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王湛主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 腫瘤科 ????BRAF基因突變,尤其是BRAFV600E突變,是導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞失控增殖的關(guān)鍵因素。這種突變使得癌細(xì)胞仿佛失去了基因“剎車”,導(dǎo)致它們瘋狂增殖,形成腫瘤。盡管這類患者在所有結(jié)直腸癌患者中所占比例不高,約為8%-12%,但他們的生存預(yù)后卻遠(yuǎn)不如其他患者。然而,近年來,隨著靶向治療、免疫治療和個體化治療方案的不斷進(jìn)步,科學(xué)家們正通過精準(zhǔn)醫(yī)療的手段,為BRAF突變晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的希望。1.認(rèn)識BRAF突變—為什么它是“難纏的對手”?????如果將人體比作一輛精密的汽車,基因就是控制這輛車行駛的“交通信號燈”。在正常情況下,基因會嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞的生長、分裂和死亡。然而,當(dāng)某些基因發(fā)生突變時,就像交通信號燈突然失靈,細(xì)胞開始瘋狂增殖,最終形成腫瘤。在結(jié)直腸癌中,BRAF基因突變就是這樣一個“失控信號燈”,尤其是BRAFV600E突變,它讓癌細(xì)胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質(zhì)是MAPK信號通路的關(guān)鍵成員。正常情況下,這條通路負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞生長和存活的信號。但當(dāng)BRAF基因發(fā)生V600E突變時,這條通路會被持續(xù)激活,就像汽車的油門被一直踩著,導(dǎo)致癌細(xì)胞無限增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥,臨床表現(xiàn)出預(yù)后差、治療反應(yīng)低等特點。預(yù)后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風(fēng)險是野生型患者的2倍,中位總生存期(OS)通常不足2年,且多伴隨腹膜轉(zhuǎn)移和廣泛擴(kuò)散。治療反應(yīng)低則是說傳統(tǒng)化療對這類患者效果有限,亟需精準(zhǔn)治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”?過去,化療(如FOLFOX、FOLFIRI)聯(lián)合抗血管生成藥物(如貝伐珠單抗)是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但客觀緩解率(ORR)僅40%左右,中位無進(jìn)展生存期(PFS)約半年左右。究其原因,BRAF突變腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性,且容易對化療產(chǎn)生耐藥,而二線化療的有效率甚至低至個位數(shù),所以很多患者經(jīng)歷多次化療后,腫瘤仍快速進(jìn)展。因此我們需要更精準(zhǔn)的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號燈”2019年,BEACON研究改寫了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示,康奈非尼(BRAF抑制劑)+西妥昔單抗(EGFR抑制劑)的聯(lián)合方案,將后線治療的客觀緩解率提升至20%,中位OS延長至9.3個月,顯著優(yōu)于化療??的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白,阻斷MAPK信號通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體,防止癌細(xì)胞通過旁路信號逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達(dá)拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國數(shù)據(jù)支持方面,NAUTICALCRC研究證實,中國患者使用EC方案的療效與全球數(shù)據(jù)一致,中位PFS達(dá)4.2個月,疾病控制率(DCR)高達(dá)70%。4.四藥方案的“中國智慧”上海長征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康(IMPROVEMENT方案)。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷:CR(完全緩解率)10%,ORR為85%,DCR為100%。如果把癌細(xì)胞比作“強(qiáng)盜”,IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊——維莫非尼負(fù)責(zé)切斷敵軍的通訊(BRAF信號),西妥昔單抗堵住逃生通道(EGFR旁路),5-FU和伊立替康則直接發(fā)動空襲(化療殺傷)。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究,使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案,ORR為60%,療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結(jié)直腸癌屬于MSS型(微衛(wèi)星穩(wěn)定),這類腫瘤對PD-1抑制劑單藥反應(yīng)率極低,被稱為“冷腫瘤”。但科學(xué)家們并未放棄,而是嘗試通過聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗(PD-1抑制劑)的療效:ORR50%,遠(yuǎn)超傳統(tǒng)EC方案的20%;中位OS15.1個月,較歷史數(shù)據(jù)幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來方向—醫(yī)學(xué)的“星辰大?!比蛴袛?shù)十項針對BRAF突變的臨床試驗正在進(jìn)行,例如:CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑,能直接標(biāo)記突變蛋白并引導(dǎo)其被細(xì)胞“回收站”分解,早期數(shù)據(jù)顯示,其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑,對BRAFV600E在內(nèi)的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵合適的患者參加臨床試驗,參加臨床試驗就像“搶先體驗未來科技”,或許你就是下一個醫(yī)學(xué)奇跡的見證者!BRAF突變晚期結(jié)直腸癌的治療曾是一片荊棘之地,但如今,靶向治療、免疫治療和個體化策略的進(jìn)步,已為患者開辟出一條希望之路??茖W(xué)家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅持,都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼,但請記住—醫(yī)學(xué)從未停止進(jìn)步。今天的“難治之癥”,可能正是明天“可愈之疾”。保持信心,與醫(yī)生緊密合作,未來永遠(yuǎn)值得期待。04月16日
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群(一)在晚期姑息治療中的應(yīng)用1.專家意見:MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,且ECOG評分0~1分(≤70周歲)或0分(71~75周歲),推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程:cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療,每4周期進(jìn)行療效評估;8周期后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入維持治療(5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗)。維持治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關(guān)外周神經(jīng)毒性<2級,可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說明:意大利GONO研究小組,2007年一項發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對比FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三期多中心隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示,F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率(response rate,RR)顯著高于FOLFIRI組(60%比34%,P<0.0001)[4]。2014年Falcone團(tuán)隊發(fā)表的TRIBE研究首次證實,與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比,一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長晚期結(jié)直腸癌患者的PFS(12.1個月比9.7個月)和提高ORR(65%比53%),奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌姑息治療中強(qiáng)烈治療方案的基礎(chǔ)[5]。值得注意的是,對于RAS/BRAF野生型的轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌,NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案,而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線姑息治療策略,尚無足夠臨床數(shù)據(jù)。4.特殊人群的治療推薦: NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評分0~1分的結(jié)直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。(二)在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.專家意見:初始不可切除、但僅有肝或(和)肺轉(zhuǎn)移或(和)可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MSS/pMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,且ECOG評分0~1分(≤70周歲)或0分(71~75周歲),推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗(西妥昔單抗)方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。2、說明:METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)的兩藥化療相比,F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率,轉(zhuǎn)化率高達(dá)67%[14]。一項多個國家的二期隨機(jī)對照研究(OLIVIA研究)納入既往未經(jīng)治療、初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,結(jié)果顯示,試驗組(FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗)的ORR顯著高于對照組(mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗)(81%比62%),R0切除率分別為49%和23%,總體手術(shù)切除率分別為61%和49%,中位PFS分別為18.6個月和11.5個月;試驗組毒性雖高于對照組,但整體可控[15]。(三)改良三藥方案在新輔助治療中的應(yīng)用1.專家意見:對于局部晚期(cT3~4或N2)直腸癌患者,且其ECOG體力狀況評分0~1分(≤70周歲)或0分(71~75周歲),推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇,通過強(qiáng)烈方案以達(dá)到腫瘤退縮的效果。2.療程:術(shù)前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期,通過盆腔增強(qiáng)MRI評估腫瘤退縮情況,各中心根據(jù)MDT討論和經(jīng)驗選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說明: FORTUNE研究是一項單臂二期臨床試驗,旨在評估術(shù)前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者,術(shù)前應(yīng)用cmFOLFOXIRI化療4~6周期,根據(jù)退縮情況選擇性放療,病理完全緩解率(pathologic complete response,pCR)達(dá)20.4%(21/103),腫瘤降期率(ypT0~2N0M0)達(dá)42.7%(44/103),總體化療耐受性良好;cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進(jìn)行了長程放化療,pCR率為41.7%(5/12);92例未接受長程放化療者(包括2例化療+短程放療)的pCR率為17.4%(16/92)[24]。這一研究成果被NCCN指南引用和采納[25]。目前,2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進(jìn)行放化療[25]。暫無FOLFOXIRI三藥方案在結(jié)腸癌新輔助治療中的數(shù)據(jù)報道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案:奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min,第1天;伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min,第1天;亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min,第1天;5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h;每2周重復(fù)。2.靶向藥物:貝伐珠單抗5mg/kg,首次靜脈滴注>90min,之后靜脈滴注30~60min,第1天,每2周重復(fù);西妥昔單抗500mg/m2,首次靜脈滴注>120min,之后靜脈滴注>60min,第1天,每2周重復(fù)。在國內(nèi),鄧艷紅教授團(tuán)隊基于中國人群特點、3個化療藥物的作用機(jī)制特點和前期研究數(shù)據(jù),認(rèn)為鉑類是劑量依賴型藥物,劑量不宜調(diào)整,而5FU的范圍較廣取低值,伊立替康的毒性部分與5FU重疊,因此建議20%的劑量下調(diào),形成了中國的改良三藥cmFOLFOXIRI方案,將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2,5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,使用中國改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療(貝伐珠單抗或西妥昔單抗)方案,對其中177例進(jìn)行了初步療效評估,疾病控制率(diseasecontrol rate,DCR)達(dá)93.8%,ORR達(dá)63.8%,部 分 緩 解 率(partial response,PR)達(dá)61.6%;3級以上粒細(xì)胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%,嚴(yán)重不良事件(粒缺性發(fā)熱、腸穿孔)發(fā)生率為6.4%[30]。三、不良反應(yīng)管理經(jīng)劑量改良后,cmFOLFOXIRI用于中國結(jié)直腸癌人群治療的不良反應(yīng)可控,安全性良好,其中常見的3級及以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強(qiáng)度過高,在不良事件方面,一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級不良事件是腹瀉(17%)和中性粒細(xì)胞減少(50%)[6]。而采用cmFOLFOXIRI在我國結(jié)直腸癌人群中的3~4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42.5%,腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%,較標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOXIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低,患者化療的完成率也得到有效提高[24,30]。參考文獻(xiàn):[1]鄭榮壽,孫可欣,張思維,等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志,2019,41(1):1928. 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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國自主原研的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),呋喹替尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的治療,并被《CSCO結(jié)直腸癌診療指南(2019版)》以最高等級的1A類證據(jù)、最大力度的Ⅰ級推薦作為mCRC患者的三線治療標(biāo)準(zhǔn)方案,該推薦等級延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入,呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行了更多探索。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)大會上,同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授團(tuán)隊發(fā)表了一項研究報告,探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結(jié)直腸癌(CRC)治療領(lǐng)域的初步應(yīng)用數(shù)據(jù),將中國實力展現(xiàn)在國際舞臺,推動了我國科研技術(shù)向“國際引領(lǐng)者”邁進(jìn)的步伐。在這個激動人心的時刻,本報特邀李進(jìn)教授分享相關(guān)研究成果,展望抗腫瘤領(lǐng)域的未來前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼(VEGFR抑制劑)聯(lián)合信迪利單抗(PD-1單抗),治療晚期CRC及其他實體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究,納入了包括CRC在內(nèi)的各類型腫瘤,目前研究仍在進(jìn)行中,本次報告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者,接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥(連續(xù)服藥2周、停藥1周),或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥;每隊n=22] 和信迪利單抗(200 mg,每3周一次)聯(lián)合治療,旨在評估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。主要研究終點為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量(RP2D),次要終點為客觀緩解率(ORR)。 研究結(jié)果截至2021年1月5日,共有44例患者入選,呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥(連續(xù)服藥2周、停藥1周)] 聯(lián)合信迪利單抗(200 mg,每3周一次)被確定為RP2D。在44例意向性治療(ITT)人群中,ORR為22.7%,疾病控制率(DCR)為86.4%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為5.6個月,中位總生存期(OS)為11.8個月。在RP2D隊列中,ORR為27.3%,DCR為95.5%,中位PFS為6.9個月。 研究結(jié)論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期CRC患者,安全可控、耐受性好,且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結(jié)果令人振奮 論壇報:本次ASCO會議上,您和您的團(tuán)隊報告了一項呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果,首先想請您分享一下此時此刻您的感受?李進(jìn)教授:本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究,得到全國多家中心的大力支持,相關(guān)成果已在本次ASCO會議報道。雖然入組病例不多,但卻獲得了令人振奮的成果。未來也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國高發(fā)的實體腫瘤中的有效性和安全性,期待能夠有更多研究中心參與進(jìn)來,為廣大腫瘤患者帶來福音! 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績 論壇報:請問您及您的研究團(tuán)隊此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是?呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢有哪些?李進(jìn)教授:基于前期FRESCO研究的結(jié)果,呋喹替尼在2018年9月于我國獲批上市。在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn),無論是臨床試驗或是真實世界研究中,均有諸多證據(jù)表明呋喹替尼可以顯著延長CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時間。然而,呋喹替尼單藥為CRC患者帶來的獲益仍較為有限,尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時代的到來,免疫檢查點抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個瘤種的治療中取得了重大突破,實現(xiàn)了一定程度上的長期生存,將抗腫瘤治療推向了新的高度?;诖?,研究者們不斷地進(jìn)行更多聯(lián)合治療方案的探索,以期進(jìn)一步提高免疫治療療效。其中,免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進(jìn)展迅速,但在CRC治療領(lǐng)域卻始終未曾取得令人滿意的成果,有效率不足20%,疾病控制時間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績,我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究,進(jìn)一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)。 在本次匯報的Ib期研究中,對不同的用藥劑量和給藥間期進(jìn)行了探索,進(jìn)一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥(連續(xù)服藥2周、停藥1周)] 聯(lián)合信迪利單抗(200 mg,每3周一次)的用藥方案,可實現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來,我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,或者針對CRC患者治療的頭對頭研究,如對比目前標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效,期待為中國乃至全球患者帶來更多切實的幫助。 成為CRC領(lǐng)域里程碑為多瘤種治療奠定基礎(chǔ) 論壇報:請問此次公布的“雙國藥組合”方案,會對我國CRC臨床實踐提供哪些方面的指導(dǎo)和參考?李進(jìn)教授:所有的臨床研究都需經(jīng)過不斷的探索驗證,再進(jìn)行臨床應(yīng)用。既往中國小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進(jìn)展,本項I期研究作為國產(chǎn)TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領(lǐng)跑者,取得了振奮人心的成果,是中國新藥創(chuàng)新進(jìn)步和發(fā)展過程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進(jìn)一步驗證,將為CRC治療領(lǐng)域帶來重大突破,也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅實基礎(chǔ)。期待未來通過不斷的探索和創(chuàng)新,能夠最大化發(fā)揮藥物療效,讓更多患者從治療中獲益,這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化期待早日實現(xiàn)健康中國 論壇報:可否請您談?wù)?,未來您和您的團(tuán)隊還會在哪些方面開展更多學(xué)術(shù)研究?您對于我國本土創(chuàng)新藥物的未來有哪些方面的期待?李進(jìn)教授:中國原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步,到如今已經(jīng)取得了較大的成就。很多產(chǎn)品不僅為國內(nèi)患者帶來幫助,也進(jìn)入了國際醫(yī)藥領(lǐng)域,造福全球患者。毫無疑問,我們在新藥研發(fā)的過程中經(jīng)歷了很多艱辛和困難,慶幸的是在全國民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅持和共同努力下,我國原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而,我們目前與西方發(fā)達(dá)國家水平仍有一些差距,我謹(jǐn)代表同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院臨床研究中心,期盼未來能夠通過不懈努力,為中國藥物創(chuàng)新作出更多貢獻(xiàn)。目前,我們中心有100余項臨床研究正在開展,其中I期研究多達(dá)70余項,期待未來能夠通過I期研究的優(yōu)異數(shù)據(jù),快速幫助制藥企業(yè)提高新產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),通過真實可靠的研究數(shù)據(jù),實現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉(zhuǎn)化,并為進(jìn)一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力,為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來在國家大力的支持和推動下,中國制藥創(chuàng)新將迎來新的高峰,助力推薦健康中國建設(shè)。2021年06月17日
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程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng): 腫瘤資訊 轉(zhuǎn)自:良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日,由中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會在上海隆重召開。會議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授,陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)型結(jié)直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細(xì)介紹,最后強(qiáng)調(diào)未來免疫治療的突破必須是以基礎(chǔ)研究的突破為基礎(chǔ)。 陳功教授:目前能夠從免疫治療中獲益的結(jié)直腸癌患者中,以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)結(jié)直腸癌患者最為突出,但此類患者比例只有5%~8%。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自2011年開始對所有手術(shù)切除的腸癌原發(fā)病灶標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測錯配修復(fù)(MMR)蛋白是否表達(dá)的研究,Ⅳ期腸癌中錯配修復(fù)缺陷(dMMR)腫瘤比例是4.7%,與國外報告的結(jié)果非常接近,再次表明此類患者較少的同時,也從另一個側(cè)面反映了MMR基因突變,由于新抗原的增多,使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài),患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期,Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高,為15%~20%。相對于MSI-H腫瘤是熱腫瘤,95%以上的結(jié)直腸腫瘤是冷腫瘤,目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應(yīng)用非常困難,未來在以下兩個研究方向可能會有突破。 第一,除了MSI-H之外,找到一些新的標(biāo)志物,以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)人群中甄別可對免疫治療有應(yīng)答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標(biāo),但在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用卻是失敗的。比較有前途的兩個指標(biāo)是腫瘤突變總負(fù)荷(TMB)和新生抗原總負(fù)荷(TNB),實際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉,也就是大部分錯配修復(fù)正常(pMMR)患者的TMB是低的,但如果pMMR患者的TMB增高,可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標(biāo)志物可能是POLE和POLD基因突變,這兩個基因是DNA修復(fù)的最后一道關(guān)卡,一旦突變,腫瘤負(fù)荷會非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn),POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型,MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少,Ⅳ期腸癌可能更少,Ⅱ~Ⅲ期腸癌可能略高,也就是說如果患者是MSS,想嘗試免疫治療,現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變,如果有上述改變,可以考慮嘗試免疫治療,否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合,結(jié)果均不理想。 第二,確定是MSS型的結(jié)直腸腫瘤,同時也沒有任何一個可以考慮嘗試免疫治療的陽性標(biāo)志,這樣的患者如何進(jìn)行免疫治療呢?概括一下主要有以下四種方法:一是聯(lián)合免疫治療,如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗,在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗,伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療,結(jié)果均失敗。但在2019年ASCO GI上,來自加拿大的CCTG CO.26研究,第一次報道了陽性結(jié)果,該研究中98%的患者都是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS型晚期腸癌,采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療,并與最佳支持治療對比,結(jié)果主要研究終點總生存時間(OS)達(dá)到,OS延長2月余,死亡風(fēng)險降低也達(dá)到了研究預(yù)設(shè)的35%。但這項研究并未得到業(yè)界廣泛認(rèn)可,因為其結(jié)果并不像MSI-H患者那樣突出,研究中沒有患者獲得完全緩解(CR),治療反應(yīng)率不足1%,而 MSI-H患者治療反應(yīng)率為40%~50%,OS獲益很長,一般都超過半年以上。所以這項研究結(jié)果雖然陽性,但我個人認(rèn)為對現(xiàn)有治療并不會帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤,也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài),這主要通過聯(lián)合其他治療來實現(xiàn),如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國開展的一項抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終,未能證明通過抗血管生成和化療調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路,MEK基因突變被阻滯后,MHC-I類抗原上調(diào),從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤,所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療,Ⅱ期研究結(jié)果顯示,治療反應(yīng)率18%,但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合,如放療。理論上認(rèn)為放療可導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死,釋放新抗原,但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外,消融也可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死,但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述,正如陳列平教授所言,MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤,要想有免疫治療上的突破,必須潛心基礎(chǔ)研究,沒有基礎(chǔ)研究的突破是不會有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日
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彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸外科 去醫(yī)院里面檢查的話,血常規(guī)是一項普通的再普通的基礎(chǔ)檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn),在血常規(guī)報告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說,我們在做血常規(guī)的時候,最主要關(guān)注的都是C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計數(shù),來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項很重要的指數(shù):血小板計數(shù)。 相信看過《工作細(xì)胞》的小伙伴都不會忘記那個萌萌噠的血小板的形象,沒錯,今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中,血小板承擔(dān)著一個很重要的職責(zé),那就是凝血。我們的皮膚其實也是很脆弱的,在劃傷或者破損之后,血小板就會及時的隨著血液流動到傷口處,開始發(fā)揮凝血作用,幫助傷口恢復(fù)。 但是讓人沒想到的是,血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關(guān)。近期一項刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系:老年男性血小板計數(shù)高于正常值的話,癌癥發(fā)病風(fēng)險將大大增加。 這項最新的研究通過對臨床時間研究和國家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,找出了其中接近30萬名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是,這些數(shù)據(jù)最終的結(jié)果讓人大吃一驚:在這30萬名血小板水平較高的患者中,在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中,竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥,同時有720個患者被確診為高危癌癥,這個數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了正常比例。 同時,在進(jìn)一步的研究分析中發(fā)現(xiàn):當(dāng)血小板升高的時候,發(fā)病風(fēng)險會明顯增加的就是肺癌和結(jié)直腸癌——和對照組相比,如果超過正常值的話,那么肺癌的發(fā)病風(fēng)險將升高470%,結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險將升高390%! 在對男性群體的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的年齡分層分析,發(fā)現(xiàn)年齡是一個很重要的因素。對于年齡超過60歲的患者來說,如果血小板已經(jīng)接近或者超過正常值,那么提示患者的患癌風(fēng)險會更高。 我們都知道,對于癌癥來說,早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%,同時治療費用也會大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個門檻,死亡率就會大幅度提升,即使是治療費用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個簡單的指標(biāo)可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風(fēng)險尤為重要。 在此研究學(xué)者也呼吁,對于超過60歲的男性患者,如果在進(jìn)行血常規(guī)檢測的時候發(fā)現(xiàn)超過正常值,就應(yīng)該進(jìn)行癌癥篩查,更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外,最近這些年,人們開發(fā)出了越來越多的檢測工具和指標(biāo),幫助我們進(jìn)行癌癥的早期篩查,其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測。同樣是抽取血液進(jìn)行分析,從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡,讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能,并且目前也在不斷地提高準(zhǔn)確度,相信隨著檢測技術(shù)的提升,將會幫助我們更好地落實癌癥患者的早診早治。2020年10月08日
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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肝臟轉(zhuǎn)移,肺臟轉(zhuǎn)移等),就是晚期,這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時,大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時不是晚期的結(jié)直腸癌患者,接受根治性手術(shù)后的隨訪過程中,最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中,約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會攜帶BRAF基因突變,其中V600E位點突變是最常見的BRAF基因突變,攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差。由于既往缺乏有效藥物,具有該基因位點突變患者的死亡風(fēng)險是攜帶野生型(未發(fā)生突變)BRAF基因患者的兩倍。但是,這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗,該研究證實了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中,康奈非尼和比美替尼這兩個靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼和比美替尼,可以將晚期患者的總生存時間延長約半年,副作用也可控。即使只聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼,也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個新時代,提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來,隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產(chǎn)生活方式的改變,惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報道,結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌及乳腺癌位居第3,病死率僅次于肺癌位居第2;在中國,結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5,嚴(yán)重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結(jié)直腸癌第3常見的轉(zhuǎn)移部位,盡管近年來診療水平逐步提高,但仍有8%~15%的結(jié)直腸癌患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻,不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的癥狀,且提示預(yù)后不良,結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為20%~25%,這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個月,發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月,美國癌癥聯(lián)合委員會第八版癌癥分期系統(tǒng)在結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)的分期中新增了M1c期,即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移(無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移),M1b期改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個器官或部位,但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”,以警示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后之差。本文就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的發(fā)病機(jī)制1.1腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移可源于術(shù)前腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散,也可源于術(shù)中創(chuàng)傷所致的腫瘤細(xì)胞脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂或術(shù)野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細(xì)胞著床腹膜。而右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)10ng/ml是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素。另有研究表明,腹腔微環(huán)境中的多種細(xì)胞成分,如人腹膜間皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產(chǎn)生腹腔積液的產(chǎn)生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復(fù)雜,結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常通過腫瘤細(xì)胞造成淋巴結(jié)梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁,使血管內(nèi)皮受損、腹膜新生血管形成,促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),從而造成惡性腹腔積液,進(jìn)一步降低患者的生存質(zhì)量,縮短其生存期。2結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及評分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結(jié)直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細(xì)胞學(xué)檢查確診,其余患者可通過影像學(xué)診斷進(jìn)行評估,影像學(xué)評估是術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段18。目前國際上常用的影像學(xué)方法包括計算機(jī)斷層掃描(computertomography,CT)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)、磁共振成像以及超聲,其確診率大約為40%19,但影像學(xué)對于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、糖類抗原125(carbohydrateantigen,CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)水平結(jié)合臨床特征對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的診斷及監(jiān)測意義。但部分同時性腹膜轉(zhuǎn)移患者不會出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高,因此,腫瘤標(biāo)志物只能作為腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。此外,腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉(zhuǎn)移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢,診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細(xì)胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉(zhuǎn)移的重要方法,但靈敏度較低,診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細(xì)胞檢查可提高靈敏度。2.2評分2006年米蘭會議的一份共識指出:確診為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者需完善全面的結(jié)腸鏡檢查、使用最大劑量對比劑的胸腹盆增強(qiáng)CT檢查,若病灶分布廣泛,可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)(PCI)分期系統(tǒng)對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評估。PCI評分系統(tǒng)將腹部分為9個區(qū)域,將小腸進(jìn)一步分為4個區(qū)域,每個區(qū)域按腫瘤大小評分為0~3分,最大可能分值為39分,最小可能分值為0分。3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純應(yīng)用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個月,而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個月24。既往對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常采取保守治療,預(yù)后較差,之后所采用的針對晚期結(jié)直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結(jié)直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進(jìn)展,越來越多的晚期結(jié)直腸癌患者可以獲得長期生存。如可應(yīng)用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期(progressfreesurvival,PFS)及緩解率(responserate,RR),可應(yīng)用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長患者的總生存期。作為針對BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability,MSI)等特定基因的精準(zhǔn)治療藥物,BRAF抑制劑(達(dá)拉菲尼等)及程序性死亡受體1(programmedcelldeath1,PDCD1,也稱PD-1)程序性死亡受體配體1(programmedcelldeath1ligand1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)抑制劑(Keytruda、Opdivo)也取得了可觀的獲益。學(xué)術(shù)界對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認(rèn)識在逐漸轉(zhuǎn)變,現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變,積極而恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長期生存。國際上新的研究結(jié)果及治療經(jīng)驗證明了對于防治惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液,細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductivesurgery,CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC)具有顯著的優(yōu)勢。2014年第九屆國際腹膜癌大會在荷蘭阿姆斯特丹召開,腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個腹膜轉(zhuǎn)移治療的專家共識中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結(jié)節(jié)為目的,以盡可能達(dá)到徹底減滅即R0切除為原則,從而治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的復(fù)雜術(shù)式。腹膜及內(nèi)臟可切除范圍比較廣泛,應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的分布選擇相應(yīng)的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實施CRS,最大程度地清除肉眼可見的病灶,為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關(guān)鍵,CRS的完全性采用細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級(completenessofcytoreduction,CC)進(jìn)行評估,其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn),CRS術(shù)后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個月,5年生存率為29%;殘留結(jié)節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個月,5年生存率為14%;殘留結(jié)節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個月,5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔,并維持一定的時間,通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應(yīng)及其與化療藥物的協(xié)同作用等機(jī)制以及大容量灌注液的機(jī)械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié),以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移。1980年Spratt等首次報道HIPEC,后經(jīng)學(xué)者不斷探索,其技術(shù)不斷發(fā)展,目前HIPEC已成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù),對于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié),改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性,抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應(yīng)證和禁忌證歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南推薦對于PCI﹤12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國制定的《細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識》中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI評分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或?qū)ΠY姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括:①腹腔內(nèi)存在廣泛粘連;②吻合口存在愈合不良因素,如水腫、缺血等;③嚴(yán)重的多處多段腸梗阻;④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者;⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質(zhì)患者??傊?,PCI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術(shù)的患者,也能避免對高?;颊呤┬胁槐匾氖中g(shù)。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機(jī)制有效的腹腔灌注化療藥物應(yīng)具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強(qiáng)等特點。目前可用于結(jié)直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)、雷替曲塞、絲裂霉素等,但關(guān)于用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機(jī)制,代表藥物有第一代的順鉑,第二代的卡鉑、奈達(dá)鉑,第三代的洛鉑、奧沙利鉑,其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度,而且在腹膜組織和腫瘤組織內(nèi)具有一定的聚積性,對于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點,無腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性,消化道毒性也較輕,且與其他鉑類無交叉耐藥,理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物,已被證實腹腔內(nèi)注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面,有研究顯示,5-Fu緩釋劑注入后,其代謝主要發(fā)生在腫瘤內(nèi)部,而不能大量進(jìn)入血液循環(huán)中,故一般不會對正常組織產(chǎn)生較大損傷,相應(yīng)的不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌根治術(shù)中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長患者的2年生存期,降低2年復(fù)發(fā)率,且未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物,抑瘤活性較5-Fu更高43。進(jìn)展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果,但易引起骨髓抑制,帶來潛在的并發(fā)癥,使用時需要加強(qiáng)病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,對胃腸道腫瘤具有很強(qiáng)的殺傷作用,但它在體內(nèi)代謝非常迅速,應(yīng)用時可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體,以降低其在外周血中的濃度,提高化療效果、減輕化療不良反應(yīng)。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的免疫球蛋白G1(immunoglobulinG1,IgG1)單克隆抗體,是治療轉(zhuǎn)移癌的常用藥物之一,被應(yīng)用于多種腫瘤并取得了良好的療效,目前廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的強(qiáng)化治療和維持治療中。研究表明,惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導(dǎo)致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀(jì)70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路,使血管滲透壓下降,抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實。研究表明,與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結(jié)直腸癌患者相比,接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預(yù)后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素,具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達(dá)的作用,其主要機(jī)制為結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白并進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞,從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的信號通路及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá),具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點50。經(jīng)恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖,使血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受到化療藥物的攻擊,與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明,恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性胸腹腔積液療效確切,且不增加化療不良反應(yīng)。一項薈萃分析顯示,與單純化療相比,恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌具有較高的RR(60.0%vs33.64%,P﹤0.0001)和臨床獲益率(82.73%vs55.45%,P﹤0.0001),且不良反應(yīng)未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細(xì)胞壁骨架是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減少腫瘤復(fù)發(fā)的作用,可顯著延長腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制,也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結(jié)隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索,現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質(zhì)量。作為醫(yī)者,要不斷地致力于發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究,以努力達(dá)到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應(yīng)用已大大改善了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和生存期,但仍有很長的路要走。一方面,應(yīng)進(jìn)一步深入腹腔微環(huán)境的研究,以期為腹膜轉(zhuǎn)移的治療提供更多的思路。另一方面,應(yīng)積極開展大樣本的前瞻性、隨機(jī)對照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性,探索有效的藥物種類及合理的給藥方案,從而進(jìn)一步提高結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日
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