一、彌漫大B細胞淋巴瘤（初治）臨床路徑標準住院流程（一）適用對象。第一診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤（ICD-10:C85.103）。 （二）診斷及分期依據(jù)。根據(jù)《血液病診斷和療效標準》（張之南、沈悌主編，科學出版社，2008年，第三版）、《World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》(2008年版)。診斷標準1.臨床表現(xiàn)：無痛性淋巴結腫大是主要臨床表現(xiàn)之一。但DLBCL也可原發(fā)于淋巴結以外的淋巴器官或組織，包括胃腸道、肝、脾、中樞神經系統(tǒng)、睪丸、皮膚等。瘤塊浸潤、壓迫周圍組織而有相應臨床表現(xiàn)?？捎邪l(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦等癥候。2.實驗室檢查：血清乳酸脫氫酶（LDH）可升高。侵犯骨髓可造成貧血、血小板減少，中性粒細胞可減低、正?；蛏?；涂片或可見到淋巴瘤細胞。中樞神經系統(tǒng)受累時有腦脊液異常。3.病理組織學檢查：系確診本病必需的依據(jù)。普通病理學檢查，其特征為大淋巴細胞呈彌漫增生，破壞正常淋巴結結構；瘤細胞胞漿量中等，核可有一個以上的核仁。免疫組織學病理檢查對于確診DLBCL至關重要。采用的單抗應包括CD3、CD5、CD10、CD20、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67和MUM1。4.影像學檢查：頸、胸、腹、盆腔CT。DLBCL按照CT以及體檢所發(fā)現(xiàn)的腫大淋巴結分布區(qū)域進行分期及評價療效。分期標準(Anne Arbor分期)見表1。PET-CT對于淋巴瘤的分期和療效評價更可靠，有條件者可直接行PET-CT檢查。表1. Ann Arbor分期I期單一淋巴結或淋巴組織器官區(qū)(I)；單一結外器官或部位(IE)II期膈上或膈下同側受累淋巴結區(qū)≥2個；或病變局限侵犯結外器官或部位，并膈肌同側一個以上淋巴結區(qū)(IIE)III期膈上下兩側均有淋巴結受累(III)；伴結外器官或組織局部侵犯(IIIE)，或脾臟受累(IIIS)，或兩者皆受累(IIISE)IV期一個或多個結外器官或組織廣泛受累，伴或不伴淋巴結腫大說明：有B癥狀者需在分期中注明，如II期患者，應記作IIB；腫塊直徑超過10 cm或縱膈腫塊超過胸腔最大內徑的1/3者，標注X；受累臟器也需注明，如脾臟、肝臟、骨骼、皮膚、胸膜、肺等分別標記為S、H、O、D、P和L（三）治療方案的選擇。根據(jù)《淋巴瘤》（石遠凱主編，北京大學醫(yī)學出版社，2007年，第一版）、《惡性淋巴瘤》（沈志祥、朱雄增主編，人民衛(wèi)生出版社，2011年，第二版）、《腫瘤學治療指南——非霍奇金淋巴瘤NCCN 2009》。首先進行病理診斷，然后根據(jù)臨床分期和國際預后指數(shù)(IPI)制定治療方案。國際預后指數(shù)(IPI)是根據(jù)患者年齡、血清LDH水平、ECOG評分、Ann Arbor分期和淋巴結外組織器官受累部位5個特征估計預后，并據(jù)此進行分層治療的一個體系。若患者年齡>60歲、LDH升高、ECOG≥2、分期為III或IV期、結外受累超過1個部位，則每個特征記1分，否則該特征記0分。累加計分既得IPI。IPI為0或1者為低危，4或5者為高危，2和3分別屬低中危和高中危。（四）標準住院日為21天（第一療程含診斷）。（五）進入路徑標準。1.第一診斷必須符合ICD-10:C85.103彌漫大B細胞淋巴瘤疾病編碼。2.當患者同時具有其他疾病診斷，但住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時，可以進入路徑。（六）住院期間檢查項目。1.必需的檢查項目：（1）病變淋巴組織的活檢，行常規(guī)病理和免疫組織病理學檢查；（2）影像學檢查：頸、胸、腹、盆腔CT（根據(jù)臨床表現(xiàn)增加其它部位）、淺表淋巴結及腹部B超、超聲心動圖；（3）血常規(guī)及分類、尿及大便常規(guī)和潛血、心電圖；（4）肝腎功能、LDH、電解質、血型、輸血前檢查；（5）骨髓穿刺涂片及活檢：形態(tài)學、免疫組化；（6）病毒學檢查(包括HBV、EBV、HSV、CMV，有條件行HTLV等)；（7）出凝血功能檢查。2.根據(jù)患者情況可選擇的檢查項目：（1）MRI、PET-CT檢查；（2）發(fā)熱或疑有某系統(tǒng)感染者應行病原微生物檢查；（3）流式細胞儀免疫表型分析、細胞分子遺傳學。（七）治療開始于確診并完善檢查后第1天。（八）治療方案與藥物選擇。1.化療 方案1.R-CHOP（有條件時使用）:利妥昔單抗：375mg/m2，ivgtt，d1； 環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d2；阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d2；根據(jù)患者情況，可酌情調整劑量；長春新堿：1.4mg/m2，iv，d2；最大劑量為2mg； 潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d2–6； 每14天或每21天重復一療程；通常6–8療程。方案2.CHOP: 環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1；阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d1； 長春新堿：1.4mg/m2，IV，d1；最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d1–d5； 每14天或每21天重復一療程；通常6–8療程。方案3.R-ECHOP(用于耐受性良好的患者，有條件時使用):利妥昔單抗：375mg/m2，ivgtt，d1; 依托泊苷：100mg/m2，ivgtt，d2–4;環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d2; 阿霉素:50mg/m2，ivgtt，d2; 長春新堿：1.4mg/m2，iv，d2;最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d2–6; 每21天重復一療程，通常6–8療程。方案4.ECHOP(用于耐受性良好的患者):依托泊苷：100mg/m2，ivgtt，d1–3;環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1;阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d1;長春新堿：1.4mg/m2，iv，d1; 最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d1–5;每21天重復一療程，通常6–8療程。2.抗感染及對癥支持治療。3.造血干細胞移植：年輕高危、復發(fā)及難治的患者。4.R-CHOP-14（有條件時使用）或CHOP-14組化療期間，常規(guī)使用集落刺激因子（G-CSF），G-CSF的使用劑量為5g/kg (d6-10天/每療程)，若白細胞大于20×109/L，則停用。（九）出院標準。1.一般情況良好。2.沒有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。（十）變異及原因分析。1.治療中或治療后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，進行相關的診斷和治療，并適當延長住院時間。2.若有中樞神經系統(tǒng)癥狀，建議腰穿檢查，并鞘注化療藥物直至腦脊液檢查正常，同時退出此途徑，進入相關途徑。3.年輕高危預后不良、常規(guī)治療反應不佳、疾病進展或復發(fā)需要選擇其他治療的患者退出路徑，進入相關路徑。

患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 我媽媽52歲2011年2月體重減輕，嘔吐，三月份做過全身性體檢，查出有甲亢復發(fā)，和泥沙性膽結石，經過幾個月的治療無嘔吐了，服用他吧措過敏，開始全身瘙癢，7月份服用碘131之后出現(xiàn)咳嗽,9月發(fā)現(xiàn)頸部淋巴腫大，頸后部淋巴穿刺沒有問題，2011年9月30日做了鎖骨上淋巴穿刺，檢查報告提示是非霍奇金淋巴瘤， 未經治療 穿刺就能完全確診是淋巴瘤嗎，這樣的癥狀大概會是幾期，到哪個醫(yī)院看最好南京454醫(yī)院血液科廖輝：建議活檢病理診斷，并做免疫組化檢查。分期需要以下幾項才能明確：1。完整的病史，包括有無發(fā)熱、盜汗、體重減輕。2.全身查體，特別注意淋巴結的腫大。3.良好的活檢。4.胸部攝片及縱膈、腹部等CT，胸腰椎體等攝片。5.實驗室檢查：血常規(guī)、肝功能、LDH等

北京朝陽醫(yī)院京西院區(qū)血液與腫瘤科黃仲夏： 非霍金淋巴瘤有幾十種類型，有的類型為惰性，不需要太強化療，可存活20-30年或更久。有的為進展型，需要大劑量化療。需結合淋巴結、腫大包塊、脾臟、骨髓等活檢確定病理類型（大概需要一周出結果），不同類型均為獨立的疾病，有不同的臨床表現(xiàn)及治療方案。

非霍奇金淋巴瘤一、背景資料1.流行病學非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkindiseaae,NHL）的發(fā)病盡管最近5年來似乎已達到坪臺期，但二十世紀七十年代以來，年發(fā)病率已增長了3％～4％。持續(xù)增長的原因尚未完全明了。HIV和實體器官移植后發(fā)病增加只占新發(fā)淋巴瘤的少數(shù)。男性略高于女性，而且隨年齡增大呈指數(shù)增長。可重復性最強的環(huán)境危險因素包括接觸某種殺蟲劑或除莠劑。有報告與下述因素存在不確切的聯(lián)系：染發(fā)、某些職業(yè)、抽煙、攝食富含動物脂肪的食物、輸血。病原體包括E-B病毒、HIV、人類T細胞白血病病毒(HTLV)-1和幽門螺桿菌被認為是某些NHL病例發(fā)病的原因。其它有關因素包括自身免疫紊亂，最常見的是Sjgren綜合征、風濕性關節(jié)炎，盡管難以區(qū)別上述自身免疫病及治療這些疾病所用抗免疫藥物的作用。2.分子生物學：自1980年以來，關于淋巴瘤尤其是B細胞淋巴瘤的生物學取得了長足進展。多數(shù)濾泡性淋巴瘤含有t（14；18）染色體易位，從而導致bcl－2基因失調，該基因在凋亡中起重要作用，它的過度表達可阻止細胞死亡。細胞存活延長使得在生長和增殖基因中獲得額外基因缺陷的機會增加。多重額外的易位和基因表達異常在NHL已有報道。頗具特點的異常包括在多數(shù)SNC淋巴瘤中t（8；14）易位、周期素D1的過度表達。新的DNA微陣技術有助于對各種淋巴瘤的基因表達進行快速檢測，從而可能為該病的發(fā)病機理提供線索。3.遺傳學：淋巴瘤的家族性聚集少見，但有報道。對淋巴瘤易感的分子基礎尚不明。惡性淋巴瘤是Li-Fraumeni綜合征（LFS）病譜的一部分，但在LFS系列之外的家族性淋巴瘤中未見P53基因突變。二、臨床表現(xiàn)NHL的癥狀依病理類型和病變部位而有很大不同。惰性淋巴瘤如濾泡中心細胞型（FCC）或小淋巴細胞淋巴瘤通常表現(xiàn)為無痛性外周淋巴結腫大，偶爾出現(xiàn)與腸系膜或腹膜后淋巴結腫大有關的腹痛、腹脹或背痛。由于20％的FCC可自行消退，故此類病人常主訴淋巴結的腫大與消退史。多數(shù)惰性淋巴瘤病人無明顯癥狀，B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）也不常見。粘膜相關淋巴組織（Mucosa-associatedlymphoidtissue，MALT）淋巴瘤、發(fā)生于結外（多為胃、肺）的惰性淋巴瘤通常有受累器官的輕微癥狀。惰性淋巴瘤在50歲前少見。許多侵襲性淋巴瘤〔最常見的是彌漫型大細胞性（DLC）淋巴瘤〕通常也表現(xiàn)為無痛性、無其它相關癥狀的外周淋巴結腫大。發(fā)熱、盜汗、體重減輕見于20％的進展期病人。大的腹膜后淋巴結常見，可能無癥狀或有輕微的腹痛、腹脹或背痛。縱隔淋巴結腫大只見于少數(shù)病人，通常是結節(jié)硬化型DLC青年女性，可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸痛，偶見上腔靜脈壓迫綜合征。原發(fā)性結外大細胞性淋巴瘤常見，占所有大細胞淋巴瘤的15％～20％。這些結外淋巴瘤表現(xiàn)異常復雜多樣，因此，在病理確診前，任何器官的NHL都需做大量的鑒別診斷。約半數(shù)的結外淋巴瘤發(fā)生于胃腸道，包括胃、腸、扁桃體、鼻咽和口咽，其它部位包括骨、睪丸、甲狀腺、皮膚、眼眶、唾液腺、鼻竇、肝、腎、肺和中樞神經系統(tǒng)（CNS）。侵襲性很強的淋巴母細胞型、小無裂細胞型（SNC；Burkitt和非Burkitt）在成人罕見，但可急性發(fā)病并危及生命。在成年人，淋巴母細胞型淋巴瘤多見于年輕男性，且由于巨大縱隔淋巴結腫大、胸膜和心包轉移，常出現(xiàn)急性呼吸道癥狀。Burkitt淋巴瘤常出現(xiàn)腹痛，偶因腫大的腹部淋巴結和腸道受累而致腸梗阻?；糎IV相關性淋巴瘤者（通常為DLC或Burkitt型）常為晚期、有B癥狀和肝、胃、骨髓或CNS受累。本病有一種特征性表現(xiàn)即原發(fā)滲出或體腔浸潤的淋巴瘤，以漿膜上無可見腫塊，但有胸、腹水為特征。較少見的NHL類型常有其獨特的臨床表現(xiàn)，例如蕈樣霉菌病、以癢性紅斑為特征的原發(fā)性皮膚T細胞NHL、套細胞淋巴瘤多見于老年男性且有明顯的肝脾腫大、以帶絨毛的淋巴細胞且單純脾大為特點的原發(fā)性脾淋巴瘤等。除了CT檢查外，所有腫大淋巴結的大小和位置、扁桃體腫大和皮膚受累都應詳細體檢并記錄在案，這一點對于初治的NHL患者尤其重要。治療中及治療后的體檢可前后對比，借以評價對目前治療的反應而不必頻繁地進行CT檢查?；钴S期惰性淋巴瘤患者在確診后通常無需治療而只需觀察，定期體檢很有必要，以確保在明顯癥狀出現(xiàn)之前進行干預。在淋巴母細胞型或SNC病人，應進行全面的神經系統(tǒng)檢查以尋找CNS受累的早期體征。多數(shù)淋巴母細胞型或SNC型NHL病人接受預防性鞘內治療，但腦脊液、腦膜或腦實質的受累需要對CNS行更強的治療。三、檢查與分期適當?shù)幕罱M織檢查對所有的NHL病人病情評估和治療均有必要。WHO的最新分類包括30型，其中15型為B細胞型（占NHL的80％～90％），15型為T細胞型，其中許多型有其獨特的自然病程（表15－3）。恰當?shù)闹委熜枰_的分型，過去，診斷和分型需行淋巴結切除活檢或代之以淋巴結外部位的外科活檢。盡管這仍是一種好方法，但針吸活檢而確診在某些NHL病例已成為現(xiàn)實，如小淋巴細胞型淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、淋巴母細胞型淋巴瘤及少數(shù)DLC淋巴瘤。具有獨特免疫表型的淋巴瘤只需很少組織即可確診。不易取材的患者，可進行X光引導下的針吸活檢。表15－3.WHO推薦的NHL新分類B細胞腫瘤前體B淋巴母細胞白細胞/淋巴瘤外周B細胞腫瘤B細胞慢性淋巴細胞性白細胞/小淋巴細胞淋巴瘤B細胞前淋巴細胞性白細胞淋巴漿細胞樣淋巴瘤套細胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤（濾泡中心淋巴瘤）粘膜相關淋巴組織（MALT）型邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤±單核樣B細胞脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤毛細胞白細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型：原發(fā)性縱隔大B細胞（胸腺）、血管內大B細胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤漿細胞瘤漿細胞骨髓瘤T細胞腫瘤前體T淋巴母細胞白細胞/淋巴瘤外周T細胞、NK細胞腫瘤T細胞前淋巴細胞白血病T細胞大顆粒淋巴細胞白血病NK細胞白血病結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（血管中心型）（菌）樣霉菌病Sézary綜合征血管免疫母細胞型T細胞淋巴瘤外周T細胞淋巴瘤，非特異性成人T細胞淋巴瘤/白血病間變性大細胞淋巴瘤（T/裸細胞型）原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤皮下脂膜炎性樣T細胞淋巴瘤腸T細胞淋巴瘤肝脾g/dT細胞淋巴瘤免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）現(xiàn)已常規(guī)應用于多數(shù)NHL的新病例，對于精確病理分型也有必要。常見例證是小淋巴細胞型淋巴瘤（CD5+、CD23+）和套細胞淋巴瘤（CD5+、CD23－）的鑒別、外周T細胞淋巴瘤和有一種或多種T細胞標記物（CD3、CD4、CD5、CD7、CD8）異常表達者的鑒別以及有TdT污點的淋巴瘤的確診。即使借助于IHC，外周T細胞淋巴瘤也難以確診，因其組織學表現(xiàn)與良性反應性淋巴結相同且無獨特的免疫表型。臨床病史提示淋巴瘤、但初次組織學檢查及憑流式細胞術或石蠟包埋的組織切片行IHC未確診者，應檢測T細胞受體和免疫球蛋白重鏈基因重排。病理診斷與臨床病史不相符者應由血液病理學專家復閱。CD1+見于T急性淋巴母細胞型白細胞CD4+除輔助T細胞外，單核巨噬細胞、絕大多數(shù)皮膚T細胞淋巴瘤為陽性CD8+在T細胞淋巴瘤中來自輔助細胞者陰性，來自抑制細胞者陽性CD10+：Burkitt淋巴瘤CD13+：急性粒細胞白細胞、骨髓增生不良綜合征CD15+：是成熟粒細胞和R-S細胞的標志，單核細胞、淋巴細胞、血小板均陰性，絕大多數(shù)HD強陽性，NHL均陰性B細胞標記：CD19、CD20、CD22T細胞標記：CD2、CD3、CD7T細胞亞型：CD4、CD8低度惡性者：CD5+、CD10－、CD23－為毛細胞CD5－、CD10+、CD23－/+為濾泡中心細胞型CD5－、CD10－、CD23－為MALT在T細胞中，CD30+為常常起源于皮膚的T細胞特征CD56+：鼻腔血管中心T/NK淋巴瘤診斷性活檢后的其它工作包括病史、體檢并記錄淋巴結腫大、肝脾腫大、一般狀況、B癥狀、實驗室檢測、X光片，在多數(shù)病例應做骨髓活檢。必要的實驗室檢查包括CBC、肝功、血鈣、肌酐和LDH。血球減少常提示骨髓受累或少見的脾功能亢進，LDH在國際預后因素指標中是一個重要預后因素。AnnArbor分期系統(tǒng)最初是為HD設計的，也適用于NHL（見HD表15－1），盡管替代性的分期系統(tǒng)已設計出來，但未被采用。適當?shù)姆制诎ㄐ馗共?、盆腔CT掃描和雙側骨髓活檢。在無癥狀惰性淋巴瘤的老年患者，若CBC正常，則骨髓活檢并非必需，因為活檢結果并不能改變該病的治療策略。淋巴母細胞型或SNC淋巴瘤應做腰穿。若韋氏環(huán)受累，應考慮上消化道或內窺鏡檢查，因為這些病人胃受累率有所增加。一些研究者提倡在大細胞淋巴瘤病人行基礎鎵掃描，以更精確地解釋治療中和治療后的鎵掃描結果。盡管有充分的證據(jù)說明治療中和治療后鎵掃描是重要的預后因素，這種方法除幾個?？浦行耐獠⑽床捎?。PET掃描既可用于初始分期，也可評價X光片上的殘留病灶，在有PET的研究機構PET已替代了鎵掃描。盡管PET掃描比鎵掃描敏感，但由于缺乏特異性，故解釋結果應慎重。初始分期時，PET掃描對CT掃描結果有爭議的病人或表現(xiàn)為局部病變因有其它部位受累并可能影響治療的病人尤為有用。四、治療原則NHL的主要治療方式是化療和放療，手術僅用于取得病理診斷和某些結外器官受侵的治療?；煹倪x擇取決于淋巴瘤的組織學類型和臨床分期，常用的化療方案是CHOP方案。需要放療化療綜合治療時，大多情況下先進行化療，即可以了解病變對化療的反應并使腫瘤縮小利于放療。放療最常用的照射野是累及野（IFRT），用于病變局限的淋巴瘤和/或化療后的補充照射，包括適當范圍的受累淋巴結區(qū)域或結外器官及其直接淋巴引流區(qū)。大量回顧性分析資料的經驗提示，一般采用35～45Gy的劑量較合適，最常用的處方劑量為35G/15～20次/3～4周。兒童及低度惡性淋巴瘤的放療劑量可相應減低。不同組織學類型和臨床分期的治療策略見表15－Ⅴ表15－Ⅴ基本的治療策略和推薦方案1.惰性淋巴瘤：除了少數(shù)局部病變的病人外，惰性淋巴瘤用標準治療方案不能治愈。該病對化療和放療均敏感，50％～90％的病人在首程治療后即可達明顯部分緩解或完全緩解。然而，復發(fā)不可避免，而且多數(shù)最終死于該病。中位生存期8～10年。更新的生物治療已提高了該病的療效，且毒副反應輕微，但也不能治愈該病。大多沒有或很少毒副反應，A．Ⅰ、Ⅱ期：若無CT、PET和評價骨髓標本的流式血細胞計數(shù)以增加分期研究的高靈敏度，早期惰性淋巴瘤的診斷很難。累及野放療（IFRT）對于早期病人仍是主要治療。據(jù)報導，放療后10年無復發(fā)生存（RFS）率為47％，20年為37％，這提示放療可治愈小部分局灶病人。一組回顧性研究報道了91例Ⅰ、Ⅱ期惰性淋巴瘤化療后IFRT聯(lián)合治療，10年RFS率73％。對＞70歲的局灶惰性淋巴瘤者適于觀察。胃腸道MALT淋巴瘤是少見的惰性淋巴瘤，幾乎總表現(xiàn)為早期，可能是由于幽門螺桿菌感染的抗基因刺激的直接結果。有趣的是，多數(shù)胃腸道淋巴瘤患者經適當?shù)目褂拈T螺桿菌治療包括抗體和質子泵抑制劑能完全緩解。緩解期的長短需更長期的隨訪。對幽門螺桿菌治療不敏感或治后復發(fā)或幽門螺桿菌陰性者，報道一組17例病人IFRT后效果明顯，中位隨訪2年，無病生存率100％。少數(shù)病人向侵襲性大細胞淋巴瘤轉化，且可能對治療抗拒。B．Ⅲ、Ⅳ期：對許多無癥狀者，初始不治療較為合適，常稱之為“觀望法”（Watchandwait），因為多數(shù)低度惡性淋巴瘤的惰性性質及無法用標準方案治愈晚期病例。盡管有許多有效的治療方法，但無法治愈。尚無證據(jù)表明早期干預能提高無癥狀病人的總生存率。當需要治療時幾種活性藥物可望作為一線治療藥物。嘌呤類藥物如環(huán)磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥有高度活性，可單藥應用或與長春新堿（VCR）、強的松（PDN）聯(lián)用（CVP方案），或與阿霉素（ADM）、VCR、PDN聯(lián)用（CHOP方案）。盡管聯(lián)合化療緩解較快，但大組隨機試驗結果尚未顯示聯(lián)合化療或者添加蒽環(huán)類藥物作為一線用藥在總有效率、總生存率上有明顯差別。嘌呤類似物、氟達拉濱和2－氯化脫氧腺苷（2－CDA，cladribine）在惰性淋巴瘤有很高的單藥活性，緩解率在初治病人中達65％～88％，然而，中位緩解期很短，僅10～13個月。據(jù)報道，氟達拉濱聯(lián)合米托蒽醌（mitoxantrone）±地塞米松（DEX）和氟達拉濱聯(lián)合CTX有較高緩解率及較長緩解期。然而，在氟達拉濱聯(lián)合CTX組也有較高的血液學和感染性并發(fā)癥，故宜謹慎應用。嘌呤類似物能導致CD4明顯降低，常持續(xù)12個月或更久，并增加機會感染的危險，尤其是間質性漿細胞肺炎和帶狀皰疹。在嘌呤類似物治療期間，應預防應用，直到中斷治療后6～12個月。美羅華，一種對B型淋巴瘤有效的抗－CD20抗體，成為FDA批準的第一個抗癌單克隆抗體。套細胞淋巴瘤復發(fā)病人應用美羅華的有效率為50％，中位緩解期10～12個月，而小淋巴細胞型淋巴瘤（SLL）復發(fā)者應用標準劑量的有效率＜20％。在下列SLL病人的初步資料顯示有效率輕度增高：①每周一次，用8周而非4周②用更高劑量③初治的SLL。美羅華的毒性反應輕微，主要表現(xiàn)為與靜脈滴注有關的反應如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、一過性低血壓和罕見的支氣管痙攣。體外試驗表明，抗－CD20抗體增加淋巴瘤細胞對某些化療藥物的敏感性。CHOP加美羅華、氟達拉濱加美羅華的Ⅱ期研究均取得了令人鼓舞的初步結果，基于這些數(shù)據(jù)，Ⅲ期隨機臨床試驗正在進行中，以確定美羅華加化療是否優(yōu)于單用化療來作為治療濾泡性淋巴瘤的一線方案。單克隆抗體聯(lián)合放射性核素也顯示出肯定的效果。用131I－抗－CD20單抗、Bexxar、和90釔－抗－CD20單抗、Zevalin的有效率約80％，副作用輕微且呈自限性。盡管不能治愈，美羅華和放射性標記的單抗治療低度NHL均獲得明顯的緩解率，甚至對化療抗拒的病人也是如此，而且毒性較小。干擾素一直被廣泛研究用于治療NHL，它有中度單藥活性，但多數(shù)研究提示，干擾素無論是與化療同時應用還是化療后鞏固治療均有益處。它能延長緩解期，但多數(shù)研究顯示加用干擾素并不能改善生存期。有趣的是，只有兩個隨機研究顯示IFN同時應用含蒽環(huán)類藥物的化療方案可延長生存期。例如，d’Etudedes濾泡性淋巴瘤小組報告，CHVP方案（CTX、ADM、VM-26、PDN）的5年生存率56％，而CHVP+IFN為71％，盡管現(xiàn)在FDA已批準a－2b－IFN聯(lián)合含蒽環(huán)類藥物的化療方案在侵襲性濾泡性NHL的初治病人中應用，但還未成為有癥狀的惰性淋巴瘤的標準方案。原因可能是由于許多以前發(fā)表的IFN的陰性結果，還有與之相關的明顯的副作用。令人鼓舞的長時間隨訪結果會引發(fā)對治療方案的再檢驗，在高危惰性淋巴瘤患者中，IFN聯(lián)合標準化療有望成為可能。C．復發(fā)性病變：對于惰性淋巴瘤的復發(fā)有許多有效的方法。如果首次緩解期超過1～2年，病人常對作為一線治療的原方案仍然敏感。然而，隨著后來的治療，緩解期常逐漸縮短。所有上述藥物在治療復發(fā)時均有效。病人＜70歲而初次治療后一年內復發(fā)者，或有轉化為侵襲性淋巴瘤的證據(jù)者，應考慮給予輔以外周血干細胞保駕的大劑量化療方案。與文獻對照組相比，多數(shù)有關自體血干細胞移植治療復發(fā)性惰性淋巴瘤的研究顯示出緩解期延長，但生存期無改善。小范圍評價異體移植治療難治性病人的研究呈現(xiàn)出可喜成果，但是與治療相關的死亡率在第一年內高達30％，限制了本方案的應用。2.侵襲性NHL大細胞性、小無裂、淋巴母細胞型淋巴瘤在侵襲性淋巴瘤中占大多數(shù)，這三種亞型的標準治療方法和預后均有很大不同。A.Ⅰ、Ⅱ期大細胞淋巴瘤：兩大組前瞻性隨機臨床試驗證實，在早期大細胞淋巴瘤病人，CHOP方案加IFRT顯示出無病生存期和總生存率均有提高，CHOP化療3周期后給予IFRT的病人5年無進展生存率和總生存率為77％、82％，而單用8周期CHOP化療組則分別為64％、72％。當兩組均進行8周期化療時，CHOP組與CHOP+IFRT組相比較，結果相同。基于這些結果，三個周期的CHOP+IFRT可作為Ⅰ、Ⅱ期大細胞NHL的標準治療方案。幾組小型回顧性研究顯示，與在幾個小組的原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤Ⅰ、Ⅱ期病人應用的CHOP+IFRT方案相比，12周的VACOP-B化療（VP-16、ADM、CTX、VCR、BLM、PDN）+IFRT方案有潛在優(yōu)勢。由于該病罕見，這些治療方法不能用隨機、前瞻性試驗作比較。對這些原發(fā)性縱隔大細胞淋巴瘤，VACOP-B+IFRT和CHOP+IFRT均是可行的方案。B．Ⅲ、Ⅳ期大細胞淋巴瘤：6～8周期的CHOP方案在近30年來已成為治療晚期大細胞淋巴瘤的標準方案。許多替代方案添加了非交叉耐藥性藥物并加大劑量強度，均未顯示優(yōu)于標準方案。在高危大細胞淋巴瘤患者，大劑量方案加自體血干細胞移植作為一線方案已有與之相左的結果。一項大型隨機試驗正在進行中，意在對比CHOP方案與CHOP方案后續(xù)鞏固性的自體血干細胞移植的優(yōu)劣。在＞60歲的患者中進行了一項大型隨機試驗，對比了CHOP與CHOP加抗－CD20單抗美羅華的療效，初步結果顯示2年無病生存率（38％、57％）、總生存率（57％、70％）有明顯進步。第二個對比CHOP與CHOP加美羅華的隨機試驗尚無結果。在取得結果之前，CHOP+美羅華被多數(shù)腫瘤學家認為是治療Ⅲ、Ⅳ期大細胞淋巴瘤的標準方案。除了全身化療外，對有睪丸、眼部、硬腦膜、鼻旁竇、廣泛骨髓受侵者，預防性鞘內治療亦應考慮。這些表現(xiàn)常導致中樞神經系統(tǒng)通常是腦膜的高復發(fā)危險。盡管有這些中樞神經系統(tǒng)的危險，鞘內治療的益處尚未得到證實。原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤患者應采用含大劑量MTX、阿糖胞苷（Ara-c）的特殊方案。C.小無裂細胞性（SNC）淋巴瘤：SNC淋巴瘤包括Burkitt和非Burkitt淋巴瘤，采用標準CHOP方案預后很差，數(shù)個?？浦委熤行囊阎贫ǔ龈鼜姷幕煼桨?。各期病人即使是LDH正常、一般狀況好且預后良好的Ⅰ、Ⅱ期病人均治療相似，而且用于大細胞淋巴瘤的標準劑量的方案對這組病人也合適。對其他病人來說，適于短期強化治療?，F(xiàn)在多數(shù)方案采用4～6個周期的化療，包括大劑量的烷基類藥物如CTX或異環(huán)磷酰胺（IFO）、VCR、ADM、大劑量的MTX與大劑量的Ara-c、VP-16交替。據(jù)報道，這種方案的無病生存率為50％～90％。鞘內注射MTX、Ara-c進行中樞神經系統(tǒng)預防性治療是治療的重要部分。預防性顱內照射可造成嚴重的智力損害，故不推薦應用。LDH升高、伴巨大腫塊者，在初次治療期間應用別嘌呤醇和大劑量水化，以最大限度地減小腫瘤消退所帶來的危險。D.淋巴母細胞型淋巴瘤：治療這類罕見但侵襲性強的淋巴瘤需要高強度的聯(lián)合化療和中樞神經系統(tǒng)的預防治療。多數(shù)治療中心模仿治療急性淋巴細胞性白血病的新治療模式來治療，包括誘導、鞏固、維持治療，總治療期為3年，此方案的5年生存率為50％。E.套細胞淋巴瘤（MCL）：對MCL無標準治療方案。常規(guī)劑量化療有效率50％或更低，中位生存期3年，無長期生存者。對于MCL，美羅華具有極小的單藥活性，美羅華聯(lián)合CHOP方案化療與單純化療相比，未見有生存期延長。令人鼓舞的報道來自于Anderson博士癌癥中心，他們應用最初治療急淋的方案，包括超CVAD方案（大劑量CTX、VCR、ADM、DEX）與大劑量的MTX、Ara-c交替，繼之以干細胞移植，治療＜65歲的病人。然而，MCL多發(fā)于60歲以上者，所以，類似的大劑量方案可能難以實施。F.人類免疫缺陷病毒相關淋巴瘤：多數(shù)此類病人表現(xiàn)為晚期、低CD4水平，這使得他們在治療中面臨感染的高度危險。隨著新近出現(xiàn)的高活性逆轉錄病毒療法（HAART）的出現(xiàn)，治療方法已有改變。以前，多數(shù)醫(yī)生贊成低劑量化療，因為對比低劑量與標準劑量化療的研究顯示有相似的有效率和生存率，但標準劑量療法的毒性更強。然而，更新的研究顯示，除化療外還接受HAART的所有病人的有效率較低（30％比48％），低劑量化療組與應用粒細胞刺激因子的標準劑量化療相比，副作用無差別。所有病人均應考慮中樞神經預防性治療。標準化療方案中加入美羅華的研究正在進行中。G.復發(fā)性病變：年齡小于70歲的復發(fā)病人，無重大伴隨疾病者，均應考慮低劑量化療和自體或異體干細胞移植。有幾種有效的挽救方案，如移植前凈化，包括最常見的ICE方案（IFO、卡鉑、VP-16）或ESHAP方案（VP-16、甲基強的松龍、大劑量Ara-c、順鉑）。在化療敏感的病人中，移植后的5年無病生存率約40％，而在難治的復發(fā)病人中則低于10％。初次治療后緩解期不到1年者、難治性病例復發(fā)者、所有小無裂或淋巴母細胞型淋巴瘤復發(fā)者，均應考慮異體干細胞移植。五、并發(fā)癥1.治療相關性并發(fā)癥：多數(shù)惰性淋巴瘤的一線化療耐受性較好，嚴重的毒副反應極少?？诜耐榛幬锖苌僖鹈摪l(fā)、惡心或明顯的血細胞減少。嘌呤類化合物也很少致脫發(fā)與惡心，但會引起明顯的骨髓抑制、明顯的CD4水平下降及機會感染率增加。氟達拉濱引起溶血性貧血、免疫性血小板減少癥者報道很少。多數(shù)病人在接受第一個療程的美羅華期間，表現(xiàn)出或輕或重的與靜滴該藥有關的癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、低血壓。在以后的療程中，這些副作用很少見。CHOP方案的潛在并發(fā)癥包括脫發(fā)、中度發(fā)熱、中性粒細胞減少，若應用5－HT受體拮抗劑止吐，則僅有輕度的惡心、嘔吐。長春花堿可致周圍神經損害，心肌病與蒽環(huán)類藥物有關，很少見的出血性膀胱炎與CTX有關。CHOP方案很少需預防性應用粒細胞集落刺激因子。SNC和淋巴母細胞型淋巴瘤的一線方案與多數(shù)復發(fā)的侵襲性NHL的挽救方案一樣，具有與之相關的明顯毒副反應，最常見的是嚴重的全血細胞減少和危及生命的感染率的升高，用這些方案時需預防性應用粒細胞集落刺激因子。含有大劑量MTX的方案可經常出現(xiàn)腎功能不全和粘膜炎。大劑量Ara-c可致小腦毒性、嗜睡、罕見的昏迷，尤其在老年人。這些方案的實施均應有嚴密的電解質、肌酐監(jiān)測及維持液體平衡。晚期SNC或淋巴母細胞型淋巴瘤患者在初始治療時有很高的腫瘤溶解的危險，LDH、肌酐明顯升高者危險性最大。腫瘤溶解的并發(fā)癥包括高血鉀、高磷酸鹽、高尿酸、腎功能衰竭、低血鈣和死亡。大量的靜脈內水化（250～500ml/h）應維持2～3天。避免使用重碳酸氫鹽，雖然堿化尿液可促使尿酸排出，但全身堿化可增加血鈣降低的機會，潛在地引起手足搐搦和心律不齊?；熐皯o予別嘌呤醇且應持續(xù)10～14天。如果不能維持較多的尿量，則需急癥血液透析以防止嚴重的生化異常危及生命。治療NHL時，與治療有關的骨髓增生不良綜合征（MDS）、繼發(fā)的急性粒細胞白血?。ˋML）較少見、晚發(fā)但兇險，這些并發(fā)癥可發(fā)生于多年應用烷基化合物的惰性淋巴瘤患者。干細胞移植后也有MDS/AML危險性增高，約12％的病人出現(xiàn)此種并發(fā)癥，多發(fā)于移植后中位時間4年，多數(shù)有第5、7條染色體缺失的復雜核型，預后不良。2.疾病相關性并發(fā)癥：多數(shù)惰性淋巴瘤患者無癥狀，直到末期才表現(xiàn)出明顯的并發(fā)癥。偶爾，與盆腔淋巴結腫大有關的淋巴水腫及與腹膜后腫大淋巴結有關的腎盂積水需急癥治療，放療和化療均可奏效。有侵襲性組織特點的病人有時會有嚴重的、與疾病有關的并發(fā)癥，尤其是那些有SNC或淋巴母細胞型組織特點者。并發(fā)癥包括氣管旁淋巴結腫大引起的氣道阻塞、心包填塞、脊髓壓迫所致的截癱、胃腸道出血、腸梗阻或穿孔、SVC綜合征、尿路梗阻、顱神經病或蛛網(wǎng)膜粘連引起的神經根病，極罕見的有低血鈣、尿酸性腎病。當這些并發(fā)癥發(fā)生于治療前或首次復發(fā)時，應迅速化療。在晚期或難治性患者，這些并發(fā)癥常是致命的，需要支持性治療。六、預后濾泡性淋巴瘤病人Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期10年的淋巴瘤生存率分別為68％、56％、42％和18％。盡管分期是預后的主要因素，但其它許多因素也會影響NHL的療效。老年患者比年輕人預后要差。大腫塊或腫瘤細胞負荷大是NHL的最重要的預后因素。中、高度惡性淋巴瘤ⅠA、ⅡA、的病人單純放療后，腫塊小于5cm者39％復發(fā)，而腫塊大于5cm者有62％的病人復發(fā)。在Ⅲ、Ⅳ期化療的病人中，腫塊大于10cm是最不利的預后因素。其他腫瘤負荷大而預后不良的情況有大縱隔病變（大于胸廓橫徑1/3）、腹部有可觸及的包塊和Ⅲ、Ⅳ期病人中同時有主動脈旁和盆腔淋巴結受侵。血清LDH升高認為是腫瘤負荷大的反映，故是預后不良的因素。有B癥狀一般與晚期病變、大腫塊和LDH水平升高有關，故有B癥狀表示腫瘤負荷大,預后差。受累部位的數(shù)量對于化療和綜合治療的無病生存率與總的生存率都是獨立的預后因素。另外性別、免疫表型、腫瘤增殖指數(shù)、白蛋白水平、一般行為狀態(tài)等也影響預后。在低度惡性淋巴瘤中，男性是一個獨立的預后不良的因素?？偟目磥恚琓細胞淋巴瘤的預后較B細胞淋巴瘤差。如果超過60％的惡性細胞由Ki－67表達式確定，則提示腫瘤有很高的增殖活性，預示生存結果為差，Ki－67是一項獨立于年齡、分期、B癥狀、大腫塊和LDH水平的判斷預后的指標。原發(fā)于腦的淋巴瘤，腦脊液蛋白質水平異常是預后不良的因素。根據(jù)病人年齡、血清LDH、行為能力狀態(tài)、分期及結外侵犯部位的多少可劃定NHL患者病況的國際預后指數(shù)（IPI），這是一種基于臨床的、簡便的、NHL預后判斷的方法（表15－Ⅵ）。表（表15－Ⅵ）．非霍奇金淋巴瘤國際預后指數(shù)(IPI)危險因素不良特征危險度分組不良指數(shù)（n）5年生存率（％）年齡＞60歲低0或173乳酸脫氫酶（LDH）＞1倍正常值中低251行為能力狀況ECOG2～4中高343分期AnnArborⅢ、Ⅳ期高4或526結外侵犯＞1部位－－－國際預后指標（IPI）和按年齡校正的IPI有助于預測每一個患晚期淋巴瘤者的預后。有無五項獨立的預后不良的指標（＞60歲、Ⅲ或Ⅳ期、超過一個淋巴外區(qū)域、一般狀況≥2、血清LDH升高）能有效地預測每例經過標準化療后淋巴瘤病人的復發(fā)和死亡。根據(jù)IPI，無或有一項預后因素的低危病人總5年生存率為73％，而有4～5項指標的高?；颊邉t為26％。在分組進行前瞻性研究、選擇治療方案、研究中確定適當?shù)臉藴蕰r，IPI指標很有用。七、隨訪隨訪的目的是為病人提供保證、檢測NHL的復發(fā)或進展、觀測治療的遠期并發(fā)癥。焦慮、抑郁（通常與擔心復發(fā)有關）在隨訪早期常見，需進行個體化咨詢、提供幫助和短期應用抗抑郁藥。如前所述，無癥狀的淋巴瘤病人通常不予治療，對這些病人恰當?shù)碾S訪應為每3～4個月了解一次病史、進行一次體檢，每年1～2次CBC、LDH和肌酸水平的檢測。腹腔病灶明顯、但無外周淋巴結腫大的患者，需每年一次腹部和盆腔CT掃描。除了密切觀察，要教會病人匯報潛在的進展癥狀如新發(fā)或變大的淋巴結、腹痛、背痛、腫脹、下肢水腫或B癥狀。由于該病易復發(fā)，多數(shù)惰性淋巴瘤患者需腫瘤科醫(yī)生的終生隨訪。對于初始治療后緩解的侵襲性淋巴瘤病人，還未有明確的最佳隨訪策略。36例大細胞淋巴瘤患者聯(lián)合化療達完全緩解后復發(fā)，回顧性分析顯示89％的復發(fā)病例是因為有癥狀而進行非定期評估時被發(fā)現(xiàn)，只有3例復發(fā)是由常規(guī)的定期隨訪而發(fā)現(xiàn)，其中2例通過體檢，1例由常規(guī)CT掃描發(fā)現(xiàn)。所有這些病人第一年均每2～3個月接受一次體檢，之后每4～6個月一次；多數(shù)時候常規(guī)查CBC、LDH；第一年每3個月一次X光片檢查，第2～3年每6個月一次。侵襲性NHL復發(fā)多數(shù)發(fā)生于治療后的前兩年，罕見于5年后。復發(fā)部位包括至少一個原發(fā)部位的占75％，只有25％系新發(fā)。在前兩年，CT掃描每年一次，第3～5年CT檢查的目的只是為了評價新癥狀，對于低復發(fā)危險的病人包括診斷時無高危特征者，不必行常規(guī)CT掃描。八、現(xiàn)代研究熱點：目前正努力提高NHL療效1．對化療后達到緩解的濾泡性淋巴瘤病人進行輔助性疫苗治療的進展。一項有關患者特異性疫苗的初期臨床試驗表明，對于其淋巴瘤特異性基因型產生免疫應答的病人，較之不產生應答者進展時間明顯延長，證明這些結果的隨機試驗正在進行中。2．另外，針對除CD20以外靶點的單克隆抗體的研究進展?？梗瑿D20和抗－1D10單克隆抗體的試驗正在進行，單克隆抗體的聯(lián)合檢測試驗也在進行中。3．檢測單抗效能的隨機試驗、放射免疫變化聯(lián)合標準化療與單純化療對比，用以驗證聯(lián)合單抗與放免變化在高劑量治療方法中的益處的試驗。4．通過添加分子因素如基于基因表達的腫瘤分子分類而建立起來的IPI基礎上新預后指標的進展。如DNA微陣技術可鑒別兩個分子完全不同的彌漫型大B細胞淋巴瘤：胚芽中心型B樣DLBCL和活性B樣DLBCL，前者比后者生存期長。

非霍奇金淋巴瘤中邊緣帶淋巴瘤的一種特殊類型，通常發(fā)生在與黏膜和腺上皮有關的結外器官呈低度惡性的惰性發(fā)病過程，眼附屬器MALT淋巴瘤（OAML）是眼眶惡性淋巴瘤中較常見的一種，西方國家占50～80%日本和韓國占80～90% 可浸潤眶內及其他眼附屬器結膜25%，眼眶75%，雙側10%～15%（主要在結膜）發(fā)病年齡多為40歲以后，平均年齡65歲，年發(fā)病增長率有大于6%的趨勢 。 OAML是一種無痛的、致死率很低的惡性腫瘤，因此，對于一部分病人，僅觀察即可。部分瘤經常影響病人的生活質量，因此需要及時治療，治療主要包括手術切除術后放射治療、化療。多種治療措施常伴隨相關的副作用。然而，因為缺乏前瞻性的實驗研究，OAML的治療方案選擇還沒有確定。近來對衣原體感染和OAML發(fā)病機制之間關系的進一步認識，促進了創(chuàng)新性治療—抗菌治療的發(fā)展。已經證明根除HP的抗菌治療對OAML不起作用，但強力霉素根除鸚鵡衣原體感染有效，這對于其他方法治療失敗的病人是有效的選擇（如受照射的區(qū)域以及局部淋巴結腫大）。Meta分析證明抗生素治療OAML有效性研究說明：包括42例患者（意大利、澳大利亞、臺灣和美國）48％（24例）有效（完全有效8名患者，部分有效8人，輕微有效4人，20例患者病情穩(wěn)定，2例在進行抗生素治療后病情進展），但42例患者中只有3例的客觀指標（X片和裂隙燈照片）提示有效，抗生素療效有很大差異迄今為止報道的文獻中，尚缺乏客觀指標判定抗生素治療的有效性，缺乏組織學不同亞型的OAL治療的有效率，此外，短時間的隨訪都認為目前沒有確切的證據(jù)，因此今后的前瞻性研究需要明確客觀評價治療指標，也需要更長時間的隨訪。抗腫瘤免疫療法—利妥昔單抗作為抗B淋巴細胞CD20抗原的嵌合單克隆抗體已經證明此藥對MALT淋巴瘤有效，主要用于新診斷出的OAML病人，但易復發(fā)，可在其他治療方法有禁忌時暫時緩解癥狀，局部病灶注射已成功用于結膜淋巴瘤，但這種方法的療效仍然有待于定論，用于OAML的病人也缺乏對照。手術是治療OAML的主要方法，手術的重要意義在于：確定診斷必須的一步；在某些病人是治療途徑的一部分，淚腺部、結膜、眶前部病變可完全切除； 眶深部、眼外肌、視神經周圍病變不需完全切除，主要依據(jù)在于減少并發(fā)癥，且并不影響生存率，有資料證明部分切除和完全切除在Ⅰ期病人結果相似。放射治療也是OAML治療的重要措施。OAML的最佳治療方法和幾個臨床生物學變化密切相關，基因突變也許可以成為預測治療以及鑒別不同治療方法的有潛力的工具。在本講座中，我們對OAML治療進展進行了綜述。