（陸雯主任??2022年6月30日）1、?什么是子宮內(nèi)膜癌？子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生在子宮內(nèi)膜的一種惡性腫瘤，為女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于50歲以上的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女。異常陰道流血（月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)或月經(jīng)紊亂）和絕經(jīng)后陰道流血為最常見的癥狀。診斷性刮宮是最常用且最有價(jià)值的診斷方法。2、?子宮內(nèi)膜癌可以治愈嗎？不同于身體內(nèi)其他惡性腫瘤早期癥狀隱匿，絕大部分子宮內(nèi)膜癌在早期由于出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、陰道排液等癥狀而促使患者就診。美國國立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，88%的子宮內(nèi)膜癌確診時(shí)為早期（I-II期）。手術(shù)是目前早期子宮內(nèi)膜癌最主要的治療方法。通過標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除病變的子宮，同時(shí)切除卵巢、輸卵管、盆腔淋巴結(jié)這些容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位則可以使約2/3的早期患者僅通過手術(shù)達(dá)到根治。如果手術(shù)后的病理診斷發(fā)現(xiàn)有高危因素（如：腫瘤惡性程度高、侵犯深肌層、淋巴脈管中有腫瘤細(xì)胞等），則需要在手術(shù)后輔助性使用放療、化療等治療方法預(yù)防復(fù)發(fā)?？傮w而言，子宮內(nèi)膜癌如果能在早期確診，并及時(shí)接受正規(guī)治療，則五年生存率（即臨床治愈率）高達(dá)95%。3、?一婦嬰治療子宮內(nèi)膜癌真的是很好嗎？一婦嬰婦科擁有我國子宮內(nèi)膜癌治療經(jīng)驗(yàn)最豐富的團(tuán)隊(duì)之一。目前，我院99%的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)都可以通過腹腔鏡或達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人等微創(chuàng)途徑完成。嶄新的達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人技術(shù)具有視覺清晰、操作精準(zhǔn)、創(chuàng)傷微小的優(yōu)勢(shì)，可以真正做到“無血”手術(shù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于我院子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)治療。最新一代（4.5代）“達(dá)芬奇”機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)（IS4000）自2020年8月14日在一婦嬰安裝以來，目前已圓滿完成子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)133例。據(jù)上海申康醫(yī)院發(fā)展中心統(tǒng)計(jì)，近5年來，一婦嬰每年治療子宮內(nèi)膜癌的數(shù)量以20%的速度遞增，至今保持在每年250例左右，治療的數(shù)量和質(zhì)量均名列上海前茅。與此同時(shí)，一婦嬰是目前上海婦產(chǎn)?？漆t(yī)院中唯一建立手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療等完整的“一站式”綜合治療體系的醫(yī)院。以往，由于缺少放療設(shè)備，在一婦嬰接受手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者如果在手術(shù)后需要接受放療需要轉(zhuǎn)診至其他醫(yī)院，就診的體驗(yàn)度和便利性都會(huì)受到影響。現(xiàn)在，一婦嬰放射治療科擁有國際領(lǐng)先的美國瓦里安VitalBeam直線加速器及高劑量率三維后裝治療機(jī)，可以真正實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的全程管理。有序的一站式隨訪和規(guī)范化的治療方案，對(duì)于達(dá)到最佳的治療效果具有重要意義。一位在一婦嬰接受治療的子宮內(nèi)膜癌患者在康復(fù)出院時(shí)說：“我在治療全程都沒有任何痛苦，手術(shù)以后48小時(shí)就可以出院了，不僅身體得到了治愈，精神上更是得到了安撫！”。

子宮內(nèi)膜癌的患者需要根據(jù)疾病程度、患者年齡及全身情況、有無生育需求等等因素來制定個(gè)體化治療方案，治療方案包括手術(shù)治療、藥物治療、放療化療等治療方式。一、手術(shù)治療手術(shù)治療是首選方案，無生育要求或者已經(jīng)完成生育要求的患者是不建議保留子宮的，需要通過手術(shù)切除子宮去除病灶，必要時(shí)可能需要同時(shí)切除雙側(cè)附件或者盆腹腔淋巴結(jié)，手術(shù)標(biāo)本常規(guī)送病理檢查，明確一個(gè)最終的分期診斷，為術(shù)后的治療提供可靠的依據(jù)。早期癌癥可以通過手術(shù)達(dá)到徹底治愈的目的。一旦手術(shù)后病理證實(shí)發(fā)生了血管轉(zhuǎn)移或者淋巴轉(zhuǎn)移，大多數(shù)手術(shù)后需要補(bǔ)充放療或者化療。二、藥物治療有生育要求的年輕早期的部分患者，根據(jù)病理類型以及病變程度，可以選擇保守性的保留子宮的方案進(jìn)行孕激素治療。一旦完成生育要求或者保守治療失敗的患者還是建議切除子宮。三、放療、化療手術(shù)范圍不足或容易復(fù)發(fā)的患者，或者無法手術(shù)切除的患者，需要輔助放療，或者放療加化療分子靶向藥物治療等。進(jìn)行抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而進(jìn)行治療。具體治療方案需要根據(jù)患者的診斷結(jié)果、病情嚴(yán)重程度、年齡以及身體情況、生育需求等等，從而進(jìn)行制定合適的方案。

一、陰道彩超陰道彩超是高頻探頭，有比較高的分辨率，可以經(jīng)過陰道同近距離的更為準(zhǔn)確的判斷子宮腔里的病變，包括內(nèi)膜的厚度、腫瘤的大小、有無異常血流信號(hào)、子宮肌層的回聲是否正常等等，從而臨床上初步判斷子宮內(nèi)膜有無病變。二、診斷性刮宮通過刮取子宮內(nèi)膜組織，送去病理檢查，從而了解有無病變。該檢查能通過組織病理，最終明確診斷子宮內(nèi)膜病變的情況。三、宮腔鏡檢查與手術(shù)使用纖維光源內(nèi)窺鏡，直視下，對(duì)子宮腔內(nèi)的病變直觀而準(zhǔn)確取材，送病理檢查，同時(shí)還可以進(jìn)行宮腔內(nèi)的微創(chuàng)手術(shù)治療，在檢查子宮內(nèi)膜組織的同時(shí)，能夠更清晰的檢查到宮腔內(nèi)各部位的的變化，正常部位的內(nèi)膜可以得到保護(hù)，從而更精準(zhǔn)的進(jìn)行治療。也是臨床上常用的診斷子宮內(nèi)膜疾病的方法。四、子宮內(nèi)膜微量組織學(xué)檢查方法簡(jiǎn)便，需要取子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行病理檢查，需要進(jìn)行宮腔內(nèi)操作。上述檢查是為了更好的確定患者是否患有子宮內(nèi)膜癌，如一旦檢查出來，要及時(shí)的進(jìn)行治療，以免延誤病情。

子宮內(nèi)膜癌又稱子宮體癌，發(fā)生在子宮腔里的內(nèi)膜部位，是常見的婦科惡性腫瘤。好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性。平均發(fā)病年齡為60歲，其中75%發(fā)生于50歲以上婦女。子宮內(nèi)膜癌患者初期，可能會(huì)出現(xiàn)陰道少量流血、月經(jīng)周期紊亂，嚴(yán)重的可能還會(huì)出現(xiàn)大量出血等癥狀，合并感染時(shí)還會(huì)伴有膿性分泌物，會(huì)出現(xiàn)分泌物惡臭的情況。大多數(shù)患者都是有癥狀的，90%的患者會(huì)出現(xiàn)陰道流血或陰道排液的癥狀，沒有癥狀的患者不足5%。子宮內(nèi)膜癌早期癥狀并不是特別明顯，建議患者若出現(xiàn)陰道不正常的出血、流水或者月經(jīng)反復(fù)異常的情況，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院婦科門診進(jìn)行?？撇轶w以及婦科超聲等相關(guān)檢查，并及時(shí)診斷及時(shí)治療，以免延誤病情。

如果得了子宮內(nèi)膜癌，首先自己也不用太緊張，一定要積極的去醫(yī)院進(jìn)行一個(gè)治療，同時(shí)，我們自身也要注意以下幾點(diǎn)。1、在體重方面，我們建議保持符合自己身高的體重，也就是不胖不瘦。需要結(jié)合自身的身體情況，進(jìn)行一個(gè)適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)鍛煉。比如說做做瑜伽啊、跑步啊等等，既可以增強(qiáng)自身的免疫力，也不會(huì)對(duì)自身的身體健康造成一個(gè)影響。2、在飲食方面，需要吃一些清淡易消化的飲食。大豆它是一種極佳的蛋白質(zhì)來源，它含有植物的雌激素大豆異黃酮，而植物雌激素它有促進(jìn)雌激素的作用。因此，多數(shù)的人對(duì)女性攝入過多的植物雌激素是比較擔(dān)憂的，盡管目前還沒有特別令人信服的證據(jù)來表明攝入大豆會(huì)影響雌激素依賴性的腫瘤，包括我們的子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌的這種發(fā)病率，但是因?yàn)榭紤]到這種植物雌激素它可能會(huì)刺激雌激素受體的這種理論的風(fēng)險(xiǎn)，我們有一些專家還是建議有子宮內(nèi)膜癌的患者有這種病史的或者是乳腺癌病史的這一類女性，還要控制大豆的攝入量，以及盡量的降低這種風(fēng)險(xiǎn)。3、在睡眠方面，要避免長(zhǎng)時(shí)間的熬夜，保持一個(gè)充足的睡眠，每當(dāng)睡不著的時(shí)候，可以適當(dāng)?shù)娜ヂ犚恍┦婢彽囊魳?，適當(dāng)?shù)娜シ潘梢幌伦约?，也適當(dāng)?shù)母胰撕团笥堰M(jìn)行一下交流，失眠是不利于身體健康的。4、在治療方面，一定要積極的去配合你的主治醫(yī)生進(jìn)行一個(gè)治療，讓疾病得到一個(gè)明顯的科學(xué)的控制。

疫情期間的屯菜模式以及越來越熱的天氣導(dǎo)致了蔬菜水果極易變質(zhì)腐爛。面對(duì)腐爛的蔬菜時(shí)常犯難：扔了，太可惜。吃了，不健康。最終，勤儉節(jié)約的小伍醫(yī)生還是吃了很多腐爛蔬菜。這不，全面復(fù)工復(fù)產(chǎn)后，趕緊整理飲食健康知識(shí)自救，也分享給你。蔬菜水果腐爛后，微生物（尤其是真菌）在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生毒素，食用后不僅發(fā)生上吐下瀉等中毒癥狀，還有較強(qiáng)的致癌作用。腐爛變質(zhì)的食物含有的黃曲霉素增加了患腎癌、肝癌等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。微生物還能通過果汁向未腐爛部分?jǐn)U散。所以，去除了腐爛部分后，剩下的水果仍有致癌風(fēng)險(xiǎn)。蔬菜水果腐爛后所含的硝酸鹽進(jìn)入體內(nèi)會(huì)和胃內(nèi)的蛋白分解物結(jié)合，形成致癌物亞硝胺。所以，腐爛的蔬菜水果不僅致癌，就算去除了腐爛部分也不要吃。答案是肯定的。哈佛大學(xué)EdwardL.Giovannucci教授匯總了93項(xiàng)臨床研究，分析了2000000人飲食習(xí)慣與癌癥的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，健康的飲食習(xí)慣能夠降低腸癌及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)絕經(jīng)后女性的保護(hù)作用尤為明顯。而不良飲食習(xí)慣與腸癌發(fā)生密切相關(guān)。除此之外，一些研究提示，不健康的飲食習(xí)慣會(huì)增加上呼吸消化道、胰腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。在這里，小伍醫(yī)生推薦一種非常著名的飲食習(xí)慣——地中海飲食地中海飲食是一種基于地中海沿岸國家傳統(tǒng)菜肴的飲食方式。食譜中通常富含蔬菜、水果、全麥、豆類、堅(jiān)果、種子和橄欖油。研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食富含多酚、纖維素、植物甾醇和多不飽和脂肪酸等物質(zhì)，因此可以減少患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，還可以保護(hù)大腦免受血管損傷，降低發(fā)生中風(fēng)和記憶力減退的風(fēng)險(xiǎn)。通過總結(jié)近10年104項(xiàng)臨床研究，意大利DONATOMIGGIANO教授等人發(fā)現(xiàn)地中海飲食可能有助于降低癌癥發(fā)病率，其食物具有抗氧化和抗炎特性，能夠預(yù)防和抵消DNA損傷，減緩各種癌癥的發(fā)展。地中海飲食怎么吃呢？簡(jiǎn)而言之：每日食用蔬菜、水果、全麥和健康脂肪每周食用魚、家禽、豆類和雞蛋適量奶制品限制紅肉的攝入美國互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療健康信息服務(wù)平臺(tái)（WebMD）提供了防癌飲食建議，快吃起來吧在進(jìn)餐時(shí)間，至少三分之二的植物性食物和不超過三分之一的動(dòng)物蛋白保持平衡能夠有助于防癌。水果和蔬菜含有豐富的抗癌營養(yǎng)素——顏色越多，它們所含的營養(yǎng)素就越多。早餐谷物和全麥?zhǔn)称肥侨~酸的良好來源，有助于預(yù)防結(jié)腸癌、直腸癌和乳腺癌。減少加工肉類，如火腿和熱狗等將有助于降低患結(jié)腸直腸癌和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。番茄紅素降低包括前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)。茶，尤其是綠茶，可能是一種強(qiáng)大的抗癌劑。葡萄和葡萄汁，尤其是紫葡萄和紅葡萄，都含有白藜蘆醇，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗炎特性，可以預(yù)防或治療癌癥。水不僅可以解渴，還可以預(yù)防膀胱癌。豆類可以保護(hù)身體，降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。十字花科蔬菜包括西蘭花、花椰菜、卷心菜、球芽甘藍(lán)、白菜和羽衣甘藍(lán)，可以幫助您的身體抵御結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和宮頸癌等癌癥。芥菜、生菜、羽衣甘藍(lán)、菊苣、菠菜和甜菜等深綠葉蔬菜含有豐富的纖維、葉酸和類胡蘿卜素，有助于預(yù)防口腔癌、喉癌、胰腺癌、肺癌、皮膚癌和胃癌。姜黃素是印度香料姜黃的主要成分，也是一種潛在的抗癌劑。非常高的溫度下油炸、燒烤和烤肉可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。藍(lán)莓中的強(qiáng)效抗氧化劑可以在自由基對(duì)細(xì)胞造成損害之前清除體內(nèi)的自由基來幫助對(duì)抗癌癥。糖可能不會(huì)直接導(dǎo)致癌癥，但它導(dǎo)致超重和肥胖，這也是一種癌癥風(fēng)險(xiǎn)。維生素可能有助于預(yù)防癌癥。值得注意的是，從堅(jiān)果、水果和綠葉蔬菜等食物中獲取抗癌營養(yǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于從補(bǔ)充劑中獲取。所以好好吃飯，遠(yuǎn)離癌癥吧。

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大常見惡性腫瘤之一。隨著人口平均壽命的增加和生活習(xí)慣的改變，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈持續(xù)上升和年輕化趨勢(shì)。由于子宮內(nèi)膜癌一般為早期患者，故預(yù)后多較好。子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，輔以放療、化療和激素等綜合治療。子宮內(nèi)膜癌術(shù)后的治療主要根據(jù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素而定，包括手術(shù)病理分期、腫瘤組織學(xué)類型、腫瘤細(xì)胞分化程度、肌層侵犯深度和是否存在大范圍脈管浸潤(rùn)等。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，近年子宮內(nèi)膜癌在放療和化療上取得一定的進(jìn)展。子宮內(nèi)膜癌的放療放療是子宮內(nèi)膜癌的重要治療方式，對(duì)于不能手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌可行根治性放療，是子宮內(nèi)膜癌重要的替代治療手段，也是子宮內(nèi)膜癌合并高危因素患者術(shù)后的輔助治療手段。放療方式主要包括腔內(nèi)照射和體外照射2種。1、子宮內(nèi)膜癌的輔助放療子宮內(nèi)膜癌的治療首選手術(shù)，術(shù)后輔以放療等綜合治療。輔助放療的目的是對(duì)可能殘留或殘留的病灶進(jìn)行照射，以預(yù)防和減少復(fù)發(fā)率。術(shù)后是否需要輔助治療主要依據(jù)手術(shù)病理分期、術(shù)后病理類型、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)和宮頸間質(zhì)是否受累等高危因素綜合判斷。早期低危組由于其預(yù)后好，術(shù)后無需輔助放化療。早期高危組主要包括ⅠB期G3級(jí)、Ⅱ期以及特殊類型子宮內(nèi)膜癌如漿液性癌和透明細(xì)胞癌，因腫瘤惡性程度高，預(yù)后差，手術(shù)治療后一般推薦術(shù)后進(jìn)行陰道內(nèi)照射和(或)體外照射，并酌情進(jìn)行化療。Ⅲ～Ⅳ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，術(shù)后一般需要積極輔助治療，建議放療+化療。ⅣB期患者的5年生存率僅為8%~15%，術(shù)后輔助放療通常作為姑息治療手段，需根據(jù)患者身體狀況和腫瘤負(fù)荷的情況酌情進(jìn)行。大量研究表明，放療雖可降低子宮內(nèi)膜癌的局部復(fù)發(fā)率，但不能改善子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率和無瘤生存時(shí)間。目前多主張放療聯(lián)合化療進(jìn)行輔助治療，放化療的順序可以是化療-放療-化療、放療后化療和化療后放療等。2、子宮內(nèi)膜癌的根治性放療對(duì)于合并內(nèi)科疾病無法進(jìn)行手術(shù)或不能耐受根治性手術(shù)的患者，可以通過陰道超聲、MRI和CT等影像學(xué)檢查判斷有無肌層侵犯、宮外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，從而進(jìn)行綜合評(píng)估后選擇治療方法。總的治療原則包含4點(diǎn)：（1）腫瘤局限于宮體，G1~G2級(jí)腫瘤，如果沒有肌層浸潤(rùn)或浸潤(rùn)深度≤50%，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，可僅進(jìn)行腔內(nèi)照射；(2)肌層浸潤(rùn)深度>50%或G3級(jí)腫瘤或子宮頸受侵，需要給予盆腔外照射和腔內(nèi)照射；(3)腫瘤擴(kuò)散到宮外，但局限于盆腔，建議行盆腔外照射和腔內(nèi)照射，酌情考慮化療；(4)腫瘤擴(kuò)散超出盆腔，治療原則上以化療為主，根據(jù)患者具體情況酌情考慮放療。有專業(yè)研究認(rèn)為，對(duì)于過度肥胖和嚴(yán)重心肺疾病不宜手術(shù)治療的患者應(yīng)行根治性放療，包括腔內(nèi)近距離照射和盆腔外照射，腔內(nèi)近距離照射治愈率可以達(dá)到70%。3、復(fù)發(fā)的治療Ⅰ期和Ⅱ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率約15%，多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在治療后3年內(nèi)。局限于陰道或盆腔的復(fù)發(fā)經(jīng)過治療后仍有較好的效果。復(fù)發(fā)后的治療與復(fù)發(fā)位置、既往是否接受過放療相關(guān)。4、局部復(fù)發(fā)的治療復(fù)發(fā)部位先期未放療者，首選復(fù)發(fā)部位外照射±近距離放療，放療劑量≥60Gy。復(fù)發(fā)部位先期進(jìn)行過放療，先期僅近距離放療者，可選擇進(jìn)行手術(shù)探查切除。（1）病變局限在陰道或者盆腔淋巴結(jié)陽性，術(shù)后給予盆腔外照射+陰道近距離放療±化療。（2）病變超出陰道，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或者髂總淋巴結(jié)陽性，行盆腔+腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)外照射±化療。（3）上腹部轉(zhuǎn)移有鏡下殘留，化療±局部外照射。（4）上腹部轉(zhuǎn)移有可見殘留病灶，給予化療+外照射，再考慮手術(shù)探查切除±化療。先期盆腔外照射，手術(shù)探查切除腫瘤后化療5、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療孤立病灶：考慮手術(shù)探查切除和(或)外照射或者消融治療+化療±激素治療。如果局部治療無效，通過廣泛轉(zhuǎn)移的治療。廣泛轉(zhuǎn)移：低級(jí)別腫瘤、無癥狀或雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性者，可考慮激素治療，病情進(jìn)展建議化療或姑息治療。有癥狀、G2/G3、腫瘤較大或ER/PR陰性者，建議化療±姑息放療?？傮w來說，放療作為子宮內(nèi)膜癌的重要治療方式，近年來取得一定的進(jìn)展，一定程度上降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)總體生存率和無瘤生存時(shí)間。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜癌術(shù)后的輔助放療還存在爭(zhēng)議，期待更多的大型前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行深入探討。

本文對(duì)婦科腫瘤的潛力靶點(diǎn)和靶向藥物進(jìn)行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的“Firstinclass”靶點(diǎn)，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點(diǎn)。并結(jié)合最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)行梳理。01，PARP靶點(diǎn)機(jī)制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在細(xì)胞核內(nèi)，是負(fù)責(zé)修復(fù)DNA斷裂單鏈、保持染色體完整的關(guān)鍵酶。同時(shí)，PARP是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要作用。PARP有18種亞型，不同亞型間具有高度的同源性，結(jié)構(gòu)相似，且能對(duì)包括組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等多種核蛋白進(jìn)行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修飾。PRAP的酶活性對(duì)細(xì)胞穩(wěn)定和存活至關(guān)重要，PARP失活會(huì)導(dǎo)致DNA斷裂增多，加速細(xì)胞不穩(wěn)定。因此，PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，使DNA復(fù)制停滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。PARP抑制劑多與細(xì)胞殺傷性療法（如放療、化療）聯(lián)合使用，通過削弱腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力以增強(qiáng)抗腫瘤作用。此外，PARP抑制劑還可單藥用于攜帶BRCA突變的惡性腫瘤（如卵巢癌、乳腺癌）時(shí)，通過“協(xié)同致死”作用實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。其協(xié)同致死的原理為：PARP蛋白通過與DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合，募集DNA修復(fù)蛋白修復(fù)DNA損傷；PARP抑制劑可結(jié)合PARP催化位點(diǎn)，使PARP蛋白無法從DNA損傷位點(diǎn)脫落，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯，復(fù)制中斷；此時(shí)，細(xì)胞會(huì)激活同源重組修復(fù)（HRR）以應(yīng)對(duì)這一錯(cuò)誤，但在攜帶BRCA基因突變的細(xì)胞中，HRR無法正常啟動(dòng)，從而導(dǎo)致DNA損傷擴(kuò)大、細(xì)胞死亡。目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制劑。2014年，首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌患者，首次實(shí)現(xiàn)了BRCA和PARP這一對(duì)合成致死靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用。除奧拉帕利（Olaparib）外，目前中國獲批上市的PARP抑制劑還有3款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百濟(jì)神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于2017年3月經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，也是目前獲批的首個(gè)無須BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測(cè)即可在臨床應(yīng)用的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。02?AKT靶點(diǎn)機(jī)制?AKT屬于一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶B（PKB），是經(jīng)典信號(hào)通路PAM中的關(guān)鍵分子。PAM即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過程，是抗腫瘤藥物研發(fā)關(guān)注的重要信號(hào)通路之一。AKT位于PI3K-AKT-mTOR通路的核心位置，有3種亞型：AKT1、AKT2和AKT3，三者具有相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域、中部的激酶結(jié)構(gòu)域（ATP結(jié)合域）和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。AKT可以通過磷酸化多種激酶和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如：①磷酸化TSC1/TSC2復(fù)合體后激活mTORC（mTOR復(fù)合體），可激活蛋白翻譯，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)；②AKT通過下游多種途徑對(duì)靶蛋白進(jìn)行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化BCL-2家族成員BAD，阻止其與BCL-XL結(jié)合而啟動(dòng)凋亡；③AKT磷酸化轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用，AKT激活導(dǎo)致核因子κB（NF-κB）抑制劑降解，增加核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲等。關(guān)于AKT信號(hào)通路異常激活的機(jī)制，目前認(rèn)為與PTEN突變或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA突變或擴(kuò)增等可能相關(guān)，AKT信號(hào)通路的失調(diào)在復(fù)發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍。03FGFR靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞；其與正常纖維細(xì)胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細(xì)胞；活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子調(diào)控；同時(shí)，其自身還可以分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）。FGF作為FGFR的配體家族，由22個(gè)功能不同的配體組成，其中18個(gè)配體通過4個(gè)高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進(jìn)受體二聚化，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。FGFR在多種細(xì)胞類型上表達(dá)。當(dāng)FGFR發(fā)生突變或過表達(dá)時(shí)，會(huì)引起FGFR信號(hào)通路過度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過表達(dá)和激活，它們可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等。FGFR作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時(shí)，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFR的異常激活。因此，F(xiàn)GFR已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)之一，引起各國藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。?04，ROR1靶點(diǎn)機(jī)制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號(hào)交流、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時(shí)，它通過介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達(dá)，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤中卻顯著提高。高度表達(dá)ROR1的血液腫瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實(shí)體瘤中，表達(dá)ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對(duì)化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認(rèn)為是在血液腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點(diǎn)，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達(dá)而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，它通過激活細(xì)胞存活信號(hào)通路，特別是Wnt信號(hào)通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。?05?CD39靶點(diǎn)機(jī)制CD39是一種細(xì)胞膜蛋白，是由ENTPD1基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，又稱膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，屬于胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產(chǎn)生的細(xì)胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷途徑是TME中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的ATP可提供炎癥信號(hào)，這對(duì)有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP水解18成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，CD39主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達(dá)到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細(xì)胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物ADO的累積，進(jìn)而降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能并長(zhǎng)期建立免疫抑制性。?06，EZH1靶點(diǎn)機(jī)制表觀遺傳學(xué)是生命科學(xué)研究中的新興領(lǐng)域，其研究對(duì)象是除基因組本身序列發(fā)生變化之外、整個(gè)染色質(zhì)所發(fā)生的可遺傳特性的動(dòng)態(tài)變化及其調(diào)控機(jī)制。近年來，對(duì)組蛋白的甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的熱門研究方向現(xiàn)，組蛋白的甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)揮著重要作用。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（EZH1，又稱增強(qiáng)子zeste同源物1）、增強(qiáng)子zeste同源物2（又稱組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2，EZH2）是表觀遺傳調(diào)控因子多梳蛋白抑制性復(fù)合體2（PRC2）的催化亞基，負(fù)責(zé)H3K27甲基化過程，造成相應(yīng)基因的表達(dá)沉默。EZH2靶點(diǎn)是近年表觀遺傳抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱門靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，EZH2在一些實(shí)體瘤上均有表達(dá)異常。目前，全球范圍內(nèi)靶向PRC2復(fù)合體的小分子并不多，且大多數(shù)為EZH2選擇性抑制劑，通常這些分子均具有藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差的特點(diǎn)。2020年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Epizyme公司研發(fā)的全球首個(gè)EZH2抑制劑Tazemetostat上市，適應(yīng)證為不適用于手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性或晚期的上皮樣肉瘤（ES）。54多項(xiàng)研究證據(jù)表明，EZH1和EZH2在多種腫瘤中互相代償，EZH1異常發(fā)生多見于肺腺癌、結(jié)腸腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌和常規(guī)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。臨床前研究表明，同時(shí)靶向EZH1/2具有治療多種惡性腫瘤的潛能，有可能提高抗腫瘤的治療效果。?07MUC16靶點(diǎn)機(jī)制黏蛋白（MUC）家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此對(duì)感染具有保護(hù)作用。值得注意的是，一些MUC在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。多項(xiàng)研究表明，鑒于其獨(dú)特的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)特征，MUC被認(rèn)為是某些癌癥的重要生物標(biāo)志物及非常具有前景的治療靶點(diǎn)；同時(shí)，由于其在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用，跨膜黏蛋白的信號(hào)通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌細(xì)胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16在卵巢癌細(xì)胞表面過表達(dá)并分裂/脫落到血液中，因此它是卵巢癌一種公認(rèn)的血清生物標(biāo)志物。MUC16c端結(jié)構(gòu)域的異位表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，該作用是通過抑制p53介導(dǎo)的。此外，MUC16也是胰腺癌中EMT的介質(zhì)，其敲除導(dǎo)致癌細(xì)胞在體外遷移減少，在體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少，MUC16和FAK之間的相互作用被認(rèn)為是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一種機(jī)制。?08RSPO靶點(diǎn)機(jī)制特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路是一種古老的、進(jìn)化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細(xì)胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個(gè)環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機(jī)制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達(dá)可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。?09TNFR2靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR）的成員。TNFR是先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細(xì)胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動(dòng)、抑制和凋亡等。TNFR2已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達(dá)為表面癌基因，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會(huì)表達(dá)在抑制性免疫細(xì)胞中，包括Tregs和髓源抑制性細(xì)胞，是免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動(dòng)力。在急性髓細(xì)胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預(yù)后有關(guān)。