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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 血液科醫(yī)生被產(chǎn)科醫(yī)生請會診最常見的問題是妊娠合并血小板減少，本文根據(jù)最新相關(guān)指南梳理了妊娠合并血小板減少的常見誘因，及妊娠合并免疫性血小板減少的診療措施。一、妊娠期血小板減少的病因分類及臨床特征妊娠期血小板減少可分為生理性和病理性兩大類，需要結(jié)合病史、實驗室檢查以及動態(tài)監(jiān)測來進(jìn)行辨別。1.生理性妊娠期血小板減少癥（GT）?特點：占妊娠期血小板減少的75%，通常在孕中晚期出現(xiàn)，血小板計數(shù)往往≥50×10^9/L，沒有出血傾向，產(chǎn)后1-2周可自行恢復(fù)。?機(jī)制：與血液稀釋、血小板破壞增加以及激素水平的變化有關(guān)。2.病理性血小板減少癥?原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）：在妊娠前或妊娠早期就已存在，血小板常常＜50×10^9/L，需要積極進(jìn)行干預(yù)。?妊娠并發(fā)癥相關(guān)：?子癇前期/HELLP綜合征：伴有高血壓、蛋白尿以及肝功能異常。?血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。?其他繼發(fā)因素：感染（如HIV、HCV）、藥物反應(yīng)或者骨髓抑制性疾病。二、診斷與鑒別診斷要點1.診斷流程?病史采集：了解孕前的血小板水平、出血史、家族史以及藥物使用情況。?實驗室檢查：?外周血涂片以排除假性血小板減少。?必要時進(jìn)行骨髓穿刺，評估巨核細(xì)胞的數(shù)量及成熟度。?進(jìn)行抗核抗體、甲狀腺功能、病毒血清學(xué)檢測以排除繼發(fā)因素。?特殊檢查：血小板糖蛋白抗體檢測（用于鑒別免疫性病因）。2.ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》）：?至少兩次血小板計數(shù)＜100×10^9/L。?脾臟無腫大。?骨髓巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。?排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。三、妊娠期血小板減少的治療策略治療的目標(biāo)是預(yù)防出血并發(fā)癥，同時要兼顧胎兒的安全。1.觀察與監(jiān)測?適用人群：血小板≥30×10^9/L且沒有出血癥狀的患者。?監(jiān)測頻率：?孕早中期每4周復(fù)查血小板。?孕28周后每2周一次，孕36周后每周一次。2.一線治療1）糖皮質(zhì)激素：?潑尼松：起始劑量0.5-1mg/kg/d，起效后逐漸減量至最小維持量。?優(yōu)勢：能夠快速提升血小板，安全性相對較高。?注意：長期使用可能會增加妊娠糖尿病及高血壓的風(fēng)險。2）靜脈免疫球蛋白（IVIg）：?劑量：1g/kg單次或400mg/kg/d連用3-5天。?適用場景：糖皮質(zhì)激素?zé)o效、需要快速提升血小板（如術(shù)前或分娩前）。3.二線治療?血小板輸注：僅用于嚴(yán)重出血或急診手術(shù)前（目標(biāo)血小板≥50×10^9/L）。?重組人血小板生成素（rhTPO），每天15000u,皮下注射，持續(xù)14天，其他抗D免疫球蛋白、TPO受體激動劑以及利妥昔單抗等的安全性證據(jù)有限。4.特殊人群管理?ITP復(fù)發(fā)或加重者：可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與IVIg，或者短期使用大劑量地塞米松。?合并子癇前期：優(yōu)先控制高血壓，必要時提前終止妊娠。四、分娩期管理及麻醉選擇1.分娩時機(jī)與方式?自然分娩：血小板≥50×10^9/L且沒有產(chǎn)科禁忌證。?剖宮產(chǎn)：血小板＜50×10^9/L或存在出血高風(fēng)險（如胎盤早剝）。2.麻醉方式?硬膜外麻醉：血小板≥70×10^9/L。?全身麻醉：血小板＜70×10^9/L或存在凝血功能障礙。3.產(chǎn)后管理?監(jiān)測產(chǎn)婦的出血及感染風(fēng)險。?糖皮質(zhì)激素逐漸減量，防止出現(xiàn)反彈。五、新生兒血小板減少癥（NT）的管理1.風(fēng)險與監(jiān)測?約25%的新生兒會出現(xiàn)血小板減少，嚴(yán)重者（＜50×10^9/L）占8.9%-14.7%。?出生后24-48小時血小板達(dá)到最低值，需要密切監(jiān)測出血癥狀。2.干預(yù)措施?無癥狀者：血小板＞50×10^9/L時進(jìn)行觀察。?有癥狀或血小板＜30×10^9/L：IVIg1g/kg/d×1-2天，必要時輸注輻照血小板。六、總結(jié)與多學(xué)科協(xié)作建議1.個體化診療：依據(jù)血小板水平、出血風(fēng)險以及孕周來制定分層治療方案。2.多學(xué)科協(xié)作：血液科、產(chǎn)科以及新生兒科聯(lián)合進(jìn)行管理，以優(yōu)化母兒的結(jié)局。3.長期隨訪：產(chǎn)后6周復(fù)查血小板，評估ITP的活動性。參考文獻(xiàn)?《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》妊娠合并ITP管理指南（2022）?妊娠期血小板減少癥診療共識（2025）?NCCN妊娠血液系統(tǒng)疾病管理指南（2024）（注：治療方案需要結(jié)合患者的具體情況，動態(tài)評估風(fēng)險與獲益。）02月13日
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高廣輝副主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 腫瘤科 抗腫瘤治療后導(dǎo)致的血小板減少，醫(yī)學(xué)上稱為血小板減少癥或thble set, 會增加出血的風(fēng)險。處理血小板減少的方法包括以下幾方面。 第一，藥物治療。 血小板輸注對于嚴(yán)重血小板減少，特別是有出血風(fēng)險或已經(jīng)出現(xiàn)出血癥狀的患者，可能需要進(jìn)行血小板輸注，以迅速提高血小板技術(shù)。促血小板生成藥物，例如重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動劑，這些藥物可以促進(jìn)骨髓產(chǎn)生更多的血小板。 第二，預(yù)防措施。 減少或避免使用可能影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、非甾體抗炎藥等。避免劇烈運動和可能導(dǎo)致身體碰撞的活動，減少創(chuàng)傷風(fēng)險。使用軟毛牙刷，避免牙齦出血。剃須時使用電動剃須刀而非刀片。 第三，監(jiān)測與評估。 定期監(jiān)測血小板技術(shù)，及時了解血小板減少的程度和變化趨勢，觀察有無出血跡象，如皮膚瘀點、鼻出血、牙齦出血或尿血等，一旦發(fā)現(xiàn)，立即就醫(yī)。 第4，調(diào)整抗腫瘤治療。 如血小板減少與特定的抗腫瘤治療相關(guān)，醫(yī)生可能會考慮暫?；蛘{(diào)整治療方案，待血小板技術(shù)恢復(fù)后再繼續(xù)治療。 第5，營養(yǎng)與支持。 維持良好的營養(yǎng)狀態(tài)，適量增加含鐵、葉酸和維生素B12的食物，有助于血小板的生成，但具體飲2024年06月17日31
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 由于血小板減少癥和抗血栓藥物均會增加出血風(fēng)險，而實體瘤或血液惡性腫瘤患者的血栓栓塞事件風(fēng)險又顯著增加。因此在日常實踐中，伴有血小板計數(shù)低的腫瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑戰(zhàn)性。 （一）血小板減少癥的定義及主要病理生理機(jī)制 血小板減少癥定義為血小板計數(shù)低于正常參考范圍下限，即血小板計數(shù)低于150×109/L。由于血小板計數(shù)在100–150×109/L之間時，不具有臨床癥狀體征相關(guān)性，因此，血小板減少癥通常被認(rèn)定為＜100×109/L。 臨床上引起血小板減少的主要病理生理機(jī)制包括：（1）生成減少；如再生障礙性貧血、維生素 B12/葉酸缺乏、化療。（2）消耗增加，如彌散性血管內(nèi)凝血 （DIC）、血栓性微血管?。═MA）：（3）抗體介導(dǎo)的血小板破壞/清除以及分布異常，如妊娠期間血液稀釋、脾腫大。 還有一點需要強(qiáng)調(diào)的是血小板計數(shù)低也可能同時伴隨血小板功能受損，部分是和疾病自身以及治療有關(guān)；還可能因代償性生成的高反應(yīng)性未成熟血小板比例增加相關(guān)。因此，血小板計數(shù)同樣低的患者之間總體出血風(fēng)險可能不同。 （二）伴隨血小板減少的癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）管理 血小板減少癥是腫瘤患者的常見現(xiàn)象，可能由惡性腫瘤本身或細(xì)胞毒藥物治療引起。由于循環(huán)血小板的正常平均壽命為8–10天，因此，血小板計數(shù)通常在啟動骨髓抑制治療后第7天開始下降，第14天達(dá)到最低點，并在第28–35天逐漸恢復(fù)至基線水平。 對于血小板計數(shù)≥50×109/L的靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者，可以使用治療劑量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。 如果是血小板計數(shù)＜50×109/L的急性VTE，即在前4周內(nèi)發(fā)生的VTE，可以通過輸注使血小板計數(shù)增加到40～50×109/L以上，再予以治療劑量抗凝，這種策略尤其適合于血栓負(fù)荷重（例如，廣泛的近端DVT或大面積肺栓塞）和/或有明顯臨床癥狀（例如，非勞力性呼吸困難、心動過速、低血壓、嚴(yán)重下肢水腫）的患者。 對于血小板計數(shù)在25～50×109/L的急性VTE患者，如果無法進(jìn)行血小板輸注或輸注無效，可以選擇半治療劑量的LMWH抗凝。 這同樣也適用于慢性VTE患者，即發(fā)生于4周以上的VTE。對于VTE高風(fēng)險患者，可以予以預(yù)防量LMWH。 對于血小板計數(shù)小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建議不抗凝。只有在血栓負(fù)荷重并引起嚴(yán)重癥狀情況下，放置可回收下腔靜脈濾器，并在能耐受的情況下予以LMWH預(yù)防。 由于手術(shù)風(fēng)險高，術(shù)前應(yīng)在多學(xué)科小組討論基礎(chǔ)上結(jié)合患者具體情況進(jìn)行取舍。 （三）伴隨血小板減少的急性冠脈綜合征 （ACS） 患者的抗血小板治療管理 由于惡性腫瘤的固有高凝狀態(tài)，癌癥相關(guān)性血小板減少癥患者發(fā)生 ACS，也要考慮積極的抗血小板治療。在這類患者中，當(dāng)血小板計數(shù)大于10×109/L時，單用阿司匹林（ASA）治療是一種選擇；當(dāng)血小板計數(shù)在30～50×109/L時，可考慮用ASA和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）策略。 只有當(dāng)血小板計數(shù)大于50×109/L時，才建議使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制劑。 DAPT的持續(xù)時間應(yīng)在仔細(xì)的風(fēng)險-效益分析和多學(xué)科討論后決定。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對于PCI后高出血風(fēng)險患者，DAPT治療1或3個月 vs. DAPT治療6或12個月缺血性事件風(fēng)險無顯著差異，但大出血事件的發(fā)生風(fēng)險可能會更低，支架內(nèi)血栓形成率也遠(yuǎn)低于預(yù)期。短期DAPT后阿司匹林單藥治療，或稱為PCI后高出血風(fēng)險患者的新治療選擇。 對于有DAPT適應(yīng)癥的伴有血小板減少的癌癥患者，合并動脈粥樣硬化性卒時，也可以采取以上策略。 其余降低ACS患者抗血小板治療管理時的出血風(fēng)險措施如下： 1)避免使用非甾體類抗炎藥、使用質(zhì)子泵抑制劑 （PPI） 2)優(yōu)選橈動脈入路進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 （PCI）、 3)優(yōu)選第二代藥物洗脫支架而非金屬裸支架、將PCI后雙聯(lián)抗血小板治療 （DAPT）限制在1個月內(nèi) 4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗劑（注：血小板減少癥是使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑的禁忌證，如替羅非班引起的極重度血小板減少總發(fā)生率大約為0.1％～2％ ，發(fā)生時間多在 2～24h 之間 ，緩解時間平均 2.1d（1～6d）；對于 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑導(dǎo)致血小板減少癥的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗體，GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可誘導(dǎo)血小板表面 G P 受體的構(gòu)象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，會在血漿中被原先存在的抗體識別（2）GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑與 GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板 GP Ⅱb/Ⅲa 受體空間構(gòu)象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，被肝臟識別后進(jìn)行攝取和清除血小板。） 5)避免使用三聯(lián)療法（注：對接受PCI且缺血風(fēng)險大于出血風(fēng)險的房顫患者，目前的指南推薦短期使用三聯(lián)療法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制劑，接著使用包括一種OAC加一種P2Y12抑制劑聯(lián)合治療最長可達(dá)12個月，之后建議使用OAC進(jìn)行單一治療。）， 6)使用較低劑量阿司匹林（即，75–100 mg/天）。 7)在血小板計數(shù)低于 50×109/L或活動性出血的患者中，建議停用所有抗血小板藥物并避免PCI。在血小板計數(shù)≥ 50×109/L 且無活動性出血的 PCI 患者中，DAPT治療1個月后改用氯吡格雷單藥治療聯(lián)合 PPI 更穩(wěn)妥。 8)如果無法實施PCI，建議使用氯吡格雷單藥治療，輔助使用PPI。 Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. 參考文獻(xiàn)： 1. Hamostaseologie. 2022 Feb;42（1）:19-28. doi: 10.1055/a-1675-7824. Epub 2021 Dec 21. 2. Expert Rev Hematol. 2017 Jan;10（1）:15-22. doi: 10.1080/17474086.2017.1257935. Epub 2016 Nov 21. 3. Cancer Treat Rev. 2021 May;96:102190. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102190. Epub 2021 Mar 23. 4. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組, 等. 冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2021,49（5）:432-454. 5. JACC Cardiovasc Interv. 2021 Sep 13;14（17）:1870-1883. doi: 10.1016/j.jcin.2021.07.016.2022年10月20日1703
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鄧偉副主任醫(yī)師 甘肅省婦幼保健院 小兒血液腫瘤科 中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療指南改編工作組中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會通信作者：吳潤暉，國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心100045，Email：wurunhui@bch.com.cn?中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南（2021版）是由中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液組、中華兒科雜志編輯委員會于2020年5月共同發(fā)起，在高質(zhì)量國際循證指南基礎(chǔ)上，采用ADAPTE方法對近十年兒童ITP指南進(jìn)行全面檢索、評價、遴選和整合，增加了中國高質(zhì)量證據(jù)并遵循現(xiàn)有指南改編理論框架形成的改編指南。本指南涵蓋了有關(guān)兒童ITP診斷和治療方面的12個臨床問題，形成24條推薦意見，旨在指導(dǎo)和規(guī)范我國兒童ITP的臨床診療實踐。2022年08月04日1332
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夏效升主治醫(yī)師 西京醫(yī)院 血液內(nèi)科 健康妊娠婦女中有5%~7%可發(fā)生妊娠性血小板減少,大約占孕期血小板減少病例的64%~80%，妊娠性血小板減少癥是一種良性病變,不會增加出血的危險;其血小板計數(shù)通常高于70x109/L,且在分娩后恢復(fù)正常水平。妊娠性血小板減少很難與免疫性血小板減少(immunethrombocytopeniaITP)相鑒別,原因是ITP也好發(fā)生于年輕婦女，且常因妊娠而誘發(fā)或加重。目前的檢查方法無法鑒別這兩種疾病。若患者有與妊娠無關(guān)的ITP病史，或在妊娠早期有重度血小板減少伴有出血,可支持ITP的診斷。對于健康妊娠婦女,其妊娠晚期的血小板計數(shù)高于70x109/L時,孕婦和新生兒出血的危險性很小，不需要嚴(yán)密監(jiān)測。2022年08月04日85
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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 有些患者朋友在體檢或就診時偶然發(fā)現(xiàn)血小板降低了，為什么會出現(xiàn)血小板減少呢？一提到血小板減少，大家常聯(lián)想到電視劇中的血液系統(tǒng)惡性疾病，或者腫瘤患者化療后骨髓抑制。然而除此之外，還有很多引起血小板減少的原因。首先隆重介紹一下我們的主角—血小板。血小板是由骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞多倍體細(xì)胞產(chǎn)生的無核血細(xì)胞，它在血液循環(huán)中與血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷密切接觸，監(jiān)視內(nèi)皮的完整性。當(dāng)血管壁發(fā)生損傷，血小板可以與內(nèi)皮下相關(guān)蛋白結(jié)合，啟動止血過程，釋放凝血因子，募集血小板，形成血小板血栓以加速凝血。此外，在破損處活化的血小板，也可為凝血反應(yīng)進(jìn)行提供場所，生成纖維蛋白，穩(wěn)固血栓。血小板數(shù)量和質(zhì)量的缺陷都可能引起出血。血小板還在炎癥反應(yīng)、組織重塑以及創(chuàng)傷修復(fù)方面有重要作用。成年人每天產(chǎn)生的血小板數(shù)量為1×10^11，必要時，這一數(shù)目可以增加20倍或更多，其中三分之一的血小板儲存在脾中，另外三分之二在血液中循環(huán)。引起脾臟增大的疾病，可以導(dǎo)致更多的血小板滯留在脾中，使循環(huán)中血小板數(shù)減少。因此，血小板的分布會影響循環(huán)中血小板數(shù)量。盡管如此，血小板分布異常很少引起顯著的出血。在正常情況下，人血小板在血液循環(huán)中的平均壽命為7-10天。每天，大約有10-12%的循環(huán)血小板被單核巨噬系統(tǒng)所清除，主要是通過脾臟和肝臟的巨噬細(xì)胞。血小板破壞過多，也會導(dǎo)致血小板數(shù)目的減少。血小板破壞過多導(dǎo)致血小板減少的患者，其血小板存活時間顯著縮短。而骨髓衰竭導(dǎo)致血小板減少的患者，其血小板存活時間則輕度降低，主要是因為隨著血小板計數(shù)的降低，身體每天消耗的血小板在減少總量中所占的比例越來越大。在一些健康人群中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)持續(xù)性血小板數(shù)目輕度降低。經(jīng)過長期的隨訪觀察，6.9%發(fā)展為免疫性血小板減少（ITP），12%發(fā)展為非ITP的其他自身免疫性疾病，還有2%發(fā)展為骨髓增生異常綜合征（MDS）。血小板減少可由單一因素造成，例如血小板生成減少、血小板破壞增多或者脾儲存池異常，但臨床上也會有多種其他因素參與，因此需要專科醫(yī)生的全面判斷。血小板減少的分類I假性血小板減少??A抗體導(dǎo)致的血小板聚集??B血小板衛(wèi)星現(xiàn)象??C抗磷脂抗體??D糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑II血小板生成障礙所致的血小板減少??A先天性因素??B獲得性骨髓疾病????1.營養(yǎng)缺乏和酒精導(dǎo)致的血小板減少????2.克隆性血液學(xué)疾病????3.再生障礙性貧血????4.實體腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移????5.感染性物質(zhì)的骨髓浸潤????6.吞噬血細(xì)胞作用????7.免疫性血小板減少????8.藥物所致的血小板減少????9.妊娠相關(guān)的血小板減少III血小板破壞增多所致的血小板減少??A免疫性血小板減少????1.自身免疫性血小板減少（原發(fā)和繼發(fā)ITP）????2.異體免疫性血小板減少??B血栓性微血管病??C彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）???D妊娠相關(guān)的血小板減少??E血管瘤（Kasabach-Merritt現(xiàn)象）???F藥物所致免疫性血小板減少（奎寧、肝素、阿昔單抗）??G人為因素（血液透析、心肺分流術(shù)、體外膜肺氧合）??H2B型血管性血友病IV血小板分布異常所致的血小板減少??A?脾功能亢進(jìn)??B?低體溫??C?大量輸血??D?大量液體輸注V其他原因???周期性血小板減少，獲得性純巨核細(xì)胞性血小板減少等。發(fā)現(xiàn)了血小板減少，我該怎么辦？建議盡早到專業(yè)的血液門診就診，完善相關(guān)檢查，請醫(yī)生判斷可能的病因并予相應(yīng)的治療?？赡苄枰M(jìn)行的檢查：1、血常規(guī)：最常見的檢查，包括紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、白細(xì)胞分類計數(shù)及血小板（PLT）等，觀察血細(xì)胞的數(shù)量變化及形態(tài)分布。2、外周血涂片：本檢查有助于排除由于EDTA依賴性血小板凝聚而導(dǎo)致的假性血小板減少，也可以排除部分其他血液疾?。ㄈ缪ㄐ匝“鍦p少性紫癜等）。3、艾滋病病毒（HIV）、幽門螺桿菌(Hp.)和丙型肝炎病毒（HCV）等檢查：HIV、Hp.及HCV感染也可能會引起血小板減少，因此判斷病因時需要加以鑒別。4、血漿血小板生成素（TPO）：TPO具有調(diào)節(jié)成熟巨核細(xì)胞增殖和分化的作用，對血小板減少癥的診斷具有一定意義。5、抗血小板抗體測定：絕大多數(shù)ITP患者抗血小板抗體水平升高，部分病人可檢查到抗心磷脂抗體、抗核抗體陽性。6、免疫球蛋白定量：包括血清IgG、IgA、IgM等水平。免疫球蛋白含量降低可能提示免疫缺陷或選擇性IgA缺陷癥。7、骨髓涂片：骨髓是血細(xì)胞的生成場所，必要時可進(jìn)行骨髓涂片檢查，排除其他血液系統(tǒng)疾?。ㄈ绨籽 ⒃僬?、MDS等）。參考文獻(xiàn)：[1]Kaushanskyetl.?主譯陳竺,陳賽娟.威廉姆斯血液學(xué)[M].人民衛(wèi)生出版社,2020.2022年07月01日1429
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何瑛副主任醫(yī)師 銀川市第一人民醫(yī)院 血液風(fēng)濕科 題，那么接下來這位居民朋友的問題是，血小板減少怎樣治療？哦，血小板減少，嗯，血小板減少呢，它只是說臨床的一個病癥，但是它不是一個具體的啊，單一的一個疾病，那么臨床有很多疾病都會造成血小板的減少，那么比如說，呃，特發(fā)性的免疫性的血小板減少，那么還有繼發(fā)性的血小板減少，比如說繼發(fā)一些其他的疾病，比如說結(jié)體組織病啊，啊，或者一些藥物啊，感染啊，啊，這些因素呢，可以引起來血小板的減少，呃，還有呢，是要根據(jù)血小板具體減少的程度，呃，和是否有出血的癥狀來決定他的治療策略，所以呢，我建議呢，是要到門診來診治，然后呢，要明確血小板減少的這個病因啊，然后診斷明確了以后呢，然后呢，再需要進(jìn)一步的治療，嗯，嗯，好，謝謝主任的回復(fù)，呃，那么可以看接下來這位居民朋友的問題，呃。 那么接下來這位居民朋友的問題是？2022年05月20日269
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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重鏈9）相關(guān)疾病(MYH9-RD)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板減少及Dohle體樣中性粒細(xì)胞包涵體為特征[1]。隨著時間推移，大多數(shù)患者會出現(xiàn)非先天性的血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性聽力受損、早老性白內(nèi)障和腎病，往往進(jìn)展為終末期腎病和慢性肝損傷[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突變引起的，MYH9基因位于染色體22q12.3-13.1上，由41個編碼外顯子組成，這些外顯子編碼非肌性肌球蛋白重鏈IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，這是一種參與胞質(zhì)分裂、吞噬作用、細(xì)胞遷移和細(xì)胞形狀維持的細(xì)胞骨架收縮蛋白[2,7–9]。MYH9基因突變可影響造血系統(tǒng)以外的其他器官系統(tǒng)，尤其是內(nèi)耳、晶狀體和腎臟的足細(xì)胞。在2000年發(fā)現(xiàn)致病基因MYH9[6]之前，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)組合，MYH9-RD患者被診斷為May-Hegglin異常、Sebastian綜合征、Epstein綜合征或Fechtner綜合征[6,10,11]。這四種綜合征不是不同的疾病實體，自2003年始被認(rèn)為是一種單一疾病統(tǒng)稱為MYH9-RD[1]。MYH9-RD一詞涵蓋了所有具有MYH9基因致病性變異的個體，這些個體呈現(xiàn)出典型的先天性血液學(xué)特征即巨血小板減少癥和中性粒細(xì)胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle體樣包涵體），并可能在生命過程中出現(xiàn)該病的一種或多種血液外表現(xiàn)。MYH9-RD被認(rèn)為是一種罕見病，但又是遺傳性血小板減少癥中最常見的一種類型，MYH9-RD已在世界范圍內(nèi)得到診斷，沒有證據(jù)表明不同人群的患病率存在差異。既往認(rèn)為該病發(fā)病率約為1/100000，意大利MYH9-RD登記處的一項研究顯示患病率至少為3.75:1,000,000。由于輕癥患者通常偶然被發(fā)現(xiàn)，而重癥患者常被誤診為其他疾病，因此預(yù)計實際患病率會更高（1/20000~25000），其中新發(fā)突變約占30%［12 13］。Rabbolini等［14］報道NGS確診的17例MYH9 RD患者有16例誤診，其中6例被誤診為ITP。北京兒童醫(yī)院報道的一組病例中新發(fā)突變多見（5/7），缺乏陽性家族史，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)與ITP相似，該組患兒年齡偏小，因此非血液系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率低，早期僅表現(xiàn)為血小板減少，與ITP難鑒別。7例患兒均存在誤診誤治，1例患兒甚至因免疫治療無效行脾栓塞術(shù)。該病由于血小板體積巨大，MPV超出檢測上限，血細(xì)胞分析儀難以識別，誤認(rèn)為其他細(xì)胞致使機(jī)測血小板計數(shù)減少及MPV測不出，但通過人工顯微鏡下目測發(fā)現(xiàn)血小板實際值減少并不明顯，出血表現(xiàn)多輕微，故在臨床工作中亟需提高對該病的識別，避免不當(dāng)甚至錯誤的治療。[15]【臨床表現(xiàn)】MYH9-RD的臨床特征包括出生時即出現(xiàn)的血液學(xué)特征，即巨大血小板（超過40%的血小板直徑＞3.9μm）、血小板減少癥（血小板計數(shù)＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒細(xì)胞胞漿中聚集而形成的包涵體。大多數(shù)患者在其一生中會出現(xiàn)一種或多種血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，包括感覺神經(jīng)性聽力受損、腎臟疾?。ㄗ畛醣憩F(xiàn)為腎小球腎?。?、早老性白內(nèi)障及肝酶升高。[16.17]1.血液系統(tǒng)表現(xiàn)：所有MYH9-RD患者從出生起就存在巨大血小板?！把“鍦p少”可以從輕微到嚴(yán)重。血小板計數(shù)通常保持穩(wěn)定。少數(shù)患者血小板計數(shù)處于正常范圍下限，巨大血小板和中性粒細(xì)胞MYH9蛋白包涵體是這些患者的唯一表現(xiàn)。自發(fā)性出血傾向是否存在和嚴(yán)重程度與血小板減少的程度相關(guān)。大多數(shù)患者無自發(fā)性出血或只是容易“瘀青”，只有在外傷、手術(shù)及有創(chuàng)操作后才有明顯出血風(fēng)險。大約30%的MYH9-RD患者有自發(fā)性皮膚黏膜出血，主要是月經(jīng)過多、鼻出血和牙齦出血。危及生命的出血很少見。2.血液系統(tǒng)外表現(xiàn)：一項研究顯示約有50%的患者存在感音神經(jīng)性聽力受損，平均發(fā)病年齡為31歲。并且隨著時間的推移，預(yù)計大多數(shù)患者都會發(fā)生感音神經(jīng)性聽力受損[16]。從10歲到60歲，聽力受損的發(fā)病率是均勻分布的。在出現(xiàn)聽力受損的患者中，36%在20歲之前出現(xiàn)，33%在20至40歲之間出現(xiàn)，31%在40歲后出現(xiàn)。聽力受損通常是雙側(cè)的。診斷后，盡管少數(shù)患者聽力受損程度保持穩(wěn)定，但多數(shù)患者聽力受損程度通常會隨著時間推移而進(jìn)展。早發(fā)性聽力受損通常進(jìn)展得更快，并可導(dǎo)致重度耳聾[19]。聽力受損影響日常生活的比例高達(dá)90%[16]。腎小球腎病可表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板減少而非腎小球病變引起，因此，蛋白尿是腎小球受累的更可靠證據(jù)。腎小球腎病的平均發(fā)病年齡為27歲，72%的患者在35歲之前被診斷。大多數(shù)患者的腎損傷將進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，進(jìn)展為ESRD的總體年發(fā)生率為6.79%。中位隨訪36個月后，64%發(fā)展為慢性腎病，43%發(fā)展為ESRD[16]。在某些情況下，腎損傷也可能發(fā)生較晚或進(jìn)展較慢。白內(nèi)障的平均發(fā)病年齡為37歲，但也有先天性白內(nèi)障的報道。大多數(shù)患者的白內(nèi)障是雙側(cè)的且隨著時間的推移而進(jìn)展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）通常隨時間保持穩(wěn)定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何進(jìn)展為肝衰竭的報告[18,20]。3.基因型與臨床表型的關(guān)系：與存在MYH9尾部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者相比，具有MYH9頭部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者常存在更嚴(yán)重的血小板減少癥。發(fā)生腎損傷、聽力受損以及白內(nèi)障的風(fēng)險取決于特定的MYH9致病性變異[16]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與“肝酶升高”顯著相關(guān)的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸殘基702密碼子中的致病變異（位于頭部結(jié)構(gòu)域的短功能SH1螺旋中）與最嚴(yán)重的表型相關(guān)。具有Arg702替換的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計數(shù)通常＜50×109/L），并且預(yù)計所有患者都會在40歲之前發(fā)生腎病和嚴(yán)重的聽力受損。此外，這些患者的腎病通常會迅速進(jìn)展為ESRD。（2）隨著時間推移，p.Asp1424His替換的患者發(fā)生血液外表現(xiàn)呈中高風(fēng)險。預(yù)計所有這類患者均會在60歲之前出現(xiàn)聽力受損，大多數(shù)患者在60歲之前發(fā)生腎病，白內(nèi)障風(fēng)險高于其他基因型患者。（3）編碼SH3樣基序與頭部結(jié)構(gòu)域上部50-kd子結(jié)構(gòu)域之間連接殘基的致病變異或?qū)е戮彼釟埢?165替換的變異與聽力受損的高風(fēng)險相關(guān)（預(yù)計所有患者均會在60歲之前發(fā)生聽力受損），但腎病和白內(nèi)障的風(fēng)險較低。（4）p.Asp1424Asn與p.Glu1841Lys替換，以及導(dǎo)致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改變的無義或移碼致病突變，與隨著時間推移發(fā)生臨床表現(xiàn)的低風(fēng)險相關(guān)。因此，巨血小板減少癥通常是這類患者終生唯一與臨床相關(guān)的疾病特征[16]。4.外顯率：對于以下先天性特征，外顯率是完全的。這些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多癥，（2）中性粒細(xì)胞中MYH9蛋白聚集體（包涵體），（3）除極少數(shù)患者血小板計數(shù)剛好高于臨界值(150×109/L)以外，絕大多數(shù)患者存在血小板減少癥。但感覺神經(jīng)性耳聾、腎小球腎病、早老性白內(nèi)障和肝酶升高的發(fā)病和嚴(yán)重程度不同。5.術(shù)語演變：過去，MYH9-RD曾被稱為Epstein綜合征、Fechtner綜合征、May-Hegglin異常、Sebastian綜合征（Sebastian血小板綜合征）和常染色體顯性耳聾17（DFNA17）。前四種表型均以血小板減少癥伴巨血小板為特征，根據(jù)血涂片中性粒細(xì)胞中D?hle樣小體的存在以及MYH9-RD其他表現(xiàn)的不同組合進(jìn)行分類（見表2）。DFNA17最初被認(rèn)為源自單一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性變異導(dǎo)致的感覺神經(jīng)性聽力受損[26]。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，“p.Arg705His替代”雜合子患者也可出現(xiàn)MYH9-RD的其他典型表現(xiàn)[27,28]?！緦嶒炇覚z查】1.血小板異常血小板減少：血小板計數(shù)＜150×109/L大血小板增多：出生時即出現(xiàn)大血小板增多是MYH9-RD的標(biāo)志，是重要的提示信息。據(jù)報道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直徑為4.5μm（95%置信區(qū)間，4.2-4.8μm），而55名健康對照者的平均血小板直徑為2.6μm（95%置信區(qū)間，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片檢查中，總能出現(xiàn)巨大血小板（即比紅細(xì)胞大的血小板）。此外，平均血小板直徑＞3.7μm和/或＞40%的血小板直徑大于3.9μm（相當(dāng)于紅細(xì)胞直徑的一半）在MYH9-RD與其他血小板減少癥的鑒別方面具有很好的敏感性與特異性[21]。需要注意的是“血細(xì)胞分析儀”無法識別MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板計數(shù)和大小。MYH9致病性變異通常與血小板功能缺陷無關(guān)，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒細(xì)胞異常Dohle樣小體：MYH9-RD患者的外周血涂片經(jīng)常規(guī)染色后在顯微鏡下可觀察到中性粒細(xì)胞胞漿中“模糊的”、略嗜堿性的包涵體（類似于感染患者的Dohle小體，系異常MYH9蛋白的聚集體，而正常MYH9蛋白在中性粒細(xì)胞胞漿中是均勻分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中發(fā)現(xiàn)Dohle樣小體，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫熒光染色的外周血涂片中可以觀察到中性粒細(xì)胞胞漿中存在MYH9蛋白的典型聚集體（即Dohle樣小體）。這種包涵體在患者出生時及整個生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中檢測到。因此，中性粒細(xì)胞胞漿的“免疫熒光染色”已被確定為MYH9-RD的診斷試驗，其特異性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶見血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。4.基因檢測（1）單基因檢測：首先進(jìn)行MYH9的序列分析以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入、錯義、無義以及剪接點突變。需要注意的是，由于測序方法的局限性，可能無法檢測到單外顯子、多外顯子以及全基因缺失或重復(fù)。因此，如果沒有檢測到變異，下一步應(yīng)進(jìn)行“靶向的”基因缺失及重復(fù)分析，以檢測外顯子和全基因缺失或重復(fù)。（2）包含MYH9以及其他與鑒別診斷相關(guān)的多基因組合檢測：最有可能以最合理的成本識別疾病的遺傳病因，同時能限定性識別意義不確定的變異以及無法解釋的臨床表型所涉及的基因致病變異。（3）基因組檢測不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及的基因。最常應(yīng)用全外顯子組測序，有時也可以應(yīng)用全基因組測序。【診斷】對具有“提示性”臨床表現(xiàn)及實驗室特征的患者進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測鑒定出MYH9基因存在雜合性致病變異即可診斷。值得注意的是，如果發(fā)現(xiàn)意義未明的雜合性MYH9基因變異并不能確定或排除診斷。在這種情況下，通過對血涂片進(jìn)行免疫熒光染色尋找中性粒細(xì)胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集體（包涵體）是評估變異致病性的有用工具[25]。分子遺傳學(xué)檢測方法包括基因靶向檢測（單基因檢測和多基因組檢測）和全基因組檢測（外顯子組測序和基因組測序）的組合，具體如何選擇取決于臨床表型?；虬邢驒z測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有“提示性特征”的患者可以應(yīng)用基因靶向檢測進(jìn)行診斷，反之可應(yīng)用基因組檢測進(jìn)行診斷?！捐b別診斷】MYH9-RD的鑒別診斷包括獲得性和其他遺傳性血小板減少癥以及膠原蛋白IV相關(guān)腎病。1.獲得性血小板減少癥主要應(yīng)與特發(fā)性（自身免疫性）血小板減少性紫癜（ITP）鑒別。作為最常見的獲得性血小板減少癥，ITP與MYH9-RD的鑒別具有挑戰(zhàn)性，MYH9-RD經(jīng)常被誤診為ITP。誤診常會導(dǎo)致錯誤的治療（如應(yīng)用免疫抑制劑和脾切除術(shù)），不僅對MYH9-RD無效，且可能有害。來自意大利MYH9-RD登記處的資料顯示，大約60%的MYH9-RD病例曾被診斷為ITP，30%接受了不適當(dāng)?shù)闹委?，包括脾切除術(shù)[17]。如果家族史缺乏或不明確，可以通過顯微鏡下檢測外周血涂片來鑒別[21]：MYH9-RD患者的血小板明顯大于ITP患者，以平均血小板直徑＞3.7μm區(qū)分MYH9-RD和ITP，敏感性為86%，特異性為87%。另外，“超過40%的血小板＞3.9μm（大約是紅細(xì)胞直徑的一半）”用以區(qū)分MYH9-RD與ITP，其敏感性和特異性分別是85%與87%。通過免疫熒光染色檢測中性粒細(xì)胞中的MYH9蛋白也可用于鑒別。分子遺傳學(xué)檢測可確定MYH9-RD的診斷。2.其他遺傳性血小板減少癥3.遺傳性腎炎Alport綜合征的腎臟受累范圍從孤立的非進(jìn)行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性腎病和終末期腎病為特征的進(jìn)行性腎病?；颊咄ǔ４嬖诟幸羯窠?jīng)性聽力受損和特征性眼部異常。極少數(shù)患者伴有主動脈疾病或彌漫性平滑肌瘤病。Alport綜合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性變異導(dǎo)致的，遺傳方式為X連鎖、常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。當(dāng)腎病與“巨血小板減少癥”同時存在時，強(qiáng)烈提示MYH9-RD?！局委煛拷ㄗh由相關(guān)學(xué)科專家進(jìn)行多學(xué)科管理，包括具有止血專業(yè)知識的血液科醫(yī)生以及腎臟科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生和眼科醫(yī)生等。1.血小板減少和/或出血傾向（1）局部止血措施是大多數(shù)皮膚黏膜出血的一線治療，通常足以控制輕度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或內(nèi)窺鏡燒灼出血部位以治療鼻出血；通過縫合外傷或手術(shù)傷口止血；用浸有氨甲環(huán)酸的紗布加壓貼敷，以治療淺表創(chuàng)面出血；應(yīng)用氨甲環(huán)酸的漱口水治療牙齦出血等。（2）血小板輸注：可暫時提高血小板計數(shù)，并可有效止血。然而，血小板輸注也存在輸血反應(yīng)、感染性疾病傳播以及同種異體免疫導(dǎo)致血小板輸注無效等缺點。因此，血小板輸注應(yīng)僅限于治療無法以其他方式控制的活動性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板輸注也可作為預(yù)防措施，為手術(shù)和分娩等“止血挑戰(zhàn)”做準(zhǔn)備。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一種口服血小板生成素（TPO）受體激動劑，而血小板生成素是一種刺激血小板生成的天然激素。兩項前瞻性II期臨床試驗表明，應(yīng)用艾曲泊帕3~6周可使大多數(shù)MYH9-RD患者的血小板計數(shù)有效提高從而減少或消除出血傾向。第一項研究顯示11/12名患者對該藥有反應(yīng)[32]。最近的一項研究顯示所有9名患者都對艾曲泊帕有反應(yīng)[33]。兩項研究均顯示患者對治療的耐受性良好。最近一項來自單中心的回顧性病例系列報道了MYH9-RD伴嚴(yán)重血小板減少癥的高出血風(fēng)險患者的11次連續(xù)手術(shù)，應(yīng)用艾曲泊帕進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。在其中的10次手術(shù)中，無出血增多或其他并發(fā)癥發(fā)生，亦未輸注血小板[34]。因此認(rèn)為在MYH9-RD患者中短期應(yīng)用艾曲泊帕，以暫時增加血小板計數(shù)，為擇期手術(shù)或其他侵入性手術(shù)做準(zhǔn)備是可行的。（4）抗纖溶藥物：如氨甲環(huán)酸或ε-氨基己酸，可以用于治療輕至中度皮膚黏膜出血[3]。抗纖溶藥物也被經(jīng)驗性地用于手術(shù)或其他“止血挑戰(zhàn)”前，尤其是低出血風(fēng)險手術(shù)[35]。（5）去氨加壓素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血時間縮短[36]。也有報道在應(yīng)用DDAVP進(jìn)行預(yù)防后成功進(jìn)行了手術(shù)[37]。然而，目前仍然缺乏針對MYH9-RD的相關(guān)臨床研究。（6）口服避孕藥：通常可有效預(yù)防及控制月經(jīng)過多。但需要關(guān)注應(yīng)用含雌激素的口服避孕藥相關(guān)的血栓風(fēng)險。（7）定期的牙齒護(hù)理和良好的口腔衛(wèi)生對于預(yù)防牙齦出血至關(guān)重要。2.感音神經(jīng)性聽力受損（1）助聽器可用于臨床上有明顯聽力受損的患者。（2）人工耳蝸植入：對10名患者的回顧性分析以及一些病例報告顯示，對于大多數(shù)重度耳聾的MYH9-RD患者，人工耳蝸植入可有效恢復(fù)聽力功能[37,17]。3.腎?。?）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。一些回顧性觀察顯示，在MYH9-RD患者腎病早期給予ACEI和/或ARB可能會減少尿蛋白[38,39]，進(jìn)而延緩腎損害的進(jìn)展。（2）腎臟替代療法（透析和腎移植）：是進(jìn)展為終末期腎病的MYH9-RD患者的唯一治療方法。4.白內(nèi)障有指征時可進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)?！镜湫筒±炕純?，男，5歲，主因“血小板減少1月”人院。患兒1月前因“發(fā)熱半天”行血常規(guī)檢查偶然發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)減少，為49×109／L，白細(xì)胞和血紅蛋白正常。在外院診斷“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，給予丙種球蛋白2g／kg×2天、潑尼松lmg／kg×2周治療，無效。平時無出血傾向。入院查體：全身皮膚黏膜無出血點、瘀斑，心肺腹和神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常發(fā)現(xiàn)?；純焊福?9歲，20年前曾因“上消化道大出血并發(fā)出血性休克”而急診住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，既往無消化道潰瘍和肝病史，住院檢查首次發(fā)現(xiàn)血小板減少，同時發(fā)現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜色素變性，曾做骨髓穿刺檢查報告血小板體積大(具體不祥)，藥物治療無效(用藥不詳)。后曾經(jīng)至天津某醫(yī)院就診，診斷為“巨大血小板綜合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但無皮膚出血點、瘀斑、鼻衄和齒齦出血等。2年前外傷后，雙眼視網(wǎng)膜色素變性。聽力正常?；純焊赣?個姐姐和1個弟弟，曾經(jīng)查血小板計數(shù)均正常?；純鹤婺附≡冢?jīng)查血小板計數(shù)正常?；純鹤娓?0余年前死于外傷后的顱內(nèi)出血，血小板計數(shù)不詳。患兒的家系圖見圖l。否認(rèn)腎功能衰竭、耳聾和白內(nèi)障家族史。患兒母親家系中無同類疾病。患兒機(jī)測外周血白細(xì)胞計數(shù)為9．06×109／L，血紅蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板體積無法測出。人工血小板計數(shù)50×109／L。外周血涂片：(1)白細(xì)胞分類未見異常。(2)中性粒細(xì)胞胞漿中可見藍(lán)色包涵體，包涵體特征為：藍(lán)色，形狀呈梭形、小棒形、橢圓形或不規(guī)則形，每個細(xì)胞內(nèi)可有l(wèi)～3個，分布在胞漿邊緣或胞漿內(nèi)(圖3)。(3)血小板散在易見，大小不等，部分血小板個體偏大，直徑約6μm(正常血小板直徑2—4μm)，大血小板占31％(圖3)。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：增生明顯活躍，粒系共占56％，部分中性晚幼粒細(xì)胞及以下各階段均可見藍(lán)色包涵體，紅系和淋巴系未見異常，巨核細(xì)胞數(shù)量增多，可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，部分成熟巨核細(xì)胞產(chǎn)生巨大畸形血小板。尿常規(guī)，凝血功能和肝、腎功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(參考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(參考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(參考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(參考值95．5％一98．3％)。胸部和雙側(cè)尺橈骨正位X線攝片未見異常。電測聽正常。左、右眼視力均為1．0，眼底檢查未見異常。透射電鏡檢查：見多量紅細(xì)胞、體積較大的血小板、少量淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞內(nèi)有較多顆粒，在細(xì)胞漿周邊及細(xì)胞核周圍見界限清楚的、無單位膜包繞的小體，其內(nèi)為排列不規(guī)則的微絲及散在的核糖體，未見其他細(xì)胞器(圖4)。掃描電鏡檢查：見多量紅細(xì)胞、體積較大的血小板及少量淋巴細(xì)胞(圖5)?；純焊傅耐庵苎科瑱z查：白細(xì)胞分類未見異常，大部分中性粒細(xì)胞胞漿中可見藍(lán)色包涵體，血小板大小不等，大部分血小板個體偏大，直徑約5—6μm。左、右眼視力均為0.1，晶體密度大，雙眼底視網(wǎng)膜可見骨細(xì)胞沉積，考慮雙視網(wǎng)膜色素變性。尿常規(guī)：尿蛋白微量，隱血微量，鏡檢未見異常。肝、腎功能檢查未見異常。粗測聽力未見異常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％?；純杭捌涓改傅幕蚍治鼋Y(jié)果：擴(kuò)增患者M(jìn)HY9cDNA，其中一個片段DNA經(jīng)測序顯示存在雜合的C＞T的堿基轉(zhuǎn)換，該堿基轉(zhuǎn)換位于基因組DNA第40外顯子序列內(nèi)(圖6A)。進(jìn)而擴(kuò)增患者M(jìn)HY9基因的第40外顯子，經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)第40外顯子第5797位堿基c轉(zhuǎn)換為T(g．5797c＞T，圖6B)，且呈雜合狀態(tài)，與cDNA測序結(jié)果一致，該堿基轉(zhuǎn)換使第1933位密碼子由CGA轉(zhuǎn)為TGA，編碼的氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)，患者父親第40外顯子發(fā)生了同樣改變，也呈雜合狀態(tài)(圖6C)，而其母親第40外顯子序列正常(圖6D)?；純涸\斷：MHY9相關(guān)疾病。【參考文獻(xiàn)】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychain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