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孔凡彪副主任醫(yī)師 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 結(jié)直腸·肛門外科 結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，約50%CRC患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC），其中80%mCRC患者無手術(shù)機(jī)會［1］。循環(huán)腫瘤DNA（circulating-tumorDNA，ctDNA）是由腫瘤細(xì)胞通過凋亡、壞死或主動分泌釋放到血液中攜帶腫瘤特異性突變和表觀遺傳改變的核酸片段［2］。相較于傳統(tǒng)的組織活檢，ctDNA檢測具有無創(chuàng)性、組織樣本易獲取等優(yōu)點，同時，新一代測序技術(shù)（next-generationsequencing，NGS）的發(fā)展進(jìn)一步擴(kuò)大了ctDNA檢測的應(yīng)用優(yōu)勢。本文概述了ctDNA，并闡述其在不可切除mCRC中的應(yīng)用進(jìn)展，為不可切除mCRC患者的臨床診治提供理論支持。一、ctDNA概述循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA）是外周血中無細(xì)胞狀態(tài)的DNA，存在于胸腔積液、尿液、唾液等多種體液中［3］。健康成人血漿中的cfDNA濃度非常低，但在創(chuàng)傷、心肌梗死、卒中、糖尿病以及癌癥等特殊情況下其水平升高。ctDNA是來自腫瘤細(xì)胞的cfDNA，在循環(huán)中半衰期為16min~2.5h不等，較短的半衰期是實時監(jiān)測腫瘤狀態(tài)的基礎(chǔ)［4］。血液中ctDNA突變豐度低，同時，ctDNA含量受腫瘤分期、病理組織類型以及轉(zhuǎn)移瘤部位的影響，檢出率受到一定限制，因此需要高靈敏度的方法來檢測ctDNA攜帶的腫瘤特征性信息（包括突變、拷貝數(shù)改變、重排、異常甲基化等）。在過去的十幾年，對ctDNA突變的檢測方法從基于少數(shù)幾個位點的聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）發(fā)展到了高通量深度測序技術(shù)?；赑CR的檢測技術(shù)有實時熒光定量PCR、數(shù)字PCR、微滴式數(shù)字PCR、BEAMing等，其中微滴式數(shù)字PCR是第三代PCR技術(shù)，靈敏度達(dá)到了0.01%［5］。NGS實現(xiàn)了多基因大規(guī)模平行測序，具有測序時間短、精確度高等優(yōu)點。NGS包含靶向序列測序、全外顯子組和全基因組測序，其中靶向序列測序成本低且測序深度深，全基因組測序則更全面，但成本高且靈敏度低［6］。常用的DNA甲基化檢測方法包括基于亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化的方法和無亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化的方法兩種，前者包含簡并代表性亞硫酸氫鹽測序技術(shù)等，該檢測法會使DNA降解，丟失一些重要信息，使其應(yīng)用相對困難［7］。二、ctDNA在不可切除mCRC診斷和腫瘤負(fù)荷評估中的應(yīng)用準(zhǔn)確評估腫瘤負(fù)荷是管理不可切除mCRC患者的重要前提。臨床上常用的評估方法是影像學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物篩查，由于影像學(xué)檢查分辨率有限并且無法提供腫瘤生物學(xué)信息，血清CA19-9和CEA等傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的敏感性和特異性較差，所以目前尚無統(tǒng)一的評估方法。研究發(fā)現(xiàn)mCRC患者的ctDNA水平、cfDNA水平和完整性指數(shù)（cell-freeDNAintegrity，CFDI）均可有效診斷mCRC，并且較傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)志物敏感性高，與腫瘤體積和腫瘤負(fù)荷的相關(guān)性更強［8］?；€ctDNA的定量分析可提示患者的腫瘤負(fù)荷。基線ctDNA水平和ctDNA等位基因突變頻率（VAF）均能反映腫瘤負(fù)荷，提示預(yù)后。首先，Garlan等［9］觀察到基線ctDNA突變水平高（>10ng·ml-1）患者的總生存期（overallsurvival，OS）明顯短于水平低（<1ng·ml-1）的患者（6.8個月和33.4個月，P<0.01）。其次，Manca等［10］以基線VAF=12.6%將患者分為兩組，經(jīng)過相同治療后高VAF組患者的中位OS顯著短于低VAF組（21.8個月和36.5個月，P<0.01）。此外，異常DNA甲基化與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BCAT1/IKZF1基因甲基化的水平隨著腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及靜脈侵犯而升高，mCRC患者的中位BCAT1/IKZF1甲基化水平是無腫瘤轉(zhuǎn)移患者的42.5倍［11］。除了定量分析，患者基線ctDNA中檢測到某些突變位點如RAS、PIK3CA通常也與較差的預(yù)后相關(guān)［12］。綜上所述，作者認(rèn)為基線ctDNA檢測有潛力作為隨機(jī)研究的分層因素和調(diào)整患者治療強度的選擇標(biāo)準(zhǔn)。在應(yīng)用于臨床前需使ctDNA檢測特征和分析變量標(biāo)準(zhǔn)化，并進(jìn)行更大隊列的前瞻性研究以驗證其臨床實用性。三、ctDNA在不可切除mCRC耐藥監(jiān)測和用藥指導(dǎo)中的應(yīng)用1.分析和監(jiān)測靶向治療的耐藥機(jī)制：靶向治療是mCRC患者一線治療的選擇之一。mCRC患者常見的轉(zhuǎn)移部位為肝、肺、淋巴結(jié)、腹膜［13］，臨床醫(yī)師較難通過手術(shù)獲得轉(zhuǎn)移灶的組織進(jìn)行活檢來制定靶向治療方案；另外，個體在克隆進(jìn)化和藥物選擇壓力下發(fā)生耐藥基因突變，單個部位的活檢無法避免腫瘤異質(zhì)性。相比之下，ctDNA檢測無創(chuàng)、便捷且攜帶全部腫瘤信息，在監(jiān)測耐藥方面是組織活檢良好的補充或代替手段。（1）抗表皮生長因子受體（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）抗體耐藥：EGFR在細(xì)胞生長、增殖、分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？笶GFR已成為mCRC靶向治療的重要組成部分，研究表明，西妥昔單抗作為抗EGFR抗體將使RAS和BRAF基因野生型mCRC患者的OS顯著延長。多數(shù)患者在長期抗EGFR治療后出現(xiàn)耐藥性突變是影響療效的最主要原因。Lim等［14］監(jiān)測抗EGFR抗體治療期間mCRC患者的ctDNA，發(fā)現(xiàn)了與RAS-MAPK信號通路有關(guān)的KRAS、NRAS和MAP2K1等54個位點發(fā)生了突變。除此之外，ctDNA中EGFR擴(kuò)增也被證實與抗EGFR抗體耐藥有關(guān)［15］。綜上所述，檢測ctDNA可監(jiān)測抗EGFR治療耐藥性，輔助患者選擇適當(dāng)?shù)耐Ｋ帟r機(jī)。抗EGFR抗體適用于RAS基因野生型mCRC，近年來，研究者對ctDNA中RAS基因狀態(tài)和抗EGFR抗體耐藥的關(guān)系有不同發(fā)現(xiàn)。首先，Rachiglio等［16］對接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的37例mCRC患者的cfDNA進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)5例患者在治療期間出現(xiàn)一過性RAS基因突變，而在基線和疾病進(jìn)展時無變化。由此他們認(rèn)為在治療期間RAS基因突變發(fā)生得相對頻繁，與抗EGFR抗體耐藥性不完全符合。另外，Nicolazzo等［17］發(fā)現(xiàn)在ctDNA中RAS基因突變型的患者在接受治療至疾病進(jìn)展過程中可能會轉(zhuǎn)化為RAS基因野生型，發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者會獲益于抗EGFR治療。作者認(rèn)為可能由于ctDNA含量低導(dǎo)致部分RAS基因突變呈現(xiàn)假陰性，靈敏度使ctDNA檢測應(yīng)用于臨床受限，真正受益于抗EGFR抗體治療患者的比例還有待統(tǒng)一檢測標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)一步驗證。（2）其他靶點相關(guān)耐藥研究：近年來，研究者藉由ctDNA檢測為患者提供更多靶向治療機(jī)會。比如，BEACON研究提出的針對BRAFV600E基因突變型mCRC“全阻斷”治療策略，即針對EGFR、BRAF、MEK3個基因位點來阻斷癌癥發(fā)生通路。Kopetz等［18］基于ctDNA驗證了全阻斷聯(lián)合治療療效，接受三聯(lián)治療患者的ctDNA中BRAFV600E基因的VAF下降了87％，而對照組患者的ctDNA未發(fā)生明顯變化。部分患者由于腫瘤異質(zhì)性無法受益于靶向治療，ctDNA檢測有助于選擇最受益的患者。約5%的mCRC患者存在人類表皮生長因子受體2（HER2）擴(kuò)增，一項Ⅱ期研究通過組織活檢或ctDNA檢測選擇攜帶HER2擴(kuò)增的mCRC患者，經(jīng)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療后結(jié)果顯示，基于ctDNA分型和組織分型的患者對雙靶治療客觀反應(yīng)率相似［19］，此研究結(jié)果證明ctDNA檢測與組織活檢檢出HER2基因突變的能力相仿?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，ctDNA檢測是組織活檢的補充或者替代手段，能有效指導(dǎo)靶向治療，但由此帶來的臨床效益還需進(jìn)一步研究。2.ctDNA指導(dǎo)抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”策略：如前所述，多數(shù)患者在長期抗EGFR治療后會出現(xiàn)耐藥性基因突變。研究表明，耐藥患者停用抗EGFR抗體4~8個月后，ctDNA中RAS等相關(guān)耐藥基因突變頻率逐步下降，治療敏感性漸恢復(fù)，研究者由此制定了抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”策略［20］。ctDNA中RAS基因突變與組織活檢高度一致。目前，OncoBEAMTMRAS試劑盒用于臨床監(jiān)測血漿RAS基因狀態(tài)，在僅有肝轉(zhuǎn)移的患者中檢測到血漿和組織一致率為91%［21］。ctDNA檢測能作為預(yù)測抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”療效的標(biāo)志物并指導(dǎo)用藥的最佳時機(jī)。Sunakawa等［22］證實ctDNA中RAS基因狀態(tài)是預(yù)測抗EGFR單抗“再挑戰(zhàn)”治療療效的指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)6例基線ctDNA含RAS基因突變的mCRC患者疾病控制率較正常者更低，預(yù)后更差。目前，抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”正與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，ctDNA中的基因突變位點可作為療效預(yù)測指標(biāo)。Matinoli等［23］對77例mCRC患者應(yīng)用細(xì)胞程序性死亡-配體1抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體治療，結(jié)果顯示ctDNA中RAS、BRAF野生型基因患者的中位OS較基因突變型患者長。3.ctDNA指導(dǎo)免疫治療：微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）通常由DNA錯配修復(fù)基因缺陷引起，約占mCRC的5%，是預(yù)測腫瘤對免疫檢查點抑制應(yīng)答的重要生物標(biāo)志物。從血漿ctDNA中篩查MSI分子正處于起步階段，NGS和計算算法的開發(fā)和應(yīng)用提高了MSI分子檢測的靈敏度。Cai等［24］開發(fā)了一種基于NGS的算法bMSISEA，從含量>4%的ctDNA中檢測MSI的靈敏度為94.1%，特異性為100%。隨后，Han等［25］開發(fā)的新算法MSIsensor-ct解決了上述檢測方法在ctDNA含量<4%的血樣中靈敏度較低的問題，對ctDNA含量在0.05%以上的樣本中MSI檢測準(zhǔn)確率高達(dá)99%以上。派姆單抗是DNA錯配修復(fù)基因缺陷或高M(jìn)SI型mCRC患者的一線治療藥物。Kasi等［26］研究證明ctDNA可監(jiān)測患者使用派姆單抗后的治療反應(yīng)，并準(zhǔn)確預(yù)測了使用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑患者的疾病進(jìn)展可能性。最近研究發(fā)現(xiàn)，基于ctDNA的腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationalburden，TMB）檢測可用于指導(dǎo)微衛(wèi)星穩(wěn)定型患者的免疫治療。并且，CRC的ctDNATMB相較于其他腫瘤類型高。在Ⅱ期臨床試驗CCTGCO.26中，微衛(wèi)星穩(wěn)定型mCRC患者聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞程序性死亡-配體1抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑，cfDNATMB≥28基因突變/Mb患者的OS優(yōu)于TMB<28基因突變/Mb的患者［27］。綜上所述，ctDNA能選擇受益于免疫治療的人群，但目前對于TMB界值仍有爭議，并且對組織和血漿TMB的關(guān)系尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。四、ctDNA在不可切除mCRC治療反應(yīng)評估和預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用全身化療是延長不可切除mCRC患者生存期的主要治療方法，實時評估治療反應(yīng)對于控制化療時間至關(guān)重要。目前常用基于影像學(xué)的實體瘤療效評判標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）和血清腫瘤標(biāo)志物水平評估治療反應(yīng)［28］。越來越多證據(jù)證實ctDNA能早期監(jiān)測治療反應(yīng)，比影像學(xué)提前了幾周甚至幾個月。如前所述，ctDNA基因突變和甲基化水平均能提示腫瘤負(fù)荷，在治療期間，若其水平升高則提示治療效果不佳或者疾病出現(xiàn)進(jìn)展。Thomsen等［29］用微滴式數(shù)字PCR檢測123例接受化療的mCRC患者體內(nèi)ctDNA甲基化水平并將其分為高、低兩組，最終兩組的中位生存期分別為9.2和6.7個月（P=0.0005）。在治療期間ctDNA中某些特殊位點突變或消失提示疾病出現(xiàn)變化，有提示預(yù)后作用。Wang等［30］研究發(fā)現(xiàn)接受一線治療的不可切除mCRC患者，基因突變清除的患者與初始基因野生型患者OS相近，而治療期間出現(xiàn)RAS或BRAF基因突變患者的OS顯著短于野生型基因患者。SEPT9是目前最成熟的異常DNA甲基化標(biāo)志物，既可用作早期篩查又可以監(jiān)測治療反應(yīng)，研究者連續(xù)監(jiān)測26例接受治療的CRC患者的血樣，發(fā)現(xiàn)SEPT9甲基化陽性率高于血清CEA，并且其水平與疾病進(jìn)展率顯著相關(guān)［31］。對ctDNA的動態(tài)監(jiān)測能提示治療反應(yīng)，但某些研究證實ctDNA水平與疾病進(jìn)展并不完全匹配，因此最優(yōu)的采樣時間和頻次還需要進(jìn)一步研究確定。五、總結(jié)外周血ctDNA與組織活檢一致性較高，為ctDNA在不可切除mCRC患者的臨床應(yīng)用中提供了理論基礎(chǔ)［27］。ctDNA雖然具有無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)、患者接受度高等優(yōu)點，但尚未在臨床取代組織活檢、影像學(xué)及血清腫瘤標(biāo)志物。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，ctDNA正逐步擴(kuò)大優(yōu)勢，但檢測技術(shù)的靈敏度依然是限制ctDNA在臨床廣泛應(yīng)用的重要原因；其次，ctDNA在正式用于臨床實踐前需要進(jìn)行大量前瞻性研究進(jìn)行驗證，并且應(yīng)對其分離檢測和分析過程的每個環(huán)節(jié)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。ctDNA作為潛在生物標(biāo)志物，具備推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療臨床實踐的巨大潛能，為實現(xiàn)不可切除mCRC患者的臨床管理全程提供有力的支持。引用本文：李曉萍,張琦,黃乾鵬,等.循環(huán)腫瘤DNA在不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華普通外科雜志,2023,38(3):230-233.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20220419-00261.2023年04月01日
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 摘要近年來，隨著新型靶向藥物的應(yīng)用，靶向治療已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會以及國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會組織全國多位專家，討論了結(jié)直腸腫瘤靶向藥物的規(guī)范應(yīng)用。結(jié)直腸癌是中國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2016年全國新發(fā)結(jié)直腸癌病例40.80萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的10.04%，居第二位高發(fā)惡性腫瘤[1]。2016年中國結(jié)直腸癌各個維度的發(fā)病世標(biāo)率均低于高人類發(fā)展指數(shù)（humandevelopmentindex，HDI）地區(qū)的平均水平（合計為18.05/10萬，男性為21.65/10萬，女性為14.58/10萬），高于中HDI地區(qū)的平均水平（合計為7.1/10萬，男性為8.6/10萬，女性為5.7/10萬）[2]。約30%的結(jié)直腸癌患者在確診時，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者高達(dá)30%[3]。結(jié)直腸癌治療方法是以手術(shù)切除為主，輔以化療和放療的綜合治療[4]。近年來，隨著化療藥物的進(jìn)展及靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個月延長到24~28個月[5]?；煹寞熜б堰M(jìn)入平臺期，分子靶向治療成為改善晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，更多靶向藥物也在國內(nèi)外相繼獲批。分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更好的生存獲益。新的靶向藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但同時部分患者可能因治療而發(fā)生不良反應(yīng)。靶向藥物的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療不同，同時由于靶點和通路的差異，不同靶向藥物的不良反應(yīng)譜亦不盡相同[6]。靶向藥物已經(jīng)成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一。為進(jìn)一步提高認(rèn)識并規(guī)范晚期結(jié)直腸癌靶向藥物治療，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會、國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會基于目前該領(lǐng)域的最新國內(nèi)外研究成果，反復(fù)討論修訂形成《結(jié)直腸癌靶向治療中國專家共識》，總結(jié)了靶向藥物及其各自的臨床應(yīng)用，同時，介紹了靶向藥物使用的注意事項及其不良反應(yīng)管理，這可能有助于結(jié)直腸癌的臨床治療管理。一、概述目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤分子生物標(biāo)志物的檢測結(jié)果來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者的5年生存率。臨床上針對結(jié)直腸癌靶向治療主要包括抗血管內(nèi)皮生長因子及受體（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）為靶點、針對以表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）為靶點的靶向治療及多靶點激酶抑制劑類藥物。（一）作用機(jī)制1.以VEGF/VEGFR為靶點的靶向治療血管再生在許多疾病包括腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，沒有脈管系統(tǒng)提供營養(yǎng)的腫瘤最大徑不會超過2mm，腫瘤的脈管網(wǎng)絡(luò)通過腫瘤再生形成，而這個過程是由刺激血管形成因子開啟，VEGF通路作為血管再生階段非常重要的一個因子被廣泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5個VEGF家族成員，作為與VEGF酪氨酸激酶受體的配體在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGF與受體細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合使得受體二聚化引起分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，這一自身磷酸化激發(fā)了一個復(fù)雜的系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路為靶點的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑兩類。國內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單克隆抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，具有高度的親和性，可選擇性地與人VEGF-A相結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合，抵消VEGF生物學(xué)作用。阿柏西普是人VEGF受體1和2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進(jìn)一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并阻斷VEGF信號級聯(lián)的人源化單克隆抗體[8,9]。國內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑包括瑞戈非尼與呋喹替尼。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可同時阻斷血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、腫瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體），從而使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中國研發(fā)的一種具有高度選擇性的抗腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在細(xì)胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。2.以EGFR為靶點的靶向治療EGFR表達(dá)于普通及惡性上皮細(xì)胞，在腫瘤的生物學(xué)過程中具有重要作用，在40%~70%結(jié)直腸癌細(xì)胞中都能檢獲EGFR的過表達(dá)，并且它與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移潛能的增加和生存率的下降都有顯著關(guān)系。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的EGFR抑制劑有西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗為人鼠免疫球蛋白抗體IgG抗體，與EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度親和性，競爭性抑制內(nèi)源性配體的結(jié)合。西妥昔單抗抗腫瘤活性的機(jī)制是多樣的，且某些機(jī)制尚不清楚。西妥昔單抗能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，激活凋亡前分子，與化療或放療聯(lián)用具有很強的協(xié)同作用。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，對EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度的親和性，可以與內(nèi)源性配體競爭，阻止配體誘導(dǎo)EGFR羧基殘端的自身磷酸化和相關(guān)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗主要通過增加凋亡，抑制生長和侵襲以及血管生成和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。帕尼單抗的適用人群與西妥昔單抗相同。3.其他靶點近年來，結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點與治療藥物，包括在其他實體瘤中已經(jīng)得到證實的HER-2、BRAF靶點，以及新興的靶點神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼通過對HER-2、HER-3的聯(lián)合抑制，克服單純針對HER-2抑制的不足，阻斷腫瘤信號傳導(dǎo)；此外，新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠單抗偶聯(lián)TOPO-I抑制劑，可以在曲妥珠單抗耐藥后依舊有效抑制HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。維莫非尼與康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突變，但在結(jié)腸癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活導(dǎo)致BRAFV600E抑制失敗，因此，通過聯(lián)合上游抗EGFR與下游MEK的共同抑制，可克服負(fù)反饋調(diào)節(jié)達(dá)到對BRAFV600E突變的有效抑制。此外，拉羅替尼、恩曲替尼可通過對NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的結(jié)直腸癌；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結(jié)腸癌的批準(zhǔn)。（二）批準(zhǔn)情況抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗、BRAF抑制劑康奈非尼、HER-2ADC藥物DS-8201、NTRK抑制劑拉羅替尼與恩曲替尼均已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔單抗、拉羅替尼、恩曲替尼已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準(zhǔn)上市。二、療效預(yù)測及影響因素目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者生存期。這些分子標(biāo)志物檢測對患者預(yù)后及靶向治療療效有預(yù)測作用。（一）結(jié)直腸癌靶向治療療效相關(guān)分子檢測及意義1.KRAS/NRAS基因突變檢測（具體位點與突變類型）雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌均可檢出EGFR高表達(dá)，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預(yù)測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路，引起細(xì)胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效，建議對所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行KRAS和NRAS外顯子2/3/4位點突變檢測。KRAS基因在結(jié)直腸癌中突變率約為40%，NRAS突變率約為4%，有RAS基因突變者則不建議采用抗EGFR單抗靶向治療，不論突變位點均推薦可使用貝伐珠單抗。隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同RAS位點突變的結(jié)腸癌預(yù)后不同，臨床上也逐漸開發(fā)出針對RAS特定突變位點的特異靶向藥物，因此明確具體突變位點也非常重要，尤其是常規(guī)治療失敗的患者。KRASG12C突變在結(jié)腸癌的發(fā)生率為1%~3%[13]，且與患者預(yù)后不良有關(guān)，國外已上市的抑制KRASG12C突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在難治性晚期結(jié)腸癌中單藥有效率可達(dá)10%~22%，實現(xiàn)了RAS突變型結(jié)腸癌靶向治療的突破。2.BRAFV600E基因突變檢測BRAF在結(jié)直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAFV600E位點突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%[13]。在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯配修復(fù)蛋白MMR表達(dá)缺失dMMR的結(jié)直腸癌中，BRAFV600E突變常伴發(fā)于MLH1表達(dá)缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化，國外報道伴發(fā)率約30%~75%[14]，而中國報道約10%[15]。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAFV600E突變通常提示預(yù)后不良，薈萃分析提示BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關(guān)，因此建議對所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均行BRAFV600E基因檢測，檢測方法包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）、二代測序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌在預(yù)后及抗EGFR單抗療效方面與BRAFV600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，有研究表明非V600E突變結(jié)直腸癌整體預(yù)后與BRAF野生型相似，也不影響抗EGFR單抗的選擇，因此BRAF非V600E突變檢測尚不常規(guī)開展。3.HER-2檢測HER-2過表達(dá)在所有結(jié)直腸癌中占2%~3%[16]，常見于左半結(jié)腸癌、RAS野生型患者，目前認(rèn)為HER-2過表達(dá)狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負(fù)性預(yù)測因子[17]，也是指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標(biāo)志物，本共識推薦在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行HER-2免疫組化檢測。結(jié)直腸癌HER-2過表達(dá)的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考HERACLES研究[18]，要求≥50%腫瘤細(xì)胞免疫組化HER-23+或HER-22+且50%腫瘤細(xì)胞FISH陽性，隨著NGS發(fā)展，有研究將NGS檢測HER-2基因拷貝數(shù)增加也作為HER-2過表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)[19]。對于HER-2過表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌患者，推薦后線治療抗HER-2治療。4.其他靶向藥物相關(guān)的罕見分子靶點檢測神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（NTRK）融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型結(jié)直腸癌中[20,21]，對NTRK抑制劑療效佳，免疫組化檢測NTRK蛋白的假陰性率較高，最佳檢測方法為NGSRNA或DNA檢測，推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的或MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者中檢測。類似的有靶向藥物可用的罕見基因變異還有ALK、ROS重排或融合基因，結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.2%，這些基因往往與預(yù)后不良相關(guān)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者可推薦檢測。此外，一些基因變異可能與常用化療或靶向藥物耐藥相關(guān)。如錯配修復(fù)MMR基因是非常重要的修正DNA復(fù)制錯誤的基因，MMR基因功能缺陷常導(dǎo)致微衛(wèi)星體（microsatellite，MS）的長度發(fā)生變化，即微衛(wèi)星體不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）。臨床上通常采用免疫組化檢測四種MMR蛋白表達(dá)（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法檢測微衛(wèi)星狀態(tài)。MMR表達(dá)缺失或MSI-H在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為15%，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中約占5%，這類腫瘤在早期時通常預(yù)后好，而晚期則往往對標(biāo)準(zhǔn)化療和靶向治療不敏感，對免疫檢查點抑制劑療效更好，因此推薦在所有結(jié)直腸癌進(jìn)行檢測MMR或MSI檢測。PIK3CA突變、PTEN缺失發(fā)生率分別為15%~20%，可能與EGFR單抗治療不敏感相關(guān)，不作為常規(guī)推薦檢測；（二）腫瘤原發(fā)灶部位解剖上原發(fā)灶部位通常以結(jié)腸脾曲為界劃分為右半腸癌和左半腸癌，左、右半腸癌在發(fā)病機(jī)制、基因變異譜、腫瘤微環(huán)境及預(yù)后、靶向治療療效等方面均有差異?；诙囗棿笮碗S機(jī)對照臨床研究結(jié)果，在RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，抗EGFR單抗在左右半腸癌中療效不同，在左半腸癌中療效更優(yōu)，聯(lián)合化療的OS優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而在右半腸癌中抗EGFR療效更差，大多研究表明OS劣于貝伐珠單抗。因此，在決策一線治療靶向藥物選擇時，除了需檢測RAS和RAF基因外，在考慮使用抗EGFR療法之前，還應(yīng)綜合考慮腫瘤原發(fā)灶部位。三、臨床應(yīng)用建議所有患者治療前進(jìn)行基因檢測，檢測位點應(yīng)涵蓋KRAS和NRAS基因的第二、三、四外顯子及BRAF基因的V600E，有條件者加做HER-2狀態(tài)和NTRK基因融合的檢測。同時建議行4個錯配修復(fù)（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5個微衛(wèi)星位點BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的檢測。1.一線治療RAS/BRAF野生型mCRC患者，一線治療靶向藥物可選擇抗EGFR單抗（西妥昔單抗）或抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）。需要注意的是，左半腸癌（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸）與右半腸癌（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、盲腸）患者，靶向治療藥物推薦不同。左半腸癌患者，優(yōu)先推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦），貝伐珠單抗方案聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。右半腸癌患者，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦）；貝伐珠單抗有禁忌的患者可使用西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。RAS或BRAF突變型mCRC患者，僅推薦抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）作為靶向治療藥物（Ⅰ級推薦），化療方案可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案適用人群為MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者為MSI-H/dMMR，可使用免疫治療。轉(zhuǎn)化治療方案原則上與一線治療方案一致?；颊呷缈赡褪軓娏抑委煟蓛?yōu)先考慮靶向藥物聯(lián)合FOLFOXIRI方案以增加轉(zhuǎn)化成功率。在轉(zhuǎn)化治療過程中，應(yīng)注意評估病灶切除可能性，轉(zhuǎn)化成功時立即行手術(shù)切除。2.二線治療二線靶向藥物選擇應(yīng)綜合考慮RAS/BRAF基因狀態(tài)和一線已使用的靶向藥物。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，無論既往是否使用過貝伐珠單抗，二線使用貝伐珠單抗均可獲益，故貝伐珠單抗可跨線使用。目前關(guān)于西妥昔單抗一線治療進(jìn)展后繼續(xù)跨線使用的數(shù)據(jù)仍不足，不推薦西妥昔單抗跨線使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一線使用過貝伐珠單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療；如果一線使用過西妥昔單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療。RAS或BRAF突變型mCRC患者，二線治療推薦跨線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療。具體化療方案選擇上，一線接受奧沙利鉑為主的化療方案者，二線推薦采用伊立替康為主的化療。一線接受伊立替康為主的化療方案者，二線推薦采用奧沙利鉑為主的化療。3.三線及后線治療一線、二線治療耐藥后，基因狀態(tài)可能會發(fā)生改變，對于有條件的患者建議重新進(jìn)行基因檢測。對于既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的mCRC患者，三線可以選用的靶向藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突變mCRC患者推薦以下方案：伊立替康+西妥昔單抗+BRAF抑制劑或BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑。HER-2基因擴(kuò)增或其蛋白產(chǎn)物HER-2過表達(dá)的患者，推薦使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療。NTRK融合的mCRC患者，推薦使用NTRK抑制劑。三線治療后仍進(jìn)展的患者，鼓勵參與臨床研究。值得注意的是目前數(shù)據(jù)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合TKI整體ORR在7%~33%，中位PFS在3個月左右，最長達(dá)7.9個月，各項研究數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致。另外，安羅替尼作為一種我國自主研發(fā)的口服抗血管靶向藥物，在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線和三線及以上治療中都有相關(guān)的臨床研究，顯示出一定的療效。但以上列舉的治療方案目前證據(jù)級別不高，還有待于大型的臨床研究進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。四、不良反應(yīng)1.皮膚毒性應(yīng)用抗EGFR藥物可能引起各種類型的皮膚毒性反應(yīng)，在應(yīng)用前和應(yīng)用過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格評估和正確處理。Wollina[22]的研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗皮膚反應(yīng)主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥或繼發(fā)皮膚感染，發(fā)生率超過50%皮膚毒性最常見的是皮疹，對于皮疹的護(hù)理，可根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的臨床處理，合并感染時予抗生素治療，若經(jīng)處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。手足皮膚反應(yīng)的處理主要是加強皮膚護(hù)理，避免感染、避免壓力或摩擦，必要時可使用藥物，如尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯。重度手足皮膚反應(yīng)經(jīng)對癥處理后仍無緩解的則要考慮減量或停藥。另外，患者可通過聯(lián)合應(yīng)用維生素K1、維生素B6、COX-2抑制劑等來改善皮膚損傷。2.手足綜合征手足綜合征容易發(fā)生于瑞戈非尼與呋喹替尼治療過程中，多發(fā)生于TKI治療4周之后，單克隆抗體基本不引起手足綜合征。其主要表現(xiàn)為：雙側(cè)手掌和足底呈現(xiàn)的紅斑，可伴發(fā)感覺異?；蚺c感覺異常同時出現(xiàn)的紅斑部位皮膚剝脫和疼痛，導(dǎo)致正常活動和行走障礙；區(qū)域性皮膚過度角化，尤其是足底部，可伴結(jié)繭。手足綜合征發(fā)生的可能機(jī)制尚包括：部分藥物由汗液代謝，皮膚反應(yīng)容易發(fā)生于手掌與足底的汗液分泌部位；TKI對VEGFR與PDGFR的抑制導(dǎo)致手足皮膚小創(chuàng)傷的修復(fù)困難；TKI對皮膚的直接毒性?；颊呓逃鞘肿憔C合征治療的第一環(huán)節(jié)，需要讓患者在接受TKI治療前了解手足綜合征的發(fā)生及臨床表現(xiàn)，有利于在癥狀發(fā)生的早期階段給予治療。角質(zhì)溶解乳膏與潤膚膏有助于緩解皮膚角質(zhì)化并保護(hù)皮膚，柔軟的鞋子與手套可吸收局部壓力從而改善手足癥狀，合并明顯疼痛癥狀時可以口服止痛藥減輕不適。重組人成纖維生長因子與重組人表皮生長因子可能對皮膚組織損傷的修復(fù)有一定幫助作用，對于2~3度的手足綜合征，往往需要短期暫停TKI的使用，對于癥狀嚴(yán)重患者，可能需要永久下調(diào)TKI的劑量3.胃腸道毒性胃腸道毒性是大多數(shù)抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)，分子靶向抗腫瘤藥物亦是如此，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，其中腹瀉為最常見的癥狀。通常情況下，分子靶向抗腫瘤藥物所引起的腹瀉癥狀往往會持續(xù)到治療的末期階段，建議發(fā)生腹瀉時應(yīng)給予補液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡等相關(guān)對癥處理，以改善癥狀，合并感染時可給予抗生素治療，尤其合并重度粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)及時予以相關(guān)處理。常用的止瀉藥物有鹽酸洛哌丁胺膠囊和復(fù)方地芬諾酯片，對癥處理后仍不能緩解的則考慮減量或停藥。如發(fā)生的不良反應(yīng)是惡心干嘔，建議患者在進(jìn)餐以后使用藥物可減少不良反應(yīng)發(fā)生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR藥物時要注意，2級或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）可能發(fā)生，其發(fā)生率低但危害性大，特別是穿孔等，可危及生命，一旦出現(xiàn)，應(yīng)永久停藥，并請?？漆t(yī)生會診。4.心血管毒性主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降和QT間期延長等。雖然與皮膚毒性和胃腸道毒性相比，分子靶向抗腫瘤藥物心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生后較難控制，還可能給患者尤其是合并有心血管基礎(chǔ)疾病或老年患者帶來嚴(yán)重?fù)p傷。使用曲妥珠單抗的患者，用藥前建議進(jìn)行心臟超聲檢查，之前期間需要定期評估心臟功能；使用抗血管生成藥物患者，需要警惕心律失常的發(fā)生。5.高血壓病抗血管生成的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑均可能引起高血壓的發(fā)生。導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能為：激活內(nèi)皮素軸，抑制腎素，降低腎小球濾過率和增加水鈉潴留等。在接受抗血管生成靶向藥物治療前應(yīng)測量基線血壓，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，特別是在治療的前期及有高血壓病史的患者?？垢哐獕褐委煹哪繕?biāo)在于控制血壓在140/90mmHg以下。一旦出現(xiàn)2級以上高血壓，建議服用抗高血壓藥，首選推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。通常，高血壓不需要停用靶向藥物或減量，但是一旦出現(xiàn)高血壓危象（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞110mmHg），需要暫停使用抗血管生成靶向藥物，直至血壓得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信號通路抑制劑常見的不良反應(yīng)之一。蛋白尿的發(fā)生率在不同類型癌癥人群中存在差異。血管生成抑制劑類藥物導(dǎo)致的蛋白尿多為無癥狀性，并呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。另外，腫瘤病理類型、腎臟基礎(chǔ)疾病、合并使用腎毒性藥物以及患者的種族和年齡等，也影響蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。VEGF信號通路抑制劑誘發(fā)的蛋白尿目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。建議在開始抗血管生成靶向藥物治療前，所有患者均應(yīng)接受尿液分析和尿沉渣等檢查。目前多數(shù)學(xué)者推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑，可能對輕度蛋白尿的患者有效，如果合并高血壓應(yīng)予以降壓治療。應(yīng)同時兼顧腫瘤發(fā)展和患者整體體質(zhì)，評價風(fēng)險-獲益趨勢，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要發(fā)生于影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖的抗血管內(nèi)皮生長因子類的藥物，該類藥物可使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露，出現(xiàn)血栓栓塞。建議患者用藥后多下床進(jìn)行運動，對于行動不便的患者，可對其下肢進(jìn)行按摩，如果患者已經(jīng)出現(xiàn)血栓栓塞癥狀時，應(yīng)及時給予合理的溶栓抗凝藥物進(jìn)行治療，以防止嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風(fēng)險。有動脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時應(yīng)慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請?？漆t(yī)生會診。8.其他疲乏、食欲不振、水腫等不良反應(yīng)在靶向治療中亦為多見，予以包括精神撫慰及心理治療在內(nèi)的支持對癥處理可明顯提高患者的生活質(zhì)量。五、注意事項（1）了解用藥風(fēng)險因素，規(guī)范使用不同機(jī)制的靶向藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的重要前提，特別對于某些特殊人群，建議慎重評估患者風(fēng)險，?？漆t(yī)生參與指導(dǎo)用藥。（2）3個月內(nèi)發(fā)生過肺出血、咯血（＞3mL的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用抗血管生成類藥物。（3）有動、靜脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術(shù)后或糖尿病的患者，在接受抗血管治療過程中發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險增高，應(yīng)該慎重評估。治療過程中出現(xiàn)動脈血栓應(yīng)立即停用抗血管生成藥物，如出現(xiàn)靜脈栓塞危及生命（4級）應(yīng)永久停用，≤3級血栓事件可密切監(jiān)測。（4）抗血管生成藥物會影響傷口愈合，增加吻合口漏及手術(shù)傷口出血風(fēng)險。重大手術(shù)后原則上至少28天之內(nèi)不應(yīng)該使用抗血管生成藥物治療，或者超過4周者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委?~6周。如患者使用抗血管生成治療藥物4周內(nèi)因急性腸梗阻擬行外科干預(yù)時，可在多學(xué)科團(tuán)隊中評估手術(shù)的必要性和可替代方案，必須行手術(shù)者，以造瘺術(shù)首選，術(shù)后密切觀察傷口出血等情況。（5）曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心臟風(fēng)險，給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評估患者心臟功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或放射性心血管造影掃描檢查測定LVEF。治療期間每3個月進(jìn)行一次LVEF測量，且在治療結(jié)束時進(jìn)行一次，結(jié)束后至少2年內(nèi)每6個月進(jìn)行一次LVEF測量。出現(xiàn)心臟毒性時建議請心臟內(nèi)科專科指導(dǎo)治療。六、結(jié)語及展望隨著對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究以及治療新靶點的發(fā)現(xiàn)，針對特定靶點設(shè)計的相應(yīng)藥物有助于在個體化精準(zhǔn)治療的指引下延長結(jié)直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。在靶向藥物的療效評價中，除了已有的實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何結(jié)合其他影像學(xué)征象或治療前后生物標(biāo)志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評價標(biāo)準(zhǔn)是未來的研究重點。在治療前，如何預(yù)測靶向藥物的療效，尋找到有效的生物標(biāo)志物也是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，更好地控制抗血管生成靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。目前有越來越多的臨床試驗探索不同作用機(jī)制的靶向藥物潛在的適合應(yīng)用領(lǐng)域，如與化療、不同機(jī)制的靶向治療、免疫治療及其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，這為惡性腫瘤患者提供了生存獲益的可能性。相信靶向治療藥物會在未來結(jié)直腸癌的綜合治療中扮演更為重要的角色。2023年03月22日374
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白東曉主任醫(yī)師 安陽市腫瘤醫(yī)院 普外科 結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，就是到了晚期（IV期）。生存期相對比較短，目前治療手段和藥物的進(jìn)展，這類患者的中位生存時間在30個月左右，如果未做治療，則中位生存時間僅為6月左右?；颊咝枰霾±頇z查、分子檢測，包括基因分型檢查及PD-1、PD-L1抗體檢測，了解患者體內(nèi)基因突變的具體情況。對于原發(fā)灶及肝肺轉(zhuǎn)移灶可R0切除的，可以手術(shù)切除。不能直接切除的，可以選擇靶向藥物、化療藥物或免疫治療進(jìn)行轉(zhuǎn)化，達(dá)到手術(shù)條件的，盡可能的切除。如果還是不能夠切除，也可以嘗試做微波、射頻等方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的治療，綜合治啟可以提高患者總體的生存期。2023年03月22日248
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 晚期結(jié)腸癌（mCRC）從標(biāo)準(zhǔn)化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了mCRC患者的生存期。1影響因素患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態(tài)分子學(xué)特征:RAS、BRAF、MSI或HER-2患者意愿:對生活質(zhì)量的渴望，對毒性范圍的耐受程度等其中最重要的因素是分子學(xué)特征，即靶向治療的靶點，目前可實現(xiàn)的靶點：VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗CTLA-4：易普利單抗BRAF：維莫非尼2治療方案1、KRAS野生型結(jié)腸癌的靶向治療KRAS野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從mCRC整體治療策略的角度，目前尚無最優(yōu)靶向藥物治療順序的結(jié)論。部分學(xué)者認(rèn)為，可結(jié)合患者實際病情考慮，如有愈希望需轉(zhuǎn)化治療，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高于貝伐珠單抗；而晚期不可治愈的患者，不需要轉(zhuǎn)化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)RAS基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高8.2個月的總生存期，這奠定了一線應(yīng)用西妥昔單抗的地位。FIRE-3研究發(fā)現(xiàn)一線使用「西妥昔單抗聯(lián)合化療」的總生存期（OS）較「貝伐珠單抗合化療」延長3.7個月，但是無進(jìn)展生存期（PFS）及客觀反應(yīng)率（ORR）并無顯著差異，證實西妥昔單抗與貝伐珠單抗二者的一線治療療效相當(dāng)?？偵嫫谇€在24個月開始有差距，這可能是后續(xù)治療的差異帶來的，后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導(dǎo)致OS差異的原因之一。2、KRAS野生型靶向治療聯(lián)合化療方案KRAS野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？選擇某種靶向藥的同時，建議選擇相應(yīng)OS較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合FOLFIRI。GALGB80405Ⅲ期研究納入1137例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS野生型結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組，一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療，另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OS、PFS并無差距，再次證實了西妥昔單抗與貝伐珠單抗療效相當(dāng)。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用FOLFOX方案化療的患者，西妥昔單抗組的OS較貝伐珠單抗組有3.2個月的優(yōu)勢；使用FOLFIRI方案化療的患者，貝伐珠單抗組OS較西妥昔單抗組有4.5個月的優(yōu)勢。3、KRAS突變結(jié)腸癌的治療在FIRE3研究亞組分析中，KRAS野生型（外顯子2）的患者中存在16%的RAS突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的ORR分別為38.2%和58.1%，PFS分別為6.1個月和12.2個月，OS分別為16.4個月和20.6個月。從FIRE3研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為KRAS突變患者帶來PFS和OS獲益」的結(jié)論。由此可見對于RAS突變患者來說，應(yīng)用西妥昔單抗可能對整體療效產(chǎn)生負(fù)面影響。所以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測包括KRAS和NRAS的RAS突變狀態(tài)，至少KRAS外顯子2的狀態(tài)需明確。如條件允許，KRAS除外顯子2的其他外顯子和NRAS突變狀態(tài)都需明確。KRAS突變或NRAS突變的患者不應(yīng)使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。4、BRAF突變結(jié)腸癌的治療7-10%的結(jié)腸癌患者攜帶BRAFV600E突變，需引起重視。BRAFV600E突變屬于BRAF激活突變，是BRAF比例最高的變異形式。抗EGFR單抗治療BRAF突變結(jié)直腸癌效果并不佳。TRIBE研究發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為BRAF突變患者的最佳治療，在研究中，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為10.7個月，而FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得mOS為19.0個月（存在8.3個月的優(yōu)勢）。BRAF靶向藥威羅非尼應(yīng)用于結(jié)腸癌并不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有SWOGS1406研究認(rèn)為可以選擇「化療+抗EGFR單抗+BRAF抑制劑」。雖然有一定優(yōu)勢（雙靶向治療較單靶向治療具有2.3個月的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢），但同時使用2種靶向藥耗費巨資，不建議常規(guī)使用，需結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟(jì)情況考慮。5、靶向治療的維持治療方案CAIRO3研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，維持治療發(fā)生進(jìn)展后可再次給予化療。該研究中的mCRC患者經(jīng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，一組進(jìn)行」卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，另一組定期觀察隨訪；兩組第一階段的PFS分別為8.5個月和4.1個月，而在維持治療發(fā)生進(jìn)展再次給予化療后，全程的PFS分別為11.7個月和8.5個月。得出了「6周期CAPOX-Bev誘導(dǎo)治療后使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受毒性」的結(jié)論。6、跨線治療問題TML研究認(rèn)為，一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS分別為11.2個月和9.8個月，而另一項名為BEBYP的研究也獲得了類似的結(jié)果，mPFS分別為6.77個月和4.97個月。那么一線使用貝伐珠單抗治療后，二線治療時是否需要更換靶向藥物呢？部分學(xué)者認(rèn)為，可以先不換，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（即跨線應(yīng)用）至再次進(jìn)展，再選擇其他靶向藥物，因為越后線接受抗EGFR治療，可以越大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。7、瑞戈菲尼與呋喹替尼CORRECT研究納入1052例接受標(biāo)準(zhǔn)治療（靶向+化療）后無藥可選的mCRC患者，瑞戈菲尼相對于安慰劑，可以提高1.4個月OS，降低23%的死亡風(fēng)險。呋喹替尼與安慰劑組用于三線治療相比，可提高2.7個月的OS，降低70%的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。3療效預(yù)測目前晚期結(jié)腸癌的療效預(yù)測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。左側(cè)腫瘤選擇化療+抗EGFR藥物更好；而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。納入1971-2013年12個研究進(jìn)行Meta分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側(cè)結(jié)腸癌OS明顯優(yōu)于右側(cè)，但是接受貝伐珠單抗治療的差異并不明顯。MSI占結(jié)直腸癌的13-14%，較常出現(xiàn)在近端結(jié)腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細(xì)胞浸潤的患者。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預(yù)后良好的因素，而MSI-H的結(jié)直腸癌中BRAF突變率約50%；預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突變型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突變型。免疫檢查點抑制劑是MSI-H的有效治療方式。目前可以應(yīng)用于MSI-H型mCRC患者的免疫檢查點抑制劑有帕姆單抗、納武單抗及易普利單抗。2023年03月11日211
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趙永昌副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肛腸外科 夏老伯今年68歲，前幾天因為“大便次數(shù)增多伴反復(fù)便血半年”到家附近的醫(yī)院看病，醫(yī)生肛門指檢發(fā)現(xiàn)是“直腸癌”作祟。經(jīng)親戚介紹，他來到廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸科住院進(jìn)一步診治。平常夏老伯就是一個急性子，知道自己是患的是“直腸癌”后更急的不行。剛住進(jìn)醫(yī)院醫(yī)生給他安排CT、核磁共振、肺功能等檢查他還是有耐心的，今天早晨查房跟他講“要先做放化療，兩個月以后再手術(shù)”，夏老伯就急了“醫(yī)生，是不是先做手術(shù)好一點呀？我家有親戚前幾年也得了這個病，先做手術(shù)后做化療，現(xiàn)在看起來挺不錯的。我聽他說發(fā)現(xiàn)直腸癌越早做手術(shù)越好呀？”為了打消夏老伯的顧慮，我們約了影像科、放療科、腫瘤科的專家，一起跟他以及家屬詳細(xì)分析了病情，并介紹了“新輔助治療”在他的治療方案中的作用。夏老伯和家屬們心里的結(jié)都打開了，同意先做新輔助放化療再手術(shù)。近10余年來，隨著腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的推廣、各類消化道吻合器械的使用以及全直腸系膜切除（TME）理念的指導(dǎo)，直腸癌手術(shù)的根治性和保肛率均有顯著提高。而對較為棘手的中低位局部晚期直腸癌行術(shù)前同步放化療+手術(shù)+化療的治療方案已經(jīng)成為國際標(biāo)準(zhǔn)治療策略。大量研究證實，通過術(shù)前新輔助同步放化療，能夠有助于提高保肛率，降低局部復(fù)發(fā)率，甚至有一定比例的病人經(jīng)過新輔助治療可以獲的完全緩解。那么，哪些直腸癌病人適合術(shù)前新輔助同步放化療呢？?首先術(shù)前新輔助同步放化療主要是針對局部晚期的中低位直腸癌，也就是腫瘤距離肛門較近（＜10cm）并且已經(jīng)浸潤穿透腸壁的肌層甚至腸周組織。通過術(shù)前臨床及影像學(xué)的評估，患者如果為cT3~4和/或N+，推薦先行術(shù)前新輔助放化療后再手術(shù)；對于某些?cT3~4和/或N+，但不適合放療者，推薦在多學(xué)科討論下決定是否直接根治性手術(shù)治療，或行單純新輔助化療后評估手術(shù)可能性；對保肛存在困難，但保肛意愿強烈者，可考慮增加間隔期聯(lián)合化療，包括全程新輔助治療（TNT）模式。對于cT4b期RC患者在在長程同步放化療或短程放療之后，根據(jù)腫瘤退縮情況再進(jìn)行全身化療，經(jīng)過以上治療，可以為一些病人創(chuàng)造出手術(shù)切除的條件。近年來，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸科遵循以上治療策略為大量低位甚至超低位（腫瘤距離肛門＜4cm）直腸癌患者成功實施了直腸癌根治+保肛手術(shù)，獲得了患者廣泛贊譽。?小常識：85%的結(jié)直腸癌是由結(jié)直腸息肉發(fā)展而來，結(jié)腸鏡檢查是診斷早期結(jié)直腸癌和癌前病變的重要手段,可使結(jié)直腸癌的發(fā)病率降低76%~90%,死亡率降低53%，預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳策略就是適齡定期行電子結(jié)腸鏡檢查。本人有癌癥病史和一級親屬有腸癌病史、有大便習(xí)慣改變（慢性腹瀉和便秘）、闌尾或膽囊切除手術(shù)史、精神壓力大、肥胖的人群屬高危人群，這類人群建議從40歲開始，至少每隔5年行電子結(jié)腸鏡檢查一次；如條件不允許，則可每年行糞便潛血試驗或/和血清腫瘤標(biāo)記物等檢查1次，發(fā)現(xiàn)異常及時就醫(yī)并做腸鏡（和/或胃鏡）檢查。國內(nèi)數(shù)項研究顯示，健康人群的腸息肉檢出率在10%-20%，所以健康人群建議在45歲-75歲每隔5-10年做一次腸鏡檢查。2023年03月11日69
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鐘蕓詩主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 內(nèi)鏡中心 ??“感謝鐘教授！您就是我的救命恩人！是我們?nèi)业拇缶刃?！?復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院鐘蕓詩教授的內(nèi)鏡診室里，孫叔叔帶著全家老小給鐘教授深深的鞠躬！“5年前要不是您冒著風(fēng)險給我做內(nèi)鏡手術(shù)，要不是您給我制定的后續(xù)治療方案，別說保不住我的肛門了，連我這條老命也保不住啊……”時間回到5年前，患有數(shù)十年嚴(yán)重肺氣腫的孫叔叔，因便血在當(dāng)?shù)刈顧?quán)威的醫(yī)院做了腸鏡檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直腸距肛緣3cm的位置長了個2cm的腫瘤，等活檢結(jié)果出來后，孫叔叔臉都白了：“腺癌”，便越發(fā)透不過氣來。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生嚴(yán)肅地和孫叔叔溝通，“老孫，您這個毛病不太好，需要手術(shù)切除，腫瘤位置太低，需要切除肛門的同時，在肚子上做個造瘺。但是還有一個更為嚴(yán)重的問題是，您的慢阻肺實在是太嚴(yán)重了，外科手術(shù)風(fēng)險極大。實在不行，就不手術(shù)了，做做放化療。您再和家里人商量商量。要實在有顧慮的話，就到北京、上海的大醫(yī)院再看看”。孫叔叔的老毛病肺氣腫已經(jīng)和這家權(quán)威的醫(yī)院打了幾十年的交道，好多次都是從鬼門關(guān)里被拉回來的?！袄狭死狭说昧诉@個病，肛門都保不住，還得掛個糞袋子在身上，那不整天都是臭的？還有我的這個肺，唉，我自己清楚，手術(shù)開刀，肛門是保不住了，這條老命，這次估計也保不住了……”孫叔叔一下子絕望了。經(jīng)過子女們的勸說，醫(yī)生朋友們也幫他多方打聽，終于了解到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的鐘蕓詩教授，曾經(jīng)為多位復(fù)雜的低位直腸癌病友們通過最為微創(chuàng)的內(nèi)鏡切除方式，成功地保住了肛門、保住了命。孫叔叔和全家人便立刻前去就診。教授分析病情，精心設(shè)計，化解難題鐘教授認(rèn)真詳細(xì)地了解孫叔叔的病情，很快安排了一系列的檢查。拿著綜合的檢查結(jié)果，鐘教授耐心地和孫叔叔溝通：“您的疾病目前診斷明確，超低位直腸癌，常規(guī)的治療方法是外科開刀手術(shù)，切除直腸肛門的同時，在肚子上做永久性的人工肛門造瘺。但您肺的情況不太樂觀，手術(shù)風(fēng)險極大?！薄扮娊淌?，您幫幫忙，您這不是有更先進(jìn)、更微創(chuàng)的治療方法嗎？您看看還能不能保住肛門，能不能保住我這條老命。外科手術(shù)，我這條老命估計是經(jīng)不起折騰了……”孫叔叔急切地說?！叭绻壳安豢紤]外科手術(shù)，根據(jù)您的檢查結(jié)果：目前腫瘤還局限在直腸局部，相對比較淺，還沒有侵犯到腸壁的外表面，也沒有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，您還可以通過更為微創(chuàng)的方式，內(nèi)鏡下把病灶完整地切除掉，根據(jù)術(shù)后的病理結(jié)果進(jìn)一步評估，決定后續(xù)的治療方案，比如是否需要追加進(jìn)一步手術(shù)或放化療等等……?內(nèi)鏡下切除病灶，相對外科手術(shù)比較，創(chuàng)傷小，時間短，并發(fā)癥出現(xiàn)的可能性也會隨之減少，還可以保留臟器的完整結(jié)構(gòu)和功能……您看的還比較及時，還有機(jī)會采取這種以微創(chuàng)的內(nèi)鏡治療方式。類似的病人我們做的也比較多”。鐘教授用通俗易懂的話語為孫叔叔講解，并邀請來MDT團(tuán)隊：普外科、腫瘤科、麻醉科、呼吸科、胸外科、消化科、影像科、病理科等多學(xué)科聯(lián)合會診，專家們一起為其分析病情，與孫叔叔及家屬深入溝通，分析各種治療方案的利弊好壞。最終，孫叔叔及家人態(tài)度堅定地拒絕外科手術(shù)，選擇內(nèi)鏡下切除病灶。?教授認(rèn)真準(zhǔn)備，精心手術(shù)中山醫(yī)院的內(nèi)鏡中心手術(shù)室，鐘教授嫻熟地為孫叔叔進(jìn)行內(nèi)鏡下直腸腫瘤全層切除手術(shù)。標(biāo)記病灶邊緣，黏膜下注射溶液，電刀切開病灶邊緣，牙線牽引病灶組織，快速、精準(zhǔn)、完整、全層地切除了直腸腫瘤，并順利的內(nèi)鏡下完整縫合，整個手術(shù)過程不到20分鐘……一片熱烈的掌聲中，手術(shù)順利結(jié)束。術(shù)后數(shù)天，孫叔叔的排便功能恢復(fù)得與常人無異。術(shù)后的病理結(jié)果回示：“直腸腺癌，腫瘤細(xì)胞深達(dá)固有肌層，水平切緣及基底切緣均陰性，脈管內(nèi)未見癌栓”。孫叔叔再次拒絕了追加外科手術(shù)。鐘教授的MDT團(tuán)隊為孫叔叔詳細(xì)地制定了進(jìn)一步的放化療治療方案。孫叔叔積極地配合完成了進(jìn)一步的放化療綜合治療。根據(jù)綜合治療后復(fù)查的結(jié)果，鐘教授熱情地祝賀孫叔叔，“老孫，根據(jù)您的綜合復(fù)查結(jié)果看，目前您已經(jīng)擺脫直腸癌，但仍然不能掉以輕心?。⌒枰芮卸ㄆ趤黼S訪！”孫叔叔連連點頭，“您就是我的救命恩人，我會嚴(yán)格按照您的指示來復(fù)查”。孫叔叔后續(xù)4年多的規(guī)律隨訪過程中，再也沒有發(fā)現(xiàn)直腸腫瘤復(fù)發(fā)的跡象。孫叔叔逢人便說：“鐘教授真厲害！不僅成功地保住了我的肛門，連我這條老命也順利的保住了……”。這便出現(xiàn)了文章開頭的一幕……專家提示：直腸位于腸道的最末端，長15cm左右，上與乙狀結(jié)腸相連，下與肛門相接。按照病灶與肛門的距離，直腸癌可以分為高位（距肛門10~15cm）、中位（距肛門5~10cm）和低位（距肛門≤5cm）直腸癌。在進(jìn)行直腸癌根治性手術(shù)時，為了盡量確保手術(shù)切緣沒有腫瘤細(xì)胞，一般要在病灶遠(yuǎn)端（即更靠近肛門的方向）至少4~5cm的部位進(jìn)行切除。因此中低位直腸癌在進(jìn)行根治性手術(shù)時，想要保留肛門是有一定困難的。鐘蕓詩教授的結(jié)直腸腫瘤MDT團(tuán)隊提出，對于早期中低位直腸癌，也可以考慮內(nèi)鏡下切除，根據(jù)術(shù)后病理，決定進(jìn)一步治療方案：追加外科手術(shù)（挽救性外科手術(shù)）或放化療等。對于內(nèi)鏡非治愈性切除后，追加外科手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。手術(shù)帶來了很高的長期生存率，但也在一定程度上干擾了直腸的解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致部分患者的術(shù)后生活質(zhì)量不佳。據(jù)統(tǒng)計，23%的直腸癌根治術(shù)為切除肛門的“Miles”手術(shù)，這就意味著五分之一的直腸癌患者不得不切除肛門，在腹部造一個“人工肛門”，一生都要帶著造瘺袋生活。而剩下五分之四的直腸癌患者雖然沒有切除肛門，卻有20~50%可能出現(xiàn)長期而嚴(yán)重的肛門功能障礙，具體表現(xiàn)為便意急迫、頻繁排便、肛門失禁等癥狀，它們嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和心理健康。因此，探索外科手術(shù)以外的其他挽救性治療方案大量涌現(xiàn)。有較多國內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計內(nèi)鏡非治愈性切除的中低位直腸癌病例，追加輔助放化療的療效并不比追加手術(shù)差。二者的局部復(fù)發(fā)率均在4%左右，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率則處在4~7%之間。需要注意的一點是，T2期直腸癌（腫瘤浸潤到固有肌層的直腸癌，可以理解為更接近“中期/局部進(jìn)展期”的“早期直腸癌”）比T1期直腸癌（腫瘤只浸潤到黏膜下層）的局部復(fù)發(fā)率高，這意味著腫瘤浸潤越深，接受輔助放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能性越高。但好消息是，局部復(fù)發(fā)的患者中，80-90%都可以通過再追加挽救性手術(shù)實現(xiàn)治愈。所以內(nèi)鏡下切除腫瘤后，先做輔助放化療、等復(fù)發(fā)了再做手術(shù)，有可能為患者爭取到一個免除外科手術(shù)的機(jī)會；如果不幸在放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，仍然可以采取追加手術(shù)的治療方式，使患者的長期生存情況并不會受到很大影響。目前國際和國內(nèi)的多個指南都改變了原有認(rèn)知，說明如果患者因為各種原因無法接受挽救性手術(shù)，可以進(jìn)行輔助放化療。????因此，鐘蕓詩教授的結(jié)直腸腫瘤MDT團(tuán)隊提出，早期直腸癌患者，如果各種原因，患者拒絕或無法耐受根治性手術(shù)，在內(nèi)鏡下切除病灶同時，結(jié)合行輔助放化療，也有可能達(dá)到與外科根治性手術(shù)同樣的效果，從而達(dá)到“腫瘤治愈”與“保留肛門”的兩全其美。????內(nèi)鏡下切除聯(lián)合輔助放化療治療超低位直腸癌，治療過程微創(chuàng)、安全，不切肛門、基本不影響直腸的結(jié)構(gòu)和功能，治療后恢復(fù)快、生活質(zhì)量高、長期生存佳。?????復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩教授團(tuán)隊，對于內(nèi)鏡下切除聯(lián)合輔助放化療治療超低位直腸癌，已經(jīng)積累了豐富的臨床經(jīng)驗。既免除了患者的手術(shù)之苦（不開刀），又保留了直腸和肛門的完整性及正常生理功能，更重要的是患者的長期生存情況不受影響，生活質(zhì)量十分滿意。讓超低位直腸癌病人保肛、保功能成為現(xiàn)實。專家介紹????鐘蕓詩教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任，教授，主任醫(yī)師，博導(dǎo)。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事，中國抗癌協(xié)會消化道息肉及癌前病變專業(yè)委員會副主任委員，中國人體健康科技促進(jìn)會腸息肉防治專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會TEM學(xué)組副組長，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)專業(yè)學(xué)組、早診早治學(xué)組副組長，世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會消化內(nèi)鏡微創(chuàng)聯(lián)盟理事長，中華消化內(nèi)鏡學(xué)會大腸鏡學(xué)組委員，上海市抗癌協(xié)會消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會秘書長，上海市消化內(nèi)鏡學(xué)會委員兼任大腸鏡學(xué)組副組長。????主要從事消化道腫瘤的內(nèi)鏡治療和基礎(chǔ)研究。在國際上較早開展并熟練掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各種內(nèi)鏡診療操作。????專家門診時間：周一下午，周四上午。?2023年03月08日319
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 1檢測MMR或MSI狀態(tài)的方法?在中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌委員會關(guān)于檢測dMMR/MSI-H狀態(tài)的最新的共識（2019年10月23日）中，討論了三種潛在的選擇方法：針對MMR蛋白的免疫組化（immunohistochemistry,IHC）、針對微衛(wèi)星位點的多重?zé)晒饩酆厦告準(zhǔn)椒磻?yīng)（polymerasechainreaction,PCR）和基于MSI算法的二代測序（next-generationsequencing,NGS）——每種方法都有其優(yōu)勢和缺陷[9]。另外，雖然IHC和PCR對于檢測MMR/MSI狀態(tài)通常有超過90%的一致性，但既往研究表明，dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對PD-1抑制劑的原發(fā)耐藥很大程度上可以歸因于對MMR/MSI狀態(tài)的錯誤診斷，而且大部分誤診病例只使用了以上三種檢測手段中的一種（一般是IHC或PCR）[10]。免疫組化由于其價格低廉且可操作性高被普遍用于檢測MMR狀態(tài)，而PCR也通常在擁有相應(yīng)平臺的機(jī)構(gòu)中被常規(guī)用作檢測MSI水平的方法。對于IHC和PCR結(jié)果不一致或懷疑對抗PD-1治療存在原發(fā)性耐藥的dMMR/MSI-H的腫瘤，應(yīng)考慮進(jìn)行中心審查、遺傳咨詢或采用第三種診斷方法（即NGS）。2抗PD-1治療對于初治的dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者是標(biāo)準(zhǔn)治療策略最近，Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗KEYNOTE-177的第二次中期分析的結(jié)果顯示[11]，與對照組（即雙藥化療±靶向治療：FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔單抗或貝伐珠單抗）相比，帕博利珠單抗作為一線治療可顯著提高dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存（progression-freesurvival,PFS）期（中位PFS期為16.5個月對比8.2個月；HR為0.60；P=0.0002）。在不同年齡、性別、種族、地區(qū)、分期和BRAF狀態(tài)的亞組中，帕博利珠單抗治療組均較對照組顯示出PFS優(yōu)勢。此外，帕博利珠單抗治療組3度以上的不良事件發(fā)生率也明顯低于對照組。?由于KEYNOTE-177的總體生存（overallsurvival,OS）數(shù)據(jù)（在高交叉率的背景下）還未公布，帕博利珠單抗是否可用于二線或后線治療尚未明確。不過，帕博利珠單抗PFS曲線的尾端在2年后趨于穩(wěn)定，且兩年P(guān)FS率高達(dá)48%[11]，這表明很大一部分患者可能已經(jīng)被帕博利珠單抗的初始治療“治愈”了。進(jìn)一步地，帕博利珠單抗的客觀有效率（objectiveresponserate,ORR）在一線治療中（KEYNOTE-177:ORR=44%）明顯比二線或后線的治療數(shù)據(jù)高（KEYNOTE-164：ORR=33%）[4]?？偟膩碚f，會議成員一致同意PD-1抑制劑應(yīng)作為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，PD-1抑制劑用于前線治療比用于二線或后線治療能夠取得更好的效果。在單臂研究CheckeMate142中納武利尤單抗對dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯示出與帕博利珠單抗相似的療效和耐受性。雖然帕博利珠單抗和納武單抗均可在中國使用，但還沒有PD-1抗體被國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）所批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。因此，帕博利珠單抗、納武單抗和國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)針對某些適應(yīng)證的國產(chǎn)PD-1單抗均可以考慮作為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的可選治療策略。CheckMate142研究顯示[5]，一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗較納武單抗單藥顯著提升了ORR（55%對比31%）并且毒性可控[4]。然而，目前中國還無法使用CTLA-4抑制劑，而且PD-1和CTLA-4雙重阻斷的安全性和有效性需要進(jìn)一步研究確認(rèn)以得出可靠的治療建議。?3為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌抗PD-1治療的真實世界實踐制定個體化策略雖然PD-1抑制劑很可能成為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但在真實世界實踐中，仍然需要對這部分患者制定個體化的PD-1抑制劑使用策略?；贙EYNOTE-177研究的數(shù)據(jù)和其他相關(guān)的臨床證據(jù)，我們總結(jié)了針對下列情況中優(yōu)選治療策略的專家共識。?3.1以快速控制高腫瘤負(fù)荷為目標(biāo)?雖然PD-1抑制劑在二線或后線治療中起效較慢（中位起效時間從2.8個月至4.3個月不等）[3,4,6]，KEYNOTE-177研究顯示一線使用帕博利珠單抗對比化療±靶向治療可取得相似的中位起效時間（2.2個月對比2.1個月）[11]。但是，該研究中的PFS曲線顯示，在隨機(jī)分組后的前六個月，使用帕博利珠單抗治療的患者趨于更短的PFS期，而疾病控制率也顯著低于化療±靶向治療組（65%對比75%）[11]。因此，當(dāng)治療目標(biāo)是快速控制高腫瘤負(fù)荷的時候，可以考慮采用化療±靶向治療作為首選治療。根據(jù)腫瘤原發(fā)灶的位置和RAS/BRAF狀態(tài)推薦使用ORR較高的方案（例如左半、RAS/BRAF野生型的腸癌采用雙藥化療+西妥昔單抗治療、RAS或BRAF基因突變的腸癌采用三藥化療+貝伐珠單抗治療）。此外，化療±靶向治療同期聯(lián)合使用帕博利珠單抗目前由于欠缺相關(guān)有效數(shù)據(jù)并可能增加毒副作用，還不應(yīng)被列為此種情況下的常規(guī)方案?？筆D-1治療可在初始的化療±靶向治療控制疾病以后再考慮引入。3.2治療目標(biāo)為轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)?目前，采用PD-1抑制劑轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)的數(shù)據(jù)非常有限，前不久公布的KEYNOTE-177研究的兩組中只有約10%的患者接受以治愈為目的的手術(shù)。不過，帕博利珠單抗組的ORR明顯高于化療±靶向治療組（44%比33%），并且使用帕博利珠單抗可帶來更大范圍的腫瘤退縮。不僅如此，帕博利珠單抗比化療±靶向治療的患者耐受性更好，對那些有治愈機(jī)會的患者來說極具價值。所以，抗PD-1單藥可以被考慮作為治療目標(biāo)是轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)的優(yōu)選方式。這些患者抗PD-1治療的持續(xù)時間應(yīng)通過多學(xué)科討論來確定。另外，化療±靶向治療同期使用帕博利珠單抗目前由于欠缺相關(guān)有效數(shù)據(jù)并可能增加毒副作用，還不應(yīng)被列為此種情況下的常規(guī)方案。?3.3針對可切除/寡轉(zhuǎn)移腫瘤KEYNOTE-177研究中關(guān)于對可切除/寡轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者采用帕博利珠單抗對比化療±靶向治療的有效性數(shù)據(jù)有待公布。先前的隨機(jī)性研究未顯示出圍手術(shù)期或輔助性FOLFOX方案化療對未選擇性微衛(wèi)星狀態(tài)的可切除/寡轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者可帶來OS的提升[12-14]，因此對于dMMR/MSI-H可切除/寡轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者使用新輔助或輔助化療的價值尚未明確。正基于此，相比于化療，手術(shù)和/或消融聯(lián)合圍手術(shù)期抗PD-1治療可作為dMMR/MSI-H的可切除/寡轉(zhuǎn)移腫瘤的結(jié)直腸癌患者的優(yōu)選方案。這部分患者使用帕博利珠單抗的最佳治療療程尚不明確，需要通過多學(xué)科討論來決定。?3.4針對美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）體力狀況評分為1分或2分的患者?之前研究結(jié)果表明，體力狀況欠佳的患者難以從抗PD-1治療中獲益[15,16]。與此類似，KEYNOTE-177研究顯示，帕博利珠單抗無法給ECOG體力狀況評分為1分的患者帶來顯著的PFS提升，而且排除了評分為2分的患者[11]。不過，帕博利珠單抗的3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，在評分為1分的患者中其PFS也與對照組相當(dāng)（HR為0.84,95%CI：0.57-1.24）。因此，抗PD-1治療作為ECOG狀態(tài)評分為1分的患者的優(yōu)選方案。ECOG體力狀況評分為2分的患者目前尚缺乏使用抗PD-1治療的證據(jù)；但是，對于腫瘤引起的體力狀況較差的患者，抗PD-1治療可以考慮作為可選方案。?3.5針對KRAS/NRAS基因突變的腫瘤?KEYNOTE-177的亞組分析顯示帕博利珠單抗對于患有KRAS/NRAS基因突變腫瘤患者的療效會下降[11]。然而，在研究隊列中，有30%的患者RAS狀態(tài)未知，并且有KRAS/NRAS基因突變的患者數(shù)也相對較少（n=74），因此對于該結(jié)論還需進(jìn)一步的研究加以證實。有趣的是，CheckMate142研究表明KRAS/NRAS基因突變的患者使用納武單抗的ORR明顯比KRAS/NRAS野生型的患者低（27%比41%）[5]，而KEYNOTE-164研究則顯示不同RAS狀態(tài)患者的使用帕博利珠單抗的ORR相近（RAS突變型對比RAS野生型為37%對比42%）[4]。考慮到帕博利珠單抗相比于化療±靶向治療具有較好的安全性和相當(dāng)?shù)腜FS，抗PD-1治療可作為KRAS/NRAS基因突變的患者亞群的優(yōu)選治療方案。4使用抗PD-1治療pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌?眾所周知，單藥阻斷PD-1在pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中收效甚微[3,7]。目前的研究主要聚焦兩種提升抗PD-1治療對pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直癌有效性的策略：一是確定能有效預(yù)測抗PD-1治療療效的生物標(biāo)志物，二是通過聯(lián)合治療克服腫瘤對PD-1阻斷的耐藥現(xiàn)象。?基于KEYNOTE-158研究的數(shù)據(jù)，美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）最近加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于治療高腫瘤突變負(fù)荷（hightumormutationalburden,TMB-H，即FoundationOneCDx檢測結(jié)果為TMB≥10mut/Mb）的晚期實體瘤[17,18]。但由于該研究未納入pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，因此仍不清楚這一結(jié)果是否可應(yīng)用于pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[17]。有趣的是，最近一個單臂臨床研究報道了一些轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（經(jīng)FoundationOneCDx檢測TMB≥9mut/Mb。）使用帕博利珠單抗的ORR達(dá)到了11%（25/27MSS，2/27未明確）[19]。迄今為止，由于現(xiàn)存的全外顯子測序技術(shù)和NGS檢測中應(yīng)用的生物信息學(xué)算法五花八門，似乎不太可能建立起一個統(tǒng)一的TMB閾值來指導(dǎo)PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌患者中的使用，所以中國的NMPA仍沒有批準(zhǔn)任何檢測TMB的技術(shù)?？偟膩碚f，PD-1抑制劑目前不推薦在臨床研究之外作為pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的常規(guī)治療手段。一些以抗PD-1為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案（比如納武利尤單抗+瑞戈非尼）在單臂的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中顯示了治療pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的潛力[20,21]，但還需要Ⅲ期隨機(jī)對照實驗的進(jìn)一步證明。目前為止，只有兩個相關(guān)的Ⅲ期研究報道了相關(guān)的療效數(shù)據(jù)[22,23]。遺憾的是，這兩個臨床試驗都顯示阿替珠單抗無論是聯(lián)合使用化療+貝伐珠單抗或聯(lián)合使用cobimetinib（一種MEK抑制劑）都無法提高對上述類型患者的療效。因此，除了研究人群以外，以抗PD-1為基礎(chǔ)的單藥治療或聯(lián)合治療方案并不推薦常規(guī)應(yīng)用于pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?5抗PD-1治療在非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用??現(xiàn)有證據(jù)表明，dMMR/MSI-H非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者從新輔助FOLFOX方案治療中獲益有限（29%的患者出現(xiàn)進(jìn)展）[24,25]。而新輔助放化療在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS的直腸癌中療效相近（有效率均大于90%）[25]。?在單臂NICHE研究中[8]，新輔助治療配合短期使用納武利尤單抗+伊匹木單抗在Ⅰ～Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌患者中達(dá)到了100%的病理緩解率和95%（19/20）的顯著病理緩解率[6]。值得注意的是，即便是pMMR/MSS的患者使用該方案后也有27%（4/15）的病理緩解率以及20%（3/15）的顯著病理緩解率。此外，近期單臂VOLTAGE研究結(jié)果也顯示[26]，在新輔助放化療后使用納武利尤單抗給局部進(jìn)展的MSI-H和MSS的直腸癌患者分別帶來60%（3/5）和30%（11/37）的病理性完全緩解。對于接受根治性切除的Ⅱ期dMMR/MSI-H的結(jié)腸癌患者使用5-氟尿嘧啶單藥作為輔助治療可能是不利的[27]。然而，奧沙利鉑作為輔助治療對于Ⅲ期結(jié)腸癌的療效似乎并不受MMR/MSI狀態(tài)的影響[28]。目前，關(guān)于dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的抗PD-1輔助治療的研究正在進(jìn)行中（NCT02912559），結(jié)果令人期待。?總而言之，鼓勵dMMR/MSI-H非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者參與以抗PD-1為基礎(chǔ)的新輔助或輔助治療臨床研究中。對于患有基線可切除、局部進(jìn)展的dMMR/MSI-H結(jié)腸癌患者，可以考慮將抗PD-1新輔助治療（需注意CTLA-4抑制劑尚未在中國上市）作為合適的治療選項。另外，以抗PD-1為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療不推薦在臨床研究之外作為pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的常規(guī)治療手段。2023年03月07日283
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李藝偉副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 大腸外科 腸癌術(shù)后第1周至第3周是腸癌近期康復(fù)的第二個階段。對于我們的病人，術(shù)后一周基本已出院，而術(shù)后第3周的首次復(fù)診時間又未到，期間患者如果有什么問題，可能因為咨詢不到醫(yī)生而焦慮不安，尤其是外地患者已經(jīng)回鄉(xiāng)的情況下。通過本篇文章，列舉術(shù)后1-3周可能遇到的常見問題，希望對各位患者有所幫助。1、后續(xù)治療的安排通過手術(shù)治療，多數(shù)患者（1-3期）已經(jīng)達(dá)到治愈的目的。然而，對于3期或2期高?；颊?，術(shù)后需要輔助化療，根據(jù)病情的程度可能3個月或者6個月。對于低位直腸癌患者，甚至可能需要術(shù)后補充放療。對于低位直腸癌新輔助放化療后的，術(shù)后是否需要繼續(xù)化療。具體應(yīng)該在出院時咨詢負(fù)責(zé)的主治醫(yī)生或者主刀醫(yī)生。如果術(shù)后5天左右出院，病理報告未出的前提下，出院時治療方案也無法確定，可以嘗試網(wǎng)上咨詢主刀醫(yī)生，或者選擇下次3周復(fù)診時再決定。對于2期的患者，還要等待免疫組化MMR的結(jié)果，因此制定方案的時間可能更久。下次復(fù)診時基本攜帶出院小結(jié)就可以，其他資料都可以在電腦看到?；揪蛷?fù)查血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物后就開始化療。當(dāng)然，有極個別患者可能需要復(fù)查全身CT等待結(jié)果后再開始化療。2、化療相關(guān)問題不少患者出院的時候經(jīng)常問，下次過來化療要待多少時間，要不要住院？腸癌術(shù)后輔助化療，我們比較常見的都是選擇XELOX三周方案，多數(shù)是門診化療就可以。基本流程如下：當(dāng)天開驗血單--開化療藥（靜脈+口服）--預(yù)約化療時間（一般一周以內(nèi)）--化驗結(jié)果反饋給醫(yī)生--按約定時間化療--第一天靜脈化療--后續(xù)回家口服化療14天--休息7天--開始下一個療程。所以，基本一個流程下來，對于外地患者，在上海呆的時間差不多是一周左右。第二個療程開始，患者基本也摸清化療的流程，就可以提前幾天讓親友找醫(yī)生開好化療藥，按約定時間當(dāng)天來化療隔天回當(dāng)?shù)亓?。每次化療前的驗血（血常?guī)和肝腎功能），甚至可以提前一天在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院驗好再帶過來。這樣如果發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的白細(xì)胞下降、血小板下降、肝腎功能損害，可能需要暫停化療的，也可以在當(dāng)?shù)卣{(diào)整到指標(biāo)正常再過來，避免不必要的長途奔波。對于需要半年8次化療的，可以考慮提前放置PICC/PORT，以減少外周靜脈不適。如果是單藥口服化療的，那就更簡單了，當(dāng)天開藥--回家口服2周--休息一周，基本可以一天就回當(dāng)?shù)亍Ｆ渌麕讉€小提示：（1）上海醫(yī)?；颊咝枰煹?，提前幾天到大腸腫瘤專病門診（門診629診室）開大病醫(yī)保，再掛復(fù)診專家號開藥。（2）術(shù)后輔助化療多數(shù)是門診化療，異地醫(yī)保能否報銷、比例多少，具體咨詢當(dāng)?shù)蒯t(yī)保的政策，有不少患者告訴我他們當(dāng)?shù)剞k個“特種病醫(yī)保”，回去可以報銷一部分。（3）現(xiàn)在化療的費用也較以前大幅降低了，基本上一個療程在2-3k左右。3、活動、飲食和排便術(shù)后1-3周，依然建議每天適當(dāng)運動，以飯后散步為主，可以到公園，或者沒條件在家里小區(qū)附近，甚至家里繞著走。這樣可以促進(jìn)腸蠕動，減少腸黏連，避免腸梗阻。同時促進(jìn)體力慢慢恢復(fù)到術(shù)前水平。飲食方面，還是以高蛋白飲食為主，這對后續(xù)需要化療的患者尤其重要，這段時間是重建機(jī)體功能、儲備力量迎接下一次挑戰(zhàn)（化療）的重要窗口期。出院回家以后，飲食的條件也可以改善了。術(shù)后第二周依然以半流質(zhì)為主，比如燉蛋，魚蝦肉類和少量蔬菜水果，對于營養(yǎng)較差的，建議繼續(xù)口服補充蛋白粉或其他營養(yǎng)制劑。第三周慢慢過渡到普食。盡管我們說這個時候可以正常飲食，但是也絕對不是真的恢復(fù)到術(shù)前的大吃大喝、毫無顧忌的正常飲食，依然是少量多餐，餐后運動，如果餐后明顯的腹脹不適，適當(dāng)延后進(jìn)餐的間隔時間。這段時間的排便可能不會太多，會有少量黑便，這都是正?，F(xiàn)象，畢竟腸道吻合口還沒完全愈合。對于直腸癌患者甚至可能會大便變細(xì)，這可能是吻合口水腫的表現(xiàn)，一般也無需處理。期間如果有高熱（體溫>38.5）、腹痛、超過3天沒有排氣排便，應(yīng)該及時聯(lián)系主刀醫(yī)生或者當(dāng)?shù)丶痹\就診。4、傷口換藥、拆線、拔管和造口護(hù)理多數(shù)患者術(shù)后一周傷口已經(jīng)基本愈合，出院時新敷的紗布如果沒有滲液，過3-5天就可以揭掉。沒有滲液的，不需要額外到醫(yī)院去換藥。腹部大切口的縫線（白色）為可吸收，不需要拆線。引流管旁邊可能住院期間拔管的時候重新縫合絲線（黑色），可以縫合后1周左右拆除，對于因為吻合口瘺的、引流管竇道口較大的，拆線時間可以延長。部分患者（主要是直腸癌、吻合口瘺風(fēng)險低的）出院時可能帶著腹腔引流管或皮下引流管，具體拔管時間以出院時醫(yī)生告知的為準(zhǔn)，可按約定時間到傷口門診拔管（提前網(wǎng)上預(yù)約掛號）。期間應(yīng)該每日倒掉引流袋里的引流液，并且記錄每天的量、顏色，如果有糞水樣的或者糞臭味，伴有發(fā)熱腹痛，及時聯(lián)系醫(yī)生。對于外地患者想在當(dāng)?shù)匕喂艿?，一般以連續(xù)三天引流液小于30ml、且引流液清亮作為參考。對于有造口的患者，建議第一次復(fù)診時同時掛造口門診，繼續(xù)學(xué)習(xí)造口的護(hù)理，尤其是永久造口的患者。畢竟術(shù)后5-天的時間要讓患者和家屬完全掌握造口的護(hù)理基本是不可能的事。我們曾經(jīng)碰到一個患者術(shù)后2年造口已經(jīng)接近完全閉合的情況下才來復(fù)診，后來只能二次手術(shù)重新做造口。另外，術(shù)后多久可以洗澡？可能每個人都不一樣。原則上以腹部所有傷口（包括大切口、腹腔鏡取標(biāo)本口、引流管口）都已經(jīng)愈合、干燥、沒有滲液來判斷。李藝偉，副主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外二科專家門診：（徐匯院區(qū)）周五下午，（浦東院區(qū)）周三下午2023年03月02日424
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趙峻峰主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 結(jié)直腸癌治療I期（T1-2N0M0）或者有放化療禁忌的患者不推薦輔助治療。?1.結(jié)直腸癌輔助化療。?（1）Ⅱ期結(jié)直腸癌的輔助化療。Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)有無以下高危因素：組織學(xué)分化差(Ⅲ或Ⅳ級)、T4、血管淋巴管浸潤、術(shù)前腸梗阻/腸穿孔、標(biāo)本檢出淋巴結(jié)不足(少于12枚)。?①Ⅱ期結(jié)直腸癌，無高危因素者，建議隨訪觀察，或者單藥氟尿嘧啶類藥物化療。????②Ⅱ期結(jié)直腸癌，有高危因素者，建議輔助化療。化療方案推薦選用5-FU/LV、卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或CapeOx方案。化療時限應(yīng)當(dāng)不超過6個月。有條件者建議檢測組織標(biāo)本MMR或MSI，如為dMMR或MSI-H，不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。?Ⅲ期結(jié)直腸癌的輔助化療。Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，推薦輔助化療?；煼桨竿扑]選用5-FU/CF、卡培他濱、FOLFOX或FLOX（奧沙利鉑＋氟尿嘧啶＋醛氫葉酸）或CapeOx方案。化療不應(yīng)超過6個月。?（二）直腸癌輔助放化療。?T3-4或N1-2距肛緣≤12cm直腸癌，推薦術(shù)前新輔助放化療，如術(shù)前未行新輔助放療，建議輔助放化療，其中化療方案推薦氟尿嘧啶類單藥。?（三）晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療。?目前，治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌使用的藥物：5-FU/LV、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱和靶向藥物，包括西妥昔單抗（推薦用于K-ras基因野生型患者）和貝伐珠單抗。?1.在治療前檢測腫瘤K-ras基因狀態(tài)，EGFR不推薦作為常規(guī)檢查項目。?2.聯(lián)合化療應(yīng)當(dāng)作為能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一、二線治療。推薦以下化療方案：FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx±西妥昔單抗(推薦用于K-ras基因野生型患者)，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI/CapeOx±貝伐珠單抗。?3.三線以上化療的患者推薦進(jìn)入臨床研究。對在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。?4.不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦方案5-FU/LV±靶向藥物，或5-FU持續(xù)灌注，或卡培他濱單藥。?5.晚期患者若一般狀況或器官功能狀況很差，推薦最佳支持治療，不建議化療。?6.如果轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)局限于肝，建議考慮針對肝病灶的局部治療。?7.結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)者，推薦進(jìn)行多學(xué)科評估，判定能否有機(jī)會再次切除，是否適合術(shù)前放化療。如與放療聯(lián)合，可以根據(jù)患者身體狀況選擇氟尿嘧啶類單藥或聯(lián)合化療，如僅適于化療，則采用上述晚期患者藥物治療原則。?（四）局部/區(qū)域化療。?術(shù)中或術(shù)后區(qū)域性緩釋化療與腹腔熱灌注化療目前不常規(guī)推薦應(yīng)用。?（五）同步放化療的化療方案和順序。1.同步化放療的化療方案。推薦5-FU或5-FU類似物為基礎(chǔ)方案。?2.術(shù)后放化療和輔助化療的順序。Ⅱ～Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后，推薦先行同步放化療再行輔助化療或先行1-2周期輔助化療、同步放化療再輔助化療的夾心治療模式。?結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移內(nèi)科治療?1.術(shù)前治療。?①結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移。在原發(fā)灶無出血、梗阻或穿孔時推薦術(shù)前治療，方案可選FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，可聯(lián)合分子靶向藥物治療；一般建議2～3個月內(nèi)完成。西妥昔單抗推薦用于K-ras基因野生型患者。使用貝伐珠單抗時，建議手術(shù)時機(jī)選擇在最后一次使用貝伐珠單抗6周以后。不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。?②結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者，可采用術(shù)前治療（方法同上）；肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者，也可直接切除肝轉(zhuǎn)移灶。?2.切除術(shù)后的輔助治療。?肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者推薦接受術(shù)后輔助化療，建議手術(shù)前后化療時間共為6個月。術(shù)后化療方案建議可選5-FU/LV、卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或CapeOx方案。術(shù)前治療有效的患者建議沿用術(shù)前方案。?3.不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療。?①除合并出血、穿孔或梗阻等急癥需要手術(shù)切除原發(fā)灶以外的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)當(dāng)經(jīng)多學(xué)科討論，慎重選擇方案及藥物進(jìn)行系統(tǒng)治療，創(chuàng)造一切機(jī)會轉(zhuǎn)化為可手術(shù)治療。治療過程中每6-8周評估療效，一旦達(dá)到可手術(shù)切除條件，盡早爭取手術(shù)治療。②射頻消融。一般情況不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者推薦使用射頻消融，射頻消融的肝轉(zhuǎn)移灶的最大直徑小于3cm且一次消融最多3枚。預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時，建議先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑小于3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融。?③放射治療。無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，若全身化療、肝動脈灌注化療或射頻消融無效，建議放射治療。?④肝動脈灌注化療。僅限于肝轉(zhuǎn)移灶多發(fā)且不能耐受全身化療的患者。?⑤其他治療方法。包括無水酒精瘤內(nèi)注射、冷凍治療和中醫(yī)中藥治療等，僅作為綜合治療的2023年02月25日222
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徐昶主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 結(jié)直腸肛門外科 媽，如果家里有人得了腸癌，那我們家屬首先自己要知道，腸癌只要不是晚，大部分是會被治好的，即使有遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移了，也就是大家說的腫瘤晚期，我們也有很多辦法可以治療，那有一部分的晚期患者也仍然可以長期的存活，甚至被完全的治好。當(dāng)我們了解了這些情況，那我們作為家屬自己就有信心了。那在我們家屬做好了心理建設(shè)以后，我一般在這個時候再建議家屬讓有溝通經(jīng)驗的醫(yī)生出面來跟患者交流病情，這樣可以讓患者更積極的配合，爭取最佳的治療。至于如何告訴，什么時候告訴，家屬都可以和醫(yī)生一起來探討，根據(jù)患者的心理特點來告訴他，關(guān)注我，我是你的腸道健康守護(hù)者。2023年02月24日79
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