隨著知識的普及與發(fā)展，越來越多的家長都會關(guān)注孩子的發(fā)育。然而，男科門診仍然會遇到很多青少年青春期發(fā)育延遲的病例，而且多數(shù)是由于家長的重視程度不夠，導致病情延誤。這些家長都會簡單地認為男孩“性晚熟”是很正常的，認為孩子還小，遲早會出現(xiàn)男性特征，過一段時間自然就發(fā)育了。豈不知有些男孩可能已經(jīng)出現(xiàn)了遺傳性或先天性的性腺發(fā)育不全，耽誤了早期治療的時機，從而影響成年后的生育力和性功能。一.?青春期發(fā)育的標志腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶雄性激素（ACTH控制的DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期開始前1~2年（約在9~10歲時）顯著增高，腎上腺分泌的雄激素與陰毛和腋毛的生長有關(guān)。1.青春期啟動的標志內(nèi)在因素：與非快速動眼相睡眠相關(guān)的GnRH脈沖分泌峰（每90min），LH和FSH（增高更明顯）亦出現(xiàn)和GnRH同步的分泌脈沖；外在表現(xiàn)：陰囊增大，變紅而癢，睪丸增大（長徑超過2.5cm或容積大于4ml）。2.陰毛的發(fā)育分級P1：無陰毛；P2：陰莖根部有少數(shù)著色不深的長毛；P3：毛色變黑，變粗，擴展至恥骨聯(lián)合；P4：毛的特征和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴展至股內(nèi)側(cè)面；P5：毛的分布為三角形，向下已擴展至股內(nèi)側(cè)面。3.外生殖器的發(fā)育分級G1：青春期前狀態(tài)；G2：睪丸開始長大，長徑大于2.5cm，陰囊增大，膚色變紅；G3：陰莖開始生長，增大增粗，睪丸和陰囊進一步生長；G4：陰莖頭開始發(fā)育，陰莖睪丸陰囊進一步生長，陰囊皮膚皺褶，色素加深；G5：生殖器的大小和形態(tài)如成人。二、青春期發(fā)育異常不知從何時起，對男性審美從粗糙粗獷的漢子變成了精致的花美男。身材高瘦、皮膚白皙也成了很多女孩子心目中的帥哥。然后，在男科醫(yī)生眼里卻認為，在青春期發(fā)育開始，男性下丘腦功能活化，刺激睪丸發(fā)育，大量的雄激素就應(yīng)該讓他們骨骼粗壯、肌肉發(fā)達、皮膚粗糙，胡須汗毛濃郁；童聲也會變得更低沉。這才是男性正常的性別特征，不然，有可能在性腺發(fā)育方面出現(xiàn)異常。男孩年滿14歲或在正常青春期啟動平均年齡2.5個標準差以上，仍無第二性征發(fā)育的征兆(睪丸容積＜4ml)即為男性青春期發(fā)育障礙。此外，即便青春期啟動正常，若其進程受阻，5年后仍未完成第二性征的發(fā)育也被認為是青春期發(fā)育延遲。而性早熟是男孩9歲之前，睪丸體積＞4ml，或陰毛發(fā)育。男孩常見青春期發(fā)育遲緩，女孩多見性早熟。三.男性青春期發(fā)育延遲有哪些原因呢？幾十年來男性青春期發(fā)育疾患逐年增加的趨勢，很多十三四歲的孩子對遺精、勃起等正常的生理反應(yīng)感到疑惑。在門診也時常接診到性腺發(fā)育遲緩的成年患者，他們對男性性發(fā)育也是一知半解。家長更是對孩子青春期發(fā)育的情況缺乏關(guān)注，以至于一些男性性發(fā)育異常的疾病，在他們成年后出現(xiàn)不育才得以確診。青春期發(fā)育遲緩原因分為生理性（體質(zhì)性發(fā)育延遲（時鐘慢））和病理性（下丘腦-垂體疾病、性腺功能減退癥、雄激素不敏感綜合征）。1.生理性：體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲是青春期延遲最常見的原因，發(fā)生率為1/40，其病理生理基礎(chǔ)是GnRH脈沖式分泌增高的延遲，屬常染色體性腺顯性遺傳。通常有以下表現(xiàn)：1.有家族史，如果父母或親戚有類似發(fā)育晚的情況，特別是體型偏瘦者，有可能屬于此類；2.生產(chǎn)遲緩，檢測骨齡顯著落后于生理年齡；3.每年身高增長速率接近正常，但身高落后于骨齡；4.性激素水平處于青春期水平；5.可排除其他全身性疾病、營養(yǎng)不良、遺傳疾病或其他先天性疾病等。2.病理性：繼發(fā)性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退癥：最常見，啟動障礙；原發(fā)性（睪丸）性腺功能減退癥：少見，能啟動，可能發(fā)育慢、不完全；雄激素不敏感綜合征：部分型，罕見，能啟動，發(fā)育障礙或不完全。四.?診斷1.青春期發(fā)育異常男童就診后要仔細詢問出生及生長發(fā)育史、智力水平、腮腺炎睪丸炎史、用藥史、嗅覺、家族史及家長對疾病的認識和治療期望。2.關(guān)注患兒身高、體重、四肢長度、皮膚、嗓音、胡須、腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、陰囊、睪丸、陰莖等。:①血清睪酮和促性腺激素測定男性青春期發(fā)育延遲患者血清睪酮水平均低。促性腺激素(LH、FSH)，除促性腺激素性性腺功能減退患者升高外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者低于正常青春期已啟動者。重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。②垂體功能的評估除高促性腺激素性性腺功能減退患者外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者均需評估全垂體功能，以明確病因，做出分類，從而恰當治療。主要檢測的指標：生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、泌乳素(PＲL)、甲狀腺軸激素(FT4/TSH)、腎上腺軸激素(ACTH/皮質(zhì)醇(8am))的檢測及測量24h的尿量等?？耸暇C合征患者的染色體核型異常，其典型核型為47,XXY。IHH染色體核型正常，為46,XY。:骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標尺。骨齡測定有多種方法，通常是拍左手腕部X線片，用GP圖譜，根據(jù)手掌和腕關(guān)節(jié)的骨骼形態(tài)來判定骨齡。正常男性骨齡達到12歲時，青春發(fā)育自然啟動。青春期延遲患者的骨齡一般落后生物年齡2年以上。:檢查以明確下丘腦-垂體是否有病變。IHH鞍區(qū)無異常，部分患者出現(xiàn)嗅球和嗅束發(fā)育不良。PSIS可表現(xiàn)為垂體柄缺如或變細、垂體后葉異位、垂體前葉偏小等影像學異常。AHH多有鞍區(qū)病變。驗:GnRH促進垂體促性腺激素的合成和釋放，用來評價垂體前葉促性腺激素細胞的儲備功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明顯升高。垂體病變者，注射GnRH后，血清LH水平幾乎不升高。體質(zhì)性或慢性疾病導致的青春發(fā)育延遲者，血清LH基礎(chǔ)值低，刺激后血清LH水平會明顯升高。目前GnRH興奮試驗用藥多用類似物(例如：曲普瑞林，規(guī)格:100μg/支)，其作用強于GnRH(戈那瑞林)。具體方法為：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血測LH及FSH。此方法簡單經(jīng)濟、依從性好。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn):?如果60minLH≥12IU/L提示HPG軸完全啟動或CDGP；如60minLH≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷為IHH；60minLH在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪觀察其變化。:HCG化學結(jié)構(gòu)和生物學效應(yīng)均類似LH，可促進睪丸間質(zhì)細胞合成及釋放睪酮。HCG興奮試驗主要有兩種方法：單次肌注HCG2000～5000IU，測定注射前及注射后24、48、72小時血清睪酮水平或肌注HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前及注射后第4、7、10、14天血清睪酮水平。血清睪酮≥100ng/dl提示存在睪丸間質(zhì)細胞，血清睪酮≥300ng/dl提示間質(zhì)細胞功能良好。該試驗可能存在假陰性，應(yīng)慎重評估試驗結(jié)果，必要時重復試驗或試驗性促性腺激素治療3個月，觀察血清睪酮水平變化。五.?青春期發(fā)育遲緩，應(yīng)該如何處理呢？(一)對男性青春期延遲患者進行治療的主要目的為：1.促進男性第二性征的發(fā)育；2.使患者成年后獲得生育能力；3.解除患者因發(fā)育延遲帶來的心理問題。(二)青春期發(fā)育異常治療可以選擇觀察等待和臨床干預。1.觀察等待：通常情況下，大多數(shù)男孩在11-12歲會出現(xiàn)男性第二性征，如身高激增，聲調(diào)變得低沉，胡須、腋毛及陰毛生長，外生殖器迅速增大且顏色加深等表現(xiàn)。如果患者來自農(nóng)村或邊遠山區(qū)等生活條件比較差的地方，可能因營養(yǎng)狀況不佳出現(xiàn)發(fā)育延遲，但一般不超過14歲。如果CDGP的診斷已經(jīng)明確，建議生活方式干預及隨訪觀察，一般無需藥物治療。均衡的營養(yǎng)攝入、充足的睡眠及適當?shù)捏w育運動是青春期發(fā)育的必要保障。若患兒骨齡已達到12歲，可每3～6個月隨訪1次，觀察第二性征發(fā)育的演進過程，并用Tanner分期法詳細記錄患兒第二性征發(fā)育情況，尤其要注意睪丸容積大小的變化。隨訪時需采血測定LH、FSH、睪酮水平和評估骨齡。大多數(shù)患兒會逐漸的青春發(fā)育。如果患兒心理壓力較大，家屬及患兒強烈要求，可采取小劑量雄激素誘導青春發(fā)育。用藥原則是：①患兒滿14歲，并有明顯的骨齡延遲(延遲2歲以上)；②治療時應(yīng)避免骨齡增長過快對終身高產(chǎn)生不良影響；③出現(xiàn)第二性征發(fā)育即可停止治療。給藥方法：口服十一酸睪酮軟膠囊40mg，每天1～3次(隨餐服用)，或十一酸睪酮注射劑100～125mg，肌內(nèi)注射，每月1次。每3個月隨訪1次，評價療效反應(yīng)，通常半年到1年可看到明顯青春發(fā)育。如果雄激素補充治療1年以上仍未發(fā)育或停止治療后發(fā)育終止則應(yīng)重新考慮是否診斷有誤。2.臨床干預：兒子到了14歲后，父親應(yīng)該在孩子洗澡或換衣服時注意觀察陰莖和睪丸等外生殖器發(fā)育情況，如果發(fā)現(xiàn)外生殖器偏小和胡須陰毛稀少等情況，懷疑小孩是青春期發(fā)育遲緩的，要盡快帶小孩到大醫(yī)院的男科或內(nèi)分泌科就診。及時治療，可以使青春期發(fā)育延遲男孩的生殖系統(tǒng)恢復正常發(fā)育，有助于維護其身心健康、成年后的生育力和新功能。切記懷著“等一等”“難為情”或“怕麻煩”的心態(tài)，以免給男孩帶來不可挽回的身心傷害。①慢性疾病或營養(yǎng)不良導致治療重點在于明確和去除原發(fā)病因，改善患兒的營養(yǎng)狀態(tài)。一般情況下，病因去除或營養(yǎng)狀態(tài)改善后，青春期發(fā)育會自發(fā)出現(xiàn)，并表現(xiàn)出追趕生長現(xiàn)象，身高的增長速度出現(xiàn)一過性加快，回歸到同齡男孩的正常生長曲線范圍之內(nèi)。最終身高和青春期發(fā)育均與同齡人相似。②低促性腺激素性性腺功能減退的治療全模擬：GnRH脈沖泵；GnRH脈沖垂體泵治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過脈沖皮下注射戈那瑞林的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達到有效刺激垂體分泌LH與FSH。與HCG/HMG雙促性腺激素的療法相比，GnRH脈沖治療更符合生理模式。GnRH脈沖治療適用于GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲備功能完好、有生育意愿的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，不適用于垂體促性腺功能細胞儲備差的患者。治療方案為初始戈那瑞林10μg/90min。帶泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。此后2～3個月隨訪1次，監(jiān)測血FSH、LH、T和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量，戈那瑞林最大劑量25μg/90min，盡可能將血T穩(wěn)定在正常中值水平。經(jīng)HCG/HMG聯(lián)合治療或GnＲH脈沖治療后，雖有一定數(shù)量的精子生成，但精子數(shù)量少或質(zhì)量不高的，不能自然使配偶懷孕的患者，可考慮采取輔助生殖技術(shù)治療。治療期間，睪丸容積明顯增大超過6ml，但精液檢查中一直未檢測到精子的患者，可考慮顯微鏡下微創(chuàng)睪丸手術(shù)取得精子，進行輔助生殖技術(shù)助孕。部分模擬：rFSH（hMG）、hCG，此方法適用于有生育要求的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者。HCG/HMG聯(lián)合治療可促進其睪丸組織的生長發(fā)育，使其恢復自身合成和分泌雄激素功能的同時，啟動精子發(fā)生和成熟過程，最終達到生育目的。治療方案為：HCG2000IU，每周2次，治療過程中盡量使血睪酮維持在成人正常范圍；3～6個月后添加HMG75～150IU，每周2～3次。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)將5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化鈉注射液中，每周1次，其療效與每周總劑量相同而分2～3次方案的療效相當，這樣大大減少了注射次數(shù)，提高了患者的依從性。治療期間每2～3個月隨訪1次，需監(jiān)測血睪酮和LH水平、睪丸容積和精液常規(guī)；70%～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。如治療過程中血睪酮水平均低于100ng/dl或治療3年期間睪丸容積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。適用于下丘腦或垂體異常者，hCG治療也宜從小劑量（如500IU/次，2次/周）起始；終端模擬（睪酮替代或補充）：適用于睪丸異?；虿G酮受體異常者。建議口服十一酸睪酮（80mg~160mg/日），模擬青春發(fā)育早期雄激素分泌模式。一般用藥6個月后可有明顯男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治療2年內(nèi)，2～3個月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸容積、血LH、FSH和睪酮變化。如發(fā)現(xiàn)睪丸容積有進行性增大，應(yīng)停止治療，重新評價患者的HPG軸功能是否逆轉(zhuǎn)為正常③高促性腺激素性性腺功能減退的治療HyperH的根本病變在于睪丸組織本身，此類患者一般用雄激素終身替代治療，其原則和具體方案與HH患者雄激素治療方案相同。通過雄激素補充完善和維持第二性征，維持正常性功能。目前通過顯微鏡下睪丸取精術(shù)，可使約60%克氏綜合征患者獲得精子用于輔助生殖技術(shù)助孕。