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劉東光主任醫(yī)師 濟寧市第一人民醫(yī)院 婦科 近期，國際知名期刊《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內膜癌的管理進展，重點介紹了高危人群、分子分型和現代治療策略，并分享子宮內膜癌的流行病學、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內膜癌的風險為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運的是，由于絕經后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內時可以被發(fā)現。若為局限性疾病且經手術切除，5年生存率可達95%；而遠處轉移患者的5年生存率僅為18%。子宮內膜癌的主要治療方式為手術、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進展，尤其是免疫療法對治療建議產生了重大影響，同時對腫瘤分子特征和靶向治療反應的理解也使我們能夠為患者提供更為合適的治療方案。本文將回顧子宮內膜癌的最新治療進展，重點關注風險人群、分子分型和現代治療策略。二、流行病學現狀子宮內膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對子宮內膜癌的發(fā)病機制、危險因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進展，但其發(fā)病率在美國和全球范圍內仍在上升。據估計，每年有超過40萬例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達黎加和新西蘭等國家經歷了快速的社會經濟轉型，其子宮內膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達20倍，該病在歐洲和北美比低收入國家更為突出。這些國家和全球趨勢的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內膜癌與雌激素受體陽性相關，與肥胖、不孕、晚絕經、早初潮和絕經后雌激素補充等雌激素相關危險因素有關。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經歷了社會經濟轉型的國家可能促成了子宮內膜癌的快速增長。此外，肥胖在全球范圍內增加，可能促成了這一趨勢。其他需要考慮的因素包括圍絕經期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國，子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報告顯示非裔子宮內膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結果。在對子宮切除率進行校正后，大多數種族差異得以減弱，自二十一世紀初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國非裔患者中子宮癌死亡的人數已超過卵巢癌死亡人數。關于子宮內膜癌結局種族差異的絕大多數研究數據來自美國，而來自非洲、加勒比和歐洲國家的數據資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數據同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數據始終顯示，非裔患者子宮內膜癌復發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風險組織學亞型的比例較高，尤其是非子宮內膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學亞型如何，非裔的5年相對生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學和/或醫(yī)療相關因素有關。例如，一項研究發(fā)現，非裔和白人子宮內膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數和高拷貝數。低拷貝數組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數組通常根據p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數據方面非常豐富，但在種族定義和報告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內膜上皮內瘤變（EIN）是子宮內膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡單或復雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內膜癌的并發(fā)風險和進展風險差異很大，從簡單增生的1%到復雜增生伴異型性的43%。子宮內膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認為無對抗的雌激素信號在EIN的發(fā)生及其進展為子宮內膜樣癌的過程中起驅動作用。1、手術手術是EIN的標準治療方法，根據絕經狀態(tài)考慮是否進行雙側輸卵管卵巢切除術。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊列研究。該研究發(fā)現，術前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對保留生育功能治療的選擇越來越關注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術，需要替代的非手術治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術，更傾向于非手術治療。2、孕激素治療孕激素可誘導細胞分化，是治療EIN的活性激素干預手段。由于選擇非手術治療的患者相對較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標準化。關于EIN的非激素治療數據有時難以解讀，因為EIN和1級子宮內膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預期緩解率。一項回顧性人群隊列研究評估了50例45歲以下的EIN或1級子宮內膜癌患者，發(fā)現經過6個月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個月）時病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術的患者中，絕大多數患有局限在子宮內膜的低風險疾?。◤碗s性非典型增生或1級子宮內膜癌），這表明在不惡化腫瘤學結局的情況下，有可能通過藥物而非手術治療。這與更大規(guī)模的子宮內膜癌患者人群的數據一致，顯示對于某些女性，早期、低級別子宮內膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項針對孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現，86%的患者實現完全緩解，16%的緩解者最終復發(fā)。體重指數＜35的絕經前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關。在子宮內膜癌患者中，體重指數＜25、維持治療和妊娠均與長期腫瘤學結局改善相關。EIN的非手術治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內節(jié)育器、口服孕激素、肌內注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關于更高劑量孕激素的研究未顯示益處?？诜屑に氐母弊饔冒w重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內節(jié)育器已成為EIN非手術治療的首選。在一項對超過300例非典型增生患者的研究中，宮內節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項針對57例子宮內膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內節(jié)育器治療的緩解率達91%，5.5%的患者出現進展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現復發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細監(jiān)測，通常每3~6個月進行一次子宮內膜活檢，持續(xù)一到兩年。對孕激素治療的緩解預計在開始治療后的6~12個月內出現，因此在3個月活檢時未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進行手術，即完成子宮切除術，根據情況可選擇是否進行雙側輸卵管卵巢切除術。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強子宮內膜對孕激素的敏感性。一項初步研究將EIN患者隨機分為二甲雙胍聯合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結果沒有統(tǒng)計學差異，可能是因為樣本量?。▋H16例患者）。最近的體外和體內證據顯示，二甲雙胍和孕激素聯合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對子宮內膜癌細胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對孕激素的緩解率，但數據并不一致。04月19日
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張翔主任醫(yī)師 浙江省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 侖伐替尼（Lenvatinib）+帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是復發(fā)二線內膜癌（pMMR）的標準方案，通常靶向+免疫比化療副作用溫和，這個組合能否向前推進到晚期、一線復發(fā)的內膜癌，取代化療？一、研究背景近年來，基于抗PD-1單克隆抗體和化療的聯合治療方案在晚期或復發(fā)性子宮內膜癌中取得了一些療效。然而，關于一線治療中是否能采用無化療的新型治療方案仍需進一步研究。本研究（ENGOT-en9/LEAP-001）是一個多中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗，旨在評估聯合使用多靶點酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼（Lenvatinib）與抗PD-1單抗帕博利珠單抗（Pembrolizumab）與化療（紫杉醇加卡鉑）作為晚期或復發(fā)性子宮內膜癌一線治療的效果。二、研究設計多中心、隨機、開放標簽、非劣效的III期臨床試驗非劣效設計：是指研究方案在療效上非劣于對照方案，試驗會設定一個邊界，比對照方案療效下降不低于邊界，則認為非劣。非劣獲益不體現在療效方面，而是體現在副作用更少、耐受性更好、更容易使用、價格更低等其他方面?？偨Y來說，療效不差，其他方面更好，這樣的方案當然就是合理的。三、統(tǒng)計方法假設:本研究的主要目標是假設侖伐替尼加帕博利珠單抗（len+pembro）在無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）方面不劣于化療（紫杉醇加卡鉑），并期望len+pembro在這兩個終點上能有潛在的改善。OS非劣效檢驗:本次分析關注pMMR總體生存期的非劣效性，零假設是化療的生存率優(yōu)于len+pembro，邊界設定為HR=1.1。假設檢驗的顯著性水平（alpha）為0.0159，單側。樣本量計算:研究的樣本量計算基于錯配修復正常（pMMR）人群。計劃招募612名患者，這樣可以確保在目標人群中達到預期的統(tǒng)計效力（80%）來檢測len+pembro在PFS和OS上的非劣效性。樣本量的確定考慮了事件發(fā)生率（PFS和OS事件），以便確保足夠的統(tǒng)計效力進行中期和最終分析。樣本量的假設:樣本量計算的前提是PFS的中位數為化療組的10.2個月，HR為0.91時可被檢測到。為確保足夠的統(tǒng)計能力（80%），計劃招募612名患者，其中pMMR人群為主要分析群體。效力檢驗:為了在假設HR=1.1的情況下保證OS的非劣效性檢驗，樣本量計算使得一側顯著性水平為0.0159，這樣可以檢測出化療和len+pembro在OS上是否存在顯著差異。分析方法:分析人群:所有隨機分配的患者均納入意向性治療（ITT）分析人群，用于評估主要終點的無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。中期和最終分析:研究進行了兩次中期分析和一次最終分析。最終分析的數據截止日期為2023年10月2日。統(tǒng)計模型:使用Cox比例風險模型計算HR及其95%置信區(qū)間（CI）。PFS和OS采用Kaplan-Meier方法進行估計，繪制生存曲線。次要終點:次要終點包括客觀緩解率（ORR）和生活質量（QoL）。ORR按RECIST1.1評估，生活質量采用EORTCQLQ-C30評估，并使用混合效應模型進行處理。四、主要結果入組情況:共入組842名患者，隨機分配至侖伐替尼+帕博利珠單抗組（420人）和化療組（422人）。主要終點結果:在pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為9.6個月，化療組為10.2個月（HR=0.99，95%CI：0.79-1.25）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為12.5個月，化療組為10.2個月（HR=0.91，95%CI：0.72-1.15）。pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為30.9個月，化療組為29.4個月（HR=1.02，95%CI：0.83-1.26）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為37.7個月，化療組為32.1個月（HR=0.93，95%CI：0.73-1.19）。亞組分析:在dMMR患者和接受過新輔助、輔助化療的患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗顯示出更好的PFS和OS結果。五、主要結論侖伐替尼+帕博利珠單抗在pMMR晚期子宮內膜癌患者中未能達到預設的統(tǒng)計學標準，不能證實非劣于化療。然而，dMMR患者和某些亞組中顯示出一定的療效，表明其可能適用于特定的患者群體。未來的研究應關注如何更好地識別可能從該聯合治療中獲益的患者群體，并探索如何在pMMR患者中提高療效。六、點評如果能用靶向+免疫替代化療，預期可以獲得更低的毒性，提高生活質量，但前提是抗腫瘤治療的效果不會更差。這是LEAP-001試驗的假設和目的。然而，結果顯示無論是pMMR還是全人群，均未達到非劣的終點。所以目前化療仍然是標準方案，靶向+免疫不能代替化療。雖然亞組分析顯示dMMR人群、先前使用過新輔助或輔助化療的人群，靶向+免疫比化療更優(yōu)，但在主要終點陰性的前提下，這些結果只能作為未來探索的方向，不能作為臨床實踐。張翔醫(yī)生團隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應問題，感謝各位患友的關注！2024年12月19日122
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們通過研究發(fā)現，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發(fā)正常DNA修復功能的缺失，并且促進腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法變得敏感，前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節(jié)DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑制劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，并且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發(fā)于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發(fā)ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。研究者Guang Peng教授說道，由于ARID1a是一個高度突變的癌癥基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學功能及其潛在的治療易感性，如今我們進行了一系列分子生物學的分析，首次發(fā)現ARID1a的缺失或許與DNA的錯配修復缺失存在一定的因果關系。文章中研究人員對癌細胞進行篩選后鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時還發(fā)現了其與MSH2之間的關聯，MSH2是一種能調節(jié)DNA錯配修復的關鍵蛋白，隨后的兩項體外實驗結果表明，ARID1a對于正常的錯配修復非常重要。DNA錯配修復缺陷的腫瘤常常被認為會積累大量的遺傳突變，而隨著疾病進展還會產生相應的突變蛋白（新生抗原），這些新生抗原能刺激機體免疫反應，使得腫瘤對于檢查點抑制劑療法更加敏感。隨后研究人員對癌癥基因組圖譜中的多種類型癌癥的數據進行分析，證實了攜帶ARID1a突變的腫瘤的確攜帶有較高的突變負載，此外，ARID1a突變通常還在一些微衛(wèi)星不穩(wěn)性（MSI）的腫瘤中常見，而MSI是錯配修復異常的另一個標志物。研究者Peng說道，如今FDA認為錯配修復的缺失能作為使用檢查點抑制劑免疫療法的標志物，因此研究人員就想知道是否ARID1a缺失的腫瘤能夠增加對檢查點抑制劑的敏感性，因為這些腫瘤中常常含有損傷的錯配修復機制以及較高的突變載量。深入分析后研究者發(fā)現，攜帶ARID1a突變的腫瘤常常會通過依據免疫標記物的基因表達水平來展現出免疫系統(tǒng)的激活特性，因此研究人員調查了免疫檢查點抑制劑是否能用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤。研究者說道，我們的研究發(fā)現了ARID1a突變和錯配修復缺陷的關聯，或能提供免疫檢查點抑制劑的治療靶點，我們希望本文的研究數據能夠幫助我們開展臨床試驗來檢測ARID1a是否能作為免疫檢查點抑制劑療法的一種新型生物標志物。最后研究者表示，他們還需要進行更為深入的研究來證實是否能在臨床患者樣本中得到類似的結果，后期他們希望能夠開啟臨床研究調查多種癌癥類型中ARID1a突變的價值，以及其是否能作為靶向PD-1檢查點抑制劑療法反應的預測子。2020年06月13日4954
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