1.藥理分析：非典型抗精神病藥阻斷5-HT2A和α2受體，抗抑郁，其中阻斷5-HT2A受體由強到弱依次為齊拉西酮＞利培酮＞阿立哌唑＞奧氮平＞氯氮平＞喹硫平，從這一角度看，非鎮(zhèn)靜性（齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑）比鎮(zhèn)靜性（奧氮平、氯氮平、喹硫平）非典型抗精神病藥抗抑郁效果好；阻斷α2受體缺乏齊拉西酮和阿立哌唑資料，其他藥物由強到弱依次為利培酮＞氯氮平＞奧氮平＞喹硫平，提示利培酮比鎮(zhèn)靜性非典型抗精神病藥抗抑郁效果好；齊拉西酮還強效激動5-HT1A受體，中度阻斷5-HT和NE回收，理論上抗抑郁有優(yōu)勢，但實際效應(yīng)有待積累。目前，臨床上抗抑郁能脫穎而出的是奧氮平，其次為喹硫平，這可能與它們的鎮(zhèn)靜性能有關(guān)，鎮(zhèn)靜性能改善了抑郁伴發(fā)的焦慮和失眠。2.研究證據(jù)：⑴氯氮平：病例報告氯氮平能抗抑郁；⑵利培酮：8例至少服一種選擇性5-HT回收抑制劑（SSRIs）無效的抑郁患者添加利培酮，治療1周時漢密爾頓抑郁量表（HAMD）總分均≤4分。但另30例服心境穩(wěn)定劑的雙相抑郁患者添加利培酮或安慰劑，治療6周和12周，利培酮組不比安慰劑更好，故利培酮的抗雙相抑郁效應(yīng)有待確定；⑶奧氮平：833例雙相Ⅰ型抑郁發(fā)作患者，用奧氮平（平均7.5mg/d）聯(lián)合氟西?。ㄆ骄?0mg/d）或單用奧氮平（平均9mg/d）治療8周，均比安慰劑顯效。其中聯(lián)合組療效較強，單用組療效中等；⑷喹硫平：Stanley雙相網(wǎng)登記了利培酮、喹硫平和氯氮平治療的患者，治療3個月，HAMD分均有改善，其中喹硫平改善比利培酮或氯氮平明顯；⑸齊拉西酮：單用SSRI治療6周無效的抑郁癥病人分配服舍曲林100～200mg/d（N=21）、舍曲林100～200mg/d+齊拉西酮80mg/d（N=23）、舍曲林100～200mg/d+齊拉西酮160mg/d（N=20），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輔助齊拉西酮80mg/d組和160mg/d組比單用舍曲林組的Montgomery-Asberg抑郁評定量表總分改善多，有效率高（19%和32%：10%）；⑹阿立哌唑：12例SSRIs難治性重性抑郁病人輔助阿立哌唑治療6周，7例有效（58%），5例（42%）緩解，治療1周即有相當(dāng)大的改善。3.美國指南：美國食品藥物管理局2003年下半年批準(zhǔn)：奧氮平聯(lián)合氟西汀作為急性雙相抑郁的一線治療。4.選藥參考：單相抑郁指望抗抑郁藥治療，輕度雙相抑郁指望心境穩(wěn)定劑治療，中、重度雙相抑郁指望心境穩(wěn)定劑+抗抑郁藥治療。僅在難治性抑郁癥時，才考慮添加非典型抗抑郁藥，其中焦慮性抑郁癥有理由考慮喹硫平和奧氮平，阻滯性抑郁癥有理由考慮齊拉西酮，但缺乏臨床經(jīng)驗。氯氮平抗抑郁效果不如抗躁狂好，常不選。

1.德克薩斯貫徹藥物治療規(guī)則系統(tǒng)的推薦：治療雙相情感障礙-Ⅰ型的一線藥物為碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和奧氮平，二線藥物為阿立哌唑。喻東山的看法是：首發(fā)性急性躁狂和輕躁狂用碳酸鋰聯(lián)合氯丙嗪就已足夠，如果病人有低血壓或心肝疾病，可換為碳酸鋰聯(lián)合氟哌啶醇，仍難控制，添加丙戊酸鈉，仍難控制，典型抗精神病藥改為奧氮平或氯氮平，其中奧氮平價格昂貴，氯氮平不良反應(yīng)大，不要輕易使用。2.雙相情感障礙Ⅱ型或快速循環(huán)型，典型抗精神病藥可改為非典型抗精神病藥，以防止或推遲躁狂轉(zhuǎn)抑郁，利培酮價位適中，療效確切，可首選；齊拉西酮價位較高，臨床經(jīng)驗正在積累中，奧氮平價位最高，療效最好，利培酮無效或估計無效時可選，喹硫平和阿立哌唑抗躁狂效果弱，不宜首選。

1.丙戊酸鈉帶藥懷孕的雙相情感障礙患者占比多少？答：幾乎沒有，因為我們事先就不讓她這樣做，且強調(diào)其致畸風(fēng)險性。2.服丙戊酸鈉懷孕的胎兒臨床致畸率？答：這取決于劑量，妊娠期服用丙戊酸鈉的劑量越高,重性致畸率就越高,＞1.4g/d為34%,≥1g/d為22%,＜1g/d僅1.1%。正常孕婦不服藥的重性致畸率就有2%～3%，盡管丙戊酸鈉＜1g/d時重性致畸率僅1.1%，但我們?nèi)砸暠焖徕c為虎，讓懷孕女性別去碰它。3.孕婦服用丙戊酸鈉之后，孩子長大后的智力發(fā)育受影響的概率和程度如何？答：只知道孕婦服用丙戊酸鈉，生下的孩子會有孤獨癥、智商低、發(fā)散性思維操作損害的風(fēng)險，但不知其患病率。4.丙戊酸鈉的孕期可替代藥物有哪些？答：可用不典型抗精神病藥替代，根據(jù)患者需要治療的不同癥狀而選用不同的藥物。5.懷孕期間如果胎兒存在畸形，在懷孕早期是否一定能查出？-----到妊娠16～18周去醫(yī)院查腹部B超（看胎兒有無畸形），查血液中的甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、游離雌三醇濃度，結(jié)合孕婦的孕周、年齡、體重，算出胎兒患唐氏綜合征的風(fēng)險系數(shù)。至于是否一定能查出，這要問產(chǎn)科醫(yī)生了。6.檢查胎兒畸形的時間會否超出孕婦打胎安全期？答：檢查胎兒畸形的時間已經(jīng)是懷孕4到4個半月了，如果不想要這孩子的話，只有等懷孕7個月時引產(chǎn)了。

1.問：據(jù)您了解，患有抑郁癥/雙相情感障礙的孕婦，生育孩子的比例是多少？答：只要能結(jié)婚，則很少因怕遺傳而不要生孩子的，懷孕后生育孩子的比例不會比常人為低。2.每年何時懷孕較為適合？答：這取決于你每年那個季節(jié)情感較穩(wěn)定。例如，一位患者每年九月底到十月初抑郁情緒增加。到入冬或開春后，抑郁明顯緩解。故入冬或開春后，維持藥量可以較低，在此背景下懷孕，藥物潛在的影響會更小。建議在入冬就懷孕，懷孕40周，到次年秋天分娩，如果春季懷孕，則到次年冬季分娩，冬季分娩的產(chǎn)科并發(fā)癥高，有產(chǎn)科并發(fā)癥比無產(chǎn)科并發(fā)癥的新生兒，未來精神分裂癥患病率要高一倍。3.抑郁/雙相情感障礙患者不帶藥懷孕，抑郁癥復(fù)發(fā)情況如何？答：高，至于多高，則未見數(shù)據(jù)報道。4..抑郁/雙相情感障礙患者不帶藥懷孕，產(chǎn)后抑郁情況如何？答：既往有抑郁癥史的，產(chǎn)后抑郁癥率為20%。但沒有專門提到懷孕期服藥或不服藥的產(chǎn)后抑郁癥復(fù)發(fā)率。5.據(jù)您臨床觀察，雙相情感障礙遺傳率多少？答：30%6.哺乳期期間，患雙相情感障礙的患者有哪些注意事項？答：你問的太泛，分娩后，既往有抑郁癥史的，即使沒有抑郁癥狀，也應(yīng)主動聯(lián)系醫(yī)生，在醫(yī)生指導(dǎo)下增加精神藥物劑量；如果出現(xiàn)失眠、脾氣大、哭泣，則更應(yīng)及時聯(lián)系醫(yī)生，加強藥物治療。除了氯氮平、碳酸鋰、阿米替林、氯硝西泮以外，服用其他常用精神藥物均可哺乳。7.孕婦的心情對胎兒和剛出生嬰兒會產(chǎn)生怎樣的影響？答：焦慮、失眠的孕婦易感妊娠高血壓，高血壓時血管收縮，胎兒血供減少，抑制胎兒發(fā)育；抑郁的孕婦導(dǎo)致厭食，厭食導(dǎo)致胎兒營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良會抑制胎兒發(fā)育。母親產(chǎn)后抑郁癥導(dǎo)致與嬰兒的軀體接觸減少、對嬰兒行為的情緒反應(yīng)下降，甚至拒絕照看嬰兒，導(dǎo)致母-嬰連接不良，后者與未來的兒童多動癥有一定關(guān)系。

1.德克薩斯貫徹藥物治療的規(guī)則系統(tǒng)推薦：治療雙相Ⅰ型障礙的一線藥物為碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和奧氮平，二線藥物為阿立哌唑。2.首發(fā)性急性躁狂和輕躁狂用碳酸鋰聯(lián)合氯丙嗪就已足夠，如果病人有低血壓或心肝疾病，可換為碳酸鋰聯(lián)合氟哌啶醇，仍難控制，添加丙戊酸鈉，仍難控制，典型抗精神病藥改為奧氮平或氯氮平，其中奧氮平價格昂貴，氯氮平不良反應(yīng)大，不要輕易使用。3.如果是雙相Ⅱ型障礙或快速循環(huán)性雙相障礙，典型抗精神病藥可改為非典型抗精神病藥，以防止或推遲躁狂轉(zhuǎn)抑郁，利培酮價位適中，療效確切，可首選；齊拉西酮價位較高，臨床經(jīng)驗正在積累中，奧氮平價位最高，療效最好，利培酮無效或估計無效時可選，喹硫平和阿立哌唑抗躁狂效果弱，不宜首選。

1.氯氮平和奧氮平阻斷多巴胺D2受體、去甲腎上腺素α1受體、組胺H1受體和擬γ-氨基丁酸A受體，經(jīng)4條途徑抗躁狂，故效果好，其中奧氮平比氯氮平安全，增量快，起效快，故效果更好。2.利培酮、喹硫平和齊拉西酮阻斷D2、α2和H1受體，經(jīng)3條途徑抗躁狂，故效果稍次，其中阻斷D2受體由強到弱依次為利培酮＞齊拉西酮＞喹硫平，從這一角度看，3藥中抗躁狂效果利培酮最好，喹硫平最差；阻斷α1受體由強到弱依次為利培酮＞喹硫平＞齊拉西酮，從這一角度看，抗躁狂效果利培酮最好，齊拉西酮最差；阻斷H1受體由強到弱依次為喹硫平＞利培酮＞齊拉西酮，從這一角度看，抗躁狂效果喹硫平最好，齊拉西酮最差。鑒于躁狂與多巴胺和去甲腎上腺素能增高相關(guān)聯(lián)，故抗躁狂應(yīng)以阻斷D2和α1受體為主，故利培酮抗躁狂效果比齊拉西酮和喹硫平效果好，齊拉西酮阻斷D2受體強于喹硫平，喹硫平阻斷α1和H1受體強于齊拉西酮，抗躁狂效應(yīng)孰強孰弱未見分曉。3.阿立哌唑僅部分阻斷D2受體，僅經(jīng)此徑抗躁狂，效應(yīng)可能最差。

雙相情感障礙（BD）是一種嚴(yán)重的、多維的神經(jīng)發(fā)育疾病，其特征是情緒、能量和思想的嚴(yán)重的雙相變化，損害了功能能力。這種疾病每年影響美國約920萬（2.8%）成年人，是全球疾病負(fù)擔(dān)的第17大原因，在情感障礙中自殺率最高。《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》根據(jù)躁狂和抑郁發(fā)作的嚴(yán)重程度將雙相障礙分為四類：雙相I型障礙、雙相II型障礙、周期性障礙和非典型障礙。躁狂發(fā)作期間的癥狀包括思維奔逸、能量水平升高、睡眠需求減少和情緒表達(dá)增強。抑郁發(fā)作的客觀指標(biāo)包括食欲的變化、無價值感、疲勞和頻繁的自殺想法。由于其復(fù)發(fā)性和周期性，雙相障礙的持續(xù)治療往往是必要的，包括藥物治療和心理治療的結(jié)合。用于控制癥狀的藥物包括情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥物，主要作用于鈉通道、多巴胺D2和5-羥色胺能5-HT2受體靶點。通過解決雙相情感障礙的機制，同時降低藥物治療帶來的可能副作用如：體重增加，其他神經(jīng)系統(tǒng)，心血管疾病的影響。已經(jīng)將研究重點轉(zhuǎn)移到營養(yǎng)干預(yù)這個替代治療上。飲食會影響雙相情感障礙患者的一些生物過程，包括線粒體活性、免疫/炎癥過程、氧化應(yīng)激、單胺活性和神經(jīng)進(jìn)展。最近，有研究調(diào)查了生酮飲食（生酮飲食）作為神經(jīng)退行性和神經(jīng)精神疾病的潛在治療方法。這種高脂肪、適量蛋白質(zhì)、低碳水化合物的飲食釋放脂肪分解的酮體，作為葡萄糖作為身體的主要能量來源的替代燃料。生酮飲食已被證明對代謝健康有有益影響，如改善血糖、體重、胰島素抵抗、甘油三酯和膽固醇，這可能抵消使用精神藥物時出現(xiàn)的代謝異常的影響。此外，生酮飲食中代謝過程的變化可能具有抗抑郁藥物和情緒穩(wěn)定作用，使其成為雙相情感障礙的一種很有前途的治療干預(yù)措施。本文綜述旨在總結(jié)目前關(guān)于生酮飲食作用的臨床前和臨床證據(jù)，并討論其作為雙相障礙的補充非藥物干預(yù)以及抗精神病藥物常見的代謝功能障礙的潛在應(yīng)用。2.雙相障礙的發(fā)病機制及病理生理學(xué)研究一些生物學(xué)機制已被認(rèn)為是雙相障礙的潛在潛在原因，包括：線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)遞質(zhì)中斷。近年來，越來越多的遺傳學(xué)、生物學(xué)和神經(jīng)成像研究已經(jīng)開始解決這些假設(shè)。2.1線粒體功能障礙已被確定為雙相障礙的潛在前體線粒體在能量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣（Ca2+）調(diào)節(jié)、突觸可塑性和活性氧（ROS）保護(hù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。磁共振研究顯示，大腦內(nèi)代謝異常，其特征是天冬氨酸、谷氨酸、膽堿、肌醇、乳酸、磷酸、磷酸肌酸、磷酸單酯和細(xì)胞內(nèi)pH的變化，影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)。生化和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持線粒體功能障礙假說及其在雙相障礙中的作用。2.1.1Na+/K+-ATP酶功能缺失線粒體功能障礙可影響神經(jīng)過程的能量需求。Na+/K+-ATP酶功能的缺失導(dǎo)致Ca2+水平升高和ATP水平降低。ATP水平的輕微下降可以改變神經(jīng)遞質(zhì)釋放的持續(xù)時間，并導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)入興奮性或頑固性狀態(tài)。因此，雙相障礙的躁狂和抑郁狀態(tài)可能受到神經(jīng)元激活所需閾值變化的影響。正常的ATP水平只能通過氧化磷酸化和糖酵解來實現(xiàn)，因此Na+/K+-ATP酶功能的降低可能導(dǎo)致氧化磷酸化的損傷。大部分ATP是通過細(xì)胞呼吸的最后階段產(chǎn)生的；因此，重要蛋白質(zhì)功能的喪失可能會導(dǎo)致ATP水平的顯著下降。2.1.2.丙酮酸脫氫酶復(fù)合物功能障礙可持續(xù)能量水平的降低可能會改變大腦功能。糖酵解、三羧酸（TCA）循環(huán)和氧化磷酸化之間ATP產(chǎn)生途徑的中斷被推測在雙相情感障礙中發(fā)揮作用。丙酮酸在糖酵解結(jié)束時產(chǎn)生，并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，用于三羧酸循環(huán)。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）負(fù)責(zé)這種轉(zhuǎn)化。在雙相情感障礙中觀察到丙酮酸水平升高，表明丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）的中斷。乳酸是糖酵解的副產(chǎn)品，是另一種在雙相情感障礙中增加的生物標(biāo)志物。該酶的損傷可能只將初級能量生產(chǎn)方法轉(zhuǎn)化為糖酵解，并破壞氧化磷酸化。由于不能將可持續(xù)水平的ATP僅通過糖酵解產(chǎn)生，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）的功能障礙可能會對神經(jīng)元活動產(chǎn)生下游影響，從而影響雙相障礙的情緒狀態(tài)。2.2.氧化應(yīng)激長期的氧化應(yīng)激會對神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷。最近的研究越來越多地提供證據(jù)支持氧化應(yīng)激是雙相障礙的潛在機制。活性氧（ROS）是能量代謝和細(xì)胞功能的天然副產(chǎn)品。大部分的自由基是在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的，通過一系列的生化途徑進(jìn)行中和。不能消除活性氧（ROS）會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷。薈萃分析研究顯示，雙相障礙患者的選擇性活性氧（ROS）顯著增加，表明氧化應(yīng)激可能受到線粒體功能障礙的影響。無論是主要的還是次要的病理機制，慢性細(xì)胞損傷都可能導(dǎo)致神經(jīng)傳遞中的間隙，并可能表現(xiàn)為雙相障礙的癥狀。2.3.單胺能活性神經(jīng)遞質(zhì)通路的功能障礙被認(rèn)為可能是包括雙相障礙在內(nèi)的情緒障礙的生物學(xué)機制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）依賴于嚴(yán)格調(diào)控的單胺能活動；濃度的不平衡會影響行為和情緒。抗抑郁藥通常靶向并調(diào)節(jié)這些單胺能回路，支持單胺類藥物在抑郁和躁狂癥周期中的重要作用。多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、去甲腎上腺素和5-羥色胺（5-HT）途徑已被證明會影響情緒和情緒調(diào)節(jié)。2.3.1.多巴胺，血清素和去甲腎上腺素途徑調(diào)節(jié)情緒、情緒和認(rèn)知的神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變可以影響神經(jīng)過程。多巴胺在喚醒、獎勵和動機中發(fā)揮作用，并影響情緒。多巴胺受體和轉(zhuǎn)運體的功能衰竭被推測是雙相情感障礙的潛在原因。過度激活神經(jīng)元會導(dǎo)致躁狂癥狀。神經(jīng)遞質(zhì)增加多巴胺能活性的能力會因此導(dǎo)致氧化應(yīng)激。情緒也受到血清素的影響，血清素調(diào)節(jié)新陳代謝、情緒和認(rèn)知。5-HT水平的改變可能導(dǎo)致雙相障礙的抑郁發(fā)作。據(jù)報道，雙相障礙患者的5-HT活動較低。去甲腎上腺素是另一種神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)認(rèn)知、動機和智力方面發(fā)揮作用。有證據(jù)表明，去甲腎上腺素水平的降低和去甲腎上腺素能通路激活的水平的降低會導(dǎo)致抑郁和抑郁癥狀。由于雙相障礙是一種情緒障礙，影響情緒和情緒的神經(jīng)生化途徑的中斷可能是一種潛在的病理生理學(xué)。2.3.2.GABA和谷氨酸途徑神經(jīng)功能依賴于抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡循環(huán)。GABA和谷氨酸都平衡谷氨酸能系統(tǒng)，在那里任何一個分子水平的變化都可能誘發(fā)抑郁癥狀。谷氨酸能受體的過度刺激和谷氨酸的積累可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。大量的磁共振波譜研究顯示，成年雙相障礙患者的額葉腦區(qū)谷氨酸水平增加。更高水平的谷氨酸能功能也可能影響能量需求。雙相障礙患者的糖酵解水平增加，其中皮層產(chǎn)生的大部分能量被認(rèn)為支持GABA和谷氨酸信號通路。通過糖酵解產(chǎn)生的持續(xù)能量是不可持續(xù)的，慢性刺激可能對細(xì)胞受體有害，可能影響下游的神經(jīng)元功能，并導(dǎo)致雙相障礙的癥狀。2.4.糖原合成酶激酶-3（GSK-3）酶由神經(jīng)保護(hù)酶失衡引起的神經(jīng)元損傷可能是雙相障礙的另一個潛在的潛在原因。GSK-3是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的必要酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。研究表明，隨著GSK-3活性的增加，神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡增加，而隨著GSK-3活性的降低，細(xì)胞凋亡減少。細(xì)胞死亡和神經(jīng)元損傷可能會在信號通路中產(chǎn)生缺口，從而對功能能力產(chǎn)生不利影響。也有證據(jù)表明，GSK-3可能調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律周期。已知晝夜節(jié)律反應(yīng)中斷與情緒障礙有關(guān)。GSK-3功能障礙在神經(jīng)元細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致的BD陰性進(jìn)展中的潛在作用進(jìn)一步強調(diào)了保護(hù)神經(jīng)元損傷的重要性。1.生酮飲食作為治療雙相障礙的一種藥物自20世紀(jì)20年代以來，生酮飲食一直被用作治療癲癇的有效干預(yù)措施。最近，它對對神經(jīng)精神障礙和雙相障礙的潛在治療效果產(chǎn)生了更多的興趣。營養(yǎng)計劃以脂肪作為主要能量底物，通過減少碳水化合物的攝入來取代葡萄糖。在生酮作用下，脂肪被轉(zhuǎn)化為脂肪酸和酮體。酮體可以直接運輸?shù)酱竽X，并插入三羧酸循環(huán)中產(chǎn)生ATP。酮體可以通過糖異生轉(zhuǎn)化為葡萄糖，葡萄糖可以進(jìn)入糖酵解。通過利用替代代謝途徑將身體的主要能量來源從糖轉(zhuǎn)化為脂肪，使生酮飲食成為一種很有前途的治療雙相障礙的能量不足的治療方法。生酮飲食有可能潛在地模仿情緒穩(wěn)定劑的藥理作用。情緒穩(wěn)定劑是治療急性雙相障礙最常用的藥物。使用的情緒穩(wěn)定劑的三大類是鋰鹽、抗驚厥藥和抗精神病藥物。這些藥物的臨床療效隨雙相障礙類型的不同而不同，其許多生化機制仍不清楚。長期使用藥物可產(chǎn)生不良副作用，通常會導(dǎo)致慢性心血管和代謝影響。研究生酮飲食作為臨床治療是值得的，因為它可以規(guī)避有害的副作用和管理雙相障礙的癥狀。1.1.生酮飲食和能量代謝生酮飲食可以通過提供能量代謝的替代途徑，可能繞過或恢復(fù)線粒體功能，靶向雙相障礙的頂級假設(shè)機制之一。動物和人類模型研究報告稱，在使用生酮飲食治療后，線粒體生物發(fā)生增加，線粒體質(zhì)量增加，能量產(chǎn)生增加。對大鼠海馬內(nèi)線粒體活動的測量顯示，達(dá)到營養(yǎng)性酮癥狀態(tài)的的大鼠有線粒體蛋白和編碼氧化磷酸化的基因的增加。生酮飲食喂養(yǎng)的大鼠的海馬切片比對照組大鼠對代謝應(yīng)激更有抵抗力，這表明線粒體的生物發(fā)生已經(jīng)達(dá)到了能夠維持代謝需求增加的水平。耗氧量和NAD+/NADH比值也有所增加，這是一個表明改善和更有效的細(xì)胞呼吸的基本參數(shù)。酮癥狀態(tài)也被認(rèn)為會改變細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的離子濃度，模仿情緒穩(wěn)定劑的治療效果。早在20世紀(jì)70年代，酮癥就被觀察到可以降低丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺乏癥兒童患者的血液丙酮酸水平，并降低神經(jīng)退行性變的嚴(yán)重程度，是作為該種線粒體疾病的一線推薦治療方法。生酮飲食可以改善丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）基因突變患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況。雖然生酮飲食不足以完全逆轉(zhuǎn)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）的神經(jīng)退行性效應(yīng)，但早期的飲食干預(yù)可能會防止丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）缺乏導(dǎo)致的未來損害。最近的一項研究評估了生酮飲食在19例丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）缺乏癥兒童患者中的長期療效和安全性。幾乎所有的患者在運動、認(rèn)知、社會和癲癇測量方面都表現(xiàn)出了一定程度的改善。生酮飲食起始后乳酸水平顯著下降，表明酮體繞過糖酵解，直接進(jìn)入三羧酸循環(huán)。雖然在一些患者中觀察到輕微的副作用，如發(fā)作性共濟失調(diào)和輕微的認(rèn)知能力下降，但它們歸因于潛在的健康狀況和不遵守生酮飲食，并不被認(rèn)為是有害的。這些研究表明，當(dāng)患者在診斷早期被引入飲食時，生酮飲食的療效是顯著的。在一項研究中，需要營養(yǎng)性生酮狀態(tài)，即在6個月內(nèi)實現(xiàn)和維持營養(yǎng)酮癥的能力，來實現(xiàn)長期的代謝益處。雖然酮體的確切生化機制還需要更多的研究，但它們在補充能量代謝物和恢復(fù)部分線粒體功能方面的作用使生酮飲食成為雙相障礙的一種潛在的治療干預(yù)手段。1.2.生酮飲食和神經(jīng)保護(hù)酮體可以作為抗氧化劑發(fā)揮作用，以對抗活性氧（ROS）的積累，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和雙相障礙癥狀。動物研究已經(jīng)研究了生酮飲食的神經(jīng)保護(hù)作用。生酮飲食喂養(yǎng)10-12天的小鼠線粒體解偶聯(lián)蛋白活性增加，活性氧（ROS）降低。兩種類型的酮體——β-羥基丁酸（血酮體）和乙酰乙酸（尿酮體），被發(fā)現(xiàn)可以降低分離的新皮質(zhì)線粒體中的活性氧（ROS）水平。生酮飲食治療后氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)控因子增加，抗炎作用通過抑制炎癥相關(guān)信號通路表現(xiàn)出來。需要進(jìn)一步研究生酮飲食通過影響活性氧和抗氧化水平來影響氧化應(yīng)激的具體機制。酮體的抗炎作用很可能是通過影響多種生化途徑來實現(xiàn)的。由于雙相障礙的病理生理機制可能涉及多種機制，生酮飲食可能會緩沖氧化應(yīng)激的多種原因。1.3.生酮飲食，神經(jīng)遞質(zhì)，和神經(jīng)傳遞途徑酮癥的中間體可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，在減輕神經(jīng)通路中斷可能引起的躁狂癥和抑郁癥狀方面發(fā)揮作用。在生酮飲食處理小鼠的前腦中發(fā)現(xiàn)了GABA水平升高的證據(jù)。將酮體轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的過程被懷疑是釋放谷氨酸，作為三羧酸循環(huán)的一部分，用于GABA的合成。在神經(jīng)元內(nèi)使用的谷氨酸不是從血液中獲得的，必須在大腦內(nèi)合成。合成是一個需要能量的過程；因此，任何對正常能量水平的變化都可能減少谷氨酸的產(chǎn)生。酮癥的機制被認(rèn)為有利于神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸的釋放，因為谷氨酸水平的降低與葡萄糖水平和GABA水平的降低有關(guān)。雖然生酮飲食對谷氨酸和GABA的確切機制仍有待確定，但我們推測生酮飲食可以改變谷氨酸能循環(huán)的動態(tài)。酮癥也被觀察到會改變其他神經(jīng)遞質(zhì)水平。皮質(zhì)多巴胺能活性顯著增加，表明生酮飲食影響的是神經(jīng)遞質(zhì)活性，而不是濃度。生酮飲食治療3個月后，兒童癲癇患者的多巴胺和5-羥色胺代謝物下降，但未觀察到去甲腎上腺素代謝物的變化?，F(xiàn)有的證據(jù)支持酮癥在調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞方面的影響，這可能有助于解決雙相障礙的情緒癥狀。1.4.生酮飲食，代謝健康，和情緒眾所周知，雙相障礙與幾種慢性代謝性疾病有較高的共病性，如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。營養(yǎng)酮癥對代謝健康有大規(guī)模的有益影響。例如，在一項隨機對照試驗中，被分配了低碳水化合物生酮飲食的參與者報告稱，6個月后體重指數(shù)（BMI）顯著下降，情緒和饑餓狀況有所改善。2型糖尿病患者在堅持碳水化合物限制營養(yǎng)治療2年后，抑郁癥狀和與飲食相關(guān)的體重減輕也表現(xiàn)出積極的改善。生酮飲食代謝譜的改善還表現(xiàn)為甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平降低和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平升高。最近，一項開放標(biāo)簽、非隨機、對照研究表明，接受生酮飲食治療的2型糖尿病患者的脂蛋白譜和血糖控制得到改善。這些研究的一個局限性是缺乏基線入組時精神病學(xué)診斷的文獻(xiàn)；然而，支持生酮飲食代謝效應(yīng)的證據(jù)進(jìn)一步增加了作為雙相障礙補充治療的潛力。1.5.生酮飲食作為雙相障礙的治療干預(yù)措施盡管生酮飲食目前正在被研究作為一種治療代謝和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，但關(guān)于雙相障礙中生酮飲食的臨床人類數(shù)據(jù)的可用性有限。兩名女性雙相障礙患者，她們開啟了生酮飲食并維持營養(yǎng)酮癥長達(dá)3年。兩名患者的情緒穩(wěn)定與藥物治療效果相當(dāng)，但都沒有出現(xiàn)生酮飲食的不良反應(yīng)。顯著的情緒穩(wěn)定、提高的思維清晰度、增加的能量和體重減輕是一些積極的影響報告；沒有不良副作用的報道。最近的兩項研究調(diào)查了生酮飲食對診斷為嚴(yán)重持續(xù)性精神疾病的雙相障礙患者的影響。在一項回顧性研究中，Danan等人（2022）調(diào)查了生酮飲食對雙相障礙、重度抑郁癥和精神分裂癥患者的影響，這些患者的癥狀通過神經(jīng)安定藥物控制不佳。31例患者中，13例被診斷為雙相障礙，1例退出。每周在精神病醫(yī)院，患者自愿入院6天，以便在研究期間進(jìn)行密切監(jiān)測，并給他們提供生酮餐。干預(yù)時間從6天到248天，抑郁癥狀（漢密爾頓抑郁量表、蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表）和精神分裂癥（PANSS）有顯著改善，以及BMI、血壓、血糖和甘油三酯的代謝健康指標(biāo)。所有12例雙相障礙患者的HAM-D評分均有改善，平均從24.9下降到9.2（p＜0.001）。研究的局限性包括回顧性數(shù)據(jù)、樣本和在一家能夠應(yīng)用干預(yù)和密切監(jiān)測的醫(yī)院中進(jìn)行的獨特控制條件。由于在住院患者的控制監(jiān)測環(huán)境中，每周準(zhǔn)備6天的食物，因此其依從率可能高達(dá)90%。迄今為止，在斯坦福開放標(biāo)簽門診人群試點試驗中，大約一半（13）參與者的初步分析數(shù)據(jù)最近在國際上公布，并顯示了生酮飲食對雙相障礙和精神分裂癥患者的益處。納入本隊列的單臂、開放標(biāo)簽研究的初步分析為13例患者，10例雙相障礙，3例精神分裂癥，1例退出。參與者接受了為期16周的生酮飲食代謝治療，最初每周和一個月后進(jìn)行了為期兩周的臨床評估。總體上實現(xiàn)的代謝改善包括BMI下降10%，絕對脂肪質(zhì)量減少19%，收縮壓/舒張壓下降，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）減少31%。其他代謝生物標(biāo)志物的改善包括hs-CRP降低28%，高敏感性炎癥代謝標(biāo)志物和甘油三酯降低21%。精神改善也觀察到，整體改善16%的生活滿意度（MANSA生活質(zhì)量），34%改善臨床整體印象（CGI），減少25%的抑郁癥狀患者健康問卷（PHQ-9）和減少28%的睡眠質(zhì)量與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）。初步結(jié)果表明，生酮飲食作為一種代謝和心理臨床治療干預(yù)提供了希望。2.討論本文綜述了生酮飲食的代謝、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)化學(xué)作用及其靶向雙相障礙生物學(xué)機制的潛力。與目前支持生酮飲食作為一種既定的治療癲癇的藥物的有力證據(jù)相比，關(guān)于飲食對情緒障礙的影響的研究很少。雖然動物模型在評估飲食干預(yù)的潛在影響和安全性方面是可靠的，但我們對其對人類雙相障礙患者的影響的理解存在差距。2.1.限制在未來的生酮飲食研究中將面臨一些挑戰(zhàn)。由于患者的不依從性或研究時間的長短，酮癥可能無法實現(xiàn)。通過給予酮體或中間底物來模擬生酮飲食的生化效應(yīng)可以規(guī)避這一限制，然而，外源性和內(nèi)源性的生產(chǎn)可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。定期測量血酮癥生物標(biāo)志物也可用于在長期研究中確認(rèn)患者的依從性。由于飲食的代謝變化不是瞬間的過程，建議將治療時間延長超過幾個月，以進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳眢w調(diào)整。不一致的飲食計劃也會影響生物措施。雖然保留了高脂肪和低碳水化合物的治療方案，但目前關(guān)于生酮飲食的研究規(guī)定了不同比例的碳水化合物，從低到無不等。一個標(biāo)準(zhǔn)化的營養(yǎng)配方將有助于治療的一致性和提高可測量結(jié)果的有效性。此外，患者生物學(xué)特征和雙相障礙癥狀嚴(yán)重程度的差異可影響生酮飲食的預(yù)后。登記具有類似疾病嚴(yán)重程度的患者可以盡量減少混雜因素，以更好地評估治療的療效。2.2.未來工作目前可用的生酮飲食研究并沒有解決生酮飲食對人類雙相情感障礙患者的生化和代謝影響。雖然雙相障礙的病理生理機制尚不清楚，但來自大量研究的證據(jù)支持能量代謝受損在癥狀表現(xiàn)中起著重要作用的觀點。然而，先前的生酮飲食研究結(jié)果顯示，其在治療這種損傷方面具有潛在的治療特性。飲食對雙相障礙的影響機制尚不清楚，值得進(jìn)一步研究。目前斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院正在進(jìn)行一項試點開放標(biāo)簽臨床試驗，以調(diào)查低碳水化合物、高脂肪生酮飲食干預(yù)對雙相障礙和相關(guān)代謝共病患者的影響。(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03935854).初步研究的結(jié)果將為今后在隨機臨床對照試驗中研究生酮飲食作為非藥物代謝治療在雙向情感障礙中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。3.結(jié)論低碳水化合物、高脂肪或生酮飲食飲食已初步被證明能有益地調(diào)節(jié)情緒、行為和認(rèn)知，因此是一種很有前途的雙相障礙非藥物治療方法，值得進(jìn)一步研究。來自動物研究的支持?jǐn)?shù)據(jù)和來自人類模型的初步發(fā)現(xiàn)表明，生酮飲食除了對代謝健康外，還可能對精神癥狀有治療作用。然而，由于缺乏開放標(biāo)簽和隨機對照試驗，生酮飲食對雙相障礙患者的療效仍未得到證實日期需要進(jìn)一步的臨床研究來進(jìn)一步研究生酮飲食及其隨后的酮癥在促進(jìn)能量產(chǎn)生、神經(jīng)元信號通路和細(xì)胞保護(hù)方面的作用。本中心可以為雙相情感障礙的病友，指導(dǎo)開展生酮飲食治療并全程監(jiān)測

雙相障礙長期服藥，不是因為不可耐受的副反應(yīng)，而是自以為不需要服藥了，從而拒絕服藥，這是發(fā)病發(fā)作的兆頭。而拒絕吃藥是不承認(rèn)自己有病，不承認(rèn)自己有病是無自知力，而自知力由有變無，是混合相、躁狂相發(fā)作的兆頭。

問：拉莫三嗪一個月前她還在吃100mg/d，之前她吃了半年多沒事。只是最近調(diào)藥中斷而已，現(xiàn)在重新服用，能不能快一點加量？答：拉莫三嗪只要停用連續(xù)4天以上，重新再用，則起始量25mg/d，2周后增幅25mg，之后每周增幅50mg,目標(biāo)劑量200mg/d,最大劑量400mg/d;如果正服用丙戊酸鈉，由于丙戊酸鈉增加拉莫三嗪血藥濃度的100%，則拉莫三嗪的起始量、增幅、目標(biāo)劑量、最大劑量，均應(yīng)折半使用。否則將增加皮疹發(fā)生率。

問：我說我哥是雙相障礙，我現(xiàn)在只有抑郁，無躁狂。醫(yī)生就說，那我也是雙相障礙。答：你哥是雙相障礙，你現(xiàn)在有抑郁，應(yīng)該說是你高度可能是雙相障礙，但在找到你有明確的躁狂/輕躁狂證據(jù)以前，不能說你就是雙相障礙。問：聽說紅斑狼瘡患者很容易得雙相障礙答：有這回事，但不能說紅斑狼瘡患者就一定得雙相障礙，還需要有躁狂/輕躁狂發(fā)作的實際依據(jù)。