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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著?HIMALAYA（晚期肝癌一線治療：STRIDE方案vs索拉非尼）?和?CheckMate9DW（晚期肝癌一線治療：O+Y方案vs侖伐替尼或索拉非尼）?兩項研究相繼達到了主要研究終點，這兩項PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免疫治療在國內(nèi)獲批晚期肝癌一線治療的適應(yīng)證應(yīng)該是遲早的事。STRIDE方案（度伐利尤單抗+曲美木單抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已經(jīng)在國外多個國家或地區(qū)獲批一線治療適應(yīng)證，O+Y方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗）在美國具有二線治療的適應(yīng)證。這兩個方案雖然都是雙免疫治療，但用法差別挺大，在療效和不良反應(yīng)方面的差異也非常大。兩者用法的主要差異在于CTLA-4抗體用1個還是4個周期。STRIDE方案（D+T）：?曲美木單抗300mg+度伐利尤單抗1500mg×1周期，后續(xù)度伐利尤單抗1500mgq4w維持；O+Y方案：?伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kgq3w×4周期，后續(xù)納武利尤單抗480mgq4w維持。目前，臨床上晚期肝癌患者的首選治療是靶向聯(lián)合免疫治療（TKI或貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體），那雙免疫治療到來之后，晚期肝癌的治療格局會發(fā)生變化嗎？雙免疫治療的療效和安全性療效如果跨研究比較一下兩個雙免疫治療方案，可以看到，在療效方面，O+Y方案的療效會比STRIDE方案強很多。需要說明的是，因為不同的III期研究入組的患者存在差異，不同研究開展時的后線治療也存在差異，所以跨研究比較需要警惕過度分析的可能。但因為全球多中心的III期研究的數(shù)據(jù)最為可靠，因此跨研究比較依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的療效數(shù)據(jù)也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR數(shù)據(jù)（36%）都達到了聯(lián)合治療的最好數(shù)值。以侖伐替尼為主（占85%）的TKI單藥對照組的中位OS也達到了歷史最長（20.6月），LEAP-002研究中侖伐替尼單藥組的中位OS也有19月。對疾病進展（PD）風(fēng)險的擔(dān)心。但是跟靶向聯(lián)合免疫治療相比，雙免疫治療的PD的發(fā)生率還是偏高。O+Y方案雖然在數(shù)值上PD率20%，但是考慮到有12%的患者沒有接受影像評估（NE），這其中可能原因各異（不良反應(yīng)導(dǎo)致過早出組？新冠疫情導(dǎo)致失訪？）。但O+Y用于索拉非尼治療失敗的二線治療的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一線治療的PD發(fā)生率一致。這些數(shù)據(jù)綜合下來，晚期肝癌患者中可能存在較大的比例的患者對免疫治療原發(fā)耐藥。這些患者如果僅使用雙免疫治療，在首次影像評估的時候（往往是治療后2月左右）就出現(xiàn)了明顯的腫瘤增大，部分患者可能因此失去二線治療的機會。例如，腫瘤負荷很大的患者，可能會因為腫瘤進一步增大導(dǎo)致肝肝功能受損，失去了后線抗腫瘤治療的機會，導(dǎo)致預(yù)后不佳。不良反應(yīng)（AE）O+Y方案帶來了更好療效的同時，也帶來了更多的不良反應(yīng)，特別是致死的不良反應(yīng)發(fā)生率達到了4%，需要大劑量激素治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)高達29%。與之相對應(yīng)，STRIDE方案對應(yīng)的這兩個數(shù)據(jù)分別為2.3%和20.1%，顯示了CTLA-4抗體使用次數(shù)更少之后帶來了更少的不良反應(yīng)。此外，CheckMate9DW研究中，雖然數(shù)值上，3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率在O+Y組和TKI組相當(dāng)，分別是41%和42%，但含義卻不相同。TKI的大部分不良反應(yīng)可以通過減量或者停藥緩解，而免疫治療的不良反應(yīng)處理起來要繁瑣很多。免疫的不良反應(yīng)跟它的療效一樣，拖尾效應(yīng)非常明顯，部分嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要大劑量激素沖擊并且緩慢減量，治療時間比較長，而且在國內(nèi)就意味著需要住院治療。個人推測，在O+Y方案上市之后，臨床醫(yī)生可能會因為忌憚免疫相關(guān)不良反應(yīng)或出于降低治療費用考慮，降低CTLA-4的劑量或者治療周期，從而減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這種“不規(guī)范”的用法可能反而會成為臨床應(yīng)用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低劑量的伊匹木單抗（ArmB：標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗聯(lián)合小劑量伊匹木單抗使用4周期后納武利尤單抗維持治療），抗腫瘤活性似乎沒有明顯下降，但TRAE發(fā)生率要低得多。那該如何用？雙免疫用于一線治療不適合靶向治療的患者：不適合貝伐珠單抗的患者比例不低，但完全不適合TKI治療的比例其實相對較少。嚴(yán)重或未經(jīng)治療的食管胃底靜脈曲張的患者存在貝伐珠單抗的使用禁忌，但這些患者用侖伐替尼則相對安全一點。但如果患者近期（如一個月內(nèi)）有過各種原因引起的出血，使用侖伐替尼會擔(dān)心再出血風(fēng)險，使用免疫治療則相對安全。此外，一些不能耐受靶向治療不良反應(yīng)的患者，例如不可控制的高血壓、大量蛋白尿、血小板極低的患者，對免疫治療的耐受性應(yīng)該相對更好。不用太擔(dān)心進展后失去治療機會的患者：對于部分腫瘤負荷較小或者不太擔(dān)心腫瘤進展后威脅生命的患者（如肝外轉(zhuǎn)移），可以考慮雙免疫治療作為一線治療。如果治療有效，預(yù)期將會長期獲益，并且沒有使用靶向治療可以減少不良反應(yīng)，從而維持最好的生活質(zhì)量。雙免疫治療聯(lián)合靶向治療：因為前述對雙免疫治療較高的PD率的擔(dān)心，雙免疫聯(lián)合靶向藥物，不管是聯(lián)合貝伐還是侖伐，因為副作用不重疊，療效人群可能也相互獨立，所以可以考慮一線雙免疫的基礎(chǔ)上增加靶向治療，可能可以進一步提高ORR，降低PD率。雙免疫用于二線或更后線治療如前面的一篇文章的討論，{{晚期肝癌一線治療的選擇}}，目前使用T+A（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或者雙達方案（信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物）進展的患者，還可以考慮將貝伐珠單抗更換成靶點更多的侖伐替尼或者阿帕替尼來治療。雙艾（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）進展后換用侖伐替尼，從機制上講，少數(shù)患者可能也有效；而侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療進展的患者，換用別的靶向藥往往很難奏效。對于這些患者，更換免疫可能是最為可行的選擇。這些接受過靶向聯(lián)合免疫治療的患者，可以考慮將PD-1/PD-L1抗體升級成雙免疫治療。已經(jīng)有來自韓國、中國香港和美國的小型研究顯示，一線接受過PD-1抗體治療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向）的患者，二線選擇伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抗體治療，還有16-22%的ORR。這個數(shù)值雖然不高，但比其他方案的有效率卻高得多，而且免疫治療一旦起效，預(yù)期會持續(xù)獲益。同樣是出于對免疫治療原發(fā)耐藥的擔(dān)心，靶向治療建議維持到與雙免疫治療一同使用，以免出現(xiàn)停用靶向治療之后的腫瘤快速進展。STRIDE方案用于后線治療的數(shù)據(jù)還缺乏，因此這里的雙免疫特指O+Y或者伊匹木單抗聯(lián)合其他PD-1抗體。因此，可以形成這樣的后線治療方式：個人觀點，僅供參考。2024年07月06日
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邱逸聞主治醫(yī)師 華西醫(yī)院 肝臟外科 肝癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，肝癌在全球癌癥死亡率中排名第四。合并門靜脈癌栓的晚期肝癌，由于其診斷往往在疾病晚期，傳統(tǒng)的手術(shù)切除、放療和化療往往效果有限，患者平均中位生存時間不足3個月。幸運的是，隨著近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，肝癌綜合治療策略使得晚期肝癌患者的生存時間有了顯著改善。介入治療、靶向治療和免疫治療是當(dāng)前晚期肝癌綜合治療中最為關(guān)鍵的三大支柱。介入治療，如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）和經(jīng)肝動脈化療灌注（HAIC），能夠直接破壞腫瘤細胞，減少腫瘤負擔(dān)。靶向治療通過抑制腫瘤生長相關(guān)的信號通路，阻止腫瘤細胞的增殖和擴散。而近年來興起的免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用，更是開辟了晚期肝癌治療的新天地，通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞。本期病例分享是一位診斷即晚期的肝癌患者，該患者通過肝癌綜合治療策略，獲得長期帶瘤生存。病例介紹患者老年男性，因“右上腹疼痛3周”來院就診?；颊咴谌芮伴_始出現(xiàn)右上腹部的鈍痛，這種疼痛是陣發(fā)性的，但并未有黃疸或其他明顯的消化系統(tǒng)癥狀。除此之外，患者既往健康狀況良好，有20多年乙肝病史，不規(guī)律口服抗病毒藥物治療。劉先生的查血結(jié)果顯示多項指標(biāo)異常：腹部增強CT：檢查發(fā)現(xiàn)肝臟右葉有不規(guī)則的稍低密度結(jié)節(jié)和腫塊，大小約為7.5×5.5cm，突出于肝輪廓。門靜脈的右支及左支近端內(nèi)出現(xiàn)了低密度充盈缺損，并有不均勻的強化現(xiàn)象，這些都可能是肝癌侵犯到門靜脈的跡象。門靜脈主干、右支及其分支、門靜脈左支近端內(nèi)見低密度充盈缺損、并見不均勻強化。診斷，右肝癌伴門靜脈主干、左右支癌栓形成，以右支為著。臨床診斷1.原發(fā)性肝細胞癌伴門靜脈癌栓形成（BCLCC期，CNLCIIIa期），門靜脈癌栓分型（VP4型；程氏III型）2.慢性乙型病毒性肝炎3.肝硬化，4.脾大、門脈高壓伴側(cè)枝循環(huán)開放診療經(jīng)過患者初始接受抗病毒治療+TACE聯(lián)合靶向治療（侖伐替尼），經(jīng)過3次TACE治療，碘油在右后葉腫瘤明顯沉積，但肝右前葉及左葉出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，評估為腫瘤進展。在評估患者狀態(tài)后，在原方案基礎(chǔ)上加入抗PD-1免疫治療（卡瑞麗珠單抗）。經(jīng)過6個月治療除右后葉腫瘤外，其余肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶均消失，病情顯著控制。2023年3月復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腸系膜上靜脈癌栓形成，考慮靶向治療耐藥可能，遂更換二線藥物瑞戈非尼，并于2023年6月行TACE治療。2023年7月復(fù)查，右后葉病灶位置碘油沉積明顯，腫瘤進一步縮小，腸系膜上靜脈癌栓消失?；颊呔S持該治療方案至今，病情未出現(xiàn)明顯小結(jié)該患者被診斷為肝細胞癌時，已經(jīng)出現(xiàn)了門靜脈主干癌栓，病情已進入晚期。四川大學(xué)華西醫(yī)院王文濤教授團隊，基于對晚期肝癌豐富的治療經(jīng)驗，采取局部TACE聯(lián)合靶向免疫的肝癌綜合治療，為患者提供個性化治療策略，給患者帶來了希望的曙光，獲得長期生存。作者：楊屹，邱逸聞，王文濤四川大學(xué)華西醫(yī)院2024年07月03日216
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章建全主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學(xué)中心 介入超聲科 微波消融技術(shù)是一種有效的微創(chuàng)方法，用于治療肝癌，包括原發(fā)性肝細胞癌、原發(fā)性膽管細胞癌和肝轉(zhuǎn)移性癌。然而，在制定治療方案時需要全面考慮，既要治療腫瘤，又要保護正常肝組織并維持良好的肝功能。即使能夠很好地控制腫瘤，如果患者的肝臟功能嚴(yán)重損傷，其生活質(zhì)量甚至生命安全也會受到威脅。 患者W先生于今年4月被確診為左半結(jié)腸癌，可能有肝臟右葉轉(zhuǎn)移性癌。他在東北某地接受了達芬奇機器人手術(shù)切除了左半結(jié)腸腫瘤，之后根據(jù)親戚的介紹來到上海某醫(yī)院就醫(yī)治療肝臟腫瘤，尋求微創(chuàng)治療。該院超聲科主任會診后建議他前往上海國際醫(yī)學(xué)中心介入超聲科請求章建全教授會診，因為此前章建全教授曾成功運用射頻、微波等熱消融技術(shù)治療過多名肝癌患者，并且這些患者中有術(shù)后存活長達二十年之久者。2024年06月20日495
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 TKI藥物（TyrosineKinaseInhibitors，酪氨酸激酶抑制劑）是一類通過抑制酪氨酸激酶的活性來干擾癌細胞信號傳導(dǎo)和增殖的藥物。TKI藥物廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療，尤其是那些由特定基因突變驅(qū)動的癌癥。以下是幾類主要的TKI藥物及其應(yīng)用：1.慢性髓性白血?。–ML）主要靶點：BCR-ABL伊馬替尼（Imatinib）：第一代TKI，最早用于CML的治療。達沙替尼（Dasatinib）：第二代TKI，用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的患者。尼洛替尼（Nilotinib）：第二代TKI，也用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的患者。波舒替尼（Bosutinib）：第二代TKI，適用于對其他TKI耐藥的患者。奧馬替尼（Omacetaxine）：第三代TKI，用于對多種TKI耐藥的患者。2.非小細胞肺癌（NSCLC）主要靶點：EGFR、ALK、ROS1等厄洛替尼（Erlotinib）：第一代EGFRTKI，用于EGFR突變陽性的NSCLC。吉非替尼（Gefitinib）：第一代EGFRTKI，用于EGFR突變陽性的NSCLC。阿法替尼（Afatinib）：第二代EGFRTKI，覆蓋更多EGFR突變類型。奧希替尼（Osimertinib）：第三代EGFRTKI，針對T790M突變和一線治療。克唑替尼（Crizotinib）：用于ALK和ROS1重排陽性的NSCLC。艾樂替尼（Alectinib）：第二代ALKTKI，用于ALK重排陽性的NSCLC。色瑞替尼（Ceritinib）：第二代ALKTKI，用于對克唑替尼耐藥的患者。布加替尼（Brigatinib）：第二代ALKTKI，用于對克唑替尼耐藥的患者。拉羅替尼（Larotrectinib）：用于NTRK融合陽性的實體瘤，包括NSCLC。3.胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）主要靶點：KIT、PDGFRA伊馬替尼（Imatinib）：用于KIT或PDGFRA突變陽性的GIST。舒尼替尼（Sunitinib）：用于對伊馬替尼耐藥的患者。瑞戈非尼（Regorafenib）：用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的患者。4.腎細胞癌（RCC）主要靶點：VEGFR、PDGFR索拉非尼（Sorafenib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。舒尼替尼（Sunitinib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。帕唑帕尼（Pazopanib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。阿昔替尼（Axitinib）：選擇性VEGFRTKI，用于晚期RCC?？ú┨婺幔–abozantinib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。樂伐替尼（Lenvatinib）：多靶點TKI，與依維莫司聯(lián)合用于晚期RCC。5.肝細胞癌（HCC）主要靶點：VEGFR、PDGFR索拉非尼（Sorafenib）：用于不可手術(shù)的HCC。瑞戈非尼（Regorafenib）：用于對索拉非尼耐藥的HCC?？ú┨婺幔–abozantinib）：用于對索拉非尼耐藥的HCC。樂伐替尼（Lenvatinib）：用于不可手術(shù)的HCC。6.甲狀腺癌主要靶點：RET、VEGFR、PDGFR萬珂（Vandetanib）：用于晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）?？ú┨婺幔–abozantinib）：用于晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）。塞拉非尼（Sorafenib）：用于晚期分化型甲狀腺癌（DTC）。樂伐替尼（Lenvatinib）：用于晚期分化型甲狀腺癌（DTC）。其他TKI藥物伊布替尼（Ibrutinib）：用于慢性淋巴細胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等。艾魯替尼（Acalabrutinib）：用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）。達拉菲尼（Dabrafenib）：BRAF突變的黑色素瘤、NSCLC等。維莫非尼（Vemurafenib）：BRAF突變的黑色素瘤。這些TKI藥物通過靶向不同的酪氨酸激酶，干擾癌細胞的信號傳導(dǎo)，抑制其增殖和生長。每種藥物有其特定的靶點和適應(yīng)癥，治療方案通常根據(jù)具體的基因突變類型和疾病特征進行個體化選擇2024年06月16日2382
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郭立文副主任醫(yī)師 浙江省腫瘤醫(yī)院 介入治療科 嗯。 有人問肝灌注是不是一種局部治療，那灌注的時候其他的病灶會不會進展？一般怎么樣處理這種問題？呃，其實。 嗯，你想的比較比較考慮的比較周全啊，就比較仔細，那當(dāng)然我們呃，肝灌注呢，它是屬于一種局部治療，那我們選擇做灌注的時候，肝灌注的時候，那主要肯定是其他情況控制的還好，那就局部的情況，主要的問題集中在肝臟上，那我們呃。 把主要的這個藥力用在肝上，那么控制肝上的一個病灶的生長，當(dāng)然這個藥物會會隨著血液的循環(huán)的全身的，所以對其他地的地方也是有一定的抑制的作用的。 那如果是其他地方就是廣泛進展進展了很多，那你嗯，那你還是以全身治療為主，也不會是建議你做局部的肝臟灌注，嗯。 嗯。 所以說也不存在你你你說的這種情況啊。2024年06月09日57
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 肝癌患者呢，呃呃，合并癌酸以后是不是沒有治呃，沒有救了，那么實際上從我們作為一個醫(yī)生的角度來說，我們遇到肝癌合并癌酸的情況還是非常多的，哎，大部分患者都得到了非常好的治療的效果，那么我們臨床上對于合并癌酸的治療的手段都是有哪一些呢？我簡單給大家說一些，那么一個是全身治療的手段，那么包括我們靶項免疫的治療，對癌酸都是可以得到一定的控制。另外局部治療的一些手段呢，像我們常規(guī)的推hi克，包括190治療，包括外放療都對癌栓都有一定的效果，當(dāng)然對不同癌栓的程度，它的效果是不一樣的，呃，我建議啊，還是要找?？频尼t(yī)生啊，進行全面的評估，多學(xué)科的團隊來決定最有效的治療手段。2024年06月07日38
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陸崇德副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 定義：釔[90Y]微球注射液是通過血管介入的手段，將載有放射性同位素釔[90Y]的樹脂微球輸送入肝部腫瘤部位，對肝部的腫瘤病灶進行治療的藥物。背景：釔[90Y]微球注射液于2022年1月30日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。而在此之前，釔[90Y]微球注射液已在全球超過50個國家和地區(qū)上市，應(yīng)用超過20年，累計治療超過15萬人次，并獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）等權(quán)威醫(yī)學(xué)指南推薦。治療理論基礎(chǔ)：正常肝臟約有75%的血液供給來自于門靜脈，僅25%的血液供應(yīng)來自肝動脈；而肝臟腫瘤90%以上的血液供給均來自于肝動脈。正常肝臟和腫瘤血供差異較大。釔[90Y]微球注射治療優(yōu)勢：1.具有更好的肝部腫瘤縮瘤控制效果，可以顯著延緩腫瘤進展，副作用輕微。2.輻射射線95%會被吸收到包含腫瘤的區(qū)域。3.對有可能降期轉(zhuǎn)化的肝臟腫瘤，提供手術(shù)切除、潛在治愈的可能性。4.TACE一般需要多次治療以延緩疾病進展，而釔[90Y]微球注射一般僅需單次治療，即可達到預(yù)期療效。5.對于適合進行肝移植的患者，釔[90Y]微球注射可以在移植前進行橋接治療，患者可以獲得更長的生存和更低的復(fù)發(fā)率。6.用于伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者的治療。釔[90Y]微球注射治療劣勢：1.費用昂貴，單次治療費用30萬，對于只有社保而無商業(yè)保險的家庭壓力極大。2.術(shù)前篩選嚴(yán)格，術(shù)前檢查確認導(dǎo)管可以安全放置到腫瘤供血動脈，確保微球不會進入肝臟以外的器官釔[90Y]微球注射治療適合患者人群：1.確診肝癌，腫瘤巨大或者多發(fā)，但局限在一側(cè)肝臟，肝外沒有廣泛的轉(zhuǎn)移2.肝臟腫瘤占肝臟體積比《50%3.肝功能腎功能基本正常，沒有大量腹水4.未接受過肝臟腫瘤的放療，或碘-125粒子植入治療5.生活自理，飲食和活動能力尚可，無長期臥床或無法下床2024年06月04日133
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肝癌相關(guān)科普號
黃小準(zhǔn)醫(yī)生的科普號
黃小準(zhǔn) 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院
肝膽外科
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