在過去的幾十年里，全世界在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的診斷和治療方面均取得了重大進展，疾病預后得到了顯著改善。狼瘡的治療也在不斷地更新，2023年EULAR基于新出現(xiàn)的證據(jù)和專家意見，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療建議進行了更新，具體意見如下：推薦意見1：推薦羥氯喹用于所有SLE患者，除非有禁忌癥，目標劑量為5mg/kg/天，根據(jù)病情活動情況和視網(wǎng)膜毒性進行個體化治療。推薦意見2：糖皮質激素的劑量應根據(jù)器官受累的類型和嚴重程度來使用，并應減少到維持劑量≤5mg/天的強的松，并在可能的情況下停藥；對于中重度疾病患者，可以考慮靜脈注射甲基強的松龍(125-1000mg/天，持續(xù)1-3天)。推薦意見3：對于羥氯喹無效，或無法將糖皮質激素降至維持劑量以下的患者，應考慮添加免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯)和/或生物制劑(如貝利單抗或阿尼魯單抗)。推薦意見4：對于有器官威脅或危及生命的疾病的患者，應考慮靜脈使用環(huán)磷酰胺；在難治性病例中，可考慮使用利妥昔單抗。推薦意見5：活動性皮膚病的基礎治療應包括外用藥物(糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑)、抗瘧藥物(羥氯喹、氯喹)和/或根據(jù)情況全身應用糖皮質激素，可考慮將阿尼魯單抗、貝利單抗、甲氨蝶呤或霉酚酸酯作為二線治療。推薦意見6：在SLE引起的活動性神經(jīng)精神疾病中，應使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療炎癥表現(xiàn)，使用抗血小板藥物/抗凝劑治療動脈粥樣硬化血栓形成/抗磷脂抗體（aPL）相關表現(xiàn)。推薦意見7：對于嚴重自身免疫性血小板減少癥，應考慮大劑量糖皮質激素（沖擊治療），或聯(lián)用免疫球蛋白和/或利妥昔單抗和/或靜脈用環(huán)磷酰胺進行誘導緩解；然后用利妥昔單抗、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或環(huán)孢素維持治療。推薦意見8：活動性增殖性狼瘡腎炎患者，應接受糖皮質激素加霉酚酸酯或低劑量環(huán)磷酰胺；并考慮貝利單抗（與環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯聯(lián)用）或鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（與霉酚酸酯聯(lián)用）的聯(lián)合治療。推薦意見9：狼瘡性腎炎患者在腎臟得到應答后，治療應至少持續(xù)3年。初始單獨使用霉酚酸酯或與貝利單抗或鈣調磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療的患者，應繼續(xù)使用這些藥物；而初始單獨使用環(huán)磷酰胺或與貝利單抗聯(lián)合治療的患者，應使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤替代環(huán)磷酰胺。推薦意見10：對于腎衰竭高?；颊?定義為腎小球濾過率降低，組織學上存在細胞新月形或纖維蛋白樣壞死，或嚴重間質炎癥)，可以考慮大劑量(NIH方案)環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲強龍沖擊治療。推薦意見11：對于持續(xù)緩解的SLE患者，應考慮逐漸減少治療，首先停用糖皮質激素。推薦意見12：合并血栓性抗磷脂綜合征的患者，應在首次動脈或無明顯誘因的靜脈血栓事件后，長期使用維生素K拮抗劑治療；無抗磷脂綜合征但有高危aPL特征的SLE患者，應考慮低劑量阿司匹林（75–100?mg/天）進行預防。推薦意見13：應接種疫苗預防感染（如帶狀皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、流感、新冠肺炎、肺炎球菌），應進行骨骼健康、腎臟保護和心血管風險的管理，以及惡性腫瘤的篩查。參考文獻：1.FanouriakisA,KostopoulouM,AndersenJ,etal.EULARrecommendationsforthemanagementofsystemiclupuserythematosus:2023update.AnnRheumDis.2024Jan2;83(1):15-29.doi:10.1136/ard-2023-224762.?PMID:37827694.2.FeltenR,ScherF,SibiliaJ,ChassetF,ArnaudL.Advancesinthetreatmentofsystemiclupuserythematosus:Frombacktothefuture,tothefutureandbeyond.JointBoneSpine.2019Jul;86(4):429-436.doi:10.1016/j.jbspin.2018.09.004.?Epub2018Sep19.PMID:30243784.

在醫(yī)學領域不斷發(fā)展的今天，干細胞治療正逐漸成為治療各種疑難雜癥的新希望。對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一復雜而棘手的自身免疫性疾病，干細胞治療展現(xiàn)出了令人矚目的作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、全身性的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制復雜，涉及免疫系統(tǒng)的異常激活和多個器官系統(tǒng)的損傷?；颊叱３Ｔ馐芷ふ?、關節(jié)疼痛、發(fā)熱、疲勞、腎臟損害等多種癥狀的折磨，嚴重影響生活質量。目前，傳統(tǒng)的治療方法包括糖皮質激素、免疫抑制劑等，但這些治療方法往往存在副作用大、療效有限等問題。干細胞，作為一種具有自我更新和多向分化潛能的細胞，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療帶來了全新的思路。干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：1.免疫調節(jié)?抑制免疫細胞活化：干細胞可以抑制T細胞、B細胞等免疫細胞的活化和增殖。例如，通過細胞間的直接接觸或分泌抑制性細胞因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）等，來阻止T細胞的過度活化，從而減輕免疫反應。調節(jié)免疫細胞亞群平衡：能夠調節(jié)輔助性T細胞（Th）1和Th2細胞的比例，使免疫反應趨向平衡。同時，還可以抑制Th17細胞的分化和功能，減少炎癥因子的分泌。影響樹突狀細胞功能：抑制樹突狀細胞的成熟和抗原提呈能力，降低其激活免疫細胞的作用。2.細胞分化與組織修復多向分化潛能：干細胞具有分化為多種細胞類型的能力，如心肌細胞、腎小管上皮細胞、肺泡上皮細胞等。在SLE導致的組織損傷部位，干細胞可以分化為相應的細胞類型，參與受損組織的修復和再生。分泌營養(yǎng)因子：分泌一系列營養(yǎng)因子和細胞外基質成分，如血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）等，促進血管生成、細胞存活和組織修復。3.抑制自身抗體產(chǎn)生調節(jié)B細胞功能：減少B細胞的活化和增殖，抑制自身抗體的產(chǎn)生。同時，促進B細胞向調節(jié)性B細胞分化，發(fā)揮免疫抑制作用。4.抗凋亡作用保護受損細胞：通過分泌抗凋亡因子，減少受損組織細胞的凋亡，維持細胞的正常功能和存活。5.歸巢效應定向遷移：干細胞能夠感知受損組織釋放的信號分子，定向遷移到SLE受累的器官和組織，發(fā)揮其治療作用。6.改善病情大量的臨床研究表明，干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡能夠顯著改善患者的病情?；颊叩陌Y狀如皮疹、關節(jié)疼痛、發(fā)熱等得到緩解，實驗室指標如抗核抗體、補體水平等也有所改善。一些患者甚至可以實現(xiàn)長期的疾病緩解，擺脫對激素和免疫抑制劑的依賴。案例分享為了更直觀地了解干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果，讓我們來看幾個真實的案例。案例一：李女士，35歲，患系統(tǒng)性紅斑狼瘡多年，病情反復發(fā)作，出現(xiàn)了嚴重的腎臟損害。經(jīng)過干細胞治療后，她的腎功能逐漸恢復，蛋白尿減少，病情得到了有效的控制，生活質量顯著提高。案例二：張先生，28歲，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，伴有多關節(jié)疼痛和皮膚紅斑。接受干細胞治療后，關節(jié)疼痛明顯減輕，皮膚紅斑逐漸消退，他重新恢復了正常的工作和生活。這些成功的案例充分說明了干細胞通過多種途徑的協(xié)同作用，調節(jié)免疫系統(tǒng)平衡，促進組織修復，減少自身抗體產(chǎn)生，從而對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)揮治療作用，體現(xiàn)出治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效性和安全性。干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡不斷發(fā)展和完善。研究結果令人鼓舞，但還需要進一步的大樣本、多中心臨床試驗來驗證其長期療效和安全性。同時，干細胞治療的技術和方案也需要不斷優(yōu)化，以提高治療效果和降低治療風險。隨著干細胞研究的不斷深入和技術的不斷進步，相信干細胞治療為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來更多的希望。共同期待這一醫(yī)學奇跡的不斷延續(xù)，為更多患者帶來健康和幸福。干細胞是從臍帶、胎盤中提取的一種修復器官機理的未完全分化的原始細胞，具有自我更新、多項分化和高度繁殖的能力，醫(yī)學上稱為“萬能細胞”，它是形成人體各種組織器官的起源細胞。干細胞對臨床上一些疑難疾病的治療如：腦癱、老年癡呆、腦萎縮、帕金森病、中風、肝硬化、糖尿病、紅斑狼瘡、股骨頭壞死、軟骨和關節(jié)損傷、心臟和脊髓損傷等，取得顯著效果，它擁有更加鮮活細胞能量，可以快速、有效進入體內，分泌多種有益細胞因子，調節(jié)體內微環(huán)境，激活干細胞再生能力，重啟時光之門，追溯青春綻放源頭，實現(xiàn)對人體衰老狀態(tài)減緩，同時有效改善身體亞健康以及預防腫瘤發(fā)生。干細胞治療技術，這是一場引領再生醫(yī)學的革命，破解傳統(tǒng)療法不能解決的醫(yī)學難題！干細胞對多種疾病功效顯著，且無需配型，避免排斥，安全可靠！關注健康，關注干細胞！

1.血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)是微動脈和毛細血管血管壁異常導致微血管血栓形成的一種特異性病理損害。表現(xiàn)為導致微血管病性溶血性貧血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA)、血小板減少以及器官損害為特征的異質性疾病。2.TMA的病理特征是小血管改變，包括內皮細胞和內皮下間隙水腫，伴有血管壁增厚和血小板微血栓，通常發(fā)生于較小微動脈和毛細血管。3.典型的器官受累部位包括：腎臟(血尿、血紅蛋白尿和/或蛋白尿)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(頭痛、一過性意識模糊，強直陣攣性癲癇發(fā)作、腦卒中、昏迷)、心臟、皮膚和/或胃腸道微血管。4.TMA臨床上主要表現(xiàn)為血小板減低、溶血性貧血，臟器功能損傷可表現(xiàn)為高血壓、急性腎損傷、意識障礙等，也可以累及心肺、胃腸道等全身各個臟器。5.TMA的經(jīng)典三聯(lián)征表現(xiàn)為“高血壓、血小板減低、乳酸脫氫酶升高”2.TMA分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類3.原發(fā)性TMA主要包括:①血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)：以MAHA、血小板減少性紫癜、發(fā)熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和腎臟疾病為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。②補體介導的TMA:亦稱為非典型溶血尿毒綜合征(CM-TMA，已經(jīng)避免用aHUS);③感染導致的TMA:產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌相關性溶血尿毒綜合征(經(jīng)典型HUS，ST-HUS),肺炎鏈球菌以及某些病毒感染如HIV、CMV也可誘發(fā);④藥物誘導TMA(DITMA):包括免疫介導和毒性介導兩類;⑤其他:包括代謝異常介導的TMA和凝血異常介導的TMA等。4.繼發(fā)性TMA繼發(fā)于其他疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等結締組織病,以及惡性高血壓、HELLP綜合征等。繼發(fā)性TMA的發(fā)病機制較為復雜,可合并原發(fā)性獲得性TMA的致病因素,如存在抗ADAMTS13自身抗體、抗補體H因子(complementfactorH,CFH)自身抗體等,有其獨特的病理生理過程。4.血栓性血小板減少性紫癜TTP機制：ADAMTS13活性不足，抗ADAMTS13的抑制性抗體，ADAMTS13基因變異。5.補體介導的TMACM-TMA機制：補體活性過度的后果，補體因子H的抑制性抗體，補體基因變異，VWF和補體替代途徑的相互作用。6.?TTP是由ADAMTS13蛋白酶活性的嚴重缺乏所致，活性水平小于10%；ADAMTS13即是：去整合素和金屬蛋白酶與血小板反應蛋白1型基序成員13。7.ADAMTS13是一種血漿蛋白酶，肝星狀細胞、內皮細胞和巨核細胞合成。VWF由內皮細胞合成并分泌至血漿，附著于內皮表面。正常情況下，ADAMTS13將超大VWF分子裂解為較小多聚體，可阻止超大多聚體積聚。病理情況下，微血管剪應力導致較大VWF多聚體發(fā)生構象改變，使ADAMTS13裂解部位暴露，蛋白酶活性降低時，超大VWF多聚體聚積于內皮表面，導致血小板附著和積聚。8.絕大多數(shù)TTP病例(約95%)為免疫性，由ADAMTS13抑制性自身抗體導致，ADAMTS13雙等位基因致病性變異引起的遺傳性TTP少見。9.SLE并發(fā)TMA的發(fā)病率為0.5%~10%。病因復雜多樣,如繼發(fā)TTP、繼發(fā)HUS、DITMA等，如果患者并發(fā)APS、SSc、惡性高血壓等疾病也可因相應疾病發(fā)生TMA。10.使用鈣調磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司）可引起劑量依賴的內皮功能障礙導致TMA，其機制包括：收縮入球小動脈，激活血小板、促凝、抗纖溶，激活補體途徑。11.感染如病毒（巨細胞病毒、BK病毒等）會破壞血管內皮、加速血小板凝聚，肺炎鏈球菌則通過補體激活途徑導致內皮損傷、血小板聚集、紅細胞裂解，亦可引起TMA發(fā)生。12.當SLE患者處于中高疾病活動度，病程中出現(xiàn)乳酸脫氫酶、間接膽紅素顯著升高、外周血破碎紅細胞增多（>1%）、血小板降低（<20×109/L）、ADAMTS13活性降低（≤10%）及抑制物增多、補體顯著降低或存在抗CFH抗體、腎功能進行性惡化、出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀、合并災難性APS等時，需警惕TMA的發(fā)生。SLE繼發(fā)TTP1.SLE繼發(fā)TTP的致病機制為產(chǎn)生抗ADAMTS13的自身抗體。2.PLASMIC評分前提是：行外周血涂片檢查可以看到碎片紅細胞。沒有這個前提，是不應做PLASMIC評分。評分越高，TTP的可能性越大：0-4分：TTP的概率低。5分：TTP的概率中等。6-7分：TTP的概率高。3.TTP主要治療手段為血漿置換(plasmaexchange,PE)。推薦治療開始前3d宜采用1.5倍血漿容量的血漿進行置換,同時每日監(jiān)測血小板計數(shù)、外周血涂片、血LDH及肌酐水平,其中最重要的是血小板計數(shù),當臨床情況及實驗室檢查結果穩(wěn)定后可減量為1倍血漿容量,維持至PLT>150×109/L之后至少2d。4.糖皮質激素及利妥昔單抗等藥物具有抑制自身抗體產(chǎn)生的作用,可作為血漿置換的輔助治療措施。5.常用劑量為潑尼松1mg/(kg·d),必要時可予甲潑尼龍1000mg/d,連用3d進行沖擊治療6.利妥昔單抗治療的最佳劑量目前也尚不確定,常用方案為每次375mg/m2,1次/周,共持續(xù)4周。SLE繼發(fā)性HUS(溶血尿毒綜合征)TTP+嚴重的急性腎損傷。1.HUS是一種MAHA、血小板減少和急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)同時出現(xiàn)的綜合征.2.SLE繼發(fā)性HUS主要有補體途徑激活所致（CM-TMA）。CM-TMA由體內產(chǎn)生抗CFH抗體導致,CFH為補體替代途徑中關鍵的負調節(jié)因子,可與補體蛋白C3b結合,抑制其形成C3轉化酶?？笴FH抗體可干擾CFH與C3b結合,血管內皮細胞表面沉積的C3b缺乏調控,使補體系統(tǒng)超活化,造成內皮細胞損傷、血小板聚集以及局部微血栓形成。因腎臟是CFH的主要作用器官,因此CM-TMA以腎臟受累為突出表現(xiàn)。3.?當臨床表現(xiàn)為MAHA、血小板減少癥和AKI經(jīng)典三聯(lián)征時需考慮CM-TMA診斷,存在抗CFH抗體可證實CM-TMA的診斷?；颊哐狢3水平常下降,而C4水平可正常。4.?依庫珠單抗可以結合補體蛋白C5阻斷其裂解,進而阻止末段補體成分C5b和攻膜復合體(membraneattackcomplex,MAC)的形成,防止血管內皮細胞損傷及血栓形成。目前依庫珠單抗為CM-TMA一線治療藥物。5.成人可用900mg/周、持續(xù)4周的方案誘導緩解,之后每2周用1200mg作為維持量,可通過CH50和Wieslab補體系統(tǒng)對補體阻滯進行評估。6.在依庫珠單抗出現(xiàn)之前,PE曾是CM-TMA的一線治療方案,每日行PE治療,予1.5倍血漿容量的血漿進行置換,5d后可逐漸延長PE用藥間隔,3~5次/周。7.潑尼松1mg/(kg·d)誘導緩解,聯(lián)合2~5次靜脈環(huán)磷酰胺或2次利妥昔單抗治療,之后潑尼松逐漸減量,免疫抑制劑可選用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。當SLE患者出現(xiàn)TMA相關臨床表現(xiàn)時需詳細回顧病史,進行細致的體格檢查,停用可疑藥物,?盡快完善血常規(guī)、尿常規(guī)、血細胞形態(tài)學、肝腎功能、抗人球蛋白試驗等實驗室檢查,?積極行ADAMTS13活性檢測、抗AD-AMTS13抗體、抗CFH抗體水平檢測,以盡快明確是否存在TTP及aHUS,?還應行人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)、巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、EB病毒(epsteinbarrvirus,EBV)、細小病毒B19等病毒感染相關檢測,?另外需明確患者是否有合并APS、SSc等疾病可能,?必要時行ADAMTS13、補體相關基因、DGKE等基因檢測以除外遺傳性TMA。

系統(tǒng)性風濕性疾病，猶如一場自身免疫細胞的叛亂，它無情地侵襲著人體的多個系統(tǒng)與器官。傳統(tǒng)的免疫抑制劑在這場戰(zhàn)斗中雖有一席之地，但面對那些頑固難治的病例，卻顯得力不從心。如今，在醫(yī)學的廣闊天地里，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法如一顆新星冉冉升起。CAR-T療法，原本在惡性血液系統(tǒng)疾病的戰(zhàn)場上大放異彩，如今卻將目光投向了系統(tǒng)性風濕性疾病。它在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中展現(xiàn)出了驚人的療效，仿佛為這片黑暗領域帶來了一線曙光。今天我們一起看看CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病領域的最新研究成果，也期待這一創(chuàng)新療法能在未來為更多患者帶來福音，為臨床醫(yī)師提供新的治療選擇，讓系統(tǒng)性風濕性疾病的治療之路更加寬廣。成功案例系統(tǒng)性風濕性疾病CAR-T免疫療法在2024年7月19日的《中國臨床藥理學與治療學》期刊上，由李志、張夢瑩、朱傳苗、毛麗、彭輝發(fā)表的《系統(tǒng)性風濕性疾病CAR-T免疫療法臨床研究進展》一文中介紹到。2021年，Mougiakakos醫(yī)生團隊在醫(yī)學的海洋中邁出了重要的一步。他們針對一名年僅20歲的女性患者，罹患難治性SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡），展開了一場前所未有的CAR-T細胞免疫治療探索。這位年輕的女性，被皮疹、關節(jié)炎、心包炎、心內膜炎、胸膜炎和活躍的狼瘡性腎炎等疾病所困擾，她的生命仿佛被無盡的痛苦所吞噬。先前的治療方案，無論是高劑量的糖皮質激素還是多種免疫抑制劑，包括那些靶向B細胞的利妥昔單抗和貝利木單抗，都未能為她帶來一絲曙光。然而，當自體來源的CAR-T細胞緩緩注入她的體內，奇跡開始發(fā)生。她的病情迅速得到緩解，血清中的抗ds-DNA抗體悄然轉陰，低補體也恢復了正常，尿蛋白顯著下降。她的SLEDAI評分，那個曾經(jīng)高達16分的數(shù)字，如今降為了0。在治療的第18個月，她成功停藥，重獲新生。這不僅僅是一次治療的成功，更是對CAR-T療法無限可能的有力證明。然而，Mougiakakos并未滿足于此。他帶領團隊繼續(xù)深入研究，將研究的樣本量進一步擴大。這次，他們納入了5名同樣對常規(guī)免疫抑制治療無效的SLE患者，他們的中位年齡在22歲，中位病程長達4年。這些患者，在經(jīng)歷了多次的失望和痛苦后，終于迎來了新的希望。在淋巴細胞清除預處理后，這些患者接受了通過慢病毒轉染擴增的靶向CD19的CAR-T細胞的回輸。短短3個月后，他們的病情便得到了顯著的改善。其中4名患者的SLEDAI-2K評分降至0分，1名患者也達到了2分。他們的腎炎活動停止，補體恢復正常，抗ds-DNA定量也降至了正常值。這5名患者的中位隨訪時間是8個月，在這段時間里，即使被清除的B細胞再次重現(xiàn)，他們依然處于無藥緩解狀態(tài)。這再次證明了CAR-T免疫療法的有效性和持久性。不良反應?CAR-T療法并非完美無缺CAR-T療法并非完美無缺。在不良反應方面，部分患者出現(xiàn)了輕微的細胞因子釋放綜合征。但與其他治療手段相比，這種不良反應的嚴重程度和發(fā)生率都相對較低。這再次證實了針對CD19的自身CAR-T細胞輸注在SLE治療中具有較好的耐受性。與此同時，Nunez等學者也對CAR-T治療后SLE患者細胞因子的變化進行了深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過CAR-T治療后，SLE患者血清中的炎性細胞因子IL-6及TNF-α水平明顯降低，但IL-17和BAFF等炎癥因子卻有所升高。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，CAR-T免疫治療后雖然炎癥反應得到了部分控制，但部分炎癥因子的升高仍需引起我們的關注。因此，CAR-T免疫治療SLE引發(fā)的后續(xù)免疫狀態(tài)值得我們進一步深入研究。近期，GeorgSchett教授團隊也報道了他們運用CAR-T治療SRDs系列病例的隨訪研究結果。在這項研究中，8名SLE患者在經(jīng)過氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的淋巴細胞消耗化療后，接受了自體來源的CAR-T細胞的輸注。6個月的短期療效顯示，這8名患者均達到了多個國際公認的SLE緩解標準，他們的SLEDAI-2K積分均降至0分。隨訪至29個月時，這些患者依然保持著無疾病活動狀態(tài)，他們的SLEDAI-2K積分持續(xù)為0分，抗ds-DNA抗體陰性，補體水平正常且尿蛋白陰性。在安全性方面，僅有1名患者在CAR-T輸注后3個月因肺部感染住院治療并痊愈。在6個月的隨訪中，所有患者僅表現(xiàn)為輕度的非特異性上呼吸道感染。這場醫(yī)學的革命，正在為那些被難治性SLE所困擾的患者帶來新的希望。CAR-T免疫療法以其顯著的療效和可接受的安全性，成為了治療SLE的有力武器。隨著研究的深入和技術的進步，相信未來會有更多的患者受益于這一偉大的發(fā)明。

1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種病因不完全明確的自身免疫性疾病，可累及腎臟、血液等多器官系統(tǒng)。SLE的典型皮膚表現(xiàn)為顴部的蝶形紅斑，也有以神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等病變?yōu)橹鞯幕颊?。臨床醫(yī)生一般根據(jù)相關的分類標準進行SLE的診斷，以2019年EULAR/ACR修改的分類標準為例：進入標準：ANA≥1:80（HEp-2細胞方法）???（SLE分類標準要求至少包括1條臨床分類標準以及總分≥10分可診斷）從分類標準來看，抗dsDNA抗體和抗Sm抗體在SLE的診斷中確實具有重要意義，但同時也可以看到除血清學的檢查，臨床癥狀及持續(xù)時間也非常重要。抗dsDNA抗體與SLE有高度的特異性，在已診斷SLE的患者中，該抗體陽性率達60-70%，但這并不是檢驗的金標準，在混合型結締組織病、系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性肝病中也可監(jiān)測到抗dsDNA抗體，因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷需結合臨床癥狀與輔助檢查綜合分析。2.出現(xiàn)抗dsDNA抗體陽性該怎么辦？1）由于抗dsDNA抗體對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的高特異性，首先排查系統(tǒng)性紅斑狼瘡是毋庸置疑的。需要關注如下癥狀：①全身癥狀：乏力、發(fā)熱、肌痛、體重改變。大多數(shù)患者會在病程期間出現(xiàn)以上全身癥狀。②關節(jié)炎和關節(jié)痛：90%以上的患者會出現(xiàn)關節(jié)炎和關節(jié)痛，是SLE最常見的癥狀之一。③皮膚黏膜受累：SLE患者的皮膚病變類型有巨大差異，最典型的為蝶狀紅斑，也有盤狀紅斑或其他皮膚血管炎，炎癥嚴重的可能出現(xiàn)瘢痕。很多患者會出現(xiàn)非瘢痕性脫發(fā)、口腔/鼻腔潰瘍。④心臟及血管受累：心包炎（心包積液）是最常見的心臟受累表現(xiàn)。SEL患者大小血管都可發(fā)生血管炎，大約有89%以皮膚血管炎為主要表現(xiàn)，另外11%血管炎患者存在內臟受累，如干血管炎、胰腺血管炎等。同時存在抗磷脂抗體的患者，出現(xiàn)血栓栓塞性疾病的風險增高。⑤多種器官/系統(tǒng)受累：腎臟、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)均常被累及。2）經(jīng)過一系列的檢查及查體后，按分類標準小于10分怎么辦？?①在狼瘡的診斷上目前使用的仍然是分類標準，而非診斷標準，當患者滿足2-3項ACR分類標準，并且伴有1項可能與SLE相關的特征，我們也常給這類患者診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這些特征包括：視神經(jīng)炎、無菌性腦膜炎、肺動脈高壓、間質性肺病、腹部血管炎等。②當患者僅存在一項第①點中描述的特征（排除其他疾?。瑫r滿足一項分類標準時（或者僅滿足三項以下的分類標準），應該考慮疑診SLE，治療上應根據(jù)臨床癥狀制定方案。疑診SLE也可以認為是狼瘡早期，或狼瘡潛伏期。有學者報道，隨時間的推移，考慮狼瘡早期或潛伏期的患者在血清學及癥狀方面可能更加明確地支持狼瘡診斷。而在初診時狼瘡相關特征很少而診斷為未分化結締組織病的患者，有1/3在隨訪的10年內出現(xiàn)相關癥狀、體征消失，40%-60%保持初始的臨床表現(xiàn)，剩下部分進展為明確的結締組織病。??③ANA、ds-DNA陰性的SLE?在2019年的分類標準中，我們可以看到ANA≥1：80是一個準入條件，在進入標準中所提到的HEp-2細胞方法本身已經(jīng)是一種改良后，極大減少了假陰性的方法，但仍然存在極少的患者ANA陰性但患有自身免疫性疾病，其中包括狼瘡。dsDNA陰性也不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡，診斷需結合其他癥狀、體征及輔助檢查。那么回到最初的問題，如果一位年輕女性，在沒有任何相關癥狀的前提下，偶然發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體陽性，應該怎么辦呢？①在不同的時間選擇不同的檢測方法再次復查，同時完善如抗Sm抗體、抗磷脂抗體、補體等相關檢查。②詳細查體及詢問相關病史（SLE的相關癥狀在診斷上不要求同時出現(xiàn)）。③如以上均不支持診斷，應診斷為未分化結締組織病，按該疾病處理。如有妊娠計劃應向醫(yī)生說明，并了解日常應該注意可能出現(xiàn)的癥狀。④以上情況應注意放松心情，緊張焦慮的心情對任何疾病都有負面的影響。

貧血1.主要表現(xiàn)包括貧血、白細胞減少、血小板減少、淋巴結腫大和/或脾腫大。2.貧血是SLE患者最常見的血液學異常表現(xiàn)，累及超過半數(shù)患者3.貧血機制:炎癥，營養(yǎng)缺乏，藥物，自身免疫性溶血(溶血性貧血)或骨髓造血細胞自身免疫性破壞，脾功能亢進，腎功能障礙，有自身免疫發(fā)病機制的獲得性再生障礙性貧血，遺傳性溶血性貧血，如地中海貧血或鐮狀細胞病。4.SLE貧血類型：慢性病性貧血/炎癥性貧血：最常見類型，約占1/3IL-6介導的鐵調節(jié)蛋白鐵調素上調，干擾鐵轉運并阻止鐵生成紅細胞輕度、正細胞性和正色素性，其網(wǎng)織紅細胞計數(shù)低，鐵儲備充足。沒有貧血所致癥狀(勞力性呼吸困難、易疲勞)或腎功能障礙，治療基礎疾病。如出現(xiàn)貧血癥狀，需紅細胞生成刺激劑。營養(yǎng)缺乏??缺鐵性貧血?約占1/3失血，ACD/AI中鐵調素水平增高阻礙胃腸道鐵吸收，容易合并缺鐵。小細胞低色素性貧血，伴有不相稱的網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低，血清鐵蛋白和/或轉鐵蛋白飽和度低，轉鐵蛋白/總鐵結合力高缺鐵需要治療，包括確定出血源和補充鐵儲備??巨幼紅細胞性貧血??葉酸、維生素B12和/或鐵的吸收不良乳糜瀉藥物環(huán)磷酰胺、羥氯喹、麥考酚酯、硫唑嘌呤--骨髓抑制NSAID–胃腸道失血伴鐵缺乏自身免疫性破壞??自身免疫性溶血性貧血：網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增加、間接膽紅素和乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)升高、結合珠蛋白降低和直接抗球蛋白(Coombs)試驗陽性；外周血涂片可能見球形紅細胞。?自身免疫性溶血可能伴有SLE的其他特征，包括腎臟疾病、伴癲癇發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、漿膜炎和/或aPL大劑量糖皮質激素，糖皮質激素無效的貧血患者，建議使用利妥昔單抗其他治療：抗CD20單克隆抗體(奧法妥木單抗)、麥考酚酯、環(huán)孢素、達那唑、脾切除術或IVIG治療。??純紅細胞再生障礙性貧血：針對發(fā)育中的紅細胞前體(或針對促紅素)的自身抗體。貧血嚴重和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)顯著下降。微血管病性溶血性貧血血涂片：裂體細胞血栓性血小板減少性紫癜，藥物誘導的血栓性微血管病。彌散性血管內凝血，災難性抗磷脂綜合征5.單純性貧血，非急癥–對于發(fā)生單純性貧血的非急癥SLE患者，貧血最常見的原因包括ACD/AI、鐵缺乏和自身免疫性溶血。6.急癥、伴其他血細胞減少–缺乏維生素B12或葉酸或應用細胞毒性藥物治療導致的巨幼紅細胞性貧血、血栓性微血管病、CAPS、嚴重感染、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征。白細胞減少1.白細胞計數(shù)減少(白細胞減少癥)在SLE中很常見，通常與疾病活動有關。2.SLE患者的中性粒細胞減少原因包括：病毒感染、藥物(如免疫抑制藥物)、脾功能亢進、維生素B12缺乏、自身免疫、疾病活動。3.中性粒細胞減少的治療(如骨髓生長因子)通常僅用于危及生命的重度中性粒細胞減少(ANC<500/μL)和合并感染的患者，使用重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可能導致SLE患者疾病發(fā)作。4.淋巴細胞減少(淋巴細胞絕對計數(shù)<1500/μL，特別是調節(jié)T細胞的減少)可見于20%-75%的SLE患者，在疾病活動期間尤為突出。5.治療主要是治療SLE原發(fā)病。重度淋巴細胞減少，預防耶氏肺孢子菌感染。血小板減少1.25%-50%的SLE患者存在輕度血小板減少(血小板計數(shù)為100000-150000/μL)，約有10%的SLE患者血小板計數(shù)低于50000/μL。2.嚴重血小板減少的最常見原因是ITP，其血小板計數(shù)降低的原因是免疫介導的血小板和巨核細胞破壞。3.Evans綜合征是指同時存在自身免疫性溶血和ITP。4.ITP可能先于SLE發(fā)生(早幾年)，為一種慢性并發(fā)癥，也可能是疾病發(fā)作期間的急性并發(fā)癥5.3%-15%的單純性ITP患者后續(xù)會發(fā)展為SLE6.SLE免疫性血小板減少的主要機制為免疫球蛋白結合血小板后在脾內吞噬。膜糖蛋白(GP)是此類抗體最常見的靶點(如GPⅡb/Ⅲa)，但也會出現(xiàn)抗人類白細胞抗原(HLA)特異性抗體.7.其他原因所致SLE血小板減少：藥物誘導(肝素)、脾腫大(輕至中度,多伴貧血、血小板減少）、血栓性微血管血小板消耗(裂體細胞)、APS引起的血小板消耗。8.單純性輕度血小板減少–檢測有無維生素B12和葉酸缺乏、肝臟疾病和凝血障礙，尤其是aPL。9.急性重度血小板減少或其他血細胞減少–對于有急性或新發(fā)血小板減少和其他血細胞減少(如中性粒細胞減少、貧血)的患者，需要考慮的疾病包括ITP、血栓性微血管病、CAPS、重度感染、HLH/MAS和重度藥物反應。10.由于抗血小板抗體既不具有敏感性也不具有特異性，不用于ITP的診斷。然而，對于疑似藥物誘導的血小板減少患者，抗體檢測可能非常有用。11.ITP治療的目標是降低出血風險而不是使血小板計數(shù)恢復正常，糖皮質激素通常用作需要治療患者的一線治療。12.對于血小板計數(shù)低于20000-30000/μL或存在出血的ITP，如糖皮質激素和/或IVIG治療無效，通常應開始應用其他治療。13.ITP患者出血風險高：既往出血，血小板計數(shù)<10,000/μL，較年長，特別是>60歲。14.出血嚴重程度：危重出血–重要解剖部位出血或引發(fā)血流動力學不穩(wěn)定或呼吸/神經(jīng)功能損害的出血，包括顱內、脊柱內、眼內(伴視力喪失)、腹膜后、心包或肌內(伴有筋膜室綜合征)出血。重度出血–導致血紅蛋白下降≥2g/dL，或需要輸血≥2U，但不符合危重出血定義的出血。15.黏膜出血(又稱“濕性紫癜”)，特別是口腔血皰，可能預示較嚴重出血，這些患者的血小板計數(shù)幾乎總是<20,000/μL。16.危重出血需要立即治療，包括：血小板輸注，聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白(IVIG)、糖皮質激素和其他治療，如止血藥物，如氨甲環(huán)酸(tranexamicacid,TXA)。重度出血需要盡快用IVIG和糖皮質激素治療。17.二線治療包括TPO-RA、利妥昔單抗、脾切除術、其他免疫抑制劑和聯(lián)合治療。18.無出血的患者若血小板計數(shù)<20,000/μL，需治療提高血小板計數(shù)，若血小板計數(shù)≥30,000/μL，則不需要。19.與原發(fā)性ITP（10%）相比，SLE-ITP患者出現(xiàn)嚴重出血的比例（19%）更高。目前普遍認為無出血的SLE-ITP患者在血小板計數(shù)小于30×109時開始治療。20.SLE-ITP相關死亡主要歸因于血小板減少性出血和感染。感染已被證明是SLE-ITP死亡的最主要原因，占比43%，高于出血（39%）。21.SLE-ITP的臨床治療中，首先考慮血小板計數(shù)和是否伴發(fā)出血，其次還需考慮骨髓巨核細胞（BM-Mk）計數(shù)。BM-Mk計數(shù)>20可能提示對免疫治療有較好的臨床應答，而<20提示對免疫治療反應較差，更適合使用促血小板生成素受體激動劑（TPO-RAs）等非免疫治療。22.SLE-ITP治療流程：SLE-ITP治療中通常需要添加免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯等）西羅莫司可能是一種安全有效的SLE-ITP免疫抑制藥物。結締組織疾病相關ITP患者使用西羅莫司治療6個月時完全緩解率為64.3%。利妥昔單抗（RTX）已成為原發(fā)性ITP二線治療的首選方案，指南推薦對激素和免疫抑制劑無應答的SLE-ITP患者使用RTX。RTX靜脈注射每周一次，劑量為375mg/m2，共四次。SLE-ITP可用的治療還包括非免疫療法，如促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）、達那唑、血小板唾液酸酶抑制劑和全反視黃酸等。23.務必評估潛在出血危險因素，包括：出血風險的藥物，如阿司匹林、其他非甾體類抗炎藥、抗凝劑；其他合并癥，如腎病、肝病、感染；或其他危險因素，如爬梯子這類高危行為、缺乏平衡可能增加跌倒風險。特別是血小板計數(shù)<50,000/μL時。全血細胞減少1.原因：HLH/MAS(巨噬細胞大量活化，發(fā)熱、肝腫大、淋巴結腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹、血細胞減少、血清鐵蛋白水平極高，以及肝臟和凝血異常)，藥物或感染可能導致骨髓毒性(膿毒癥或嚴重感染可能伴彌散性血管內凝血)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤(白細胞計數(shù)升高和淋巴結腫大/肝脾腫大，外周血幼稚細胞)。2.輕度血細胞減少的全血細胞減少癥的其他原因，包括：多種自身免疫性血細胞減少，如Evans綜合征(指同時存在自身免疫性溶血和自身免疫性血小板減少)。脾腫大伴脾功能亢進、脾臟血液和血細胞淤積，可能是肝病或其他原因所致脾腫大的結果。普通人群可發(fā)生的其他疾病，如維生素B12或葉酸缺乏癥、骨髓增生異常綜合征和浸潤性腫瘤。少數(shù)SLE患者存在自身免疫性骨髓纖維化。3.血涂片以確定是否存在感染性病原體、裂體細胞、多分葉核中性粒細胞和未成熟白細胞。4.無需進行骨髓活檢的情況包括：存在膿毒癥且正接受抗生素治療的患者可以延遲進行骨髓評估，以確定抗感染治療后血細胞減少是否緩解；肝臟疾病、脾功能亢進或維生素B12或葉酸缺乏所致輕度全血細胞減少患者，相應實驗室檢查后監(jiān)測CBC變化。在SLE發(fā)作期出現(xiàn)輕度全血細胞減少(或三系中兩系減少)的患者，在治療SLE的同時也可治療全血細胞減少，并監(jiān)測CBC。5.許多情況下糖皮質激素會迅速改變骨髓所見，使診斷變得特別困難。應盡可能在給予糖皮質激素之前請血液科醫(yī)生會診。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種特發(fā)性慢性自身免疫性疾病，可累及身體的多種器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)。SLE患者可表現(xiàn)出多種神經(jīng)精神表現(xiàn)，如認知功能障礙、器質性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病等，這些神經(jīng)精神表現(xiàn)被稱為神經(jīng)精神系統(tǒng)性紅斑狼瘡(NPSLE)。目前NPSLE的治療選擇主要基于癥狀表現(xiàn)，包括使用抗精神病藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥物治療精神病和情緒障礙、應用抗癲癇藥物治療癲癇發(fā)作，并通過免疫抑制治療炎癥反應等。本文從臨床癥狀、致病機制以及管理等方面闡述NPSLE，希望可以幫助患者盡早識別和診斷，延緩病情的惡化。NPSLENPSLE可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)，可表現(xiàn)為各種癥狀，如認知功能障礙、器質性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病。而SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀(NPS)并不能明確表明SLE的病因，因為NPS可能是合并癥、偶發(fā)事件或SLE治療的并發(fā)癥。NPSLE進一步分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性NPSLE癥狀由CNS自身免疫性炎癥過程直接引起，而繼發(fā)性NPSLE癥狀由SLE的并發(fā)癥間接引起，如治療副作用、慢性免疫抑制引起的CNS感染或SLE相關器官損傷。美國風濕病學會(ACR)的為NPSLE命名了在SLE中觀察到19種神經(jīng)精神綜合征，且命名在2021年進行了修訂，如表1。NPSLE可先于狼瘡發(fā)生，也可在其病程中的任何時間發(fā)生。NPSLE的癥狀NPSLE可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)，可表現(xiàn)為各種癥狀，如認知功能障礙、器質性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病。而SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀(NPS)并不能明確表明SLE的病因，因為NPS可能是合并癥、偶發(fā)事件或SLE治療的并發(fā)癥。NPSLE進一步分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性NPSLE癥狀由CNS自身免疫性炎癥過程直接引起，而繼發(fā)性NPSLE癥狀由SLE的并發(fā)癥間接引起，如治療副作用、慢性免疫抑制引起的CNS感染或SLE相關器官損傷。美國風濕病學會(ACR)的為NPSLE命名了在SLE中觀察到19種神經(jīng)精神綜合征，且命名在2021年進行了修訂，如表1。NPSLE可先于狼瘡發(fā)生，也可在其病程中的任何時間發(fā)生。治療相關的并發(fā)癥在NPSLE?治療過程中的任何時間均可發(fā)生藥物性精神病。癥狀包括焦慮、煩亂、易怒和失眠。也可出現(xiàn)較嚴重的癥狀，如躁狂、精神病、抑郁癥等。類固醇誘導的精神病具有劑量依賴性，在長期治療的患者中更可能發(fā)生。1、類固醇誘導的精神病在長期接受類固醇治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，診斷變得更加復雜，因為神經(jīng)精神病復發(fā)和類固醇誘導的精神病在最初的臨床表現(xiàn)中往往很難區(qū)分。類固醇誘導的精神病是由于下丘腦-垂體-腎上腺軸異常所致。外源性使用類固醇會導致腎上腺類固醇分泌受到抑制，最終衰退，導致皮質醇水平紊亂。糖皮質激素受體刺激失衡可導致認知障礙和精神障礙，如精神病。2、進行性多灶性白質腦病(PML)存在免疫抑制的SLE患者的JC?病毒再激活和/或應用環(huán)孢霉素和甲潑尼龍藥物治療可引起PML存在免疫抑制的SLE患者的JC?病毒再激活和/或應用環(huán)孢霉素和甲潑尼龍藥物治療可引起PMLNPSLE免疫發(fā)病機制遺傳因素：某些基因與NPSLE的發(fā)生有關。如，人類白細胞抗原(HLA)基因的特異性等位基因與NPSLE的風險增加相關。TREX1基因也是這類自身免疫性疾病免疫發(fā)病機制中的遺傳因素。細胞因子：細胞因子是免疫系統(tǒng)中的信號分子，在NPSLE的發(fā)病機制中起著至關重要的作用。細胞因子介導炎癥和免疫反應，促進NPSLE的神經(jīng)和精神癥狀的發(fā)生。在SLE患者中可觀察到某些細胞因子水平升高（如IFN-γ、IL-17F、IL-21、IL-18、GM-CSF和VEGF）。免疫細胞：免疫細胞在NPSLE中的作用顯著。B細胞產(chǎn)生的自身抗體可穿過血腦屏障(BBB)并作用于腦組織，引起炎癥和損傷。T細胞還通過產(chǎn)生促炎性細胞因子參與NPSLE的發(fā)病機制。環(huán)境因素：感染、壓力、吸煙和紫外線暴露等環(huán)境因素可觸發(fā)遺傳易感個體發(fā)生NPSLE。圖1.NPSLE免疫機制NPSLE的發(fā)病機制被認為涉及上述因素的共同作用。在NPSLE患者中發(fā)現(xiàn)了某些自身抗體（如抗核糖體P、抗NR2和抗16/6Id抗體）和腦胞質核糖核酸(BCRNA)抗體的存在，這些抗體干擾了正常的腦功能。這些抗體與細胞因子可共同引起神經(jīng)認知癥狀。此外，BBB功能障礙和血管病變可能導致NPSLE的發(fā)生。值得注意的是，確切機制仍在研究中，發(fā)病機制可能涉及這些因素的復雜相互作用。關于NPSLE免疫發(fā)病機制需要考量的其他因素包括趨化因子與固有和獲得性免疫系統(tǒng)的相互作用、淋巴細胞浸潤、腦內皮細胞的激活、小膠質細胞的激活和凋亡導致的神經(jīng)元細胞死亡。非炎性或血栓性/缺血性血管損傷非炎性并發(fā)癥與血管血栓形成和出血相關。免疫復合物損傷、抗體介導的損傷、完全沉積、動脈粥樣硬化加速或白細胞凝集可導致大小顱內血管血栓形成。腦血管炎也與NPSLE相關。通過抗體（如抗磷脂抗體）引起的CNS血管病變可能損害BBB，并發(fā)生CNS免疫復合物沉積，導致NPSLE。然而，CNS炎性血管病變較少，非炎性血管病變更常見。自身抗體可導致NPSLE神經(jīng)元損傷SLE最主要的特征是免疫系統(tǒng)的參與和自身抗體的產(chǎn)生。介導NPSLE的免疫因素相當廣泛，包括自身抗體、細胞因子和趨化因子。自身抗體可導致神經(jīng)元損傷，促進NPSLE的發(fā)生。SLE已報告超過116種抗體，至少11種腦特異性抗體和9種全身抗體與NPSLE相關。然而，這些自身抗體在NPSLE的發(fā)病機制中是否有明確意義仍存在爭議。表2展示了與NPSLE相關的自身抗體。NPSLE的管理由于NPSLE發(fā)病機制的復雜性、診斷的難度以及缺乏相關臨床試驗，NPSLE的治療可能具有挑戰(zhàn)性。NPSLE的管理有兩個主要目標。第一個目標是對癥治療，包括應用抗癲癇藥治療癲癇發(fā)作，以及視情況應用抗焦慮藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑或抗精神病藥。神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)阻滯劑通常應用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例。第二個目標是基于發(fā)病機制是否主要與炎癥或缺血性疾病途徑相關來進行治療。NPSLE的治療如下圖，包括對癥治療、炎癥途徑治療以及缺血途徑治療三方面。NPSLE的非藥物干預??????????????????雖然需要藥物干預來管理NPSLE，但非藥物干預也發(fā)揮著至關重要的作用。非藥物干預可以幫助管理癥狀，改善患者的生活質量，并可能影響病程。一般而言，自身免疫性疾病（如SLE）的非藥物干預通常涉及生活方式改變，如規(guī)律運動、平衡飲食、充足睡眠和壓力管理、心理教育干預、補充和替代醫(yī)學(CAM：這是一個廣泛的類別，包括各種方式，如針灸，按摩，草藥，瑜伽和冥想。CAM可在一定程度上幫助緩解癥狀，如頭痛、情緒障礙和焦慮，以及改善HRQoL)結論NPSLE的免疫發(fā)病機制復雜，仍然是SLE患者死亡的主要原因。影響NPSLE的免疫因素包括基因、細胞因子、趨化因子、細胞和自身抗體。盡管已經(jīng)檢測到的生物標志物和自身抗體越來越多，成像技術也取得了進展，但NPSLE的診斷仍沒有“金標準”。NPSLE的治療通常需要多種類型的藥物來幫助管理癥狀。其中免疫抑制是主要的治療方法，通常也需要應用抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥和抗癲癇藥。生物制劑（如利妥昔單抗、貝利尤單抗和Anifrolumab）、抗凝劑（如阿司匹林、肝素、華法林）、新型口服抗凝劑、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和非藥物干預均在神經(jīng)精神和自身免疫性疾病的管理中發(fā)揮關鍵作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一個古老的疾病。早在公元855年，就有記載“此病會侵蝕身體”。直到過了1000年之后，到了1846年才第一次出現(xiàn)了“蝶形紅斑”這個描述。1890年法國的皮膚科醫(yī)生正式提出了“紅斑狼瘡”這個名詞術語。時至今日，這千年來我們又有什么新的認識呢？2024年EULAR會議上，法國斯特拉斯堡大學的LaurentArnaud教授系統(tǒng)綜述了SLE的歷史、疾病特征、診斷挑戰(zhàn)、治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展。醫(yī)學界風濕免疫頻道邀請北京大學人民醫(yī)院風濕病學專家安媛教授解讀此專題的精彩要點。在正式開始講解之前，讓我們先回顧一下SLE的研究現(xiàn)狀。SLE是一種全身性自身免疫疾病，患者具有高度異質性，可以檢測到多種自身抗體，女性的發(fā)病率高于男性，女性/男性：9/1，青年女性多見，發(fā)病年齡多在15-35歲。根據(jù)流行病學調查，估計全世界有340萬名SLE患者，患病率為每10萬人中43.7人。近年來，SLE是非常活躍的研究領域，統(tǒng)計顯示僅2023年便有4500多篇SLE相關的文章發(fā)表，非洲仍然缺乏SLE的流行病學數(shù)據(jù)，未來有待補充。隨著研究深入，SLE患者的整體生存率顯著提高，很多地區(qū)SLE患者的十年生存率已經(jīng)超過了90%。盡管研究者們發(fā)現(xiàn)，SLE生存率不再如人們所期望的那樣繼續(xù)升高，關于SLE的研究似乎進入了平臺期，但這并未影響研究者進一步探索的熱情。來自挪威的一項研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，成人發(fā)病SLE患者的死亡風險平均增加了2倍，而兒童發(fā)病SLE患者的死亡風險增加了7倍；不僅不同患者群體中死亡率差別很大，世界范圍內各地區(qū)之間的死亡率差別也非常大，充分說明SLE對健康的危害性強，并且預后差別大。接下來安媛教授整理并分享Arnaud教授演講的重點內容。一、SLE早期診斷的意義？如何提高早期診斷率？來自歐洲4375例患者（96%女性，71%白人）的研究發(fā)現(xiàn)，從首次發(fā)病到最終診斷SLE，診斷延遲時間約為2年。這意味著早期診斷仍然是SLE領域非常嚴峻的問題。那么沒有及時診斷帶來的問題是什么呢？這意味著疾病處于持續(xù)活動狀態(tài)會加劇器官損害，當損害累積到一定程度時將不可逆轉。診斷SLE之后患者需要接受藥物治療，盡管會使患者受益，但也同樣不能忽視潛在的藥物相關風險。安媛教授提示在患者診治全過程中，要把握好治療藥物這把“雙刃劍”，爭取最大限度使患者獲益的同時盡可能減少藥物相關副作用。1.從醫(yī)生角度提高早期診斷率表1.提高早期診斷率的策略Arnaud教授推薦2個主要策略：①發(fā)病早期請專業(yè)的風濕專家團隊進行疾病評估，但對診斷效率提高作用有限。②應用新型診斷方法，從免疫學、基因學檢測等方面，提高診斷效率。Reid等人的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風險評分與SLE的早期發(fā)病、器官累積損傷增加和生存率下降相關：通過計算出有風險的等位基因數(shù)量，預測個體發(fā)展為SLE的風險。遺傳風險評分越高，SLE的風險就越高，診斷的越早。SLE兒童患者往往具有很強的遺傳背景，疾病表現(xiàn)更重，特別是狼瘡腎炎的發(fā)病率更高。Carter等人對自身抗體陽性的患者，進行外周血單核細胞RNA測序，來觀察SLE遠期發(fā)展，并得到了一些新發(fā)現(xiàn)：在ANA陽性的可能出于SLE發(fā)病前驅期的患者，可能發(fā)生氧化應激和代謝功能障礙。偏向IFN-I激活的免疫反應會促進病情發(fā)展為明確的SLE。細胞因子級聯(lián)反應的多樣性似乎對于SLE發(fā)病具有保護作用。2.從患者角度提高早期診斷率Arnaud教授認為研究患者路徑圖（PatientPathwayMapping）對于減少SLE診斷延遲至關重要，可以從中發(fā)現(xiàn)許多“中斷”SLE進展的絕佳機會，這些工作更多的以患者為中心進行展開。下圖是狼瘡診治全過程的流程圖。從早期診斷，到規(guī)范治療，再到病人相對病情穩(wěn)定以后的長期隨訪，這個流程圖貫穿了SLE患者的一生。圖1.優(yōu)化SLE診治流程的框架1）適當且及時的SLE診斷轉診策略；（2）專家會診，并在會診期間明確SLE診斷；（3)基于器官受累、疾病嚴重程度和患者偏好的個性化治療和護理；?（4）加強患者教育；?（5）感染、骨質疏松、癌癥等并發(fā)癥的預防和監(jiān)測；（6）患者支持。在疾病的診斷治療過程中，除了我們傳統(tǒng)的醫(yī)療模式，近年來大數(shù)據(jù)以及人工智能的技術應用空間也獲得了關注。圖2.SLE的完全數(shù)字化路徑示意圖。3.結合信息技術提高SLE診斷率■3.1SLE風險概率指數(shù)模型SLE的分類診斷標準目前仍然存在敏感性和特異性方面的不足。為了解決早期診斷難題，ChristinaAdamichou等人2021年推出了SLE風險概率指數(shù)（SLEPI）。這個模型既有得分項，又有減分項，當SLEPI評分＞7分時可診斷為SLE，診斷的敏感性和特異性都高達94%。表2.SLE風險概率指數(shù)的簡單評分系統(tǒng)版本將該模型應用于臨床懷疑患有SLE的患者。如果存在（曾經(jīng)存在）且無法用其他原因（例如藥物作用、感染、惡性疾病、其他更可能的疾病）解釋，則對每個特征進行計數(shù)。3.2基于深度學習的智能手機應用Arnaud教授引用湘雅二醫(yī)院吳海競教授團隊的研究，展示了基于深度學習的智能手機平臺可以簡化復雜疾病的診斷，輔助識別皮膚型紅斑狼瘡的不同亞型。在這項研究中，研究者開發(fā)了一個在線系統(tǒng)，舉辦一場醫(yī)生和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）模型診斷皮膚病的比賽。共有688名執(zhí)業(yè)醫(yī)生參加了這場比賽，系統(tǒng)共收集并驗證了7459個診斷。研究結果發(fā)現(xiàn)：CNN模型的診斷準確率與參與的皮膚病學教授或副教授相當（70.39%對比69.20±16.68%），并且表現(xiàn)優(yōu)于其他皮膚科醫(yī)生和非皮膚科醫(yī)生?？紤]到在線比賽中醫(yī)生可利用的病史信息，還單獨列出了使用病史的準確率結果。在有病史信息的情況下，教授或副教授的準確率與CNN模型相當（68.89±19.19%對比71.56%）。Arnaud教授指出，目前全球仍然有部分地區(qū)由于缺乏檢查設備，患者進行ANA檢查非常困難，利用信息技術可以一定程度的彌補檢查設備不足造成的漏診、誤診。并且除此之外，這些技術在分辨皮膚圖像，輔助診斷是否為黑色素瘤、乳腺癌等疾病時也具備優(yōu)勢。二、SLE的治療方案、策略和新型治療方式近年來大家提的最多的，也是比較深入人心的就是狼瘡的目標治療（“treat-to-target”或“treattotarget”或“T2T”）。Arnaud教授總結了狼瘡目標治療6個亟待解決的問題：SLE的最佳治療目標是什么？不同終點指標各有怎樣的限制？SLE治療中面臨著哪些問題？為確定是否達標，檢測頻率應設定為多久？未達到治療目標時應該怎么辦？還需做哪些努力促進SLE患者達到治療目標T2T？在本場演講中，Arnaud教授結合近年來的研究探索了部分問題的答案。1、DORIS緩解最新EULAR建議（2023年更新）明確SLE的治療目標：達到緩解（Remission），改善患者預后。緩解被定義為較低的損傷累積風險、較低的心血管事件風險、較低的死亡風險、更高的生活質量、預防疾病發(fā)作、更高的停用糖皮質激素的機會。表3.DORIS緩解DORIS緩解是一個復合標準，既考慮了疾病活動度，又考慮了治療狀態(tài)，盡管考慮全面，仍然不是理想的疾病緩解評價標準。安媛教授指出部分存在爭議的問題：cSLEDAI=0時是否滿足人們對緩解的要求？血清學指標活躍的群體我們應該給予怎樣的關注？PGA是醫(yī)生對患者疾病活動程度的主觀評分，如何控制主觀偏倚？激素治療量是否可以進一步降低？停用激素后的藥物選擇及各自治療遠期安全性如何？這些都仍待考慮。還需要注意的一點是，盡管提出“緩解”這個概念，臨床治療過程中會發(fā)現(xiàn)部分患者無法達到前面提到的緩解標準。對于這部分患者，有學者提出狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）這個概念。2、狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）安媛教授解釋，LLDAS是一種遠期預后較好的疾病維持狀態(tài)，下表將緩解與SLE低疾病活動狀態(tài)進行了對比。表4.兩種緩解定義的對比一項前瞻性多中心隊列研究共計納入1707名患者，累積隨訪12689人次，每次隨訪評估患者是否達到LLDAS，統(tǒng)計分析患者器官累積損傷進展與LLDAS之間的關聯(lián)。結果顯示，達到LLDAS的SLE患者不僅復發(fā)風險明顯降低，累積器官損害風險也減少，并且持續(xù)時間越長，累積損害風險越少。LLDAS是否可以被認為是完美的緩解狀態(tài)呢？Arnaud教授明確否認了這個觀點，并強調LLDAS是一個過渡狀態(tài)，這個狀態(tài)允許患者每天最多接受7.5mg潑尼松，但是長遠來看，這個劑量仍然太大了，未來仍需繼續(xù)探索理想的臨床治愈狀態(tài)與更加合適的觀察指標。3、SLE的治療藥物明確了當前的治療目標后，使用哪些藥物可以達到這些目標呢？自1948年應用糖皮質激素治療SLE之后，不斷有新藥物加入應用，包括環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、貝利木單抗、伏羅孢素、阿尼魯單抗等藥物。Arnaud教授此次重點講解兩個比較重要的藥物，一個是激素，另一個是羥氯喹?！?.1糖皮質激素基于器官受累的類型和嚴重程度，2023年EULAR建議：必要時，糖皮質激素的劑量根據(jù)器官受累的類型和嚴重程度進行調整（2b/C），并應減少至維持劑量≤5mg/天（強的松當量）（2a/B），并在可能的情況下停藥；對于中度至重度疾病的患者，可以考慮靜脈注射甲潑尼龍治療（125-1000mg/天，持續(xù)1-3天）（3b/C）。安媛教授總結2023年指南對于糖皮質激素的給藥劑量定義了下限與上限。下限為維持劑量≤5mg/天，上限則強調僅對于中重度SLE患者進行沖擊治療。近年來的研究結果支持對中重度SLE患者早期應用糖皮質激素沖擊治療，研究中可以觀察到較好的遠期預后，特別是對狼瘡腎炎患者的腎臟保護作用更為突出。同時Arnaud教授也提到激素沖擊治療的弊端為可能增加感染和死亡風險?？紤]到目前尚無更好的替代治療方案，應慎重把握激素沖擊治療，并且未來研究需進一步探索最佳初始劑量為多少、激素減量速度為多少、合適的激素維持劑量、什么狀態(tài)下停用激素易導致患者疾病復發(fā)等問題?！?.2羥氯喹（HCQ）羥氯喹被認為是SLE治療的基石藥物，但長期使用可能帶來一些副作用，最主要的是視網(wǎng)膜毒性，可能導致極少數(shù)患者不可逆的視力損害。LaurentArnaud教授指出，現(xiàn)在有證據(jù)表明需要平衡HCQ的給藥劑量：當給予HCQ＞5mg/kg/天時，視網(wǎng)膜毒性的風險翻倍；當給予HCQ≤5mg/kg/天時，SLE復發(fā)風險增加。于是人們在羥氯喹血液濃度與SLE活動度之間展開了許多研究。研究發(fā)現(xiàn)當HCQ血液濃度處于最低為750ng/mL，最高為1200-1300ng/mL這個區(qū)間時，可降低活動性SLE的風險并預防病情發(fā)作。此外，當SLE病情得到控制時，是否應該停藥呢？今年有很多關于羥氯喹在SLE治療中斷的研究，Arnaud教授對這些研究進行總結：當SLE處于（短期）緩解期時，不應該停用HCQ?！?.3其他藥物安媛教授此處簡單概括，除了前面提到的激素、羥氯喹之外，臨床上越來越積極地給病人應用免疫制劑或者生物制劑。2023年EULAR的指南，治療方案的變化便體現(xiàn)了這種理念性的變革：不一定在一線治療（羥氯喹±GCs）聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗時，才去聯(lián)合生物制劑或者是啟動生物制劑，要根據(jù)患者病情決定生物制劑和免疫抑制劑應用。無論是研究者還是患者都對SLE新型藥物保有極大期待，但成功上市的生物制劑依然很少。有很多針對DC細胞、T細胞、B細胞、細胞內信號通路等發(fā)病機制的藥物都失敗了，目前美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已批準Belimumab、Voclosporin治療狼瘡腎炎，批準Anifrolumab治療SLE。但是，失敗乃成功之母。Arnaud教授匯總了一些已注冊的、用于治療SLE的生物制劑的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，相信未來五年該還會有更多靶向藥物上市。表5.關于狼瘡的Ⅲ期臨床試驗表6.關于狼瘡的Ⅱ期臨床試驗■3.4細胞治療2022年一篇發(fā)表于Nature的文章使用CAR-T療法治療5位中重度難治性SLE患者，3個月后根據(jù)DORIS標準達到了緩解，SLEDAI中位數(shù)評分為0，并且在CART細胞治療后的更長時間隨訪（中位數(shù)為8月，范圍12月）期間，患者維持了無藥物緩解狀態(tài)。這些數(shù)據(jù)表明，CAR-T細胞治療SLE既可行、耐受性好，又非常有效。三、SLE的異質性與生物標志物隨訪SLE患者時，研究者經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)患者毫無征兆地疾病復發(fā)，這提示狼瘡病人與疾病診斷、監(jiān)測疾病活動度、治療反應相關的生物標志物仍然欠缺。1、傳統(tǒng)的生物標志物近年來，AndreaFava團隊對狼瘡尿液生物標志物的研究發(fā)現(xiàn)它們（下圖藍色圈內）比單純的蛋白尿能夠更好的預測狼瘡腎炎未來一年內的治療反應。安媛教授點評新型生物標志物的研究在臨床領域是非常重要，也是非常熱門的研究，這些腎內免疫活動的生物標志物未來有望作為診斷狼瘡性腎炎和指導治療的非侵入性工具。圖3.治療3個月后這些生物標志物（藍圈內）的下降比蛋白尿（標準治療方法）更能預測1年的反應Arnaud教授對此有自己的見解，他認為在實驗室研究的基礎上，可以和傳統(tǒng)檢測疾病活動度的方式譬如說重復腎穿刺活檢進行結合，這樣的評估或許對患者整體疾病活動度的判斷有更加全新全面的理解。2、數(shù)字生物標志物數(shù)字生物標志物是一個新興概念，例如使用可穿戴設備、連接手表、電話等信息工具，基于我們日常生活中記錄的數(shù)據(jù)，可以早期預測SLE發(fā)作，并決定哪些患者應該得到額外的關注。期待未來能有更多研究給予更多可靠的建議。四、SLE的妊娠管理正如文章開頭提到的流行病學現(xiàn)狀，SLE主要的患病人群還是青年女性，其中妊娠期女性患者是研究者格外關注的特殊人群，她們的產(chǎn)科并發(fā)癥很高。一項韓國數(shù)據(jù)庫提供了SLE女性圍產(chǎn)期結局，相比于正常人群，前者流產(chǎn)風險為1.3倍、宮內發(fā)育遲緩風險為4.65倍、先兆子癇/子癇風險為3.43倍。出于對SLE妊娠管理的高度重視，人們展開了許多研究。近期一項研究提示監(jiān)測SLE妊娠患者的羥氯喹血藥濃度＞500ng/ml時，妊娠期間疾病復發(fā)風險及不良妊娠結局都更低。五、SLE的整體治療改善預后SLE的管理過程非常復雜，如何改善預后不完全是個醫(yī)學問題。2023年EULAR發(fā)布了非藥物方法管理SLE的相關建議。今年Arnaud教授所在的研究團隊剛剛發(fā)表了SLE患者的身體活動和鍛煉建議，這篇文章提示了體育鍛煉對SLE患者的積極意義。表7.2023年EULAR：SLE非藥物治療的建議表8.針對SLE患者身體活動和鍛煉的建議聲明除了指南之外，現(xiàn)在還有許多計算機信息平臺為患者提供幫助。例如，歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡（EuropeanReferenceNetworks，ERNs）支持并發(fā)起的ERNReconnect交流平臺上有一個臨床患者管理系統(tǒng)，患者可以在其中提交緊急病例，并從歐洲各地的專家那里獲得即時反饋。LupusEurope患者協(xié)會正在開發(fā)一個基于ChatGPT輕微修改版本的多語言人工智能聊天機器人——LUPUSGPT，它能夠以經(jīng)過驗證的方式理解和回答患者的問題，給予患者高質量信息，該工具將于2024年7月1日正式推出！安媛教授認為這些輔助治療手段對于患者疾病監(jiān)控、隨訪、遠期預后非常有益。最后本場演講的主講人Arnaud教授今年剛剛在TheLancet撰寫了他最新的綜述，其中許多觀點與本場講座內容緊密聯(lián)系，歡迎各位讀者交流學習，為改善SLE的護理而共同努力！

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會損害多個器官。雖然羥氯喹(HCQ)、糖皮質激素(GC)和其他免疫抑制或免疫調節(jié)劑等標準治療方案可以幫助控制癥狀，但它們無法治愈。因此，迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。近幾十年來，細胞療法已用于治療SLE，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細胞移植、間充質干細胞、調節(jié)性T(Treg)細胞、自然殺傷細胞和嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞是先進的細胞療法，已在人體臨床試驗中開發(fā)和評估。在臨床應用中，每種方法都顯示出優(yōu)點和缺點。此外，還需要進一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。近日，國際期刊雜志“StemCellsTranslationalMedicine”發(fā)表了一篇“Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus”的文獻綜述。在本綜述中，我們重點關注了目前對造血干細胞移植和間充質干細胞以及CAR-T細胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解，這些理解源自最新的人體試驗結果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點，并強調了可能影響特定患者選擇細胞療法的因素。此外，我們還討論了其他臨床前細胞療法，以評估其作為替代療法的潛力。目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病，具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，可能是因為其分子多樣性和疾病活動性變化的不可預測性。因此，尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風濕病聯(lián)盟(PANLAR)、歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)、英國風濕病學會(BSR)和中華風濕病學會等知名組織已制定了SLE管理指南。目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹(HCQ)、糖皮質激素(GC)、非甾體抗炎藥(NSAID)以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A，以治療持續(xù)的病情進展并減少GC的使用（圖1）。圖1：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的各種治療策略?？s寫：CAR-T細胞，嵌合抗原受體T細胞；HSCT，造血干細胞移植；MSC，間充質干細胞；NSAID，非甾體抗炎藥。雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，但無法治愈該病。此外，這些治療還可能產(chǎn)生嚴重的副作用，例如由于其免疫抑制作用而導致的感染。值得注意的是，即使藥物研發(fā)取得了進展，仍有相當一部分患者會復發(fā)或對常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡造血干細胞(HSC)是產(chǎn)生所有類型血細胞的干細胞。1997年，造血干細胞首次用于治療SLE，取得了良好的臨床效果。從那時起，世界各地開展了大量臨床研究。2022年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(EBMT)發(fā)表了關于造血干細胞移植治療自身免疫性疾病的總結。根據(jù)這份報告，1994年至2021年間，EBMT共登記了112名SLE患者。造血干細胞移植中使用的細胞可以來自患者（自體）或捐贈者（異體）。事實上，自體造血干細胞移植通常比異體造血干細胞移植更安全。自體造血干細胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細胞，在用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預處理后（可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用）。在動員期間，外周血中富集CD34+細胞，然后通過單采術收集。隨后，患者接受化療和免疫抑制治療，然后再將富集的CD34+細胞單采產(chǎn)品重新注入（圖2）。圖2：細胞療法，包括造血干細胞移植(HSCT)、間充質干細胞(MSC)療法和嵌合抗原受體T(CAR-T)療法，用于治療SLE。采用造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念：預處理方案與造血干細胞輸注相結合，可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應性免疫細胞，促進造血和免疫系統(tǒng)的再生。最大規(guī)模的多中心試驗涉及339名患者，結果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法，5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解，但隨著隨訪期的延長，復發(fā)風險增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇，但其確切的臨床效用需要在精心設計的研究中進一步評估。目前，clinicaltrials.gov上有一項活躍的臨床試驗(NCT05029336)，該試驗評估CD3/CD19耗竭的自體HSCT（表1）。表格1：正在進行的細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗摘要（clinicaltrials.gov，2024年3月更新，狀態(tài)：活躍）。初步結果表明，造血干細胞移植有望成為SLE的一種治療選擇，但要更廣泛地應用，仍有一些障礙需要克服。首先，人們注意到造血干細胞移植與移植相關的高死亡率和復發(fā)率有關。在Jayne等人的研究中，大約三分之一的患者在造血干細胞移植后出現(xiàn)復發(fā)，重癥患者的手術相關死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細胞移植治療狼瘡性腎炎，報告稱治療死亡率為5%，5年無病生存率為53%，復發(fā)率為27%。其次，造血干細胞移植后可能會發(fā)生常見的并發(fā)癥，如巨細胞病毒（CMV）感染和細菌/真菌感染。造血干細胞移植后的其他不良事件相對常見，包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外，造血干細胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡，這可能導致繼發(fā)性自身免疫性疾病。第三，目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對性，以及淋巴細胞譜系耗竭的程度應達到何種程度才能在SLE患者中實現(xiàn)持續(xù)反應。出于這些考慮，SLE的HSCT仍僅用于對標準療法反應不佳的患者。目前的證據(jù)和專家共識表明，對于盡管接受慢性免疫抑制（有或沒有B細胞靶向療法）但仍患有活動性疾病的患者，SLE的HSCT被認為是一種“臨床選擇”。間充質干細胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡MSC是成體干細胞，具有獨特的自我更新能力，可在體內分化成各種細胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇，例如類風濕性關節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。近幾十年來，間充質干細胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時，clinicaltrials.gov上已注冊17項使用間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，其中6項臨床研究處于活躍狀態(tài)（表1）。骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離，然后進行細胞擴增并輸注到患者體內。接受這種療法的患者在細胞輸注前不需要化療（圖2）。易于獲取的干細胞來源、低免疫排斥特性以及無需預處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。MSC的分子機制依賴于它們調節(jié)適應性和先天性免疫細胞的能力。因此，利用MSC進行SLE治療的理由是提供大量干細胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調節(jié)和再生作用的確切機制尚不完全清楚，但很可能涉及多種機制。大多數(shù)臨床研究結果都表明MSC療法是安全的，并在改善疾病活動性方面取得了令人鼓舞的結果。2023年，期刊雜志“ClinicalandInvestigativeMedicine”?發(fā)表了一篇間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻綜述，該綜述涵蓋12項研究、586名患者的薈萃分析顯示，間充質干細胞治療組在12個月內系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和BILAG評分顯著降低，腎功能也明顯改善。總體而言，MSC療法可改善SLE癥狀，但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進一步證實，因此該療法目前用于治療難治性SLE患者，很少用于輕度SLE患者。值得注意的是，在治療SLE時，同種異體間充質干細胞比自體間充質干細胞更常用。有證據(jù)表明，自體MSC對SLE患者無益，這意味著MSC本身的異常在SLE進展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比，從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細胞。在一項涉及2名SLE患者的研究中，這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注，盡管在14周的隨訪期內循環(huán)Treg細胞計數(shù)增加，但疾病活動指數(shù)（包括BILAG和SLEDAI）基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。首先，MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得，并且可以通過各種方案進行培養(yǎng)，從而產(chǎn)生異質性細胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準。建立制備同質性MSC產(chǎn)品的標準方案對于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關重要。其次，研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認為適合治療自身免疫性疾病，但研究結果引發(fā)了對重復輸注后移植物排斥的擔憂。第三，目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此，選擇合適的干細胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗。嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡在過去幾年中，CAR-T細胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個CAR-T細胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準，用于治療B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細胞療法。CAR-T細胞療法涉及對T細胞進行基因改造以靶向特定細胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴增收集患者的T細胞，然后再輸回患者體內（圖2）。CAR-T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果，這引發(fā)了人們對其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應用的更廣泛研究。在患有SLE的個體中，B細胞負責產(chǎn)生自身抗體，這表明針對B細胞可能是緩解B細胞介導的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進行了大量臨床試驗來研究CAR-T細胞療法對狼瘡的安全性和有效性（表1）。德國的一個研究小組記錄了一個使用CD19CAR-T細胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內B細胞的病例。隨后，研究人員將研究范圍擴大到5名患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個月內均得到緩解。至關重要的是，無藥緩解持續(xù)了長達12個月。雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望，但有幾個因素阻礙了CAR-T細胞療法在SLE治療中的廣泛應用。首先，接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細胞，然后才能進行CAR-T細胞輸注。淋巴細胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。其次，人們擔心CAR-T細胞輸注后常見副作用的風險，例如細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性。第三，治療費用仍然過高。此外，盡管初步結果令人鼓舞，但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限，并且長期隨訪時間尚未得到徹底評估。CAR-T細胞代表了一種有前途的SLE治療方法，初步結果令人鼓舞；盡管如此，這些治療的有效性仍需在未來的研究中進一步評估，這些研究需要更大的隊列規(guī)模和長期的隨訪評估。調節(jié)性T細胞(Treg)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡Treg細胞是一種特殊的CD4+T細胞，在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報告稱，SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞數(shù)量減少，Treg細胞介導的抑制功能受損，并且這種減少與疾病的嚴重程度呈負相關。因此，調節(jié)Treg細胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強Treg細胞反應的策略，包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細胞的數(shù)量及其增殖潛力?；隗w外擴增的Treg細胞的細胞療法表明，過繼性Treg移植可能對SLE的管理有益。Dall'Era等人的研究報告了第一例接受自體過繼性Treg細胞治療的患者的病例，他們從一名SLE患者體內分離出56個自體CD4+CD127loCD25hiTreg細胞，在體外擴增，隨后以1×108個細胞的劑量輸注。研究小組報告稱，Treg輸注導致活化Treg活性增加，并使炎癥部位的T輔助細胞(Th)活性從Th1細胞反應轉變?yōu)門h17細胞反應，這可能會影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項研究外，尚無其他臨床試驗結果報告。目前，clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗僅有一項正在進行中(NCT05566977)。自然殺傷細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡NK細胞是先天淋巴細胞，對免疫監(jiān)視至關重要。研究報告稱，SLE患者的NK細胞功能障礙，特征為細胞數(shù)量減少和細胞毒性，以及細胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細胞毒性。Humbel等人證明，SLE患者的NK細胞CD38表達增加，但在細胞因子刺激后未能充分上調SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體（例如埃羅妥珠單抗和/或達雷木單抗）的結合促進了NK細胞脫顆粒、細胞因子產(chǎn)生和細胞毒性，從而能夠消除分泌自身反應性抗體的細胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復NK細胞功能可以改善SLE癥狀。最近，中國的一個研究小組進行了一項I期臨床試驗(NCT06010472)，以評估CD19靶向CAR-NK細胞(KN5501)對中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。美國另一個研究小組正在研究誘導性多能干細胞(iPSC)衍生的NK細胞與CD19定向CAR，該小組已在名為Calipso-1(NCT06255028)的I期臨床試驗中治療了參與者。這些臨床試驗正在進行中，目前尚未報告結果。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的細胞治療方法選擇在已用于人體試驗的各種細胞治療方法中，關于Treg和NK細胞療法的研究數(shù)據(jù)很少，因此評估其有效性還為時過早。相反，自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者，并且已證明可以實現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細胞療法；然而，這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。目前，細胞療法通常僅用于對標準治療無反應的患者或對其他療法有抵抗力的晚期疾病患者。選擇適合個人的細胞療法取決于多種因素，需要仔細考慮益處和風險（表2）。表2：自體造血干細胞、同種異體間充質干細胞和CAR-T細胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的比較。結論盡管藥物研發(fā)取得了重大進展，包括最近批準的單克隆抗體，但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中，β細胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關注。以下幾點值得注意：對于對標準治療無反應或對所有可用治療方案均有抵抗力的患者，建議采用造血干細胞移植和間充質干細胞和CAR-T細胞療法，其中間充質干細胞臨床潛力最大（可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進行治療，包括早期和晚期，安全性高，成本中等）。盡管造血干細胞移植已經(jīng)使用了幾十年，但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細胞療法仍處于臨床應用的早期階段。在這種情況下，關注正在進行的臨床試驗的結果將很有意義。盡管細胞治療效果理想，患者在選擇細胞治療前仍需仔細考慮各種因素，包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費用和整體健康狀況。因此，臨床醫(yī)生/專科醫(yī)生與患者家屬在進行細胞治療前必須進行充分討論。正在進行和即將進行的人體試驗的目的是全面評估細胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進技術，以實現(xiàn)更好的結果、長期緩解和增加無病率。此外，降低成本可以大大拓寬細胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用范圍。參考資料：LanTMDao,ThuThuyVu,QuyenThiNguyen,VanTHoang,ThanhLiemNguyen,Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus,?StemCellsTranslationalMedicine,2024;,szae044,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請及時跟本公眾號聯(lián)系，我們將在第一時間處理。

狼瘡的歷史MAKELUPUSVISIBLE狼瘡的歷史通常分為三個時期——每個時期都是基于狼瘡作為一種疾病是怎樣定義和治療的。古典時期（TheClassicalPeriod）跨越了數(shù)千年，從古希臘和埃及首次將狼瘡描述為一種皮膚疾病，到19世紀中期，當時皮膚科是研究和治療狼瘡的醫(yī)學領域。新古典時期（TheNeoclassicalPeriod）開始于1872年，當時狼瘡終于被確定為全身的系統(tǒng)性疾病，而不僅僅與皮疹和潰瘍有關?，F(xiàn)代時期（TheModernPeriod）開始于1948年，隨著第一個紅斑狼瘡細胞（LE細胞）的發(fā)現(xiàn)，帶來了對狼瘡的新的理解（一種自身免疫性疾病）以及隨后在治療疾病上的變革。典時（公元~公元1856年）狼瘡最初被描述為一種皮膚疾病，因為只有最明顯的外部癥狀才會被注意到。因為這些皮膚潰瘍類似于狼咬傷的傷口，所以被稱為“狼瘡（lupus）”，在拉丁語中是“狼”的意思。當然，皮膚損傷的原因一直有很多，比如麻風病、肺結核、梅毒和皮膚癌。在這一時期的大部分時間里，狼瘡被認為是肺結核的一種形式。這種誤解一直持續(xù)到發(fā)現(xiàn)細菌（bacteria）會導致肺結核，而不是狼瘡。就像現(xiàn)代科學出現(xiàn)之前的其他疾病一樣，狼瘡患者通常被認為是有一些道德問題，并因此為自己的痛苦感到自責，雪上加霜，使事情變得更糟。最終，隨著醫(yī)學，特別是皮膚病學領域在19世紀中期的發(fā)展，狼瘡與其他疾病得到了更好的區(qū)分，甚至可以看到不同形式的狼瘡被識別出來。這整個時期相當長，進展非常緩慢。這個時期的一些重要的人物和時間:公元前400年，希臘醫(yī)生希波克拉底（Hippocrates）描述了一例皮膚潰瘍，被認為是狼瘡第一次被描述。然而，他使用了“herpesesthiomenos”一詞，意思是“侵蝕性皮膚?。╣nawingskindisease）”。注：gnawing也有“啃咬，折磨人”的意思。已知最早使用“l(fā)upus”一詞的記載出現(xiàn)在10世紀列日主教埃拉克利烏斯（Eraclius）的一篇文章中，據(jù)說他在圣馬丁神殿祈禱時被治愈了。12世紀意大利外科醫(yī)生羅格里烏斯·弗魯加德（RogeriusFrugard）是第一個在醫(yī)學意義上創(chuàng)造“l(fā)upus”一詞的人。公元1230年，RogeriusFrugard的學生羅蘭多·德·帕爾馬（RolandodeParma）描述了兩種形式的狼瘡：“l(fā)upula（或smallshe-wolf）”，指的是下肢的損傷，而“nolimetangere”(意思是“don’ttouchme”），指的是臉上的損傷。又過了300年，面部皮疹才被證明與狼瘡有關。1790年，羅伯特·威蘭醫(yī)生（Dr.RobertWillan）在《論皮膚?。∣nCutaneousDiseases）》一書中把狼瘡列了出來。這是第一本皮膚病圖集，包含了第一張面部紅斑狼瘡病變患者的圖示。1846年，維也納醫(yī)生費迪南德·馮·赫布拉（FerdinandvonHebra）首次將狼瘡特有的面部皮疹描述為“butterfly（蝶形紅斑）”。赫布拉也是第一個將狼瘡描述為一種可以持續(xù)多年的慢性疾病的人。1850年，法國皮膚科醫(yī)生皮埃爾·卡澤納夫（PierreCazenav）是最早用真正現(xiàn)代的方式描述狼瘡的人之一。他創(chuàng)造了“l(fā)upuserythemateux（紅斑狼瘡）”這個術語(后來erythemateux一詞變成了erythematosus)，并且是第一個記錄盤狀狼瘡（discoidlupus）和脫發(fā)（alopecia）是種癥狀的人。（二）WORLDLUPUSDAY古典主義時18這一時期始于1872年，當時維也納皮膚科醫(yī)生、赫布拉博士的學生莫里齊·卡波西（MoriziKaposi）發(fā)表了一篇題為《對紅斑狼瘡知識的新貢獻（NewContributionstotheKnowledgeofLupusErythematosus）》的論文。在書中，他第一個將狼瘡描述為一種系統(tǒng)性疾病，它會危及生命，而且經(jīng)常累及年輕女性。他還將狼瘡與關節(jié)炎和胸膜炎等炎癥性疾病歸為一類。這開啟了一種全新的方法來診斷和治療狼瘡，狼瘡比最初看到的相對良性的皮膚疾病要嚴重得多。1895年，威廉·奧斯勒爵士（SirWilliamOsler）第一個發(fā)現(xiàn)紅斑狼瘡不僅會影響皮膚，還會影響內臟。他給紅斑狼瘡加上了“systemic（系統(tǒng)性）”一詞，以區(qū)別于盤狀紅斑狼瘡——創(chuàng)造了我們今天使用的術語——系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)！他也是最早記錄“l(fā)upusflares（狼瘡復發(fā)）”并描述SLE如何累及神經(jīng)系統(tǒng)的人之一。（三）WORLDLUPUSDAY?這一時期標志著現(xiàn)代科學方法和技術在識別和治療所有類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面的應用，狼瘡也成為風濕病學領域的一種特定疾病。關鍵的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在相對較近的1948年，當時梅奧診所的醫(yī)生和組織學家馬爾科姆·麥卡勒姆·哈格雷夫斯（MalcolmMcCallumHargraves）在骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的細胞，他最終將其稱為LE細胞（紅斑狼瘡細胞或哈格雷夫斯細胞（Hargravescell）)。它是一種白細胞，僅出現(xiàn)在SLE患者中。那時，這些LE細胞成為診斷狼瘡最重要的標志——當然，這需要骨髓活檢來進行診斷。此外，由于白細胞是我們免疫系統(tǒng)的核心，由此，開始將狼瘡作為一種自身免疫性疾病，這意味著研究和治療找到了全新的方向！重要的發(fā)現(xiàn)和里程碑包括:1951年1抗瘧藥阿的平（quinacrine）首次被用于治療盤狀紅斑狼瘡。1954年3彼得·米歇爾博士（Dr.PeterMiescher）發(fā)現(xiàn)了抗核抗體，這使得人們認識到狼瘡主要是由自身抗體驅動的。1952年2研究人員肯德爾和亨奇（Kendal&Hench）發(fā)現(xiàn)了可的松（cortisone），促成激素（corticosteroids）的使用，并且直到今天也在被廣泛使用。1952年2研究人員肯德爾和亨奇（Kendal&Hench）發(fā)現(xiàn)了可的松（cortisone），促成激素（corticosteroids）的使用，并且直到今天也在被廣泛使用。420世紀90年代末5基因泰克的CellCept（霉酚酸酯），一種為器官移植患者開發(fā)的免疫抑制劑，被引入治療重度SLE。1971年美國風濕病學會建立了第一個臨床和免疫學標準，基于更好、更寬泛的一組癥狀來幫助識別狼瘡。2011年6葛蘭素史克的生物制劑Belimumab（貝利尤單抗）成為FDA和EMA批準專門用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第一個藥物。這為開發(fā)更靶向、更少系統(tǒng)性副作用的藥物打開了大門。2021年7Aurinia的口服藥物voclosporin（伏環(huán)孢素）被FDA批準用于治療狼瘡性腎炎，這是第一個針對狼瘡特定情況的藥物。2021年8同年晚些時候，F(xiàn)DA批準了阿斯利康的生物制劑Anifrolumab（阿尼魯單抗)，成為歷史上第三種被批準用于治療某些類型SLE的藥物。結語MAKELUPUSVISIBLE狼瘡的歷史不僅是一個關于疾病的故事，也關于無數(shù)狼瘡患者的生活和健康。從長期的歷史角度來看，狼瘡的醫(yī)學進展似乎極其緩慢——這是事實。?得益于多少個世紀以來醫(yī)生們的仔細觀察和實驗室里的學者們的研究，我們有了新的藥物和療法，如免疫抑制劑和生物制劑，已經(jīng)開始改變許多人的生活。盡管目前還沒有治愈狼瘡的方法，但是醫(yī)學研究繼續(xù)加速，狼瘡的未來是非常有希望的！