作者：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 石月 關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的高危因素已有許多報道，但也有那么一小部分患者：她們通常沒有肥胖、糖尿病、高血壓等高危因素，發(fā)病時還很年輕。遇到這樣的患者，醫(yī)生往往會問：你家里還有誰得過這樣的病，有沒有人得過胃腸道腫瘤等。 今年30歲出頭的小陳前幾天聯(lián)系上了我，苦惱不已，高高瘦瘦的她在29歲患上子宮內(nèi)膜癌來我院就診，作為年輕的子宮內(nèi)膜癌患者，她有明顯的腸癌家族史。在進一步接受了遺傳咨詢和基因檢測后，她被確診為林奇綜合征，后來經(jīng)提醒后，上個月她在瑞金醫(yī)院接受了腸鏡檢查，被診斷為早期腸癌。 那么很多聽眾要問了，小陳運氣也太不好了，腸子怎么會和子宮腫瘤扯上關(guān)系呢？ 子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科三大惡性腫瘤之一，往往有AUB（異常子宮出血、不規(guī)則陰道流血）等早期臨床表現(xiàn)，大多生長較為緩慢，預(yù)后也相對較好。然而，有一種子宮內(nèi)膜癌，可能會使患者本人和家屬都與癌癥再次交鋒————它就是遺傳性子宮內(nèi)膜癌。 大約13%的子宮內(nèi)膜癌有遺傳性背景，其中最為常見的是Lynch Syndrome，約占子宮內(nèi)膜癌的2-5%。林奇綜合征，又稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病機會與性別無關(guān)，男女均為50%，一視同仁。 獲得缺陷基因后，如何導(dǎo)致腫瘤發(fā)生呢？人體每分每秒都在創(chuàng)造新的細胞，新細胞復(fù)制要用到DNA，偶爾DNA的印刷工開個小差，生產(chǎn)出殘次品，這些細胞就會越長越歪，最終錯誤累積，形成腫瘤。但是正常情況下，你的體內(nèi)有一些“質(zhì)檢員”，負責(zé)糾正DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯誤，來保持基因的穩(wěn)定性。 而林奇綜合征患者的質(zhì)檢員本身就是個不合格產(chǎn)品，無法正確地糾正DNA復(fù)制時產(chǎn)生的錯誤。 攜帶致病突變的患者，男性一生中有50%的可能性罹患結(jié)直腸癌，女性有30-70%的可能性罹患子宮內(nèi)膜癌，50%的可能性罹患結(jié)直腸癌。此外，其他多個系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險也相應(yīng)增加。 哪些人更可能是潛在的林奇綜合征患者呢？當患者已經(jīng)得了子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌，且病理報告提示MMR蛋白表達缺失，或一級親屬患有子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌（一級親屬包括父母、兄弟姐妹、子女）或一級、二級親屬中已經(jīng)有人明確診斷為林奇綜合征，此時，您需要及早進行遺傳咨詢，并做進一步的基因檢測。 在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，每周三下午的婦科腫瘤遺傳咨詢門診，可以為您答疑解惑。在完成遺傳咨詢、綜合評估后，將進行基因檢測，便于大家確認或排除林奇綜合征。 林奇綜合征患者在完成生育要求后，可選擇預(yù)防性切除子宮及雙側(cè)附件。未預(yù)防性切除子宮及雙側(cè)附件的患者，建議35歲后，或是家族中相關(guān)婦科腫瘤發(fā)生年齡-5歲開始，每年進行婦科B超檢查，有條件的地區(qū)可以進行內(nèi)膜活檢來排除子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，定期復(fù)查B超及腫瘤標志物，以排除卵巢癌的風(fēng)險。并且在35歲后，或是家族中相關(guān)胃腸道腫瘤發(fā)生年齡-5歲開始每1-2年接受胃腸鏡檢查。早期識別遺傳性子宮內(nèi)膜癌，及時進行遺傳咨詢和基因檢測，能使患者及家屬都盡早獲益。

子宮內(nèi)膜癌和非典型增生，接受保留生育功能治療的患者有無必要進行分子分型檢測呢？答案是有！為什么呢？首先，什么是子宮內(nèi)膜癌分子分型呢？子宮內(nèi)膜癌分子分型是通過對內(nèi)膜癌組織分子特征的分析，在完全不依賴病理形態(tài)學(xué)診斷的情況下，根據(jù)癌組織的關(guān)鍵分子特征，將子宮內(nèi)膜癌分為臨床和預(yù)后特征完全不同的四種類型：PLOE超突變，錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）,p53野生型（p53wt）和p53突變型（p53mut）四種類型。分子分型是目前國際上對內(nèi)膜癌診斷的最新突破性進展，自2013年提出以來，已經(jīng)被廣泛接受，并被列入各種重要的國際指南。簡單描述一下這四種分子分型內(nèi)膜癌的特點：1. POLE超突變，在所有內(nèi)膜癌中占7%左右。這類腫瘤細胞復(fù)制過程中負責(zé)校對DNA復(fù)制是否正確的核酸外切酶POLE發(fā)生突變，功能缺失，導(dǎo)致腫瘤突變負荷增加。這類腫瘤屬于被上帝眷顧的類型。雖然病理形態(tài)上看上去非常糟糕，還可能會有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是預(yù)后特別好，治療后5年10年都不見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的。2. 錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR），在內(nèi)膜癌中占30%左右。細胞復(fù)制過程中負責(zé)校對DNA復(fù)制是否正確的另一套系統(tǒng)----錯配修復(fù)系統(tǒng)功能異常，使腫瘤突變負荷相對較高。這類腫瘤預(yù)后不好不差，但對免疫治療特別敏感，現(xiàn)在最火的免疫治療藥物PD-1/PD-L1 抑制劑就是這類患者雖大的福音。3. 無特殊分子特征（NSMP）,最最常見的內(nèi)膜癌，占40%左右，沒啥典型特征，預(yù)后也不好不差。但有個好處，對孕激素治療比較敏感，如果是保留生育功能治療的話，最好是這種類型。4.p53突變（p53mut），占內(nèi)膜癌25%左右，以p53基因突變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，預(yù)后最差，對化療比較敏感。內(nèi)膜癌和非典型增生保留生育功能治療的患者中，內(nèi)膜病變分子分型的特點是什么呢？對內(nèi)膜癌和非典型增生患者內(nèi)膜病變絕大部分的分子分型為無特殊分子特征（NSMP）類型和錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）類型，兩者病例數(shù)的比例大約2:1。還有極少數(shù)為POLE超突變和p53突變類型。分子分型對內(nèi)膜癌和非典型增生保育治療的意義是什么？ 由于不同分子分型內(nèi)膜腫瘤的生物學(xué)行為存在顯著差異，對激素治療的敏感性也完全不同，所以，概括地講，分子分型對臨床醫(yī)生選擇適合保留生育功能治療的患者，指導(dǎo)個體化治療方案的制定和判斷保育療效具有重要臨床價值。p53突變由于p53突變內(nèi)膜腫瘤惡性程度高，預(yù)后差，對激素治療不敏感，如果分子分型證實為這類腫瘤的話，處于安全考慮，強烈不建議進行保育治療。無特殊分子特征（NSMP）該類型內(nèi)膜腫瘤對孕激素治療敏感，是最適合進行保育治療的類型。臨床醫(yī)生表示很歡迎。錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）如分子分型顯示為錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）類型，接踵而來的不太好的消息有不少：首先，這類腫瘤對孕激素治療敏感性較低，大劑量孕激素保育治療的療效差于NSMP類型。其次，這類腫瘤長在子宮下段近宮頸管部位較為常見，宮腔鏡檢查應(yīng)尤為注意子宮下段，避免遺漏病灶。再次，這類患者罹患遺傳性內(nèi)膜癌(Lynch綜合征)風(fēng)險較高，必須進行遺傳咨詢和胚系基因檢測，如果證實Lynch綜合征的話，需慎重考慮保留生育功能治療的問題。因為Lynch綜合征女性本人一生中罹患子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險都高達60%以上，此外還有10%的卵巢癌風(fēng)險。同時，作為常染色體顯性遺傳性疾病，其子女有50%攜帶致病遺傳基因的可能性，如果真的要生育健康的下一代，必須借助三代試管嬰兒技術(shù)（移植前胚胎基因檢測）。當然好消息也有一條，錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）類型對免疫抑制劑敏感，對于孕激素保育治療效果差的病例，免疫檢查點抑制劑可能是有效的治療方案。當然，目前免疫檢查點抑制劑的適應(yīng)癥是晚期、無有效一線治療方案的惡性腫瘤患者，保育治療并不是免疫檢查點抑制劑的適應(yīng)證，同時價格也昂貴。是否為了保留生育功能承擔免疫檢查點抑制劑治療可能帶來的全身免疫異常風(fēng)險和高昂的費用，仍是醫(yī)患雙方需要慎重討論的問題。POLE超突變雖然這類腫瘤手術(shù)切除預(yù)后極好，但其病理特征可能更接近惡性程度高的腫瘤形態(tài)，體外研究顯示其對放化療都不敏感。在內(nèi)膜病變保育患者，POLE超突變類型腫瘤是否適合進行保育治療，尚缺乏有效的數(shù)據(jù)支持。必須在與患者充分溝通后，嚴密隨訪觀察療效。所以，對內(nèi)膜癌和非典型增生、接受保留生育功能治療的患者而言，相較于從前閉著眼睛對所有患者都用同一種方案治療相比，分子分型的信息為我們打開了另一扇窗，讓我們有可能用更清晰更客觀的視角評估疾病，制定治療方案和預(yù)測治療結(jié)果。相信隨著更多信息的有效積累，分子分型信息能給患者們帶來更大的益處。

1. 幾個概念子宮癌：包括內(nèi)膜癌、癌肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌。子宮內(nèi)膜癌的分子分型：根據(jù)基因檢測結(jié)果的不同，將子宮內(nèi)膜癌分為POLE突變型（超突變型）、MMR丟失型（高突變型/微衛(wèi)星不穩(wěn)定型）、p53突變型（高拷貝型）、普通型（低拷貝型）。目前資料顯示POLE突變型患者只需接受手術(shù)無需化療即預(yù)后良好；p53突變型患者預(yù)后較差；普通型患者預(yù)后稍好于MMR丟失型。在對內(nèi)膜癌進行分子分型時，建議先進行POLE基因的測序檢測，然后依次進行MMR、p53的免疫組化檢測。p53突變型可見于高級別子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌及透明細胞癌等組織學(xué)類型中。子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分型：對子宮內(nèi)膜癌進行組織學(xué)分型有時有一定的困難，尤其是對高級別子宮內(nèi)膜癌（高級別子宮內(nèi)膜樣、漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤等）進行分型時極具挑戰(zhàn)，現(xiàn)實中可能存在專家之間診斷不一致的問題；當有顯著的核異型時應(yīng)考慮漿液性癌的可能；癌肉瘤（也稱為惡性Müllerian混合瘤[MMMT]）目前被認為是高級別化生癌，診斷時需同時有高度惡性上皮成分和高度惡性間充質(zhì)（肉瘤）成分。術(shù)中冰凍及術(shù)前活檢與石蠟手術(shù)標本病理診斷的差異：文獻顯示，隨著組織學(xué)級別的提高，術(shù)中冰凍判斷肌層浸潤深度及術(shù)前判斷組織學(xué)與術(shù)后石蠟標本的差異可達10-20%；原因在于冰凍/術(shù)前活檢取材的局限性及腫瘤的異質(zhì)性。因此，在與患者溝通時應(yīng)注意。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率的術(shù)前估計：通常，中-高分化子宮內(nèi)膜樣癌；肌層浸潤深度<50%；腫瘤小于2cm的腫瘤轉(zhuǎn)移幾率較小，因此，在全面評估基礎(chǔ)上可對患者進行前哨淋巴結(jié)活檢或有限淋巴結(jié)清掃；肉瘤患者不建議進行淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)和免疫組化法檢測微轉(zhuǎn)移：目前該評價僅用于研究。<0.2mm的腫瘤細胞團被定義為孤立腫瘤細胞，不改變N分期(pN0 i+)，對患者預(yù)后的影響文獻結(jié)論尚不一致。pN1mi：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（直徑大于0.2mm但不大于2mm）。林奇綜合征(LS)：所有的四種MMR 蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）中的一種或多種表達缺失（免疫組化法）常預(yù)示林奇綜合征的可能，但MLH1缺失者應(yīng)先進行MLH1啟動子甲基化或伴有BRAF V600E突變檢測；其他蛋白缺失者或雖無缺失，但有較強的內(nèi)膜癌/結(jié)直腸癌家族史患者，應(yīng)進一步進行胚系基因檢測及遺傳學(xué)咨詢。HER2檢測：高級別的漿液性癌應(yīng)進行HER2染色。評價標準于乳腺癌類似：10%以上的腫瘤細胞呈弱至中度完全膜染色或≤10%的腫瘤細胞膜強陽性為2+；周膜染色完整且>10%的腫瘤細胞強陽性判為3+；>10%的腫瘤細胞有微弱著色即可判斷為1+。P53的檢測:突變類型的不同可導(dǎo)致不同的染色模式；熱點突變通常會導(dǎo)致90%以上的腫瘤細胞強表達p53蛋白；無義突變會導(dǎo)致細胞核缺失表達（全陰性，但需注意內(nèi)對照）；另外，部分突變可導(dǎo)致胞漿內(nèi)強表達；p53的強表達通常見于漿液性癌中，但少數(shù)高級別內(nèi)膜樣癌也可有p53的強表達，因此，p53的染色狀態(tài)不能作為判斷內(nèi)膜癌類型的絕對指標。2. 切除的子宮癌標本病理報告應(yīng)包括如下內(nèi)容1) 子宮切除術(shù)式（全子宮切除、子宮雙附件切除、根治術(shù)）2) 大體標本完整性性描述（完整、已被剖開、散碎、其他）3) 腫瘤所在位置（子宮內(nèi)膜、子宮下段、息肉樣）4) 腫物大小5) 組織學(xué)類型6) 組織學(xué)分級7) 肌層浸潤深度（mm）（是否伴有腺肌癥，腺肌癥是否有腫瘤累及；漿膜是否受累）8) 子宮下段是否受累及浸潤深度（mm）9) 宮頸間質(zhì)是否受累10) 淋巴血管是否受累（在腫瘤周圍尋找，在I期患者有重要意義）11) 其他組織/器官受累情況（輸卵管、卵巢、陰道、子宮旁組織、腹膜、大網(wǎng)膜、其他）12) 腹膜/腹水細胞學(xué)是否陽性13) 淋巴結(jié)數(shù)目及陽性數(shù)目（前哨淋巴結(jié)（SLN）建議進行超分期方式檢測可能的較小轉(zhuǎn)移；孤立腫瘤細胞分期仍為N0（i+），但應(yīng)在MDT討論輔助治療時予以重視；區(qū)分盆腔淋巴結(jié)、髂總動脈、主動脈旁淋巴結(jié)受累；分別記錄孤立腫瘤細胞、微轉(zhuǎn)移、宏轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)量）14) 宮頸切緣或陰道切緣情況；宮旁/宮頸旁切緣15) 是否有癌前病變（不典型子宮內(nèi)膜增生 AH/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤 EIN）16) 對III、IV期病例及復(fù)發(fā)病例中，應(yīng)行ER、PR檢測，>1%記為陽性17) 晚期或復(fù)發(fā)性漿液性癌應(yīng)行HER2免疫組化（IHC）檢測（對lHC結(jié)果不確定的病例行HER2 FISH檢測）。18) 分子分型結(jié)果（建議對所有標本進行MMR檢測）19) 建議對晚期或復(fù)發(fā)患者進行NTRK 融合檢測20) 建議有資質(zhì)的實驗室進行TMB（腫瘤突變負荷）檢測21) （y/r）pTNM分期參考文獻：1. NCCN 2021 第3版；2. CAP 2020版；

一患者，58歲，絕經(jīng)5年，體檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚遂行宮腔鏡檢查，如圖，棉絮樣、碎爛組織，典型的癌灶！非常慶幸，該患者依從性很好，發(fā)現(xiàn)得早高醫(yī)生科普：子宮內(nèi)膜癌局限于宮腔，屬于早期癌，手術(shù)預(yù)后非常好！高醫(yī)生提醒大家，癌不可怕，早診斷，早治療，預(yù)后好！

子宮內(nèi)膜癌絕大部分為散發(fā)性，但約有5％的患者為遺傳性子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征是最常見的遺傳性子宮內(nèi)膜癌，以錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）系統(tǒng)基因胚系突變?yōu)樘卣鞯模渌€包括以PTEN基因胚系突變?yōu)橹饕卣鞯腃owden綜合征等。遺傳性子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡平均早10~20歲。 Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患者及其家族成員具有DNA MMR系統(tǒng)（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一或EPCAM基因的胚系突變。Lynch綜合征也是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，患者80歲前患結(jié)直腸癌的風(fēng)險為8.7％~61.0％，女性患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險為21.0％~57.0％，患卵巢癌風(fēng)險為≤1.0％~38.0％。此外，患者發(fā)生胃、小腸、肝、膽和泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險也較普通人群增加。 子宮內(nèi)膜癌患者進行Lynch綜合征篩查： （1）建議對所有子宮內(nèi)膜癌患者行Lynch綜合征篩查。（2）至少對≤60歲時診斷為子宮內(nèi)膜癌者行Lynch綜合征篩查（3）任何年齡被診斷為子宮內(nèi)膜癌，同時具有以下一個或幾個危險因素：患者本人同時或先后患有Lynch綜合征相關(guān)癌癥；一位一級親屬在60歲或更年輕時患Lynch綜合征相關(guān)癌癥；病理學(xué)檢查強烈提示Lynch綜合征相關(guān)癌癥。針對子宮內(nèi)膜癌組織進行Lynch綜合征的篩查方法：1、免疫組織化學(xué)法：檢測腫瘤組織MMR蛋白。2、檢測腫瘤組織微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）如果一個或多個MMR基因產(chǎn)物表達缺失或MSI高（MSI-high，MSI-H）時，均應(yīng)高度懷疑Lynch綜合征的可能性，建議患者接受遺傳咨詢，必要時進行基因檢測以明確診斷。如免疫組織化學(xué)檢查未見MMR蛋白表達缺失，但根據(jù)患者家族史或其他情況高度懷疑Lynch綜合征時，也應(yīng)建議患者進行遺傳咨詢和進一步檢查。腫瘤組織MMR免疫組織化學(xué)檢查和MSI檢測對Lynch綜合征篩查的敏感性均能達到90％以上，但免疫組織化學(xué)檢查更為簡便，且成本較低

在發(fā)達國家，子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤。在中國，近年來子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率不斷升高， 僅次于宮頸癌，居婦科常見惡性腫瘤第二位。 ? 女性絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚可能與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，也可見于絕經(jīng)后其他子宮內(nèi)膜疾病，包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、黏膜下肌瘤及炎癥等。經(jīng)陰道超聲檢查以無創(chuàng)、經(jīng)濟、易操作的優(yōu)點成為絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜疾病診斷的首選。此外，近年來普遍認為應(yīng)將宮腔鏡直視下病理活檢作為診斷宮內(nèi)病變的金標準。 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度是預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的重要指標之一，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚臨床首先要排除子宮內(nèi)膜惡變。約90%-95% 的子宮內(nèi)膜癌患者表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，對絕經(jīng)后陰道出血的婦女,經(jīng)陰道超聲評估子宮內(nèi)膜厚度是決定是否需內(nèi)膜活檢的首要檢查，也可進一步?jīng)Q定是否需要行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢。臨床上，無陰道出血的婦女可能因其他原因行超聲檢查,因此無癥狀子宮內(nèi)膜增厚患者數(shù)不斷增多。當前多數(shù)指南以絕經(jīng)1年后經(jīng)陰道超聲下子宮內(nèi)膜厚度為 4-5 mm作為診斷絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚的臨界值，有研究提示小于5mm的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險小于1%。需要注意的是，以上標準對于無癥狀子宮內(nèi)膜增厚患者并不適用，對于絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚的患者,內(nèi)膜厚度多少時需行干預(yù), 目前無統(tǒng)一閾值。對這部分女性是否行子宮內(nèi)膜活檢或?qū)m腔鏡檢查,目前尚存有很大爭議。 那么，子宮內(nèi)膜是不是需要常規(guī)篩查呢？ 美國癌癥協(xié)會并不推薦對普通人群進行內(nèi)膜癌的篩查,甚至對于患有高血壓、糖尿病、未生育、晚絕經(jīng)、服用他莫昔芬、肥胖的人群也不推薦進行常規(guī)內(nèi)膜癌篩查,僅對非常高危的患者,如 Lynch 綜合征等人群進行內(nèi)膜癌的篩查。2018年ACOG指南不建議對沒有陰道出血癥狀的絕經(jīng)后女性進行常規(guī)的子宮內(nèi)膜超聲檢查。因此,對于無癥狀絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚的患者,子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險很低。對于沒有內(nèi)膜癌高危因素的患者,可隨診觀察。如出現(xiàn)陰道出血癥狀或子宮內(nèi)膜厚度明顯增加,需行內(nèi)膜活檢或?qū)m腔鏡檢查。 來源：西交一附院婦產(chǎn)科