況和社會(huì)支持情況后,通常需要給予有針對(duì)性的姑息性對(duì)癥支持治療和必要的心理安慰。6胰腺癌的未來(lái)展望胰腺癌仍然是最致命的惡性腫瘤之一,在世界范圍內(nèi)有著相當(dāng)高的死亡率。令人無(wú)奈的現(xiàn)實(shí)是,大多數(shù)患者在確診胰腺癌時(shí)都處于晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌意義重大。在我們前面的詳細(xì)介紹中,目前的指南建議只對(duì)被認(rèn)為是胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行篩查(定義為有兩個(gè)或兩個(gè)以上的一級(jí)親屬患有這種癌癥,或攜帶與發(fā)展為胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的已知胚系基因突變,或兩者兼而有之)。有研究小組正在確定液體組織活檢作為一種侵入性較小的早期檢測(cè)方式的有效性,但循環(huán)腫瘤DNA只能在大約50%的早期胰腺癌患者中檢測(cè)到。因此,到目前為止,使用循環(huán)腫瘤DNA診斷早期胰腺癌的努力一直受到敏感性和特異性較低的限制。外科技術(shù)的進(jìn)步也為改善局部進(jìn)展期胰腺癌患者的預(yù)后提供了機(jī)會(huì)。新輔助化療的出現(xiàn)和靜脈、動(dòng)脈的切除重建使得以前認(rèn)為不能手術(shù)的患者獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。同樣地,使用較新的術(shù)前放射治療(例如,立體定向放射治療)和射頻消融治療也部分改善了晚期胰腺癌患者的預(yù)后。最后,對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者迫切需要更有效的系統(tǒng)治療藥物。為此,強(qiáng)烈推薦身體狀況良好的晚期胰腺癌患者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn):只有更好的藥物,才有更好的未來(lái)。努力將胰腺癌分子特征的最新進(jìn)展轉(zhuǎn)化為胰腺癌靶向治療的臨床應(yīng)用,目前該領(lǐng)域的研究空前活躍,有望取得突破性進(jìn)展?!癒now Your Tumor”計(jì)劃是產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界的合作項(xiàng)目,目的是確定基于可檢測(cè)到的分子變化進(jìn)行靶向治療,是否可以改善胰腺癌患者的預(yù)后。這個(gè)項(xiàng)目公布的數(shù)據(jù)顯示,與那些接受非靶向治療的患者相比,根據(jù)可檢測(cè)到的分子變化進(jìn)行靶向治療的患者總體存活率更高(2.58年VS1.51年,HR:0.34[95%CI 0.22~0.53];p=0.004)。這些數(shù)據(jù)提供了真實(shí)世界的證據(jù)表明,基于每個(gè)患者腫瘤的分子特征進(jìn)行量身定做的靶向治療既是可行的,也可以改善預(yù)后。胰腺癌的分子圖譜還在逐漸完善之中,傳統(tǒng)上受到細(xì)針穿刺核酸質(zhì)量和產(chǎn)量低的限制。然而,內(nèi)鏡超聲與細(xì)針穿刺活檢的越來(lái)越多的使用改善了這種取材限制,更好地保存了活檢組織和分子的完整性,促進(jìn)胰腺癌分子圖譜的日臻完善。旨在針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用的研究,繼續(xù)為胰腺癌的治療提供了希望。例如,免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在許多惡性腫瘤中展現(xiàn)出了顯著療效。但令人遺憾的是,這種療效在胰腺癌中還不見(jiàn)蹤影。部分原因是因?yàn)橐认侔┯兄鴱?fù)雜的、高度免疫抑制的微環(huán)境。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中包括大量的髓系抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、替代激活的巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞,所有這些細(xì)胞的功能都能抑制有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲。使用CD40抗體激動(dòng)劑靶向髓系抑制細(xì)胞,這種抗體用于激活和極化巨噬細(xì)胞,使其趨向分化為M1型巨噬細(xì)胞(抗腫瘤),而不是M2型巨噬細(xì)胞(促腫瘤),已顯示出部分臨床效果。有效的免疫治療策略可能有多種思路:包括誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)的策略(如基于疫苗的方法)、免疫刺激策略(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)以及靶向免疫抑制微環(huán)境的策略(如CD40抗體激動(dòng)劑)。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號(hào):胰路向前。7結(jié)論胰腺癌仍然是名副其實(shí)的“癌中之王”,有效的治療辦法不多?;颊哳A(yù)后的改善將取決于影像學(xué)、外科手術(shù)、放療和系統(tǒng)化療方面的多學(xué)科進(jìn)步。雖然臨床進(jìn)展緩慢,但我們對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的分子生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境的了解正在不斷深入,并最終將提供合理的治療方法,從而造福于患者。2020年09月16日
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錢(qián)祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 得了癌癥還能活多久?這幾乎是所有癌癥患者被確診后最想問(wèn)醫(yī)生的問(wèn)題。 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,大部分癌癥的生存率都在提高,例如乳腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤。但胰腺癌是個(gè)例外,它的生存率一直停滯不前,五年生存率只有5%-10%,絕大部分患者在診斷胰腺癌半年內(nèi)就會(huì)死亡,晚期患者的五年生存率僅為0.1%左右。生存率最差,死亡率最高的,所以胰腺癌也被稱(chēng)為“癌中之王”。 然而,近日這個(gè)“大魔頭”卻在南醫(yī)大二附院胰腺中心“跌了跟頭”。該中心錢(qián)祝銀主任創(chuàng)造性地使用“冷熱復(fù)合消融技術(shù)”,奇跡般地讓一名胰腺癌Ⅲ期患者獲得顯著的臨床治療效果。 為什么胰腺癌的死亡率如此高? 1、不容易發(fā)現(xiàn) 胰腺“躲”在腹膜后面,前面是充滿氣體重疊盤(pán)繞的腸管,后面有厚厚的肌肉和骨骼,隱藏的位置很深,常規(guī)體檢如B超,既怕氣體又怕骨頭,因此很難發(fā)現(xiàn)胰腺異常。想要篩查,需要做CT或核磁共振才行。加上胰腺雖然身處多個(gè)內(nèi)臟中間,但是內(nèi)臟的感覺(jué)卻非常不敏感,因此早期的胰腺癌癥狀很不容易發(fā)現(xiàn),等到癥狀明顯時(shí),如出現(xiàn)腹痛、黃疸、消瘦等,往往已經(jīng)是胰腺癌的中晚期了。 2、手術(shù)難度大 胰腺的位置很深,被各種臟器包圍,且癌細(xì)胞還容易侵犯淋巴結(jié)、大血管。 做胰腺腫瘤切除手術(shù)時(shí),需要切除部分或者全部胰腺,以及十二指腸、膽管、胃、脾臟等等,切除范圍大,需要重新完成胃腸吻合,膽腸吻合,胰腸吻合,稍有不慎就會(huì)出現(xiàn)膽汁、胰液漏出,而胰液就像硫酸,漏到腹腔里就會(huì)腐蝕周?chē)鞴?,出現(xiàn)大出血,因此胰腺癌根治手術(shù),是普外科里面最難,耗時(shí)最長(zhǎng)的手術(shù)之一。 3、對(duì)放、化療不敏感 胰腺腫瘤對(duì)放療和化療不敏感,放化療治療效果差,還缺乏特效的靶向治療藥物。也正因?yàn)槿绱耍壳俺霈F(xiàn)各種胰腺癌治療手段,如伽馬刀、超聲聚焦、介入治療、生物治療、免疫治療,甚至中醫(yī)中藥治療等。除了手術(shù)治療,其他的治療手段效果都不理想。不少患者在這些治療方法中輾轉(zhuǎn),最后錢(qián)花了,罪受了,生命延長(zhǎng)卻很有限。 放手一搏,中晚期胰腺腫瘤奇跡般萎縮 患者吳阿姨(化名)就診時(shí)已是胰腺癌中晚期,腫瘤位于胰頭位置,直徑長(zhǎng)達(dá)3厘米左右。腫瘤大、位置不好,腫瘤還侵犯到了周?chē)?,失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)。 “能不能放化療延長(zhǎng)生命,哪怕緩解疼痛也行?”剛60多歲的吳阿姨非常不甘命運(yùn)的安排。在被確診為胰腺癌后,她就查閱了各種關(guān)于胰腺癌的信息——癌中之王、生存率極低、難以承受的痛苦……她不想這樣痛苦的結(jié)束生命。癌癥三把斧——手術(shù)、放療、化療,既然不能手術(shù),那放療和化療可否一試呢? 錢(qián)祝銀主任對(duì)胰腺癌患者的痛苦感受深刻,但是他不得不告訴吳阿姨,放療和化療對(duì)胰腺癌作用不大,而且治療過(guò)程中,吳阿姨也會(huì)十分痛苦。 那吳阿姨還有活下去的機(jī)會(huì)嗎?錢(qián)祝銀主任提出可以嘗試最新的“冷熱復(fù)合消融技術(shù)”,和胰腺腫瘤搏一搏。 此前,南醫(yī)大二附院胰腺中心一直開(kāi)展胰腺癌冷凍消融術(shù),將腫瘤組織冷凍殺死。而“冷熱復(fù)合消融技術(shù)”則是在冷凍消融的基礎(chǔ)上再升溫,把此前極低溫形成的冰球再融化掉升溫至80℃高溫,這樣急速冷凍再急速?gòu)?fù)溫兩個(gè)循環(huán)。冷熱復(fù)合消融技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于超寬的溫度差可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,既能使腫瘤內(nèi)部完全壞死滅活,又能保護(hù)周?chē)M織避免副損傷,達(dá)到高效、安全的腫瘤殺傷效果。同時(shí),復(fù)溫階段80℃的高溫使探針周?chē)绦詨乃?,有效減少了針道出血、胰瘺和腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)。 奇跡發(fā)生了。經(jīng)過(guò)“冷熱”這么一折騰,吳阿姨的胰腺腫瘤萎縮了,并遠(yuǎn)離了血管,被判了“死刑”的吳阿姨再次獲得了根治胰腺癌切除手術(shù)的機(jī)會(huì)! 6類(lèi)胰腺腫瘤患者可采用“冷熱復(fù)合消融” 根據(jù)南醫(yī)大二附院胰腺中心的臨床統(tǒng)計(jì),接受"冷凍消融"手術(shù)的胰腺癌患者,一年生存率在70%左右,一年半以上生存率約為20%。而胰腺癌"冷熱復(fù)合消融"技術(shù)為江蘇首創(chuàng),從1月至今已經(jīng)實(shí)施40例,目前患者生活質(zhì)量普遍提高。 “胰腺癌冷熱復(fù)合消融技術(shù),是在單純冷凍消融的基礎(chǔ)上,結(jié)合了熱療的優(yōu)勢(shì),使消融效果進(jìn)一步提高,同時(shí)也保留了冷消融精準(zhǔn)安全的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)治療后,最大限度滅活腫瘤,控制腫瘤生長(zhǎng),有效緩解疼痛,達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量的目的。”錢(qián)祝銀主任表示。 除了反復(fù)冷熱“折騰”死胰腺腫瘤的直接殺傷力外,胰腺癌冷熱復(fù)合消融技術(shù)還有間接殺傷和免疫殺傷的大優(yōu)勢(shì)。間接殺傷指冷熱復(fù)合消融可使腫瘤周?chē)淖甜B(yǎng)血管損傷并栓塞,截?cái)嗄[瘤血供,使腫瘤失去營(yíng)養(yǎng)來(lái)源,從而間接殺傷腫瘤細(xì)胞;免疫殺傷指冷熱復(fù)合消融導(dǎo)致的細(xì)胞破裂可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的微結(jié)構(gòu)釋放,這些微結(jié)構(gòu)攜帶著腫瘤細(xì)胞的特征,是特異性的抗原,它們會(huì)激活機(jī)體的免疫應(yīng)答,產(chǎn)生大量針對(duì)該腫瘤的殺傷性免疫細(xì)胞,通過(guò)免疫殺傷作用進(jìn)一步起到全身的、持續(xù)的抗腫瘤作用。那么,哪些胰腺癌患者適合采用“冷熱復(fù)合消融技術(shù)”呢? 1、無(wú)法行根治手術(shù)的局部進(jìn)展期(Ⅲ期)胰腺癌; 2、有肝臟寡轉(zhuǎn)移的晚期(Ⅳ期)胰腺癌; 3、局部中晚或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤; 4、殘胰癌:已經(jīng)做過(guò)胰頭或胰腺體尾部切除的胰腺癌患者; 5、胰腺轉(zhuǎn)移癌:其他部位來(lái)源的腫瘤直接侵犯或轉(zhuǎn)移至胰腺,無(wú)法行根治切除,但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者; 6、影像學(xué)評(píng)估為可切除胰腺腫瘤,但患者不愿意手術(shù)或全身情況差無(wú)法耐受根治性切除手術(shù)者。2020年09月15日
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王槐志主任醫(yī)師 重慶市人民醫(yī)院 肝膽胰腺外科 新華網(wǎng),“新華名醫(yī)談”視頻專(zhuān)訪。王槐志訪談嘉賓國(guó)科大重慶醫(yī)院(重慶市人民醫(yī)院)大外科主任視頻地址:https://player.v.news.cn/api/v1/getPlayPage?uuid=1_1a20e72966714fc295a9d816818dc691&vid=14bf8983c24d81593f7f6e673a93af98&playType=0 發(fā)現(xiàn)胰腺上有包塊不一定是胰腺癌胰腺包塊有很多種,有胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤。其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又細(xì)分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。所以說(shuō)胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為惡性腫瘤,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤為低度惡性腫瘤,存在癌變可能,但是癌變可能性不是非常大。漿液性囊腺瘤為良性腫瘤,一般不會(huì)癌變。胰腺良性和低度惡性的腫瘤療效一般都比較好,因此手術(shù)切除是最佳的選擇。我們今天主要討論胰腺癌的問(wèn)題。胰腺癌早期無(wú)任何明顯臨床癥狀、體征胰腺癌因?yàn)槲挥谖傅暮蟛浚怪那胺?,比較深,所以通常起病隱匿,早期無(wú)任何明顯臨床癥狀、體征。最常見(jiàn)的就是不明原因的體重下降,渾身乏力,食欲不振,上腹部隱痛等,很多人把這些癥狀當(dāng)成胃病治療,在消化科治療很久。也有的病人表現(xiàn)為血糖升高或者是急性胰腺炎。比如一些中老年人,一般以前家族沒(méi)有糖尿病的突然出現(xiàn)糖尿病,血糖增高,另外老年人沒(méi)有喝酒,也沒(méi)有吃肉也出現(xiàn)胰腺炎,因此對(duì)于久治不愈的胃病、不明原因的糖尿病、急性胰腺炎,要警惕有胰腺癌的可能。主張以手術(shù)為主的綜合治療對(duì)于相對(duì)早期的胰腺癌,國(guó)內(nèi)國(guó)際指南都是主張以手術(shù)為主的綜合治療,先進(jìn)行手術(shù)切除,然后進(jìn)行術(shù)后輔助治療。對(duì)于相對(duì)晚期的胰腺癌,指南上一般主張先進(jìn)行術(shù)前化療或者放療,待病情有所控制以后再進(jìn)行手術(shù)切除及術(shù)后輔助治療。因?yàn)橐认侔┑氖中g(shù)是腹部外科中最大、最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最大的手術(shù),因此一般都要到大的胰腺專(zhuān)科中心進(jìn)行手術(shù),進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論,然后進(jìn)行手術(shù)及相關(guān)的治療。一般都要求經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科醫(yī)生主刀,目的就是為了減少并發(fā)癥和提高療效。術(shù)前的輔助治療主要是化療和放療。術(shù)后輔助治療主要是化療、靶向治療和免疫治療?,F(xiàn)在的化療副作用相對(duì)較小,大家不用太擔(dān)心。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的情況調(diào)整藥量,減少副作用。靶向治療和免疫治療前要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè),然后決定治療方案。慢性胰腺炎的病因及如何預(yù)防慢性胰腺炎主要還是生活方式引起的,比如說(shuō)大家現(xiàn)在高脂飲食比較多,還有就是飲酒比較多,還有一種情況就是膽石病,膽結(jié)石掉到膽管里面,胰管里面,引起胰腺炎,這是兩類(lèi)主要的原因。這種預(yù)防主要是避免暴飲暴食,避免大量的飲酒,還要定期體檢,看看有沒(méi)有膽道結(jié)石,有沒(méi)有相關(guān)疾病影響胰管通暢,如果發(fā)現(xiàn)有,就要早期干預(yù),避免胰腺炎的發(fā)生。慢性胰腺炎如何治療?針對(duì)慢性胰腺炎的病人,傳統(tǒng)的治療方法是胰十二指腸切除術(shù)和德國(guó)外科學(xué)家Beger教授發(fā)明的胰頭部分切除術(shù)。胰十二指腸切除術(shù)雖然可以徹底消除病人的癥狀,但是創(chuàng)傷很大,并發(fā)癥多,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。胰頭部分切除術(shù)雖然手術(shù)創(chuàng)傷小,并發(fā)癥少,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小,但是不能徹底消除病人的癥狀,另外殘留的胰頭也有癌變的可能。我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)7年多的研究,突破了Beger教授的手術(shù)原理,發(fā)明了保留膽總管、十二指腸、Oddi’s括約肌的胰頭整塊全切除術(shù)(DCOPPHTR)。此項(xiàng)手術(shù)克服了兩種傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn),兼具兩種手術(shù)的優(yōu)點(diǎn),具有創(chuàng)傷小、效果好、易掌握和推廣的特點(diǎn),已經(jīng)成為治療慢性胰腺炎的首選手術(shù)。我2013年首先在國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)上報(bào)告了我們這個(gè)手術(shù)的方式,現(xiàn)在國(guó)際上的專(zhuān)家對(duì)我們這個(gè)越來(lái)越感興趣。主持人:各位網(wǎng)友,大家好!歡迎關(guān)注新華名醫(yī)談。胰腺癌是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率近年來(lái)明顯上升。 胰腺癌存在哪些治療誤區(qū)?日常生活中怎么預(yù)防胰腺癌?今天,我們邀請(qǐng)到 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院(重慶市人民醫(yī)院)大外科主任、肝膽胰腺外科主任、肝膽胰外科研究所所長(zhǎng)王槐志做客新華網(wǎng),聊一聊胰腺癌那些事兒。王主任你好。王槐志:你好!主持人:很多人在體檢的時(shí)候發(fā)現(xiàn)胰腺上有包塊,一定是胰腺癌嗎?王槐志:胰腺包塊有很多種,有胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤。其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又細(xì)分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。所以說(shuō)胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為惡性腫瘤,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤為低度惡性腫瘤,存在癌變可能,但是癌變可能性不是非常大。漿液性囊腺瘤為良性腫瘤,一般不會(huì)癌變。胰腺良性和低度惡性的腫瘤療效一般都比較好,因此手術(shù)切除是最佳的選擇。我們今天主要討論胰腺癌的問(wèn)題。主持人:那么,什么是胰腺癌,胰腺癌分成哪幾種?王槐志:胰腺癌根據(jù)細(xì)胞來(lái)源分成胰腺導(dǎo)管腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌相對(duì)少見(jiàn),老百姓不太了解,療效比較好,生存時(shí)間長(zhǎng)。胰腺導(dǎo)管腺癌就是老百姓常說(shuō)的“癌中之王”,生存時(shí)間相對(duì)較差。主持人:近年,胰腺癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì),導(dǎo)致胰腺癌的病因有哪些呢?王槐志:胰腺癌的病因尚不十分清楚。其發(fā)生與吸煙、飲酒、食品污染、環(huán)境污染及遺傳因素有關(guān)。平常生活不規(guī)律,精神過(guò)度緊張也是胰腺癌發(fā)病的因素之一,跟生活節(jié)奏過(guò)快有關(guān)系,平常的慢性疾病比如糖尿病、慢性胰腺炎與胰腺癌發(fā)生密切相關(guān),所以也要引起重視。主持人:胰腺癌早期有什么癥狀?王槐志:胰腺癌因?yàn)槲挥谖傅暮蟛浚怪那胺?,比較深,所以通常起病隱匿,早期無(wú)任何明顯臨床癥狀、體征。最常見(jiàn)的就是不明原因的體重下降,渾身乏力,食欲不振,上腹部隱痛等,很多人把這些癥狀當(dāng)成胃病治療,在消化科治療很久。也有的病人表現(xiàn)為血糖升高或者是急性胰腺炎。比如一些中老年人,一般以前家族沒(méi)有糖尿病的突然出現(xiàn)糖尿病,血糖增高,另外老年人沒(méi)有喝酒,也沒(méi)有吃肉也出現(xiàn)胰腺炎,因此對(duì)于久治不愈的胃病、不明原因的糖尿病、急性胰腺炎,要警惕有胰腺癌的可能。主持人:如何在體檢中增加胰腺癌的篩查?王槐志:目前針對(duì)胰腺疾病檢測(cè)手段比較豐富,通過(guò)較為系統(tǒng)的B超、內(nèi)鏡超聲、CT、MRI、PET/CT、ERCP、腫瘤標(biāo)志物(CA19-9、CEA等)篩查等檢查手段,基本能夠?qū)崿F(xiàn)肝膽胰疾病的確切診斷。其中常用的檢查組合是:Ca19-9加上胰腺的增強(qiáng)CT。CT增強(qiáng)一定要做薄層掃描,因?yàn)橐认倌[瘤相對(duì)比較小,否則容易遺漏病灶。這個(gè)檢查組合能夠確診90%以上的胰腺腫瘤。對(duì)于有些難以鑒別的胰腺包塊,有時(shí)需要做超聲內(nèi)鏡下穿刺活檢或者CT引導(dǎo)下的穿刺活檢才能確診。主持人:被確診為胰腺癌之后,應(yīng)如何正確治療?王槐志:對(duì)于相對(duì)早期的胰腺癌,國(guó)內(nèi)國(guó)際指南都是主張以手術(shù)為主的綜合治療,先進(jìn)行手術(shù)切除,然后進(jìn)行術(shù)后輔助治療。對(duì)于相對(duì)晚期的胰腺癌,指南上一般主張先進(jìn)行術(shù)前化療或者放療,待病情有所控制以后再進(jìn)行手術(shù)切除及術(shù)后輔助治療。因?yàn)橐认侔┑氖中g(shù)是腹部外科中最大、最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最大的手術(shù),因此一般都要到大的胰腺專(zhuān)科中心進(jìn)行手術(shù),進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論,然后進(jìn)行手術(shù)及相關(guān)的治療。一般都要求經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科醫(yī)生主刀,目的就是為了減少并發(fā)癥和提高療效。術(shù)前的輔助治療主要是化療和放療。術(shù)后輔助治療主要是化療、靶向治療和免疫治療?,F(xiàn)在的化療副作用相對(duì)較小,大家不用太擔(dān)心。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的情況調(diào)整藥量,減少副作用。靶向治療和免疫治療前要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè),然后決定治療方案。主持人:胰腺癌的整體療效如何?你們中心的情況如何?王槐志:胰腺癌整體療效相對(duì)其它腫瘤而言不太好。國(guó)外報(bào)道的5年生存率在20%左右。近年來(lái)隨著手術(shù)技術(shù)提高、術(shù)前及術(shù)后輔助化療、靶向及免疫治療的應(yīng)用,我國(guó)胰腺癌治療水平逐漸提高,在大的胰腺外科中心5年生存率已經(jīng)接近國(guó)外的水平。在10年以前,我很少聽(tīng)說(shuō)胰腺癌生存時(shí)間超過(guò)5年的。我們經(jīng)過(guò)十多年的努力,把手術(shù)做得越來(lái)越精細(xì),越來(lái)越徹底。我們還進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)前術(shù)后管理,已經(jīng)有近8年的時(shí)間沒(méi)有胰腺癌病人的死亡;同時(shí)結(jié)合各種先進(jìn)治療方法的應(yīng)用,現(xiàn)在我管理的病人有越來(lái)越多的病人生存時(shí)間超過(guò)5年、8年,甚至超過(guò)10年。我們的治療水平基本上已經(jīng)達(dá)到了國(guó)際一流的水平。主持人:慢性胰腺炎的病人容易發(fā)生胰腺癌。請(qǐng)你談一下慢性胰腺炎的病因及如何預(yù)防。王槐志:慢性胰腺炎主要還是生活方式引起的,比如說(shuō)大家現(xiàn)在高脂飲食比較多,還有就是飲酒比較多,還有一種情況就是膽石病,膽結(jié)石掉到膽管里面,胰管里面,引起胰腺炎,這是兩類(lèi)主要的原因。這種預(yù)防主要是避免暴飲暴食,避免大量的飲酒,還要定期體檢,看看有沒(méi)有膽道結(jié)石,有沒(méi)有相關(guān)疾病影響胰管通暢,如果發(fā)現(xiàn)有,就要早期干預(yù),避免胰腺炎的發(fā)生。主持人:請(qǐng)你再談一下慢性胰腺炎如何治療?王槐志:針對(duì)慢性胰腺炎的病人,傳統(tǒng)的治療方法是胰十二指腸切除術(shù)和德國(guó)外科學(xué)家Beger教授發(fā)明的胰頭部分切除術(shù)。胰十二指腸切除術(shù)雖然可以徹底消除病人的癥狀,但是創(chuàng)傷很大,并發(fā)癥多,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。胰頭部分切除術(shù)雖然手術(shù)創(chuàng)傷小,并發(fā)癥少,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小,但是不能徹底消除病人的癥狀,另外殘留的胰頭也有癌變的可能。我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)7年多的研究,突破了Beger教授的手術(shù)原理,發(fā)明了保留膽總管、十二指腸、Oddi’s括約肌的胰頭整塊全切除術(shù)(DCOPPHTR)。此項(xiàng)手術(shù)克服了兩種傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn),兼具兩種手術(shù)的優(yōu)點(diǎn),具有創(chuàng)傷小、效果好、易掌握和推廣的特點(diǎn),已經(jīng)成為治療慢性胰腺炎的首選手術(shù)。我2013年首先在國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)上報(bào)告了我們這個(gè)手術(shù)的方式,現(xiàn)在國(guó)際上的專(zhuān)家對(duì)我們這個(gè)越來(lái)越感興趣。主持人:據(jù)我了解,你們肝膽胰外科研究所有2000多平米的實(shí)驗(yàn)室。一般人認(rèn)為作為外科醫(yī)生,你們只需要把手術(shù)做好就可以了,你們?yōu)槭裁匆敲创蟮膶?shí)驗(yàn)室?為什么要花那么多精力做科研工作?王槐志:把手術(shù)做好是對(duì)外科醫(yī)生的基本要求,如果我們只滿足于把手術(shù)做好,就只能解決一個(gè)一個(gè)的病例個(gè)案。作為一個(gè)醫(yī)生,一輩子能夠做的手術(shù)是非常有限的。科學(xué)研究的一點(diǎn)突破就會(huì)帶動(dòng)整個(gè)學(xué)科的發(fā)展,大幅度提高病人的療效,解決大量病人的問(wèn)題。要帶動(dòng)整個(gè)學(xué)科發(fā)展,解決大量病人的問(wèn)題,只有靠科學(xué)研究。我們作為中國(guó)科學(xué)院大學(xué)的附屬醫(yī)院,僅僅把手術(shù)做好是不夠的,我們需要開(kāi)展科學(xué)研究,帶領(lǐng)肝膽胰這個(gè)學(xué)科的發(fā)展。其實(shí)科學(xué)研究不影響我們的臨床工作,反而對(duì)臨床工作有重要的促進(jìn)作用??茖W(xué)研究讓我們養(yǎng)成思考的習(xí)慣,在臨床中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)胰腺癌的長(zhǎng)期研究,獲得了胰腺癌領(lǐng)域的第一個(gè)國(guó)家研發(fā)計(jì)劃,拿到了接近1700萬(wàn)元的科研經(jīng)費(fèi),將有助于我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域深入研究,解決病人的根本問(wèn)題。我深深地體會(huì)到:科學(xué)研究改變了我的臨床思維,促進(jìn)了我臨床技能的提高。雖然我花了很多精力做臨床科研,但是我的臨床技術(shù)并不差,我參加全國(guó)外科手術(shù)比賽獲得西部地區(qū)第一、全國(guó)第四,手術(shù)錄像被國(guó)家衛(wèi)生部作為教材在全國(guó)出版發(fā)行就是對(duì)我臨床技能的證明。這個(gè)都不重要,最重要的是我的病人十年存活率越來(lái)越多,現(xiàn)在基本上我們的生存率跟國(guó)際一流水平是一樣的了。主持人:在體檢中如果檢測(cè)到胰腺有包塊等異常,一定要及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)一步治療,今天我們的訪談就到此結(jié)束,感謝大家的關(guān)注!王槐志:謝謝大家!2020年09月02日
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錢(qián)祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 胰腺癌 “癌王”之稱(chēng),它會(huì)在身體里悄無(wú)聲息地生長(zhǎng),直到被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)“不可收拾”。胰腺癌的三個(gè)“80%”,第一個(gè)就是80%的患者在初次診斷時(shí)就已經(jīng)失去了根治手術(shù)的機(jī)會(huì)。當(dāng)患者被歸類(lèi)到這不能開(kāi)刀的“80%”時(shí),是特別殘酷的,接下來(lái)的日子,無(wú)論對(duì)患者還是家屬都是巨大的折磨。還有治療方法嗎?為了這“80%”的中晚期胰腺癌患者,南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心的錢(qián)祝銀主任摸索著拿起了另一把“刀”。提不上來(lái)的生存率:手術(shù)做再好,也只能救那少數(shù)的“20%”胰腺是腹腔中最隱秘、累及血管和器官最多的臟器,解剖結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜。胰腺癌手術(shù)要切除多臟器,同時(shí)還要重建多臟器間的連接,稍有不慎便會(huì)引起大出血,術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他普外科手術(shù)。其中胰頭十二指腸切除術(shù),又被稱(chēng)作普外科手術(shù)的“珠峰”,是外科手術(shù)中“皇冠上的明珠”。不是每一位外科醫(yī)生都能上胰腺癌的手術(shù)臺(tái),能把胰腺癌手術(shù)做好,再做其他臟器手術(shù),難度都“降了級(jí)”。南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心錢(qián)祝銀主任團(tuán)隊(duì)?wèi){借精湛的胰腺外科技術(shù),能確保那20%的可切除患者順利渡過(guò)圍術(shù)期。按理說(shuō)錢(qián)主任應(yīng)該滿意了,但他說(shuō),對(duì)他而言,拿手術(shù)刀30多年,更多的情緒反而是遺憾。中晚期胰腺癌患者生存期極差,中位生存時(shí)間只有3-6個(gè)月,這個(gè)生存期多年來(lái)雷打不動(dòng)。錢(qián)祝銀主任表示,能有機(jī)會(huì)動(dòng)手術(shù)的胰腺癌患者,始終只有那20%,即便外科手術(shù)技術(shù)不斷精進(jìn),還有80%的患者是沒(méi)有機(jī)會(huì)受益的。這也是多年來(lái)胰腺癌患者生存期沒(méi)有突破的原因之一。副作用巨大的“安慰劑”:不解決原發(fā)癌腫,化療會(huì)“殺敵五百,自損一千”另一方面,其他瘤種的靶向治療、免疫治療藥物突飛猛進(jìn),而到了胰腺癌這里卻統(tǒng)統(tǒng)鎩羽而歸,沒(méi)有最新的有效藥物,很多醫(yī)生和中晚期胰腺癌患者都只能把眼光放到傳統(tǒng)腫瘤治療的“三板斧”上。一旦手術(shù)這條路走不通,就只剩放療和化療了,其中尤以化療使用得最多。在來(lái)到南醫(yī)大第二附屬醫(yī)院求助前,很多患者都曾走過(guò)化療的道路,不少中晚期胰腺癌患者每天排著隊(duì)在等待做化療。對(duì)他們來(lái)說(shuō),化療就像最后一根救命稻草,無(wú)路可走時(shí)必須得走的一條路,對(duì)患者、對(duì)家人都是“安慰劑”。與其他癌癥相比,中晚期胰腺癌化療的副反應(yīng)巨大,完整的化療療程,很多患者都堅(jiān)持不下來(lái)。有人到南醫(yī)大二附院胰腺中心,第一句話就是“錢(qián)主任,我實(shí)在堅(jiān)持不住了!再化下去,腫瘤還在,我人就先走了!”“實(shí)際上,胰腺腫瘤對(duì)傳統(tǒng)的放化療也都是不夠敏感的,如果原發(fā)腫瘤沒(méi)有處理,需要上的全身化療劑量,基本上是‘殺敵五百,自損一千’,患者很難從傳統(tǒng)化療中真正獲益?!卞X(qián)祝銀主任說(shuō)。換把“刀”來(lái)斗“癌王”一次“跨界”,開(kāi)了冷熱消融技術(shù)的先河從柳葉刀到康博刀,表面上是錢(qián)祝銀主任的“靈機(jī)一動(dòng)”,其實(shí)在這之前,已經(jīng)有多年探索“打底”了。凍、熱消融技術(shù)普遍應(yīng)用在肺癌、肝癌等實(shí)體腫瘤的治療中,已經(jīng)取得了明確的治療效果。將技術(shù)“平移”到胰腺癌腫來(lái),國(guó)內(nèi)也有不少醫(yī)生在嘗試。由于胰腺解剖位置極其特殊,介入科醫(yī)生很難在沒(méi)有胰腺外科醫(yī)生的保駕護(hù)航的情況下,單獨(dú)開(kāi)展冷凍消融手術(shù);胰腺周?chē)写罅恐匾Y(jié)構(gòu),腫瘤又往往緊鄰血管,熱消融則很容易“燒傷”周?chē)笱?,?dǎo)致大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,因此醫(yī)療界也只是進(jìn)行了嘗試性探索。高溫不行,那低溫呢? 2017年,錢(qián)祝銀主任將冷凍消融技術(shù)應(yīng)用到胰腺癌治療中。在開(kāi)腹手術(shù)或是腹腔鏡下,確定腫瘤位置后,錢(qián)祝銀教授用一根探針深入到腫瘤中心,“針尖”中心溫度速凍至零下190℃,形成的冰球包裹住腫瘤,切不掉的腫瘤就這樣被超低溫“就地正法”了。兩年之后,這項(xiàng)技術(shù)又有了升級(jí)版,同樣是源于“靈機(jī)一動(dòng)”。在進(jìn)行其他臟器的消融手術(shù)時(shí),錢(qián)祝銀教授使用了國(guó)產(chǎn)的“康博刀”。這把“刀”制冷時(shí)更冷,復(fù)溫時(shí)更熱。原先的冷凍探針只能復(fù)溫到30℃左右,為的是方便針尖從腫瘤中拔出來(lái),而康博刀復(fù)溫能達(dá)到80℃左右。錢(qián)祝銀教授表示,80℃本就是胰腺組織和癌細(xì)胞難以耐受的高溫,在“速凍”的基礎(chǔ)上,熱效應(yīng)會(huì)局限在“冰球”范圍內(nèi),升溫變得更加安全,同時(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤滅活的效果。南醫(yī)大二附院胰腺中心從2017年開(kāi)始的冷凍消融治療,目前已經(jīng)成功實(shí)施了200多例手術(shù)。臨床隨訪發(fā)現(xiàn),患者術(shù)后癌性疼痛顯著減少,生活質(zhì)量明顯提高,中位生存時(shí)間約12個(gè)月,其中超過(guò)20%的病例生存時(shí)間大于2年。2020年08月31日
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胰腺癌相關(guān)科普號(hào)

沈曄華醫(yī)生的科普號(hào)
沈曄華 主任醫(yī)師
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