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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 老年結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌的中位發(fā)病年齡在65歲，大約 60% 的患者年齡大于 70 歲，超過 40% 的患者大于 75 歲，隨著經(jīng)濟社會發(fā)展，人均壽命的提升，這些比例在未來還可能升高。老年患者常常伴隨其他疾病，并且體質(zhì)較弱。由于缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于這一群體的患者，那些被認為“標準”的療法不一定適合。老年患者的發(fā)病癥狀和治療過程都呈現(xiàn)不一樣的特征。發(fā)病特征 由于老年人身體機能的下降，由于自身忽視或癥狀不典型，在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌時，往往中晚期的比例較高，出現(xiàn)腸梗阻等急癥的比例也較高，造成老年患者的急診手術(shù)率增加。另外，由于腫瘤的長期慢性消耗，造成貧血、一般狀態(tài)較差、營養(yǎng)不良的比例也顯著升高。伴隨疾病風(fēng)險 手術(shù)是結(jié)直腸癌的患者的最優(yōu)選治療方式，大部分患者可以從手術(shù)中獲益，然而，相比于非衰弱老年患者，衰弱老年患者患中重度術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險更高，平均住院時間更長，長期生存率亦明顯下降，因而手術(shù)治療所帶來的獲益也將大大降低。老年的患者身體機能已經(jīng)退化，往往合并高血壓、糖尿病、心腦血管疾病。對于一般狀態(tài)較差的患者，手術(shù)之外的風(fēng)險超過手術(shù)本身的風(fēng)險，手術(shù)創(chuàng)傷的打擊會誘發(fā)一些心腦血管意外等不良事件的發(fā)生。有時會出現(xiàn)手術(shù)很成功，但是病人術(shù)后出現(xiàn)肺部感染、心梗、腦梗、肺栓塞等惡性事件，甚至出現(xiàn)生命危險。這時候系統(tǒng)的評估麻醉風(fēng)險、手術(shù)風(fēng)險，是非常重要的。除了腫瘤相關(guān)檢查外，還需要加做其他的一些檢查，比如超聲心動、Holter、冠脈CT、肺功能等。這些檢查對評估圍手術(shù)期的風(fēng)險，對于手術(shù)的耐受程度都是至關(guān)重要的依據(jù)。對于手術(shù)風(fēng)險較高的患者，術(shù)后的ICU也是必要的。手術(shù)方式的決策 由于老年患者的手術(shù)風(fēng)險較高，在手術(shù)決策時，不僅需要考慮病情本身需要的手術(shù)方式，還需要對手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險有所考慮，簡而言之，就是老年患者的容錯率較低，外科醫(yī)生可能會選擇退而求其次的更穩(wěn)妥的手術(shù)方式，來盡量避免一些嚴重的并發(fā)癥風(fēng)險，但此時也會造成患者在其他方面的不便。比如對于年輕或者身體狀態(tài)較好的直腸癌患者，可能會首選切除腫瘤后一期吻合，雖然有一定的吻合口漏的風(fēng)險，但是此時患者對風(fēng)險的承受力較高，即便出現(xiàn)吻合口漏也會平穩(wěn)度過或者發(fā)生需要二次手術(shù)的嚴重情況幾率較低。而對于老年、身體狀態(tài)欠佳或者合并較多其他疾病的，可能外科醫(yī)生會選擇不做吻合，直接造口的方式，避免發(fā)生吻合漏的風(fēng)險，但此時的選擇也會給患者帶來背負造口而導(dǎo)致生活的不便。化療的選擇 根據(jù)多項臨床研究結(jié)果，基于奧沙利鉑的聯(lián)合化療被認為是三期結(jié)腸癌患者的標準治療。然而，根據(jù)已有數(shù)據(jù)，很難對奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療在老年患者中的應(yīng)用得到明確的結(jié)論。當然，需要考慮剩余生存年限（無復(fù)發(fā)）的評估，并且其對老年患者輔助治療的花費 / 獲益比率產(chǎn)生的影響。目前明確的是：XELOX 和 FOLFOX 被認為是三期結(jié)腸癌的標準輔助治療，但其在 70 歲以上患者中的應(yīng)用獲益尚無明確證據(jù)。隨著年齡的增加，能完成標準化療的患者比例也逐漸減少，老年人的身體機能下降，對化療藥物的代謝能力下降，對毒副反應(yīng)的耐受性也顯著降低，75歲以上的患者能完成標準化療的比例不足30%。鑒于聯(lián)合化療藥物相關(guān)的嚴重的不良反應(yīng)事增加，老年患者是否應(yīng)用包含奧沙利鉑的聯(lián)合治療或者氟嘧啶單藥治療，應(yīng)取決于治療醫(yī)師的臨床判斷及患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑后獲益有限，大部分療效仍然來源于氟尿嘧啶。應(yīng)用氟尿嘧啶單藥治療，包括5-Fu/亞葉酸鈣或卡培他濱，對許多 70 歲以上的患者來說都是合適的輔助治療方案。總結(jié)個體的治療對于老年結(jié)直腸癌患者是絕對必要的。包括進行全面的身體狀況評估，以及對剩余壽命和生活質(zhì)量的預(yù)期，無論是手術(shù)、內(nèi)科治療還是放療，都需要進行各種治療的風(fēng)險/獲益的嚴格評估。如有可能，使患者參與臨床決策的制定也是必要的。在治療開始前，就需要提前討論可能發(fā)生的風(fēng)險，以及出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或治療失敗后的治療選擇。2021年04月05日
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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 如果一個罹患結(jié)直腸癌的女患者的肚子有一天大了起來，這不一定是懷孕，也有可能是出現(xiàn)了更糟糕的情況，這時候就需要警惕卵巢轉(zhuǎn)移的可能。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心三病區(qū)(原結(jié)直腸腫瘤外科)陳鵬舉卵巢轉(zhuǎn)移是女性結(jié)直腸癌患者中相對少見的轉(zhuǎn)移（胃癌、結(jié)直腸癌病史，影像學(xué)檢查手段以及癥狀體征有助于區(qū)別。卵巢轉(zhuǎn)移有一些不同于常見的肝肺轉(zhuǎn)移的特殊特征：1、卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療靶向藥物治療不敏感，很難通過藥物治療去控制卵巢轉(zhuǎn)移灶的進展；2、卵巢轉(zhuǎn)移多為雙側(cè)，并且伴有腹腔盆腔轉(zhuǎn)移；3、卵巢轉(zhuǎn)移灶的進展較快，往往短期內(nèi)（幾個月）就可能進展成為體積巨大的腫瘤，對患者全身消耗性較大；4、卵巢轉(zhuǎn)移需要手術(shù)干預(yù)，切除卵巢轉(zhuǎn)移灶可以顯著改善患者全身狀態(tài)，并平均可獲得10個月的中位生存期延長，即便是合并其他部位的轉(zhuǎn)移，切除卵巢轉(zhuǎn)移灶也可以獲得5個月的中位生存期延長。對于無卵巢轉(zhuǎn)移的患者，不建議行預(yù)防性的卵巢切除。預(yù)防性手術(shù)切除的獲益人群不明確，林奇綜合征患者建議預(yù)防性切除。既往的研究表明，預(yù)防性切除卵巢，其中亞臨床病灶的檢出率僅有2%，絕經(jīng)前的患者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移性卵巢癌，而絕經(jīng)后的患者更容易發(fā)生原發(fā)性卵巢癌。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移手術(shù)方式要行雙側(cè)附件切除，即便是對側(cè)卵巢沒有轉(zhuǎn)移征象，也要一并切除。對于合并腹腔盆腔轉(zhuǎn)移的患者，即便是無法做到完全切除肉眼可見病灶，盡可能做到減瘤也會使患者獲益。是否進行腹腔熱灌注化療需要結(jié)合患者情況來決定，腹腔熱灌注化療是否能帶來生存獲益尚不是特別明確。術(shù)后需要接受輔助化療及靶向藥物治療。切除卵巢后要婦產(chǎn)科咨詢，根據(jù)情況決定激素替代治療。如患者有保留生育功能的意愿，推薦應(yīng)當在任何初始治療開始前咨詢生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師，以評估患者是否具備保留生育力的條件，并決定保護的具體方式。2021年04月05日1680
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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 一、惡性腫瘤能否被治愈？所有得了惡性腫瘤的患者，最關(guān)心的問題就是“能否治愈，還能活多久？”。嚴格意義上講，絕大多數(shù)的惡性腫瘤不存在治愈這個概念，最常被人們拿來反映治療效果的指標叫“5年生存率”。5年生存率不光反應(yīng)了腫瘤嚴重程度和治療效果，也反應(yīng)了一個醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療水平。那為什么做完手術(shù)，腫瘤都已經(jīng)被切掉了，還不能說腫瘤被治愈呢？這是因為惡性腫瘤存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能，即便切除了腫瘤，完整清掃淋巴結(jié)，仍然有部分腫瘤細胞存在于血液循環(huán)中，在未來的某一天，可能在某個器官內(nèi)生根發(fā)芽，長出新的病灶。這種轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，隨著時間的延長，發(fā)生的風(fēng)險是逐步降低的，所以術(shù)后要進行定期的復(fù)查。大部分惡性腫瘤在5年之后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就很低了，這個時候，可以認為“基本上治愈了”，但也不意味著5年之后就可以徹底放松警惕了。二、結(jié)直腸癌患者能活多久經(jīng)常有人會問：“得了結(jié)直腸癌不治療還能活多久”，其實這是個沒法回答的偽問題。一方面，這是違背倫理的，另一方面也沒有人去統(tǒng)計這樣的數(shù)據(jù)。要想判斷腫瘤的嚴重程度，最終還是要通過TNM分期。TNM分期是世界通用的指標，其中，T代表tumor，腫瘤；N代表node，淋巴結(jié)；M代表metastasis，轉(zhuǎn)移。三個指標組合起來之后，可以確定I，II，III，IV期，對應(yīng)相應(yīng)的5年生存率。 隆起型：指的是腫瘤的肉眼看大體形態(tài)。一般有隆起型、潰瘍型，浸潤型。中分化腺癌：反應(yīng)的是腫瘤細胞的分化程度，也就是惡性程度，分化有高分化、中分化、低分化、粘液細胞癌、印戒細胞癌，惡性程度依次增高。癌侵及腸周脂肪組織：這個反應(yīng)的是腫瘤的侵犯深度，結(jié)腸癌細胞沿腸壁最內(nèi)層的粘膜層向外層侵犯。腸壁一共分粘膜和粘膜下層，肌層，漿膜層。侵犯到不同的層次對應(yīng)不同的T分期，分別為T1-4。脈管癌栓和神經(jīng)侵犯：脈管包括淋巴管和血管，反應(yīng)的是腫瘤細胞已經(jīng)進入到脈管里面，神經(jīng)侵犯反應(yīng)的是神經(jīng)細胞中看到了腫瘤細胞。這兩者陽性都預(yù)示著更高的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險。近端、遠端、環(huán)周切緣：反映的是腫瘤是否被完整切除。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：一般表示為陽性淋巴結(jié)/總淋巴結(jié)數(shù)目。根據(jù)陽性淋巴結(jié)的數(shù)目區(qū)別不同的N分期，陽性淋巴結(jié)的意思是在送檢的淋巴結(jié)中看到了癌細胞。此外，還有一些免疫組化指標會反映腫瘤的內(nèi)在特征。常用的有HER-2，MLH1，MSH2，MSH6，PMS2等。部分結(jié)直腸癌的患者會接受術(shù)前新輔助的放化療，病理報告中會描述腫瘤細胞對于放化療的敏感度，這對于術(shù)后治療的有提示作用。確定好TNM分期以后，其預(yù)后也基本就確定了。一般而言，I期患者5年生存率在90%以上，II期在80%左右，III期50-70%左右，IV期10-30%。隨著分期的升高，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也逐步升高，5年生存率逐步降低。TNM分期不光反應(yīng)了預(yù)后，也影響著治療決策。2021年04月05日2503
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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 都已經(jīng)轉(zhuǎn)移了，晚期了，還有什么治療的意義呢，回家等著吧……相信，很多人在面臨晚期惡性腫瘤的時候（無論是發(fā)生在自己身邊人還是聽說于其他人），都可能會產(chǎn)生的想法。也肯定會有很多人會問大夫或者自己去某度“xx癌癥晚期不治了，還能會多久？”實際上，對于晚期惡性腫瘤，治還是不治，不僅僅是一個醫(yī)學(xué)問題，也是一個社會、倫理方面的問題。由于不同惡性腫瘤的生物學(xué)行為不同，說白了就是惡性程度不一樣，導(dǎo)致不同惡性腫瘤的治療手段、對治療的敏感度以及預(yù)后也不一樣。本篇文字僅限于從醫(yī)學(xué)角度回答，晚期結(jié)直腸癌的治療選擇以及生存。晚期結(jié)直腸癌的定義為，發(fā)生了遠處臟器轉(zhuǎn)移，包括肝、肺、腹腔、卵巢、腹膜后淋巴結(jié)、骨和腦等，其中最多的轉(zhuǎn)移為肝轉(zhuǎn)移，其次為肺轉(zhuǎn)移，其他部位轉(zhuǎn)移相對較少。大概有20%的患者在診斷為結(jié)直腸癌的時候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移，另外有20%的患者在術(shù)后隨訪復(fù)查期間發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌的主要死亡原因。經(jīng)過規(guī)范化治療的晚期結(jié)直腸癌患者，中位生存期可以在24-30個月左右，所謂的中位生存期就是把所有患者生存時間都羅列起來，處在最中間的那個時間。目前沒人統(tǒng)計在不治療的情況下，患者的生存期有多長。晚期結(jié)直腸癌能有手術(shù)機會去完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的比例很低，不超過10%，完整切除后雖然大部分患者仍會出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)，但這部分患者的5年生存率仍可以達到30%以上。晚期整體治療以藥物治療為主，包括全身化療、靶向藥物治療，部分患者可能需要接受射頻消融等局部治療。部分患者經(jīng)過藥物治療，可能會將原來不可切除的病灶縮小，達到可切除的條件，但是大部分患者仍不具備完整手術(shù)切除的機會。在轉(zhuǎn)移灶不能做到完全切除的情況下，手術(shù)切除原發(fā)灶是否能給患者帶來生存獲益存在爭議，實際臨床工作中，在沒有出現(xiàn)梗阻、出血和穿孔三種急癥的前提下，一般不首選切除原發(fā)灶。在國內(nèi)的大醫(yī)院，多學(xué)科團隊治療模式已經(jīng)非常成熟并廣泛開展，一個含有腫瘤外科、內(nèi)科、放療科、影像科、病理科、B超和介入科等多個專家組成的團隊對患者的病情進行綜合判斷并給出治療建議，避免患者頻繁多次掛號輾轉(zhuǎn)于多個科室，這種先進治療理念的開展，是國內(nèi)近10余年來的重要進展。除了治療理念，新藥物的出現(xiàn)對晚期結(jié)直腸癌的治療起到了重要的推動，靶向藥物可以較傳統(tǒng)的化療藥物延長7-9個月的生存，但同時，也不要過分神話靶向藥物。因為，靶向藥物的左右也只是將大部分人的剩余時間使勁踩了剎車，然而，“撞車”這個結(jié)局是無法避免的。在靶向藥物剛上市的初期，昂貴且無法報銷的價格阻擋了廣大的患者?，F(xiàn)在，隨著醫(yī)保的逐漸擴大以及藥物的大幅度降價，經(jīng)濟負擔已經(jīng)不是主要的障礙，然而，對于部分經(jīng)濟條件不太好的患者，仍然是不可忽視的因素。較長的治療周期，帶來的不光是治療費用的增加，也必定是伴隨人力的消耗，這對整個家庭都是巨大的考驗，而最后是否能接受“人財兩空”的結(jié)局，也是需要考慮的重大難題。2021年04月05日1560
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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 每個結(jié)直腸外科醫(yī)生都可能面臨這樣的對話場景：“大夫，您看我這手術(shù)還有可能保肛嗎？”“可能性不大……”“那我們就不治了。肛在人在，肛亡人亡?！边@不是簡單的玩笑話，看似悲壯的話語，其實也是凝聚著患者對于活下去和好好的活下去的雙重期待。在我最初工作的時候，沒少遇到這類的患者，尤其是老年患者。欣慰的是，持有這樣的極端情緒的人，越來越少了。中國結(jié)直腸癌的發(fā)病特點就是直腸癌比例較高，并且低位直腸癌的比例高。這給直腸癌的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，如何在提高治療效果、延長生存的同時提高患者的生活質(zhì)量，成為結(jié)直腸外科醫(yī)生的重大課題。在外科手術(shù)中，首先需要考慮的是切除腫瘤，在此基礎(chǔ)上注意對正常組織的保護，比自主如神經(jīng)等。手術(shù)從腹部作為入路，沿著腸管向盆腔操作，如果從腹部的入路，自上而下的無法完整切除腫瘤，就只能自下而上由肛門開始切除，為了完整切除腫瘤，不得不犧牲肛門。手術(shù)能否保肛與否，取決于很多因素。1、患者自身因素，如腫瘤位置、腫瘤大小、性別、體型，距肛門太近（也就是所謂的太低了）、腫瘤體積較大、男性、矮胖的體型，手術(shù)保肛比較困難。2、外科醫(yī)生的技術(shù)和手術(shù)器械因素。3、一些術(shù)中的偶然因素。4、術(shù)前治療的影響，一些患者經(jīng)過術(shù)前放化療后腫瘤退縮明顯的，帶來的保肛可能性增大。對于腫瘤位置較低的患者，即便是做了保肛，這時候可能也需要做保護性回腸造口，因為此時的直腸切除腸管后的接口（專業(yè)術(shù)語叫吻合口），會出現(xiàn)較高的吻合漏的風(fēng)險，也就是腸子內(nèi)容物流到腹腔里，保護性回腸造口的目的就是提前轉(zhuǎn)流糞便，保持直腸吻合口處在干凈的狀態(tài)，有助于愈合，待吻合口確定長好后，再行二次手術(shù)把造口回納，重新恢復(fù)腸道連續(xù)性，重新從肛門排便。手術(shù)器械的進步，手術(shù)技術(shù)的提高，綜合治療手段的進步，保肛已經(jīng)遠遠突破了原來的諸多限制。在老版本的外科學(xué)教科書上，通行的說法是距肛門5cm以上的腫瘤可以保肛，5cm以下的要切除肛門。然而，在實際的臨床工作中，腫瘤距離肛門2-3cm做到了保肛的也并不少見。雖然治療手段的進步，現(xiàn)階段，仍有約30%的患者手術(shù)切除了肛門。從生存上講，大樣本的統(tǒng)計結(jié)果顯示，保肛群體患者的預(yù)后要顯著高于未保肛的患者群體。 值得注意的是，對于部分低位直腸癌的患者，即便是保肛了，也會面臨肛門功能受損嚴重，控便較差的問題，帶來生活質(zhì)量的下降。 回到最初的話題，雖然在中國的傳統(tǒng)觀念中，肛門被切除是一個相當難以接受的事情，然而為了保肛而保肛的手術(shù)，也是絕對不可取的。最負責(zé)任的大夫，絕不是萬事都只顧打包票的，而是踏踏實實，選擇最優(yōu)的治療方案，手術(shù)中盡力去切除腫瘤，給患者爭取最好的結(jié)果，保肛不應(yīng)作為第一考慮要素。2021年04月05日697
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 【述評】結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治策略與挑戰(zhàn) 原創(chuàng) 王輝 秦秀森 中華胃腸外科雜志 引用本文： 王輝, 秦秀森. 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治策略與挑戰(zhàn) [J] . 中華胃腸外科雜志, 2021, 24(3) : 208-213. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201105-00592. 作者：王輝 秦秀森 作者單位：中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院 廣東省生物醫(yī)用材料轉(zhuǎn)化與評估工程技術(shù)中心 摘要 腹膜是結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移部位，與其他轉(zhuǎn)移部位相比預(yù)后較差。早期的觀點認為，腹膜轉(zhuǎn)移是疾病的終末狀態(tài)，全身化療為主的姑息性治療是其主要治療手段。隨著腫瘤細胞減滅術(shù)（CRS）+腹腔熱灌注化療（HIPEC）的治療模式逐漸得到外科醫(yī)生的認可，以及靶向治療和免疫藥物的應(yīng)用，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后得到了很大改善。然而，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治仍面臨很多挑戰(zhàn)和爭議。本文從對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認識演變出發(fā)，討論了腹膜轉(zhuǎn)移可能的機制，包括"寡轉(zhuǎn)移"學(xué)說和"種子-土壤"學(xué)說；進一步探討了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治策略及面臨的挑戰(zhàn)，包括影像學(xué)檢查的局限性、腹腔鏡探查的爭議、腹膜轉(zhuǎn)移負荷評估困難、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測和療效評估手段有限以及中國不同地區(qū)間診治水平差異較大等問題。同時強調(diào)了CRS+HIPEC圍手術(shù)期多學(xué)科管理的重要性，并提出應(yīng)加強腹膜轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，推廣腹膜轉(zhuǎn)移的規(guī)范化診治是提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的根本。 結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，2018年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位。大約25%的結(jié)直腸癌患者在診斷時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中20%的患者存在肝轉(zhuǎn)移，多達8%的患者同時存在腹膜轉(zhuǎn)移，腫瘤僅局限在腹膜而無其他遠處轉(zhuǎn)移的僅占20%~25%，腹膜轉(zhuǎn)移患者被確診后中位OS僅為6~9個月[1,2,3,4]。腹膜轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者長期生存的主要原因，近年來，隨著對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制認識程度，以及診療水平的提高，患者的預(yù)后有了很大的改善，中位OS可達29個月[5]。因此，本文擬總結(jié)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治策略，并探討當前面臨的挑戰(zhàn)。 一、對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移認識的演變 在伴有遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中，腹膜是常見的轉(zhuǎn)移部位。以往腹膜轉(zhuǎn)移，被認為是一種疾病的終末狀態(tài)，反映了腫瘤細胞的廣泛擴散[6]。在過去很長一段時間內(nèi)，腹膜轉(zhuǎn)移的治療一直局限于以姑息治療為主要目的的全身治療或姑息性手術(shù)。之后有學(xué)者認為，腹膜轉(zhuǎn)移并不是一種單一的疾病表型，而是包括一系列疾病表型的疾病譜，從孤立的腹膜轉(zhuǎn)移到彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移[7]。類似地是肝內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移到肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的疾病譜。Hellman和Weichselbaum[7]認為，疾病表型譜理論反映了腫瘤細胞存在由向低轉(zhuǎn)移能力朝著向高轉(zhuǎn)移能力轉(zhuǎn)化的過程；此外，他們推測在這一疾病譜中存在一種中度疾病狀態(tài)，稱為寡轉(zhuǎn)移，在這種狀態(tài)下，腹膜轉(zhuǎn)移在數(shù)量和器官侵犯方面都是有限的。腫瘤細胞從原位起源到廣泛擴散的進化需要逐步選擇和擴展腫瘤克隆，以釋放轉(zhuǎn)移表型的基本特征，如失去細胞黏附，侵入新的器官系統(tǒng)，建立一個增殖的微環(huán)境[8]。對這種寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的認識，是應(yīng)用局部治療方法治療結(jié)直腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)。已有研究證明，局部治療可顯著提高總生存率甚至治愈[9,10]。然而對腹膜轉(zhuǎn)移灶切除以達到治療的目的，卻經(jīng)過很長的時間才被接受，這可能與腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)推斷困難及機制理解不清有關(guān)。 隨著對腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生機制的認識逐步加深，發(fā)現(xiàn)腹腔游離癌細胞的存在是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的病理學(xué)基礎(chǔ)，腹膜轉(zhuǎn)移的核心機制是癌細胞與腹膜表面特定結(jié)構(gòu)乳斑的相互作用，形成有利于癌細胞在腹膜定植和增生的微環(huán)境，即所謂的"種子-土壤"學(xué)說[11]。"種子-土壤"學(xué)說是腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔內(nèi)局部化療治療腹膜轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)，同時也是指導(dǎo)進一步探討腹膜轉(zhuǎn)移分子機制及微環(huán)境形成的理論基礎(chǔ)。 二、診斷策略與挑戰(zhàn) 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷有其復(fù)雜性。腹膜轉(zhuǎn)移患者常無特異性的癥狀，最常見的癥狀包括腹脹、消瘦、厭食、呼吸困難和疲勞，腹膜轉(zhuǎn)移常見的嚴重并發(fā)癥是腸梗阻[12]。當前腹膜轉(zhuǎn)移診斷主要依賴于影像學(xué)檢查、腹腔鏡探查或術(shù)中發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡或剖腹探查發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移灶是診斷的金標準。腫瘤標志物檢查雖然有一定的提示意義，但仍不能用于診斷。不同于肝、肺等實質(zhì)性臟器和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，影像學(xué)對腹膜轉(zhuǎn)移的診斷有其局限性，導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷困難，術(shù)前腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負荷評估困難，療效評定困難，術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測困難。 （一）影像學(xué)檢查及其局限性 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常用的影像學(xué)檢查手段包括CT、MRI和PET-CT等。胸腹盆增強CT是最常用的檢查手段，CT檢查對腹膜轉(zhuǎn)移診斷的總體靈敏度為43%，CT對5 cm病灶的診斷靈敏度為94%[13,14]。有研究報道，PET-CT在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中具有較高的診斷價值，其靈敏度和特異度可達89.6%和90.9%，但腫瘤為黏液腺癌時診斷正確率較差[15,16]。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）憑借較高的空間分辨率和對比度在檢出結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移病灶方面顯示出了良好的應(yīng)用前景。2019年，Dresen等[14]在一項研究中提到，DWI對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷敏感度為97.8%，特異度為93.2%，顯著優(yōu)于CT檢查，但該研究是一項回顧性的研究，且樣本量較小。另外，腹部+盆部增強MRI檢查耗時長，患者依從性可能會比較差。就我們中心而言，目前很少進行全腹部增強MRI檢查。DWI在診斷腹膜轉(zhuǎn)移中的作用需要進一步驗證。PET-MR作為一種新的影像學(xué)檢查手段，結(jié)合PET和MR的優(yōu)勢，在提高腹膜轉(zhuǎn)移診斷方面可能會有更高的準確性，在有條件的中心可以進行探索性研究?？偠灾?，靜態(tài)影像顯示出了較高的檢測敏感性，但對病灶較小、特殊病理類型的腹膜轉(zhuǎn)移灶的診斷存在局限性。就當下而言，綜合多種檢查手段的結(jié)果，可能會得到更為準確的判斷。 （二）有創(chuàng)腹腔鏡探查存在爭議 腹腔鏡探查是侵入性的，但可以直接觀察腹膜腫瘤負荷并取組織活檢進行組織學(xué)診斷，常用于胃癌術(shù)前分期[17,18]。然而，目前腹腔鏡探查并沒有常規(guī)用于結(jié)直腸癌的術(shù)前分期或隨訪[19]。另外，腹腔鏡探查可能存在部分區(qū)域評估不充分、二次手術(shù)腹腔粘連影響探查等缺點。有學(xué)者提出，對發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的高危人群進行腹腔鏡二次探查+預(yù)防性的腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），以達到預(yù)防或早期干預(yù)的目的。但最近的一項三期隨機對照臨床試驗表明，與標準監(jiān)測相比，系統(tǒng)的二次探查手術(shù)聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的HIPEC治療并不能提高患者的DFS，標準監(jiān)測組與二次探查組3年的DFS分別為53%和44%（HR=0.97，95% CI：0.61~1.56）[20]。 （三）腹膜轉(zhuǎn)移負荷難以評估 Sugarbaker腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）分期系統(tǒng)已被驗證可作為對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負荷的標準化評估[21,22]。這項指標總結(jié)性描述了腹、盆腔13個區(qū)域中腫瘤種植結(jié)節(jié)的大小及分布情況，量化了腹膜表面腫瘤的嚴重程度，可作為評估手術(shù)減瘤可能性的參考。但該分期系統(tǒng)依賴于CT或術(shù)中探查，受閱片者或術(shù)者的主觀因素影響較大。另一方面，該分期系統(tǒng)未考慮到腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后或手術(shù)可切除性的影響，多部位小腸或腸系膜受侵、肝門部受侵等均可能影響手術(shù)可切除性。因而其在指導(dǎo)治療決策和評估患者預(yù)后方面仍有不足。 （四）術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測和療效評估手段有限 當前，患者術(shù)后監(jiān)測和療效評估手段主要依賴于影像學(xué)檢查和靜脈血腫瘤標志物檢查，這兩種手段對較為明顯的臨床復(fù)發(fā)具有診斷價值，卻不能發(fā)現(xiàn)更早的術(shù)后復(fù)發(fā)。近年來的研究表明，血液循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）及監(jiān)測復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)方面具有重要價值，且該檢查使臨床醫(yī)生能夠反復(fù)多次及非侵入性地對患者腫瘤情況進行動態(tài)了解，達到精準治療的目的[23,24,25]。美國國家癌癥研究所結(jié)直腸肛門疾病專家組近期也發(fā)表了ctDNA在結(jié)直腸癌管理中應(yīng)用的白皮書[26]。目前，我中心正在開展采用ctDNA作為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移輔助診斷、早期干預(yù)指標的前瞻性、開放性、隨機對照臨床研究。我們期待同道開展更多的相關(guān)研究。 三、治療策略及挑戰(zhàn) （一）治療現(xiàn)狀與策略 國家衛(wèi)生健康委員會中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）指出，腹膜轉(zhuǎn)移通常預(yù)后較差，以全身系統(tǒng)治療為主，在有經(jīng)驗的腫瘤中心，根據(jù)患者腫瘤負荷、腹水情況、體力評分等因素，在多學(xué)科指導(dǎo)下可考慮行局部治療方式，包括CRS和HIPEC[27]。從外科醫(yī)生的角度來講，我們認為，通過多學(xué)科團隊（multi-disciplinary team，MDT）制定最佳治療方案，以及加強CRS+HIPEC圍手術(shù)期的多學(xué)科管理，是使患者獲益最大化的兩項重要舉措。 （二）MDT制定最佳治療方案 1．轉(zhuǎn)化治療： 隨著新藥的不斷出現(xiàn)，全身化療聯(lián)合靶向治療以及免疫治療，對部分初始不可切除的患者可實現(xiàn)腫瘤降期，使原有不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可R0切除的腫瘤。就我中心臨床實踐而言，已經(jīng)通過聯(lián)合化療及靶向藥物治療使部分結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者實現(xiàn)腫瘤降期，有患者獲得了3年以上的總生存期。Loupakis等[28]比較了不同化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除的結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移癌的療效，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）+貝伐珠單抗組與FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）+貝伐珠單抗組分別可實現(xiàn)15%、12%的患者轉(zhuǎn)化為可切除腫瘤。除全身系統(tǒng)治療外，加壓腹腔氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）作為一種新的治療方法，在轉(zhuǎn)化治療方面也起到了一定的作用。2019年，法國里昂的一項回顧性研究表明，重復(fù)的PIPAC治療可使初始不可切除的、經(jīng)過嚴格挑選的患者實現(xiàn)CRS+HIPEC治療[29]。因此，通過MDT討論，充分發(fā)揮腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的作用，有望實現(xiàn)部分患者的轉(zhuǎn)化治療。 2．"CRS+HIPEC"治療模式： 最早在1988年Sugarbaker醫(yī)生提出，通過外科手術(shù)去除肉眼可見的腹膜間皮瘤，聯(lián)合腹腔局部的溫?zé)峄?，可以提高患者生活質(zhì)量和生存期[30]。此后，關(guān)于CRS聯(lián)合腹腔熱化療的研究從未中斷。當下，對于"CRS+HIPEC"治療方案，雖然仍有較多的爭議，但越來越多的證據(jù)表明，這種治療模式能夠延長患者的生存期，甚至可以達到根治的目的[5,31]。目前，CRS的爭議在于手術(shù)指征的把握，HIPEC治療的爭議在于藥物選擇及具體操作方面。我們認為，CRS+HIPEC治療應(yīng)在有經(jīng)驗的中心進行，需綜合考慮患者的一般狀態(tài)和腫瘤負荷，遵循損傷控制理論，加強圍手術(shù)期管理等，以最大限度為患者帶來獲益。 3．術(shù)后鞏固治療： 隨著對腹膜轉(zhuǎn)移認識的加深，全身系統(tǒng)化療已用于轉(zhuǎn)化治療、CRS+HIPEC術(shù)后的鞏固治療等，而不單是姑息性化療。 4．姑息治療與對癥治療： 對于腹膜播散廣泛，或者不能耐受根治性手術(shù)的患者，則不推薦應(yīng)用高強度的治療手段，主要采用一系列對癥治療措施，以減輕患者痛苦，提高其生活質(zhì)量。對于惡性腸梗阻患者，除營養(yǎng)支持治療外，可進行轉(zhuǎn)流手術(shù)或腸造口、支架置入、放置腸梗阻導(dǎo)管等手段處理。 5．最佳支持治療： 最佳支持治療應(yīng)包括疼痛管理、營養(yǎng)支持治療及精神-心理干預(yù)。 （三）CRS+HIPEC圍手術(shù)期多學(xué)科管理 CRS需要在切除原發(fā)腫瘤的基礎(chǔ)上進行腹膜和（或）聯(lián)合多臟器切除。手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷大、時間長，患者往往經(jīng)過多程化療、多次手術(shù)或伴營養(yǎng)不良，高腫瘤負荷，因而手術(shù)風(fēng)險較大。有研究報道，接受CRS治療的患者，并發(fā)癥發(fā)生率為20%~40%，病死率為3%，常見并發(fā)癥包括疼痛、吻合口漏、敗血癥、腸梗阻、胰腺炎、瘺管、肺栓塞、深靜脈血栓形成和再次手術(shù)等[32]。因此，選擇合適的病例、精細規(guī)范的手術(shù)操作及規(guī)范細致的圍手術(shù)期管理是降低手術(shù)并發(fā)癥和病死率的保證。 CRS+HIPEC是一項復(fù)雜操作的手術(shù)，其圍手術(shù)期管理取決于許多因素，包括患者術(shù)前健康狀況、疾病負荷、手術(shù)因素、術(shù)中事件和HIPEC使用的化療藥物，同時圍手術(shù)期管理涉及營養(yǎng)科、手術(shù)麻醉科、手術(shù)科室和康復(fù)科等多個科室。所以重視圍手術(shù)期管理及多學(xué)科合作，對實施CRS+HIPEC是非常必要的。 結(jié)合筆者所在中心的臨床實踐，特別提醒外科醫(yī)生，應(yīng)關(guān)注并改善患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)及重要臟器功能，關(guān)注圍手術(shù)期的液體管理，警惕靜脈血栓甚至肺栓塞形成可能。30%接受CRS治療的患者術(shù)前存在營養(yǎng)不良，這與患者術(shù)后感染、住院時間延長密切相關(guān)[33]。因此，術(shù)前的營養(yǎng)評估及營養(yǎng)狀態(tài)改善十分重要[34]。圍手術(shù)期液體管理是CRS+HIPEC患者維持血液動力學(xué)穩(wěn)定的一個重要方面，但也是最具爭議的。在CRS期間，液體損失可達8~12 ml·kg-1·h-1，因此需要足夠的圍手術(shù)期晶體和膠體輸注，以確保組織灌注良好和維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，同時又不造成容量超負荷[35]。目前認為，限制性液體療法可以降低圍手術(shù)期的病死率[36,37]。在膠體溶液應(yīng)用方面，與羥乙基淀粉相比，輸注白蛋白在維持膠體滲透壓、減少腹水形成的同時可以避免羥乙基淀粉可能帶來的急性腎損傷[38]。應(yīng)用平衡鹽溶液等晶體溶液，可以避免大量使用生理氯化鈉溶液引起的高氯血癥和代謝性酸中毒[39,40]。圍手術(shù)期凝血功能異常是很常見的，如果沒有禁忌證，應(yīng)在整個圍手術(shù)期考慮機械和藥物的應(yīng)用，以預(yù)防深靜脈血栓形成。 （四）治療的挑戰(zhàn) 當前腹膜轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)主要包括手術(shù)風(fēng)險大、認識水平不到位以及治療技術(shù)不規(guī)范等，國內(nèi)不同中心的診治水平差別較大。在北京、上海、廣州等地的多個中心對腹膜轉(zhuǎn)移的診治水平較高。筆者以PubMed收錄的中國不同地區(qū)近5年發(fā)表的腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的論文量為評價指標，發(fā)現(xiàn)排在前3位的依次為上海、北京、廣州。 四、未來研究方向 （一）加強基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究 1．需進一步探討腹膜轉(zhuǎn)移的分子機制和腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤微環(huán)境： 作為外科醫(yī)生，我們必須認識到對腹膜轉(zhuǎn)移的外科干預(yù)有其"天花板"，全身和腹腔內(nèi)的藥物治療同樣具有舉足輕重的地位。進一步探索腹膜轉(zhuǎn)移的分子機制、連鎖反應(yīng)，深入了解腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤微環(huán)境和腹膜生態(tài)系統(tǒng)，可能會發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療靶點，從而進一步提高患者的生存率。 2．優(yōu)化腹腔的藥代動力學(xué)可能是治療腹膜轉(zhuǎn)移的有效手段： 腹膜間皮下淋巴回流和毛細血管網(wǎng)絡(luò)可以迅速吸收低分子量的藥物。加之，粘連和黏液的存在以及腹膜表面積大，阻礙了治療藥物的均勻分布。這些因素可能會影響腹腔熱灌注治療的效果。近年來出現(xiàn)的PIPAC已被研究可作為微創(chuàng)方法用于腹膜轉(zhuǎn)移的治療，且有較好的安全性和可行性[41]。載藥納米微球是腹膜轉(zhuǎn)移治療中具有巨大轉(zhuǎn)化潛力的另一手段?；诩{米微球的材料組成、幾何形狀和表面化學(xué)基團，納米顆粒可實現(xiàn)治療藥物的多途徑傳遞。有研究表明，在腹腔內(nèi)注射納米微球結(jié)合的紫杉醇后，紫杉醇的濃度在腹膜腔高水平持續(xù)存在，且沒有全身不良反應(yīng)[42]。載有阿霉素的聚乙二醇脂質(zhì)體也有類似的效果[43]。然而，進一步嚴格的臨床評估和改進仍需繼續(xù)探索。 3．結(jié)合新技術(shù)實現(xiàn)腹膜癌診治的新跨越： 人工智能、液體活檢技術(shù)和納米醫(yī)學(xué)等均在腹膜轉(zhuǎn)移的診斷或治療方面顯示出了一定優(yōu)勢。如本團隊近期利用深度學(xué)習(xí)開發(fā)和驗證了一種基于CT圖像的算法，在預(yù)測結(jié)直腸癌同時性腹膜轉(zhuǎn)移方面展現(xiàn)出了很好的潛能，曲線下面積為0.922[44]。 （二）發(fā)展腹膜癌學(xué)科，推廣腹膜轉(zhuǎn)移的規(guī)范化診治 我國在腹膜轉(zhuǎn)移診治領(lǐng)域已取得了長足進步，在許多專家學(xué)者的共同努力下，目前已初步形成腹膜腫瘤學(xué)學(xué)科體系，涵蓋了腹膜癌病理機制研究到新技術(shù)臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究各方面，并在人才培養(yǎng)和團隊建設(shè)方面取得諸多成績。但就腹膜轉(zhuǎn)移的診治而言，存在嚴重的同級別醫(yī)院間、地區(qū)間不平衡性，所以進一步推廣腹膜轉(zhuǎn)移的規(guī)范化診治勢在必行。未來需要更多的同道一起努力，以提高結(jié)直腸腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。2021年04月05日1735
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楊木清副主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 肝膽外科中心 一、介紹全世界每年大約發(fā)生1,200,000例結(jié)直腸癌病例。它是最常見的腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大主要原因。這些患者中有一半將在2年內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而25％將同時發(fā)生，這是結(jié)直腸腫瘤最常見的擴散部位和三分之二的死亡原因[1]。治愈的可能性包括對轉(zhuǎn)移性肝病灶的R0切除，可以將非手術(shù)患者的5年生存率從11％轉(zhuǎn)變?yōu)?8％-58％，隨著多模式治療的發(fā)展，治療效果也會越來越好。但是，根據(jù)患者的特征、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的特征以及肝外疾病的存在和數(shù)量，該患者群體的預(yù)后差異很大，并且治療方案也有所不同。自從首次發(fā)表了證明肝切除術(shù)對轉(zhuǎn)移性病變有益的論文以來，研究轉(zhuǎn)向了對預(yù)后因素的研究，以確定哪些患者可以從手術(shù)切除中收益，使其從僅需接受單獨姑息治療中排除。研究人員開發(fā)了有助于對風(fēng)險分層和選擇治療方法的預(yù)測模型，其中最重要的是Fong和Nordlinger等人在20世紀90年代末發(fā)表的模型。這些研究基于20世紀80年代末收集的數(shù)據(jù)，其中一些已知的預(yù)后因素尚未研究，例如遺傳腫瘤特征和多模式治療的影響。2015年，Schreckenbach等人回顧性應(yīng)用Fong等人和Nordlinger等人的風(fēng)險評分，來評估接受新輔助化療的患者，發(fā)現(xiàn)這些評分在這種情況下失去了有效性?？紤]到全身治療和局部治療（門靜脈栓塞、兩期肝切除術(shù)、化療栓塞和射頻消融）的發(fā)展，其他文章質(zhì)疑這些風(fēng)險評分在當前情況下的有效性。在本章中，我們將評估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后特征，綜合考慮腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)研究研究、多模式治療和經(jīng)典的分期因素外的系統(tǒng)治療、腫瘤負荷和手術(shù)特征等。從理論上講，我們將這些因素分為與患者相關(guān)因素、與原發(fā)腫瘤相關(guān)因素、與肝臟病灶相關(guān)以及與肝外轉(zhuǎn)移性病灶相關(guān)的因素。二、與患者有關(guān)的因素考慮到至少要進行全身治療和大手術(shù)的完整治療隨訪，良好的表現(xiàn)狀態(tài)是必不可少的，因此可以推斷出，患者臨床條件越好，其治療率越高，療效越好，預(yù)后也越好。多變量分析中，臨床狀況和合并癥與較差的總生存期相關(guān)的研究證實了這一假設(shè)，盡管它們與更少的無病生存時間沒有關(guān)聯(lián)[1，2]。同樣，年齡也是預(yù)后因素。Margonis等在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡65歲以上是整體生存的獨立預(yù)后因素。使用60歲最為臨界，Liu等人在單變量分析中發(fā)現(xiàn)僅1-3年和5年的總體生存率的預(yù)后相關(guān)，在多變量分析中沒有影響[3]。年齡也是一個有爭議的因素，因為許多人認為實際年齡是孤立的，沒有評估功能狀況和脆弱性。當然，不應(yīng)將其視為孤立的預(yù)后因素，而應(yīng)將其視為術(shù)前決策中的一項，這意味著在發(fā)生更嚴重并發(fā)癥的情況下，臨床儲備和恢復(fù)能力可能會下降，而不僅僅是排除因素本身。術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥不僅與外科手術(shù)的大小和腫瘤特征有關(guān)，而且與患者的臨床狀況有關(guān)。在巴西癌癥中心進行的一項研究中，Salvador等人根據(jù)Clavien-Dindo分類評估了術(shù)后并發(fā)癥及其預(yù)后影響。輕度并發(fā)癥（Clavien-Dindo1和2級）的患者5年總生存率為70.1％，而嚴重程度較高的并發(fā)癥（Clavien-Dindo3和4）的患者50.2％。在3級和4級并發(fā)癥的患者中，多變量分析發(fā)現(xiàn)相同的趨勢，危險比為2.7。然而，沒有發(fā)現(xiàn)這些患者與無病生存率呈負相關(guān)。正如其他研究所解釋的那樣，該發(fā)現(xiàn)似乎表明術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生是由于全身/免疫學(xué)改變而不是腫瘤本身發(fā)展所致的結(jié)果惡化。傳統(tǒng)上與手術(shù)效果較差有關(guān)的另一個事實是輸血，這與90天時較高的術(shù)后死亡率和較高的術(shù)后肝衰竭發(fā)生率有關(guān)。三、與原發(fā)腫瘤相關(guān)的因素眾所周知，即使被切除，原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的分期和生物學(xué)特性也會影響轉(zhuǎn)移性疾病患者的預(yù)后。但是，這些影響是可變的，某些特性的影響要大于其他特性。原發(fā)性腫瘤的T分期作為具有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸腫瘤患者的預(yù)后因素受到質(zhì)疑。盡管有證據(jù)表明T3–T4患者的無病生存期較短，但多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)更晚期T分期而可接受肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者總體生存期不良[3]。原發(fā)性腫瘤的淋巴結(jié)狀態(tài)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的常見預(yù)后因素。在對肝切除術(shù)患者預(yù)后因素的系統(tǒng)回顧中，Spelt等人將淋巴結(jié)陽性描述為最常被引用的預(yù)后因素之一。Creasy等人在斯隆·凱特琳紀念癌癥中心隨訪10年后分析了預(yù)測接受肝切除術(shù)患者治愈的因素后，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)陰性是一個相關(guān)因素。從同樣的意義上說，Liu等人在研究不適合手術(shù)的患者時，發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)狀況與1、3和5年生存率較差相關(guān)。原發(fā)腫瘤的組織學(xué)分化程度是這些患者與預(yù)后相關(guān)的另一個因素[3]。然而，Acciuffi等人通過對22年來接受充分手術(shù)切除的單個肝轉(zhuǎn)移病灶患者的分析，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分化對預(yù)后沒有影響，并且可以表明，即使在不良的組織學(xué)類型中，對低瘤荷的病灶進行適當?shù)那谐坪蹩梢钥朔绊戄^小的因素[2]。手術(shù)時腫瘤標志物升高（CEA和CA19-9）是公認的預(yù)后因素。多年來，Margonis等分析了CEA的預(yù)后意義，發(fā)現(xiàn)它仍然是一個重要的預(yù)后因素[3]。在A.C. Camargo癌癥中心進行的一項研究中，CEA仍然是總體生存率和無病生存率的預(yù)后因素。此外，接受肝切除的患者術(shù)后CEA值>15也顯示出獨立的復(fù)發(fā)因素。結(jié)直腸腫瘤的遺傳特征已在多項研究中得到闡明。表皮生長因子受體（EGFR）級聯(lián)反應(yīng)中涉及的關(guān)鍵分子似乎在全身治療的反應(yīng)中很重要，并是重要的預(yù)后因素。在這些腫瘤中，以不同的頻率鑒定出KRAS、BRAF、MEK、PI3K和PTEN基因中的突變，這些突變具有不同的預(yù)后重要性。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中最常見的突變是KRAS，范圍從25％到52％。在分析可切除的肝病灶的患者時，KRAS突變是總體生存和無病生存的負預(yù)后因素，將野生型KRAS總生存預(yù)期從70個月降低到突變患者的19-50.9個月。在無法切除的肝臟病變中，KRAS突變還與較差的總生存率和無病生存率相關(guān)[3，4]?？汕谐闻K病變患者的BRAF突變范圍為0至9.1％。在無法切除的患者中，這種患病率更高，因為這些患者中的大多數(shù)在診斷時都患有晚期疾病。綜合分析，突變的BRAF患者（V600E和非V600E）的總體生存期和無病生存期均較差。然而，單獨分析，BRAF V600E突變預(yù)后明顯較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，在某些隊列的人群中甚至是最重要的預(yù)后因素。相反，如果單獨進行分析，則非V600E突變會失去其預(yù)后價值。有趣的是，當暫時分析這些結(jié)果時，BRAF突變在肝切除術(shù)后的第一年成為重要的預(yù)后因素，在此期間后，其重要性將降低[3，5]。其他研究證實了KRAS突變的預(yù)后意義。Vauthey等的研究表明，接受化療然后進行肝切除的突變KRAS患者總體生存率和無病生存率均較差，并且在更短的時間內(nèi)出現(xiàn)肺部復(fù)發(fā)。同一小組分析了524例具有治療目的的肝切除患者，發(fā)現(xiàn)突變KRAS患者預(yù)后較差的三個主要因素（淋巴結(jié)陽性、術(shù)前化療超過7個周期以及肝腫瘤>3cm）。具有三種危險因素的突變型KRAS患者的總體生存率從72個月減少到21.5個月，因此在這種高風(fēng)險的環(huán)境中不鼓勵進行肝切除術(shù)。TP53和PI3K的突變在這些患者中占很高比例，并且單獨來看，似乎對可切除的結(jié)直腸轉(zhuǎn)移患者沒有預(yù)后影響。另外，在無法切除的患者中，p53突變與較短的總生存期和對氟尿嘧啶的治療反應(yīng)較少有關(guān)。對于接受放射栓塞治療的PI3K突變患者亞組，其局部無病生存率更高，表明該亞組可能具有放射敏感性[4]。至于原發(fā)腫瘤的側(cè)向性，右半結(jié)腸腫瘤（從盲腸到橫結(jié)腸的前三分之二）具有不同于左結(jié)腸腫瘤的胚胎學(xué)起源，因此具有獨特的臨床和分子特征。最近的隨機試驗表明，在患有轉(zhuǎn)移性無法切除腫瘤的患者中，原發(fā)性右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后較差，導(dǎo)致總生存期和無進展生存期較差，并且對化療的客觀反應(yīng)較差。已知一些在右半結(jié)腸腫瘤中更常見的腫瘤遺傳學(xué)特征與對化療的不良反應(yīng)有關(guān)：BRAF突變、MSI-H和ERCC1表達，至少部分解釋了姑息化療患者的最壞結(jié)果。在獲得這些結(jié)果之后，一些研究試圖闡明在接受肝切除術(shù)的轉(zhuǎn)移患者中原發(fā)腫瘤的位置是否也具有預(yù)后效果。從理論上講，在這些情況下全身治療的重要性相對較小，從而將兩組遺傳特征之間的差異減至最小。幾項研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤的位置對結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移中接受肝切除術(shù)的組沒有預(yù)后影響。四、肝腫瘤相關(guān)因素與轉(zhuǎn)移性肝腫瘤相關(guān)的幾種因素與結(jié)直腸腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。其中一些因素可能與預(yù)后不良有關(guān)，例如肝結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小、無病間隔和切除切緣。但是，這些因素在不同情況下具有不同的重要性。分析和討論了大腸轉(zhuǎn)移的幾種組織學(xué)特征，并將其作為預(yù)后因素。血管、淋巴、神經(jīng)和膽管的浸潤以及纖維化的包膜的存在是一些被研究的因素。在這些因素中，肝內(nèi)淋巴管浸潤與較低的總生存期有關(guān)（41.9個月比61個月），尤其是有血管浸潤總生存期更低（28.1個月比62.2個月）。幾項研究把肝腫瘤的數(shù)目作為預(yù)后因素，與其他因素（如手術(shù)切緣和可切除性）無關(guān)。但是，確定的結(jié)節(jié)個數(shù)的臨界點是可變的，范圍從2到7個。同樣，最大結(jié)節(jié)的大小、左右半肝都有病變、和累及多個節(jié)段也是影響整體生存和復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素。從解剖學(xué)的角度來看，一些研究試圖將腫瘤位置作為預(yù)后因素。在可切除的患者中，中心轉(zhuǎn)移與較早復(fù)發(fā)和較低的總體生存率相關(guān)，而與其他因素?zé)o關(guān)。但值得注意的是，這些數(shù)據(jù)頗具爭議。在大多數(shù)研究中，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性疾病之間的間隔是已知的預(yù)后因素。但是，轉(zhuǎn)移性疾病的時間間隔是有一個存在爭議的話題。關(guān)于界定共時性或異時性疾病的臨界點存在差異，其中最常用的是6個月。但是，在大多數(shù)研究中，對共時性和異時性疾病的定義似乎沒有那么多的預(yù)后影響，這表明在6或12個月的臨界點之間可能沒有這種相關(guān)差異。從預(yù)后的角度來看，對于多數(shù)情況，12個月轉(zhuǎn)移性疾病的間隔似乎是一個更現(xiàn)實的臨界點。歷史上，完全手術(shù)切除（R0）是治愈接受肝切除患者的決定性因素。幾項研究表明，切緣陰性對于獲得更大的治愈機會和更長的無病生存期十分重要 [3]。在時間分析中，R0手術(shù)切緣，隨著時間的流逝，作為積極的預(yù)后因素而逐漸增加，這是從肝切除術(shù)后第二年開始的最重要因素。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，一個重要的相反的結(jié)論是，在現(xiàn)代化療方案時代，接受R1和R0切除的患者之間的治愈率相似（18％對23％），證明了范式轉(zhuǎn)變的可能途徑。同樣，在特定的亞組中，手術(shù)切緣似乎失去了預(yù)后的重要性。在KRAS突變的患者中，R0與R1的肝切除術(shù)相比，不能提供更好的預(yù)后，因為大于1-4mm的切緣似乎對這些患者沒有好處[4]。然而，在這些患者中，解剖切除似乎可以在5年時獲得更好的無病生存期，但在其他亞組中未發(fā)現(xiàn)這種結(jié)果[6]。五、結(jié)論結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療對涉及的各個專業(yè)提出了治療挑戰(zhàn)。隨著時間的流逝，治療選擇已經(jīng)增加，并提高了治愈率和無病生存期。同時，相關(guān)的預(yù)后因素也取得了很大進展。已知這些患者具有非常獨特的分子和遺傳譜，對這些患者亞組的研究進展帶來了更多的個性化預(yù)后信息，并根據(jù)他們的遺傳和分子特征將其個性化。六、參考文獻1. SiberhumerGR,PatyPB,DentonB,etal.Long termoncologic outcomes for simultaneous resection of synchronous metastatic liver and primary colorectalcancer.Surgery.2016;160(1):67–73.2.AcciuffiS,MeyerF,BauschkeA,etal.Analysisoffactorsafterresectionofsolitarylivermetastasisincolorectalcancer:a22yearbicentrestudy.JCancerResandClinOncol.2018;144:593–9.3.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.Prognosticfactorschangeovertimeafterhepatectomyforcolorectallivermetastases.AnnSurg.2018;20(20):1–9.4.TsilimigrasDI,StathopoulosIN,BaganteF,etal.ClinicalsignificanceandprognosticrelevanceofKRAS,BRAF,PI3KandTP53geneticmutationanalysisforresectableandunresectablecolorectallivermetastases:asystematicreviewofthecurrentevidence.SurgOncol.2018;27:280–8.5.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AssociationofBRAFmutationswithsurvivalandrecurrenceinsurgicallytreatedpatientswithmetastaticcolorectallivercancer.JAMASurg.2018;153(7):E1–8.6.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AnatomicalresectionsimprovediseasefreesurvivalinpatientswithKRASmutatedcolorectallivermetastases.AnnSurg.2017;266(4):641–9.2021年03月31日1862
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劉剛主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肛腸外科 作為一名從事結(jié)直腸外科的醫(yī)生，最常被結(jié)直腸癌患者及家屬問到的問題就是，癌癥是怎么得的，會不會是遺傳呀？在這里，我要告訴大家，結(jié)直腸癌真的有可能會從遺傳途徑獲得。根據(jù)國家癌癥中心和衛(wèi)計委《中國腫瘤登記工作年報2015》調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，大部分結(jié)直腸癌呈散發(fā)，約10%-30%的結(jié)直腸癌患者具有家族聚集現(xiàn)象，且5%-6%的遺傳性結(jié)直腸癌發(fā)病與研究較為明確的多種遺傳綜合征直接相關(guān)。下面就為大家介紹最為幾種最為常見的遺傳性結(jié)直腸癌。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科劉剛遺傳性結(jié)直腸癌可根據(jù)腸道內(nèi)有無息肉可分為兩大主要類型，一種遺傳綜合征往往結(jié)直腸中沒有或者是僅存在少量的息肉，我們稱之為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，這類病癥通常表現(xiàn)為早發(fā)結(jié)直腸癌伴隨多種腸內(nèi)外腫瘤病變。Lynch綜合征為該類病癥的臨床典型代表。另一種是以結(jié)直腸廣泛分布息肉為主要特征的遺傳性息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，臨床中最為常見的是家族性腺瘤性息肉?。‵AP），其息肉數(shù)量往往超過100枚甚至1000枚。Lynch綜合征是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的代表，約占所有結(jié)直腸癌患者的2%~4%，是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，由錯配修復(fù)基因（MMR）種系突變引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），進而引起結(jié)直腸及其他部位（包括子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等）生長腫瘤，其風(fēng)險高于正常人群。Lynch綜合征與一般的結(jié)直腸癌相比，其發(fā)病年齡較早（中位年齡約為44歲），大腸病變呈多原發(fā)癌趨勢（大腸上不止一處有癌變），腸外惡性腫瘤（如胃癌、子宮內(nèi)膜癌和胰腺癌等）發(fā)病率高，低分化腺癌和黏液腺癌較為常見，常伴有淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集。但相反的，Lynch綜合征引起的結(jié)直腸癌預(yù)后卻好于一般的結(jié)直腸癌。在這里也許有腸癌家屬會問，那如何判斷我們家族是不是Lynch綜合征家族呢？對于Lynch綜合征需要符合三點，一是需要符合對應(yīng)的家系篩查標準，二是患者腫瘤組織滿足微衛(wèi)星不穩(wěn)定的特點，三是需要具有相對應(yīng)的胚系突變。對于Lynch綜合征的篩檢標準在國際上經(jīng)歷了多次改良與演變，最終形成了Amsterdam II標準和改良版Bethesda為主的國際通用篩檢標準。中國研究者結(jié)合中國國情和國人Lynch綜合征的臨床特點，在國際標準的基礎(chǔ)上，于2003年提出了中國人Lynch綜合征篩檢標準。 對于符合以上標準的患者及家系建議進行MMR蛋白的免疫組織化學(xué)檢測或MSI檢測。對于異?；颊?，需進行相應(yīng)基因的胚系突變檢測。胚系突變檢測發(fā)現(xiàn)明確致病基因的患者可確診為Lynch綜合征。但是在適合Amsterdam標準的個體中，約有40%的人并沒有表現(xiàn)出MMR基因缺陷引發(fā)的腫瘤，也沒有看到任何的MMR基因突變。對于符合Amsterdam標準、但MMR突變陰性狀態(tài)的家族，我們稱為家族性結(jié)直腸癌X型。目前研究表明，這些家族罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加，但是結(jié)腸外發(fā)生癌的危險并沒有增加。由于缺乏統(tǒng)一的基因方面的解釋，家族性結(jié)直腸癌X型可能不是一種單一的疾病，但可能是帶有多個致病因素的不同疾病。遺傳性息肉病性結(jié)直腸癌綜合征：遺傳性息肉病性結(jié)直腸癌以結(jié)直腸多發(fā)息肉為主要特征，其中最為常見的代表就是家族性腺瘤性息肉?。‵AP）和MUTYH相關(guān)息肉病（MAP）。FAP是一組以結(jié)直腸多發(fā)腺瘤為特征的常染色體顯性遺傳的綜合征，其全球發(fā)病率為出生嬰兒的1/7000~1/10000，是遺傳性息肉病性結(jié)直腸癌中的典型代表，約占大腸癌的1%，該病患者息肉多在青少年時才出現(xiàn)，僅少數(shù)在幼兒時期就開始生長。根據(jù)息肉的數(shù)量可分為經(jīng)典型FAP（CFAP，息肉數(shù)量>100枚）和衰減型FAP（AFAP，息肉數(shù)量>10枚但協(xié)作組推薦臨床診斷FAP的標準為：大腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉＞100個；或腺瘤性息肉10個，或具有一些相關(guān)腸外表現(xiàn)的患者，即應(yīng)考慮MAP，進行MUTYH全基因測序。所以當患者具有以下特征時，將考慮其患有FAP或MAP：(1)大腸腺瘤性息肉>10個；(2)有腺瘤性息肉綜合征家族史；(3)大腸腺瘤患者，且有FAP相關(guān)腸外表現(xiàn)。對于滿足上述條件的患者，我們主要篩查APC和MUTYH基因。當APC基因檢測結(jié)果為陰性時，應(yīng)行MUTYH基因檢測。MUTYH基因出現(xiàn)雙等位基因突變，或MUTYH基因2條鏈雖無等位基因突變，但均包含致病性突變，則可確診MAP。以上為目前較為常見的幾種遺傳性結(jié)直腸癌的介紹，其實當家族中如果有人患有結(jié)直腸癌，大家也沒有必要恐慌。放松心情，聽取?？漆t(yī)師的建議，完善相關(guān)家族篩查及基因檢測等手段，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防。2021年03月26日1283
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周傳永主治醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 臨床上有時候能碰到家屬問大腸癌轉(zhuǎn)移到了肝臟，那是不是就是肝癌了？答案是否定的。大腸癌肝轉(zhuǎn)移和原發(fā)性肝癌是不同的。原發(fā)灶在什么部位，不管轉(zhuǎn)移到哪，轉(zhuǎn)移部位的性質(zhì)都和原發(fā)灶是一樣的，而不會因為轉(zhuǎn)移到了肝臟就變成了肝癌的特征了。對于晚期病人門診就診時，看哪個科的門診也是根據(jù)原發(fā)灶來定的，而不是轉(zhuǎn)移灶。例如胃癌肝轉(zhuǎn)移，應(yīng)該看胃癌。乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，應(yīng)該看乳腺?！锪私飧嗄[瘤相關(guān)健康知識→敬請關(guān)注周醫(yī)生★2021年03月20日2209
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常文舉副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 結(jié)直腸外科 啊。 結(jié)直腸癌會遺傳給下一代嗎。 結(jié)直腸癌是與遺傳有關(guān)的疾病，遺傳因素呢，在其發(fā)生發(fā)展過程中呢，發(fā)揮一定的作用。 其中約95%的患者并沒有明確的基因改變只是呢有一定的遺傳傾向，這類患者的子女呢，發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險相對增加約六到八倍左右，因此呢，建議這類患者的子女應(yīng)該早期的在40歲前開展結(jié)腸癌的篩查。 此外呢，約5%的結(jié)直腸癌患者。 存在明確的基因改變和明顯的遺傳規(guī)律，比如家族性腺瘤性息肉病。 黑斑息肉綜合征等。 這類患者的子女往往會有50%的概率獲得患病基因的遺傳，因此呢發(fā)病罹患結(jié)直腸癌的概率顯著增高。 其中家族性腺瘤性息肉病的患者。 其子女發(fā)生癌變的可能性高達100%，因此。 具有以上高危因素的人群，更應(yīng)該早期的開展及上海的篩查。2021年03月13日1626
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直腸癌相關(guān)科普號
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