近來(lái)朋友轉(zhuǎn)介了一位特殊學(xué)校的小朋友就診，家長(zhǎng)描述孩子從小發(fā)育遲緩，1歲半會(huì)走，2歲會(huì)說(shuō)，如今8歲了，只能說(shuō)4-5個(gè)字的簡(jiǎn)單句，社交、學(xué)習(xí)和自理能力差，一直在社會(huì)機(jī)構(gòu)和特殊學(xué)校訓(xùn)練，進(jìn)步有限。一個(gè)月前感冒一次后出現(xiàn)走不穩(wěn)、經(jīng)常摔跤，進(jìn)食吞咽不如以前，喜歡躺著、睡覺(jué)偏多。曾經(jīng)查過(guò)頭顱磁共振懷疑髓鞘化發(fā)育不良。想收住院再全面檢查一下限于家長(zhǎng)原因暫時(shí)拒絕，只好門診檢查，血常規(guī)生化全套乳酸和羥丁酸測(cè)定結(jié)果正常，視頻腦電圖少量癲癇樣放電，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)跟肌陣攣、失張力和痙攣發(fā)作等導(dǎo)致跌倒發(fā)作的放電模式，磁共振片子改變似乎也沒(méi)有疾病指向性。到底是啥病？幸虧初診時(shí)憑醫(yī)生的第六感（潛意識(shí)里的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)點(diǎn)）在生化檢查里面增增選了同型半胱氨酸測(cè)定，好家伙！報(bào)告單里面的數(shù)值高達(dá)208umol/L(正常范圍0-15)，當(dāng)機(jī)立斷做了血尿代謝篩查，正如所想，各項(xiàng)指標(biāo)改變均支持“甲基丙二酸血癥并高同型半胱氨酸血癥”的診斷。接下來(lái)的診療方案一下變得明朗，基因診斷、啟動(dòng)治療方案、監(jiān)測(cè)代謝指標(biāo)改變和癥狀改善情況、遺傳咨詢，一系列的系統(tǒng)化管理希望孩子能好起來(lái)。病因和機(jī)制甲基丙二酸血癥是先天性代謝病中最常見(jiàn)類型，部分患兒合并高同型半胱氨酸血癥。病因涉及多種基因突變，包括：MMACHC,MMADHC,LMBRD1,ABCD4或HCFC1，分別引起cblC,cblD,cblF,cblJ,和cblX型臨床表型。這些基因皆參與維生素B12的代謝。當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)影響體內(nèi)制造維生素B12的過(guò)程，導(dǎo)致腺苷鈷胺素（AdoCbl）或甲基鈷胺素（MeCbl）缺乏。若沒(méi)有腺苷鈷胺素（AdoCbl），則蛋白質(zhì)和脂質(zhì)無(wú)法正確地被分解，這種缺陷會(huì)導(dǎo)致有毒化合物質(zhì)在身體內(nèi)的器官和組織中累積，最后導(dǎo)致甲基丙二酸血癥。若沒(méi)有甲基鈷胺素（MeCbl），高半胱胺酸無(wú)法轉(zhuǎn)變成甲硫胺酸，最后高半胱胺酸就會(huì)在體內(nèi)累積，而甲硫胺酸會(huì)耗盡。有些過(guò)量的高半胱胺酸會(huì)在尿液中排出，就變成高胱胺酸尿癥（Homocystinuria）。其它和維生素B12的制造有關(guān)的基因若發(fā)生突變，同樣也會(huì)引起相關(guān)癥狀。若這些突變只影響腺苷鈷胺素（AdoCbl）的產(chǎn)生，會(huì)造成甲基丙二酸血癥；而只影響甲基鈷胺素（MeCbl）的產(chǎn)生，則導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。研究已發(fā)現(xiàn)MMACHC基因突變會(huì)阻礙腺苷鈷胺素（AdoCbl）及甲基鈷胺素（MeCbl）的產(chǎn)生，使這兩種輔酶都缺乏，進(jìn)而無(wú)法正常發(fā)揮作用，造成甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥cblC型，會(huì)導(dǎo)致發(fā)育遲緩、眼睛缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題、血液中異常等臨床癥狀。甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥通常為常染色體隱性遺傳模式，通常父母均為無(wú)癥狀攜帶者，各自有一個(gè)突變基因，每次懷孕有25%機(jī)率子代成為隱性遺傳疾病的患者?？梢酝ㄟ^(guò)產(chǎn)前診斷確保再生育子代為正常兒童。需要注意的是，HCFC1基因位于X染色體上，發(fā)生突變時(shí)會(huì)形成性染色體隱性遺傳模式。因此，所有此病患兒基因診斷很重要，相關(guān)產(chǎn)前診斷問(wèn)題務(wù)必咨詢遺傳?？?。臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)受累和年齡相關(guān)性癥狀。嬰兒期：喂食困難，皮膚蒼白，肌張力低下、癲癇發(fā)作、小頭、發(fā)育遲緩、智能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。少見(jiàn)的癥狀為漸進(jìn)式視網(wǎng)膜病變及巨母紅血球性貧血，眼球轉(zhuǎn)動(dòng)異常。若癥狀惡化無(wú)進(jìn)行治療，病情可能危及生命。青春期或成年后：會(huì)出現(xiàn)為精神行為、認(rèn)知及個(gè)性異常，較少社交、出現(xiàn)幻覺(jué)或精神錯(cuò)亂等?？赡軙?huì)失去以前的精神和動(dòng)作能力，導(dǎo)致于學(xué)?；蚬ぷ鞅憩F(xiàn)下降、運(yùn)動(dòng)困難、記憶衰退、言語(yǔ)困難、智能下降或極度缺乏精神而昏睡。治療方法此病需要長(zhǎng)期治療：注射維生素B12（羥鈷胺），口服甜菜堿、葉酸或亞葉酸、左卡尼汀。同時(shí)應(yīng)該重視神經(jīng)功能發(fā)育監(jiān)測(cè)，及早康復(fù)醫(yī)學(xué)科協(xié)助提升功能水平。

在兒童生長(zhǎng)發(fā)育的診治過(guò)程中，若想通過(guò)骨齡判斷孩子處于什么發(fā)育水平、還能長(zhǎng)多高以及是否需要治療，我們首先需要區(qū)分三個(gè)“年齡”的概念：生活年齡、身高年齡和骨齡。生活年齡(ChronologicalAge，CA)，也叫日歷年齡，是由出生年月日決定的，即實(shí)際年齡，“實(shí)歲”。身高年齡（Hight,HA）是指一定身高的在正常人群平均身高對(duì)應(yīng)的生活年齡。骨齡(BoneAge，BA)，又稱生物年齡，是表示人的生長(zhǎng)發(fā)育、成熟、衰老程度的標(biāo)志。在青少年兒童階段，通常把骨齡看成生長(zhǎng)發(fā)育的程度。正常生長(zhǎng)發(fā)育的兒童的三種年齡是相互對(duì)應(yīng)的，但是，由于每一個(gè)人在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，受遺傳、內(nèi)分泌（如生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素和性激素等）、營(yíng)養(yǎng)、體育鍛煉、疾病等等因素的影響，發(fā)育的速度并不一定和生活年齡以及身高年齡完全一致。有的人發(fā)育提前，骨齡會(huì)大于生活年齡。也有的人發(fā)育偏慢，骨齡小于生活年齡。發(fā)育速度有時(shí)是不均勻的，骨齡和生活年齡不總是完全相等，一個(gè)人在某段時(shí)間發(fā)育落后，過(guò)了一段時(shí)間，也可能因?yàn)榘l(fā)育速度加快，而又正常了，我們?cè)陂T診遇到發(fā)育落后的小孩，經(jīng)常會(huì)問(wèn)小孩的父母是否出現(xiàn)這種情況。所以，在青少年兒童的生長(zhǎng)發(fā)育階段，評(píng)定他們的發(fā)育程度，對(duì)于促進(jìn)青少年兒童的健康成長(zhǎng)，具有重要的意義。在兒童生長(zhǎng)遲緩的病因篩查中，我們經(jīng)常遇到幾種情況：如果身高年齡明顯落后于生活年齡和骨齡，且骨齡和生活年齡相當(dāng)?shù)脑挘℉A＜BA≈CA），身高落后于同齡人，我們稱之為內(nèi)因性矮小；如果身高年齡和骨齡相當(dāng)且二者均小于生活年齡（HA≈BA＜CA），則為延遲性生長(zhǎng)，見(jiàn)于“晚長(zhǎng)”（醫(yī)學(xué)上稱之為體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲）；若二者遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于生活年齡則應(yīng)考慮是衰減性生長(zhǎng)（HA≈BA＜＜CA）；如果身高年齡和骨齡均大于生活年齡，則考慮性早熟（HA＞CA＜BA）；骨齡-生活年齡的差值在±1歲以內(nèi)的稱為發(fā)育正常。全國(guó)2萬(wàn)多人的調(diào)查，平均差值為0.13歲。骨齡－生活年齡的差值>1歲的稱為發(fā)育提前。骨齡－生活年齡的差值<1歲的稱為發(fā)育落后。

嬰兒通常在1歲左右開(kāi)始說(shuō)第一個(gè)字，之后的6-12月中說(shuō)的字逐漸增加，大概到了2歲生日時(shí)，詞匯量能增加到50個(gè)左右，并可以使用兩個(gè)詞的組合，例如：媽媽抱、吃飯。有些孩子口語(yǔ)發(fā)展的晚一些，但是語(yǔ)言理解發(fā)展比較好，在排除了聽(tīng)力和精神心理等障礙以后，稱為語(yǔ)遲（latetalker），也可稱為單純語(yǔ)言表達(dá)落后，在2歲及以下兒童中約占10-15%。這些孩子中大概有一半的人，能在3歲生日前追趕上同齡兒童的水平，但隨著年齡增長(zhǎng)，部分孩子的語(yǔ)言能力依舊比同齡孩子要落后，表現(xiàn)在語(yǔ)法、閱讀理解、詞匯記憶等方面。大概還有17-26%的孩子一直無(wú)法追趕上同齡兒童，到6歲時(shí)被診斷為特發(fā)性語(yǔ)言障礙，又稱為發(fā)育性語(yǔ)言障礙，需要長(zhǎng)期的康復(fù)訓(xùn)練和特殊教育。在北京兒童醫(yī)院保健中心聽(tīng)力言語(yǔ)專病門診，因?yàn)檎f(shuō)話晚而就診的孩子年齡多數(shù)為2-3歲，鑒別孩子的語(yǔ)言遲緩是語(yǔ)遲還是語(yǔ)言障礙或者其他疾病的伴隨表現(xiàn)，并不容易。雖然說(shuō)兒童語(yǔ)言的發(fā)展，與運(yùn)動(dòng)發(fā)展類似，也會(huì)遵循一定的發(fā)展規(guī)律或者里程碑，但在2-3歲這個(gè)年齡段，個(gè)體差異非常大，臨床醫(yī)生需要準(zhǔn)確判斷這種差異是正常范圍內(nèi)、語(yǔ)遲還是其他問(wèn)題。聽(tīng)力和語(yǔ)言發(fā)展是有關(guān)鍵期的，錯(cuò)過(guò)了3-6歲之前這個(gè)關(guān)鍵期，大腦的發(fā)育和整合功能會(huì)明顯減速，可能一生也無(wú)法追趕上。及早進(jìn)行篩查有助于盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，建議18-35個(gè)月孩子進(jìn)行語(yǔ)言篩查。根據(jù)家長(zhǎng)描述、臨床觀察、評(píng)估量表和設(shè)備檢查，發(fā)現(xiàn)潛在的病因，例如聽(tīng)力損失、全面發(fā)育遲緩、智力障礙和自閉癥譜系障礙等影響語(yǔ)言學(xué)習(xí)的因素。需要注意的是，有時(shí)候還可能有共患病，例如既有聽(tīng)力障礙又有全面發(fā)育遲緩。語(yǔ)遲兒童也常被誤診，有研究報(bào)道31%的語(yǔ)遲被診斷為自閉癥或全面發(fā)育遲緩。因此早期準(zhǔn)確的診斷，對(duì)于早期干預(yù)指導(dǎo)和臨床咨詢非常重要。語(yǔ)遲的病因尚不明確，一般認(rèn)為與內(nèi)在的遺傳因素和外部環(huán)境因素都有關(guān)系。最重要的高風(fēng)險(xiǎn)警示是：父母對(duì)孩子言語(yǔ)、語(yǔ)言和聽(tīng)覺(jué)能力的焦慮和擔(dān)憂，這是因?yàn)榧议L(zhǎng)最了解和熟悉孩子，最能敏銳地感覺(jué)到異樣表現(xiàn)，但又說(shuō)不清楚，盡管周圍也有人安慰說(shuō)長(zhǎng)大了就好了，可是仍然心存不安，所以導(dǎo)致了焦慮。其他的高危因素包括：家庭成員中有類似的語(yǔ)言障礙或者學(xué)習(xí)困難者、假想游戲的落后、社交困難、照護(hù)困難和早期的行為問(wèn)題。兒童語(yǔ)言落后很多時(shí)候沒(méi)有得到及時(shí)就診，早期診斷常常受到社會(huì)和文化的干擾，比如某些說(shuō)法和想法：貴人語(yǔ)遲、男孩子說(shuō)話晚、孩子爸爸也說(shuō)話晚、怕人歧視等，導(dǎo)致一些家長(zhǎng)延誤了就診和治療時(shí)機(jī)。家長(zhǎng)如果感覺(jué)到了孩子在語(yǔ)言交流、說(shuō)話等方面落后于同齡兒童，建議盡早進(jìn)行咨詢和篩查。

孩子說(shuō)話晚，是貴人語(yǔ)遲嗎？1說(shuō)話晚（語(yǔ)言發(fā)育遲緩）的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于孩子說(shuō)話，家長(zhǎng)非常關(guān)心。我們?cè)诔鲩T診時(shí)經(jīng)常有家長(zhǎng)因?yàn)楹⒆诱f(shuō)話晚、說(shuō)話少，帶孩子過(guò)來(lái)就診，“說(shuō)話晚”，是一組臨床表現(xiàn)，在臨床上診斷為語(yǔ)言發(fā)育遲緩，是指語(yǔ)言發(fā)育明顯落后于同年齡兒童相應(yīng)的水平。正常語(yǔ)言發(fā)育進(jìn)程中，1歲左右開(kāi)始說(shuō)話，叫“爸爸、媽媽”，然后出現(xiàn)單字、疊詞，象“不、拿、吃”，1歲半詞匯量達(dá)到10個(gè)字詞，開(kāi)始出現(xiàn)雙字詞，如“雨傘、蘋果、面包”，2歲左右掌握50個(gè)詞匯量，開(kāi)始說(shuō)簡(jiǎn)單句子“吃蘋果、我要吃蘋果”等，如果孩子1歲半不能說(shuō)單字，2歲詞匯量少于30個(gè)、不能說(shuō)雙字詞，語(yǔ)言發(fā)育就有落后的情況，2歲半不能說(shuō)短句，考慮語(yǔ)言發(fā)育遲緩。2貴人語(yǔ)遲的說(shuō)法正確嗎？說(shuō)話晚只是“冰山一角”，家長(zhǎng)和非專業(yè)人員看到是說(shuō)話晚或不說(shuō)話，作為兒童保健醫(yī)生要找出冰山下面是什么問(wèn)題。首先要排除聽(tīng)力問(wèn)題造成的語(yǔ)言發(fā)育遲緩，聽(tīng)得到聲音和聽(tīng)覺(jué)正常完全不一樣。我們每年在門診都會(huì)發(fā)現(xiàn)因?yàn)槁?tīng)力缺陷導(dǎo)致的語(yǔ)言發(fā)育遲緩、發(fā)音不清的病例。孩子雖然生后會(huì)做聽(tīng)力篩查，但仍然會(huì)有少數(shù)孩子漏診，或者因?yàn)橹卸椎燃膊≡斐陕?tīng)力的損傷，所以需要重視聽(tīng)力保健。建議6-8月齡復(fù)查聽(tīng)力，1歲以后每年復(fù)查一次直至學(xué)齡期。非常重要的是要判斷孩子智力發(fā)育水平是否與同齡孩子相當(dāng)，語(yǔ)言理解能力、與人交流能力是否正常，這方面需要專業(yè)醫(yī)生來(lái)評(píng)估。如果孩子智力正常，語(yǔ)言理解和交流能力正常，考慮只是學(xué)語(yǔ)延遲。如果智力方面和同齡孩子不一樣，語(yǔ)言理解、眼神交流、應(yīng)答速度、反應(yīng)都要慢一些，需要排除因?yàn)楦鞣N原因造成的語(yǔ)言發(fā)育遲緩或者是自閉癥。建議1歲半到2歲遇到這方面的情況，來(lái)看一下我們的語(yǔ)言門診，如果有問(wèn)題在這個(gè)年齡可能是小問(wèn)題，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評(píng)估，做好促進(jìn)和干預(yù)一些可能就解決了，如果拖到2歲半甚至3、4歲，小問(wèn)題可能會(huì)拖成大問(wèn)題。所以說(shuō)話晚的問(wèn)題可能與多種因素有關(guān)，有的人話比較少，與性格內(nèi)向有關(guān)，但這樣的人說(shuō)出一句話可能恰到好處、一語(yǔ)中的，這和論語(yǔ)里貴人語(yǔ)遲的描述是比較相符的，所以我不反對(duì)貴人語(yǔ)遲的說(shuō)法，但在兒童期一定要界定有沒(méi)有其他問(wèn)題，所以要求家長(zhǎng)要多了解自己的孩子，做到不耽誤孩子。3哪些因素會(huì)導(dǎo)致孩子說(shuō)話晚（1）過(guò)早、過(guò)多的屏幕暴露由于電子產(chǎn)品非常普及，很多家長(zhǎng)自己經(jīng)常智能手機(jī)不離手，為了讓孩子安靜也經(jīng)常用電視、手機(jī)來(lái)安慰孩子。其實(shí)這種做法對(duì)孩子的發(fā)育有很多不利因素。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)的建議是1歲半之前不接觸視屏，1歲半之后限制的接觸。過(guò)早、過(guò)多的屏幕暴露，家庭成員互動(dòng)交流減少，會(huì)造成孩子視覺(jué)剝奪、注意力剝奪，直接經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)減少，對(duì)孩子的語(yǔ)言乃至智力發(fā)育都有不利的影響。（2）家庭語(yǔ)言環(huán)境每個(gè)孩子的語(yǔ)言能力不同，語(yǔ)言發(fā)育可以不完全同步。多數(shù)孩語(yǔ)言理解要好于語(yǔ)言表達(dá)。如果一個(gè)家庭中有兩種或以上反差特別大的語(yǔ)言時(shí)，孩子雖然能理解說(shuō)話內(nèi)容，但語(yǔ)言表達(dá)就受到一定的影響。少數(shù)語(yǔ)言功能特別好的孩子可以做到跟不同的家庭成員說(shuō)不同的語(yǔ)言；多數(shù)的孩子可能會(huì)導(dǎo)致語(yǔ)言輸出晚半年左右，而語(yǔ)言功能比較差的孩子可能會(huì)出現(xiàn)語(yǔ)言混亂，干擾語(yǔ)言發(fā)育。還有一種情況是家庭成員比較內(nèi)向，話比較少，沒(méi)有帶孩子進(jìn)行正常的社交活動(dòng)，導(dǎo)致孩子語(yǔ)言學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)減少，影響語(yǔ)言發(fā)育。（3）語(yǔ)言障礙、自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病這是一組開(kāi)始于發(fā)育早期的疾病。語(yǔ)言障礙的孩子除了語(yǔ)言發(fā)育落后外，還可能存在構(gòu)音障礙（發(fā)音不清），學(xué)齡期的閱讀障礙、書寫障礙。自閉癥在近年來(lái)也受到廣泛關(guān)注，但語(yǔ)言發(fā)育落后不是自閉的核心癥狀，而自閉癥最突出的表現(xiàn)是社交、交流障礙和重復(fù)、刻板行為。所以對(duì)于自閉癥的家長(zhǎng)，我在家庭帶養(yǎng)指導(dǎo)方面，特別強(qiáng)調(diào)的不是讓孩子開(kāi)口說(shuō)話，而是要加強(qiáng)交流和互動(dòng)。4.什么時(shí)候讓孩子學(xué)習(xí)第二種語(yǔ)言？語(yǔ)言不僅僅是交流，還有心中所想，邏輯思維，邏輯表達(dá)，所以2歲內(nèi)母語(yǔ)的學(xué)習(xí)非常重要。建議在孩子2歲母語(yǔ)基本掌握的情況下，再引入第二種語(yǔ)言。5．在孩子的語(yǔ)言學(xué)習(xí)中家長(zhǎng)需要起到哪些作用？??孕后期，胎兒就有了一定的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)，這時(shí)候就可以和寶寶多說(shuō)話，也是胎教的一部分。嬰兒期孩子語(yǔ)言的學(xué)習(xí)中，有說(shuō)話的欲望時(shí)，媽媽要給予及時(shí)的回應(yīng)，多和寶寶進(jìn)行交流互動(dòng)。1歲半至兩歲是語(yǔ)言的爆發(fā)期，家長(zhǎng)可以通過(guò)游戲互動(dòng)，繪本閱讀、說(shuō)話常識(shí)的交流中給予大量的語(yǔ)言輸入。

隨著知識(shí)的普及與發(fā)展，越來(lái)越多的家長(zhǎng)都會(huì)關(guān)注孩子的發(fā)育。然而，男科門診仍然會(huì)遇到很多青少年青春期發(fā)育延遲的病例，而且多數(shù)是由于家長(zhǎng)的重視程度不夠，導(dǎo)致病情延誤。這些家長(zhǎng)都會(huì)簡(jiǎn)單地認(rèn)為男孩“性晚熟”是很正常的，認(rèn)為孩子還小，遲早會(huì)出現(xiàn)男性特征，過(guò)一段時(shí)間自然就發(fā)育了。豈不知有些男孩可能已經(jīng)出現(xiàn)了遺傳性或先天性的性腺發(fā)育不全，耽誤了早期治療的時(shí)機(jī)，從而影響成年后的生育力和性功能。一.青春期發(fā)育的標(biāo)志腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶雄性激素（ACTH控制的DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期開(kāi)始前1~2年（約在9~10歲時(shí)）顯著增高，腎上腺分泌的雄激素與陰毛和腋毛的生長(zhǎng)有關(guān)。1.青春期啟動(dòng)的標(biāo)志內(nèi)在因素：與非快速動(dòng)眼相睡眠相關(guān)的GnRH脈沖分泌峰（每90min），LH和FSH（增高更明顯）亦出現(xiàn)和GnRH同步的分泌脈沖；外在表現(xiàn)：陰囊增大，變紅而癢，睪丸增大（長(zhǎng)徑超過(guò)2.5cm或容積大于4ml）。2.陰毛的發(fā)育分級(jí)P1：無(wú)陰毛；P2：陰莖根部有少數(shù)著色不深的長(zhǎng)毛；P3：毛色變黑，變粗，擴(kuò)展至恥骨聯(lián)合；P4：毛的特征和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面；P5：毛的分布為三角形，向下已擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面。3.外生殖器的發(fā)育分級(jí)G1：青春期前狀態(tài)；G2：睪丸開(kāi)始長(zhǎng)大，長(zhǎng)徑大于2.5cm，陰囊增大，膚色變紅；G3：陰莖開(kāi)始生長(zhǎng)，增大增粗，睪丸和陰囊進(jìn)一步生長(zhǎng)；G4：陰莖頭開(kāi)始發(fā)育，陰莖睪丸陰囊進(jìn)一步生長(zhǎng)，陰囊皮膚皺褶，色素加深；G5：生殖器的大小和形態(tài)如成人。二、青春期發(fā)育異常不知從何時(shí)起，對(duì)男性審美從粗糙粗獷的漢子變成了精致的花美男。身材高瘦、皮膚白皙也成了很多女孩子心目中的帥哥。然后，在男科醫(yī)生眼里卻認(rèn)為，在青春期發(fā)育開(kāi)始，男性下丘腦功能活化，刺激睪丸發(fā)育，大量的雄激素就應(yīng)該讓他們骨骼粗壯、肌肉發(fā)達(dá)、皮膚粗糙，胡須汗毛濃郁；童聲也會(huì)變得更低沉。這才是男性正常的性別特征，不然，有可能在性腺發(fā)育方面出現(xiàn)異常。男孩年滿14歲或在正常青春期啟動(dòng)平均年齡2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，仍無(wú)第二性征發(fā)育的征兆(睪丸容積＜4ml)即為男性青春期發(fā)育障礙。此外，即便青春期啟動(dòng)正常，若其進(jìn)程受阻，5年后仍未完成第二性征的發(fā)育也被認(rèn)為是青春期發(fā)育延遲。而性早熟是男孩9歲之前，睪丸體積＞4ml，或陰毛發(fā)育。男孩常見(jiàn)青春期發(fā)育遲緩，女孩多見(jiàn)性早熟。三.男性青春期發(fā)育延遲有哪些原因呢？幾十年來(lái)男性青春期發(fā)育疾患逐年增加的趨勢(shì)，很多十三四歲的孩子對(duì)遺精、勃起等正常的生理反應(yīng)感到疑惑。在門診也時(shí)常接診到性腺發(fā)育遲緩的成年患者，他們對(duì)男性性發(fā)育也是一知半解。家長(zhǎng)更是對(duì)孩子青春期發(fā)育的情況缺乏關(guān)注，以至于一些男性性發(fā)育異常的疾病，在他們成年后出現(xiàn)不育才得以確診。青春期發(fā)育遲緩原因分為生理性（體質(zhì)性發(fā)育延遲（時(shí)鐘慢））和病理性（下丘腦-垂體疾病、性腺功能減退癥、雄激素不敏感綜合征）。1.生理性：體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲是青春期延遲最常見(jiàn)的原因，發(fā)生率為1/40，其病理生理基礎(chǔ)是GnRH脈沖式分泌增高的延遲，屬常染色體性腺顯性遺傳。通常有以下表現(xiàn)：1.有家族史，如果父母或親戚有類似發(fā)育晚的情況，特別是體型偏瘦者，有可能屬于此類；2.生產(chǎn)遲緩，檢測(cè)骨齡顯著落后于生理年齡；3.每年身高增長(zhǎng)速率接近正常，但身高落后于骨齡；4.性激素水平處于青春期水平；5.可排除其他全身性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳疾病或其他先天性疾病等。2.病理性：繼發(fā)性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退癥：最常見(jiàn)，啟動(dòng)障礙；原發(fā)性（睪丸）性腺功能減退癥：少見(jiàn)，能啟動(dòng)，可能發(fā)育慢、不完全；雄激素不敏感綜合征：部分型，罕見(jiàn)，能啟動(dòng)，發(fā)育障礙或不完全。四.診斷1.青春期發(fā)育異常男童就診后要仔細(xì)詢問(wèn)出生及生長(zhǎng)發(fā)育史、智力水平、腮腺炎睪丸炎史、用藥史、嗅覺(jué)、家族史及家長(zhǎng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療期望。2.關(guān)注患兒身高、體重、四肢長(zhǎng)度、皮膚、嗓音、胡須、腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、陰囊、睪丸、陰莖等。3.輔助檢查:①血清睪酮和促性腺激素測(cè)定男性青春期發(fā)育延遲患者血清睪酮水平均低。促性腺激素(LH、FSH)，除促性腺激素性性腺功能減退患者升高外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者低于正常青春期已啟動(dòng)者。重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。②垂體功能的評(píng)估除高促性腺激素性性腺功能減退患者外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者均需評(píng)估全垂體功能，以明確病因，做出分類，從而恰當(dāng)治療。主要檢測(cè)的指標(biāo)：生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、泌乳素(PＲL)、甲狀腺軸激素(FT4/TSH)、腎上腺軸激素(ACTH/皮質(zhì)醇(8am))的檢測(cè)及測(cè)量24h的尿量等。4.外周血染色體核型分析:克氏綜合征患者的染色體核型異常，其典型核型為47,XXY。IHH染色體核型正常，為46,XY。5.骨齡測(cè)量:骨齡是衡量生長(zhǎng)發(fā)育的重要標(biāo)尺。骨齡測(cè)定有多種方法，通常是拍左手腕部X線片，用GP圖譜，根據(jù)手掌和腕關(guān)節(jié)的骨骼形態(tài)來(lái)判定骨齡。正常男性骨齡達(dá)到12歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。青春期延遲患者的骨齡一般落后生物年齡2年以上。6.鞍區(qū)MＲI:檢查以明確下丘腦-垂體是否有病變。IHH鞍區(qū)無(wú)異常，部分患者出現(xiàn)嗅球和嗅束發(fā)育不良。PSIS可表現(xiàn)為垂體柄缺如或變細(xì)、垂體后葉異位、垂體前葉偏小等影像學(xué)異常。AHH多有鞍區(qū)病變。7.GnRH興奮試驗(yàn):GnRH促進(jìn)垂體促性腺激素的合成和釋放，用來(lái)評(píng)價(jià)垂體前葉促性腺激素細(xì)胞的儲(chǔ)備功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明顯升高。垂體病變者，注射GnRH后，血清LH水平幾乎不升高。體質(zhì)性或慢性疾病導(dǎo)致的青春發(fā)育延遲者，血清LH基礎(chǔ)值低，刺激后血清LH水平會(huì)明顯升高。目前GnRH興奮試驗(yàn)用藥多用類似物(例如：曲普瑞林，規(guī)格:100μg/支)，其作用強(qiáng)于GnRH(戈那瑞林)。具體方法為：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血測(cè)LH及FSH。此方法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、依從性好。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn):如果60minLH≥12IU/L提示HPG軸完全啟動(dòng)或CDGP；如60minLH≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷為IHH；60minLH在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪觀察其變化。8.絨毛膜促性腺激素(HCG)興奮試驗(yàn):HCG化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)均類似LH，可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成及釋放睪酮。HCG興奮試驗(yàn)主要有兩種方法：?jiǎn)未渭∽CG2000～5000IU，測(cè)定注射前及注射后24、48、72小時(shí)血清睪酮水平或肌注HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測(cè)定注射前及注射后第4、7、10、14天血清睪酮水平。血清睪酮≥100ng/dl提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，血清睪酮≥300ng/dl提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察血清睪酮水平變化。五.青春期發(fā)育遲緩，應(yīng)該如何處理呢？(一)對(duì)男性青春期延遲患者進(jìn)行治療的主要目的為：1.促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育；2.使患者成年后獲得生育能力；3.解除患者因發(fā)育延遲帶來(lái)的心理問(wèn)題。(二)青春期發(fā)育異常治療可以選擇觀察等待和臨床干預(yù)。1.觀察等待：通常情況下，大多數(shù)男孩在11-12歲會(huì)出現(xiàn)男性第二性征，如身高激增，聲調(diào)變得低沉，胡須、腋毛及陰毛生長(zhǎng)，外生殖器迅速增大且顏色加深等表現(xiàn)。如果患者來(lái)自農(nóng)村或邊遠(yuǎn)山區(qū)等生活條件比較差的地方，可能因營(yíng)養(yǎng)狀況不佳出現(xiàn)發(fā)育延遲，但一般不超過(guò)14歲。如果CDGP的診斷已經(jīng)明確，建議生活方式干預(yù)及隨訪觀察，一般無(wú)需藥物治療。均衡的營(yíng)養(yǎng)攝入、充足的睡眠及適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)是青春期發(fā)育的必要保障。若患兒骨齡已達(dá)到12歲，可每3～6個(gè)月隨訪1次，觀察第二性征發(fā)育的演進(jìn)過(guò)程，并用Tanner分期法詳細(xì)記錄患兒第二性征發(fā)育情況，尤其要注意睪丸容積大小的變化。隨訪時(shí)需采血測(cè)定LH、FSH、睪酮水平和評(píng)估骨齡。大多數(shù)患兒會(huì)逐漸的青春發(fā)育。如果患兒心理壓力較大，家屬及患兒強(qiáng)烈要求，可采取小劑量雄激素誘導(dǎo)青春發(fā)育。用藥原則是：①患兒滿14歲，并有明顯的骨齡延遲(延遲2歲以上)；②治療時(shí)應(yīng)避免骨齡增長(zhǎng)過(guò)快對(duì)終身高產(chǎn)生不良影響；③出現(xiàn)第二性征發(fā)育即可停止治療。給藥方法：口服十一酸睪酮軟膠囊40mg，每天1～3次(隨餐服用)，或十一酸睪酮注射劑100～125mg，肌內(nèi)注射，每月1次。每3個(gè)月隨訪1次，評(píng)價(jià)療效反應(yīng)，通常半年到1年可看到明顯青春發(fā)育。如果雄激素補(bǔ)充治療1年以上仍未發(fā)育或停止治療后發(fā)育終止則應(yīng)重新考慮是否診斷有誤。2.臨床干預(yù)：兒子到了14歲后，父親應(yīng)該在孩子洗澡或換衣服時(shí)注意觀察陰莖和睪丸等外生殖器發(fā)育情況，如果發(fā)現(xiàn)外生殖器偏小和胡須陰毛稀少等情況，懷疑小孩是青春期發(fā)育遲緩的，要盡快帶小孩到大醫(yī)院的男科或內(nèi)分泌科就診。及時(shí)治療，可以使青春期發(fā)育延遲男孩的生殖系統(tǒng)恢復(fù)正常發(fā)育，有助于維護(hù)其身心健康、成年后的生育力和新功能。切記懷著“等一等”“難為情”或“怕麻煩”的心態(tài)，以免給男孩帶來(lái)不可挽回的身心傷害。①慢性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致治療重點(diǎn)在于明確和去除原發(fā)病因，改善患兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。一般情況下，病因去除或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善后，青春期發(fā)育會(huì)自發(fā)出現(xiàn)，并表現(xiàn)出追趕生長(zhǎng)現(xiàn)象，身高的增長(zhǎng)速度出現(xiàn)一過(guò)性加快，回歸到同齡男孩的正常生長(zhǎng)曲線范圍之內(nèi)。最終身高和青春期發(fā)育均與同齡人相似。②低促性腺激素性性腺功能減退的治療全模擬：GnRH脈沖泵；GnRH脈沖垂體泵治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過(guò)脈沖皮下注射戈那瑞林的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌LH與FSH。與HCG/HMG雙促性腺激素的療法相比，GnRH脈沖治療更符合生理模式。GnRH脈沖治療適用于GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲(chǔ)備功能完好、有生育意愿的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，不適用于垂體促性腺功能細(xì)胞儲(chǔ)備差的患者。治療方案為初始戈那瑞林10μg/90min。帶泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。此后2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)血FSH、LH、T和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量，戈那瑞林最大劑量25μg/90min，盡可能將血T穩(wěn)定在正常中值水平。經(jīng)HCG/HMG聯(lián)合治療或GnＲH脈沖治療后，雖有一定數(shù)量的精子生成，但精子數(shù)量少或質(zhì)量不高的，不能自然使配偶懷孕的患者，可考慮采取輔助生殖技術(shù)治療。治療期間，睪丸容積明顯增大超過(guò)6ml，但精液檢查中一直未檢測(cè)到精子的患者，可考慮顯微鏡下微創(chuàng)睪丸手術(shù)取得精子，進(jìn)行輔助生殖技術(shù)助孕。部分模擬：rFSH（hMG）、hCG，此方法適用于有生育要求的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者。HCG/HMG聯(lián)合治療可促進(jìn)其睪丸組織的生長(zhǎng)發(fā)育，使其恢復(fù)自身合成和分泌雄激素功能的同時(shí)，啟動(dòng)精子發(fā)生和成熟過(guò)程，最終達(dá)到生育目的。治療方案為：HCG2000IU，每周2次，治療過(guò)程中盡量使血睪酮維持在成人正常范圍；3～6個(gè)月后添加HMG75～150IU，每周2～3次。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)將5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化鈉注射液中，每周1次，其療效與每周總劑量相同而分2～3次方案的療效相當(dāng)，這樣大大減少了注射次數(shù)，提高了患者的依從性。治療期間每2～3個(gè)月隨訪1次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和LH水平、睪丸容積和精液常規(guī)；70%～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。如治療過(guò)程中血睪酮水平均低于100ng/dl或治療3年期間睪丸容積無(wú)進(jìn)行性增大且精液中不能檢測(cè)到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。適用于下丘腦或垂體異常者，hCG治療也宜從小劑量（如500IU/次，2次/周）起始；終端模擬（睪酮替代或補(bǔ)充）：適用于睪丸異常或睪酮受體異常者。建議口服十一酸睪酮（80mg~160mg/日），模擬青春發(fā)育早期雄激素分泌模式。一般用藥6個(gè)月后可有明顯男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治療2年內(nèi)，2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)第二性征、睪丸容積、血LH、FSH和睪酮變化。如發(fā)現(xiàn)睪丸容積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停止治療，重新評(píng)價(jià)患者的HPG軸功能是否逆轉(zhuǎn)為正常③高促性腺激素性性腺功能減退的治療HyperH的根本病變?cè)谟诓G丸組織本身，此類患者一般用雄激素終身替代治療，其原則和具體方案與HH患者雄激素治療方案相同。通過(guò)雄激素補(bǔ)充完善和維持第二性征，維持正常性功能。目前通過(guò)顯微鏡下睪丸取精術(shù)，可使約60%克氏綜合征患者獲得精子用于輔助生殖技術(shù)助孕。