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2024年02月22日
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2024年02月07日389
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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 2022年1月10日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，附條件批準(zhǔn)1.2類中藥創(chuàng)新藥淫羊藿素軟膠囊上市。該藥適用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者，該藥物的成功上市為HCC患者提供了新的治療選擇。淫羊藿素軟膠囊是我國首例來源于中藥淫羊藿的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，是一類具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)藥物，對于我國中藥傳承的創(chuàng)新藥物具有重要意義。淫羊藿素是從中藥淫羊藿中提取、分離得到的淫羊藿苷水解產(chǎn)物，其常用商品名為阿可拉定。2017年開展了隨機、雙模擬、雙盲Ⅲ期臨床試驗。研究結(jié)果表明，與我國自行研制的二類新藥華蟾素注射液相比，阿可拉定在復(fù)合生物標(biāo)志物富集人群中的中位生存期優(yōu)于華蟾素對照組（P＜0.05），提示阿可拉定能降低肝癌患者死亡風(fēng)險，更具有生存優(yōu)勢。與此同時，其相關(guān)III級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅15%，提示阿可拉定具有更高的安全性。并且阿可拉定可以和目前的肝癌靶向藥和免疫治療藥物聯(lián)用，實現(xiàn)協(xié)同增資。阿可拉定進(jìn)入醫(yī)保目錄，但其適應(yīng)癥是用于不適合患者或拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者，患者外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測指標(biāo)的至少兩項：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5pg/mL；IFN-γ≥7.0pg/mL。由于條件比較苛刻，真正保帳的患者很少，但是有相關(guān)慈善政策，一定程度上減輕了患者負(fù)擔(dān)。2024年01月30日169
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戴小軍主任醫(yī)師 揚州市中醫(yī)院 腫瘤診療中心 很多腫瘤患者會遲疑，不知到底是該接受純中醫(yī)治療好，還是接受西醫(yī)治療好。有些腫瘤患者在聽到手術(shù)、放化療、靶向免疫都感到驚慌害怕，覺得這些西醫(yī)治療方式會讓身體承受不了，甚至?xí)铀偌膊〉倪M(jìn)程，而覺得中醫(yī)通過藥物調(diào)理，更顯溫和，還是選擇中醫(yī)治療。也有些腫瘤患者，認(rèn)為中醫(yī)無非就是喝點草藥湯水，根本對治療毫無幫助，甚至不少西醫(yī)醫(yī)師實在對腫瘤的控制束手無策時，才會以死馬當(dāng)活馬醫(yī)的心態(tài)讓患者找中醫(yī)看看。實際上，很多腫瘤患者到了晚期，腫瘤負(fù)荷過大、合并多臟器功能衰竭，才去尋求中醫(yī)藥治療，中醫(yī)對終末期腫瘤作用也非常有限。中醫(yī)藥的治療要盡早介入，在機體能正常代謝的情況下，才能通過調(diào)動機體的免疫功能，起到抑制癌細(xì)胞的作用。但是，西醫(yī)對腫瘤治療的作用同樣不能忽視。對于多數(shù)的癌癥尤其是癌癥早期，目前最有效的治療方法就是外科手術(shù)治療，患者不能因為對治療方法的不了解就不選擇更有效的治療方法。對于是否采用中醫(yī)、多大程度上采用中醫(yī)治療，則需要具體問題具體分析。對于惡性腫瘤，許多臨床研究已證明，單一的治療手段不太理想，相反，中西醫(yī)多學(xué)科的綜合治療(MDT)更有效。目前，惡性腫瘤的治療模式是綜合、多學(xué)科和個性化的，治療手段包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療和中醫(yī)中藥治療。其中，中醫(yī)中藥在腫瘤治療中的重要作用已被越來越多的患者認(rèn)可，已有相當(dāng)一部分患者充分感受到了中西醫(yī)結(jié)合治療帶來的療效疊加效果。術(shù)前給予中醫(yī)藥治療可改善患者的一般癥狀，創(chuàng)造良好的手術(shù)條件，保證手術(shù)順利進(jìn)行；術(shù)后多傷及氣血，可予益氣扶正、補氣養(yǎng)血等中醫(yī)藥方法治療，使患者因手術(shù)造成的損傷得以早日恢復(fù)，以盡快接受其他治療，提高腫瘤治愈率和改善生活質(zhì)量。另外，中醫(yī)與放化療、靶向免疫結(jié)合，既能增強放化療、靶向免疫對腫瘤細(xì)胞的殺滅力，采用健脾養(yǎng)胃、降逆止嘔、滋補肝腎、益氣養(yǎng)血等方法，也可明顯減少放化療、靶向免疫引起的消化道反應(yīng)、心肝腎功能的損害、骨髓及免疫功能受抑制等毒副作用。對于老年腫瘤患者來說中醫(yī)藥治療已成為主力方法。腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一直是腫瘤科醫(yī)師十分頭疼的問題，大部分腫瘤患者手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫后，往往正氣虛弱，這正是中醫(yī)藥發(fā)揮優(yōu)勢的良好時期。中醫(yī)強調(diào)扶正祛邪，講究整體治療與局部治療相結(jié)合，病證結(jié)合，將大幅度降低腫瘤患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率，延長患者的生存期。2024年01月25日175
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2024年01月22日25
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譚蔚鋒主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 肝膽外科中心 患者袁先生，男性，66歲，江蘇丹陽人。患者2023年1月因納差、消瘦于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，上腹部增強CT示：1.肝S5、S8占位，考慮HCC；門靜脈右前支癌栓形成；2.肝S6小囊腫；3.膽囊小結(jié)節(jié)；4.雙腎多發(fā)囊腫。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝右葉肝癌介入治療。因病情復(fù)雜，手術(shù)難度大，2023年2月慕名前來同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院肝膽外科中心尋求救治，門診擬“肝惡性腫瘤”收治入院?；颊呒韧幸腋尾∈贰Ｐg(shù)前檢查：甲胎蛋白(AFP)64.10ng/mL↑，異常凝血酶原4145.00ng/mL↑，術(shù)前復(fù)查CT檢查報告：1、肝右葉肝癌介入治療后改變。2、肝硬化、脾臟增大；肝右后葉小囊腫可能。3、兩腎多發(fā)囊腫。4、腹主動脈硬化。術(shù)前診斷：1.肝惡性腫瘤；2.肝細(xì)胞癌；3.慢性乙型病毒性肝炎；4.高血壓病2級（高危）；5.腰椎間盤突出譚蔚鋒主任帶領(lǐng)團(tuán)隊詳細(xì)分析討論：患者肝右前葉上段、右前葉下段各見一團(tuán)塊狀混雜密度影，大者約9.0cm4.1cm8.7cm，且病灶位置差，右側(cè)門靜脈癌栓形成，如果手術(shù)切除肝臟右前葉，復(fù)發(fā)幾率高；如果切除右半肝，剩余的殘肝體積可能不夠，術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的概率較高，手術(shù)風(fēng)險大。為確保手術(shù)順利實施，團(tuán)隊IQQA精準(zhǔn)手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)前全量化三維重建及術(shù)后精準(zhǔn)評估分析，包括：肝中靜脈情況、全肝體積、腫瘤體積、預(yù)留肝臟體積、剩余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積等，患者體重為65kg，此時左半肝體積為476.6cm3,占患者體重的0.73%。IQQA圖肝膽外科中心團(tuán)隊評估后認(rèn)為，患者既往有乙肝病史，目前肝臟體積無法耐受一期的右半肝切除手術(shù)，如果要徹底切除腫瘤，又確保患者圍術(shù)期安全，可以考慮“聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)”（簡稱ALPPS），患者及家屬充分信任及配合。具體手術(shù)方案為：ALPPS一期手術(shù)結(jié)扎門靜脈右支，術(shù)后監(jiān)測肝功能及左半肝體積變化；若左半肝體積增長到標(biāo)準(zhǔn)肝體積“安全線”，實施ALPPS的二期手術(shù)，切除右半肝。術(shù)前評估ALPPS一期手術(shù)情況：患者完善檢查后，2023年3月8日在全麻下行右半肝劈離+右側(cè)門靜脈結(jié)扎+膽囊切除術(shù)，術(shù)中見肝隔面S8、S5分別可見一質(zhì)硬腫瘤，直徑分別為10cm、7cm，邊界尚清晰，與術(shù)前閱片一致。切除膽囊后進(jìn)行右半肝劈離：游離第一肝門，結(jié)扎門靜脈右干，肝表面可見右半肝缺血線，遂沿著缺血線切開肝包膜、淺層肝實質(zhì)，由淺至深鈍性分離肝組織，逐一結(jié)扎切斷血管、膽管等。，由于腫瘤部分侵犯肝左內(nèi)葉，故劈離肝臟時，有部分肝左內(nèi)葉正常肝組織一并劈離保留在右半肝這一側(cè)。途中顯露中肝靜脈主干，右肝靜脈根部。過右肝靜脈水平繼續(xù)向深部劈離至部分肝短靜脈，肝創(chuàng)面血管斷端縫合止血手術(shù)順利。至此，右半肝+部分肝左內(nèi)葉+肝右尾葉被劈離保留在右側(cè)，右側(cè)門靜脈主干進(jìn)行了結(jié)扎。左半肝主體+左尾葉保留在左側(cè)，劈離面從肝表面一直延伸到下腔靜脈前壁。患者ALPPS一期手術(shù)后，保留的左半肝體積增加明顯，分別于一期術(shù)后14天時應(yīng)用IQQA平臺測量患者左半肝體積為606.8cm3,占患者體重的0.934%；術(shù)后30天測量患者左半肝體積為650.7cm3,占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的1%，經(jīng)評估達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。IQQA圖二期手術(shù)情況：患者于2023年4月7日在全麻下行二期手術(shù)。沿著原來肝臟劈離創(chuàng)面頓性分離粘連,分離過程中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面有少量膽汁積聚，考慮由于部分肝左內(nèi)葉肝臟組織膽汁無法回流，滲漏積聚在劈離創(chuàng)面（膽汁金黃色，并未發(fā)生感染），行右半肝+部分肝左內(nèi)葉+肝右尾葉二期切除。第一肝門右側(cè)肝蒂結(jié)扎切斷，3-0血管縫線連續(xù)縫合關(guān)閉斷端，右肝靜脈根部結(jié)扎切斷，斷面3-0血管縫線連續(xù)縫合，最終完整切除右半肝+部分肝左內(nèi)葉+肝右尾葉。術(shù)后情況：手術(shù)順利，患者于術(shù)后13天出院。術(shù)后病理：右半肝：結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合肝細(xì)胞肝癌，伴壞死，中分化，腺樣型；腫塊大小17cm9cm7.5cm；未侵犯肝被膜；脈管內(nèi)未見肯定癌栓；微血管侵犯（MIV):MO:神經(jīng)未見肯定癌侵犯：手術(shù)切緣未見癌：周圍肝組織匯管區(qū)慢性炎細(xì)胞浸潤。術(shù)后4個月復(fù)診：2023年8月袁先生術(shù)后4月來院復(fù)診，復(fù)查甲胎蛋白(AFP)1.51ng/mL，異常凝血酶原16.20ng/mL，均在正常范圍內(nèi)，復(fù)查MR檢查提示：左肝進(jìn)一步增大，未見腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后8個月復(fù)診：2023年12月袁先生術(shù)后8月來院復(fù)診，復(fù)查甲胎蛋白(AFP)1.26ng/mL，異常凝血酶原14.80ng/mL，均在正常范圍內(nèi)，復(fù)查MR檢查報告：肝臟及膽囊術(shù)后改變（較2023.8.16相仿），未見腫瘤復(fù)發(fā)；肝硬化、脾臟增大。術(shù)后8個月袁先生來院復(fù)診合影如下，主訴胃口佳，無其他不適，已經(jīng)長胖二十多斤。小結(jié)：聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)（ALPPS），主要針對部分大肝癌侵及過多正常肝組織，或位置特殊需切除過多正常肝組織，常規(guī)切除手術(shù)由于剩余正常肝組織過少而不可行，則分兩步進(jìn)行，一步手術(shù)為將病側(cè)肝臟（擬切除側(cè)）與擬保留肝臟劈離，同時病側(cè)肝臟（擬切除側(cè)）門靜脈供應(yīng)支結(jié)扎，術(shù)后動態(tài)觀察，待擬保留側(cè)肝臟代償性長大后，行第二次決定性手術(shù)，切除病側(cè)肝臟。1.保留側(cè)肝臟再生速度，因人而異，到達(dá)手術(shù)要求，從10天至六周不等，本例患者等待30天才達(dá)到手術(shù)要求。所以我們ALLPS術(shù)后需要做到的是嚴(yán)密的動態(tài)觀察，另外和患者做好溝通，避免患者焦慮和對肝臟再生速度期望值過高。2.劈離時如果有左內(nèi)葉肝臟組織保留在病側(cè)，那么該部分左內(nèi)葉的正常肝臟組織膽汁無法回流，所以劈離后出現(xiàn)創(chuàng)面少量膽漏是比較難以徹底避免的，那么在術(shù)中我們一方面需要嚴(yán)格的結(jié)扎膽管斷端，另一方面需要在劈離的創(chuàng)面內(nèi)放置合理的引流管，去充分引流的創(chuàng)面滲液和膽漏，盡一切可能避免術(shù)后創(chuàng)面感染的發(fā)生。2024年01月21日269
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 編者按：原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤，其傳統(tǒng)治療方式包括手術(shù)、放療、介入、藥物系統(tǒng)治療等。釔90微球選擇性內(nèi)放射治療是一種綜合了介入治療與局部放療的新興肝癌治療技術(shù)，能高選擇性地經(jīng)腫瘤供血血管將具有腫瘤殺傷效應(yīng)劑量的放射微球注射到腫瘤內(nèi)，而對正常肝臟影響較小。本期《國際肝病》綜述美國芝加哥西北大學(xué)RiadSalem教授近期于Gastroenterology&Hepatology雜志發(fā)表的關(guān)于釔90選擇性內(nèi)放射治療（Y90SIRT）在肝癌的前沿進(jìn)展[1]，并特邀清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽介入科張琳教授進(jìn)行精彩述評，中外專家觀點碰撞，分享Y90SIRT相關(guān)精彩內(nèi)容。G&H-釔90選擇性內(nèi)放射治療的機制是什么？RiadSalem教授：選擇性內(nèi)放射治療（SIRT），又稱為放射性栓塞（TARE），是經(jīng)動脈注射微米直徑的放射性釔-90（Y90）微球。SIRT是基于肝細(xì)胞癌（HCC）在肝臟生長的血供特點，隨著腫瘤增大，腫瘤動脈血管增粗，為介入醫(yī)生進(jìn)行介入治療創(chuàng)造了條件，通過超選擇插管，經(jīng)腫瘤供血動脈注入數(shù)百萬個含有放射性的微球。該治療方法是在腫瘤內(nèi)進(jìn)行極高劑量的放射治療，而非通過體外照射的經(jīng)典放療技術(shù)。G&H-有哪些證據(jù)支持在早期或中期HCC患者中應(yīng)用Y90SIRT？RiadSalem教授：目前在HCC中應(yīng)用Y90微球的經(jīng)驗大約有20年。開創(chuàng)性的LEGACY研究表明，＜8cm的HCC患者接受Y90微球的治療反應(yīng)率高且安全有效。以上數(shù)據(jù)使美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了該治療方法，并且BCLC將其納入新版肝癌治療指南。此外，Y90微球的療效得到了RASER研究的驗證，該研究為前瞻性設(shè)計，結(jié)果提示肝段放射性切除可在腫瘤所在靶點較小范圍內(nèi)提供非常高的放射劑量，甚至達(dá)到治愈效果。在歐洲、中東、亞洲和美國的數(shù)百家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)一步驗證了Y90的有效性和安全性，支持Y90技術(shù)可行且可重復(fù)。Y90給藥劑量可以以安全有效的方式進(jìn)行計算，并通過BCLC指南應(yīng)用于更廣泛的患者。張琳教授述評早期或中晚期肝癌患者均可適用Y90SIRT治療：在早期及部分中期肝癌患者中，Y90SIRT可作為根治手段，具有較大的治療價值；而對于中晚期肝癌，部分患者可通過Y90SIRT實現(xiàn)降期轉(zhuǎn)化，后續(xù)進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植。Y90SIRT已納入BCLC指南，也充分證實了國際上對該治療方式的認(rèn)可。清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院自2021年9月開展首例肝癌Y90SIRT治療以來，臨床實踐經(jīng)驗提示Y90SIRT可在不適合手術(shù)的早中期肝癌患者中取得非常良好的療效，部分可達(dá)到根治效果。G&H-與其他技術(shù)相比，應(yīng)用Y90SIRT在早期或中期HCC患者亞組中的效果如何？RiadSalem教授：LEGACY臨床試驗納入＜8cm孤立性肝癌即HCC早期階段，在該人群中顯示出Y90良好的治療反應(yīng)率和生存時間延長。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HCC的腫瘤直徑越小，患者預(yù)后越好。早期HCC的療效方面，在某些情況下Y90SIRT較射頻消融的療效更優(yōu)。在符合移植標(biāo)準(zhǔn)的多灶性HCC患者中，Y90SIRT除了可用于治療外，還可用于肝移植的橋接治療。當(dāng)涉及中期HCC時，許多論文支持應(yīng)用Y90而非栓塞治療，即BCLC指南中的推薦治療，依據(jù)為Y90的治療反應(yīng)率更高且更安全，并能維持肝功能。接受Y90SIRT治療的HCC患者總生存期為25～30個月，符合中期HCC患者的生存預(yù)期。隨機對照設(shè)計的TRACE研究也提示Y90優(yōu)于藥物洗脫微球的TACE治療。值得注意的是相較于其他外放療技術(shù)，由于運動偽影、呼吸和與其他組織毗鄰的影響，肝臟的外放療可能具有挑戰(zhàn)性。Y90可以完美避免上述問題，這也是Y90廣泛應(yīng)用于臨床的原因。此外，在90%以上的早期HCC患者中，僅接受一次Y90治療，就可以達(dá)到很好的效果。張琳教授述評LEGACY研究在<8cm的肝癌患者中已證實Y90SIRT的有效性及安全性，并且Y90被FDA獲批適用于<8cm的肝癌治療。我們中心在Y90SIRT用于中早期肝癌的根治性治療及降期轉(zhuǎn)化方面做過部分探索。與國外報道療效接近，絕大部分早期肝癌患者僅接受一次Y90治療即可獲得較好療效。治療效果而言，Y90SIRT在早期肝癌的治療中非劣效于其他消融方法，并且安全性更優(yōu)。而在中期肝癌患者中，標(biāo)準(zhǔn)治療TACE的地位已受手術(shù)、局部消融以及Y90SIRT的諸多挑戰(zhàn)。TRACE研究證實，Y90SIRT在中期肝癌患者的治療中優(yōu)于載藥微球的療效與安全性。相較于傳統(tǒng)外放療技術(shù)，Y90可以規(guī)避呼吸運動及相鄰器官的影響，腫瘤的吸收劑量更高，因此Y90SIRT較外放療可以得到更佳的療效與安全性。G&H-系統(tǒng)治療聯(lián)合Y90SIRT的安全性和有效性如何？RiadSalem教授：在臨床實際中，患者往往接受復(fù)雜、多維的HCC治療決策，并根據(jù)疾病進(jìn)展和自身耐受性從一種治療跨越至另一種治療。研究人員長期以來一直在研究Y90SIRT聯(lián)合系統(tǒng)治療的臨床應(yīng)用，因為系統(tǒng)治療是晚期HCC患者非常重要的標(biāo)準(zhǔn)治療。許多醫(yī)生認(rèn)為，重要的是首先應(yīng)用最強HCC治療方法，然后使用其他療法以保持良好的治療效果。這就是我們總是考慮先使用局部治療，然后再使用全身治療來維持治療反應(yīng)的原因。通過回顧性和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用Y90SIRT患者可以在3至5周后開始接受系統(tǒng)治療，并且聯(lián)合治療未出現(xiàn)任何不良事件。張琳教授述評系統(tǒng)治療與Y90SIRT的聯(lián)合在晚期肝癌患者中的治療地位十分重要，在中期肝癌患者中該組合治療方式也十分必要。在治療順序上，對于早期或中期肝癌患者，我們建議優(yōu)先應(yīng)用Y90SIRT，后續(xù)再進(jìn)行系統(tǒng)治療，以進(jìn)一步提升整體的療效，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生。而在晚期肝癌患者中，我們更多強調(diào)優(yōu)先進(jìn)行系統(tǒng)治療，再序貫Y90SIRT，即為患者提供“階梯式降期轉(zhuǎn)化”治療策略。G&H-您能否詳細(xì)介紹一下在HCC患者中應(yīng)用Y90SIRT的安全性？RiadSalem教授：安全性是放射性栓塞治療的重要組成部分。Y90的技術(shù)培訓(xùn)一直將確保受試者安全放于核心位置。因此，教學(xué)和參考資料是確保醫(yī)生了解當(dāng)前技術(shù)水平的重要組成部分。當(dāng)患者肝功能良好時，可以毫無疑問地進(jìn)行肝葉和肝段放射性切除，并保持良好的肝功能。當(dāng)肝功能指標(biāo)升高但穩(wěn)定時，可以采用選擇性Y90進(jìn)行SIRT，不會對肝功能造成嚴(yán)重影響，因為Y90微球僅在很小的肝臟區(qū)域發(fā)揮治療作用。Y90良好的安全性優(yōu)勢實現(xiàn)了Y90可在門診進(jìn)行；患者接受完治療后可以回家，而不需要住院治療。在不良事件方面，放射介入醫(yī)生需盡量避免放射性肝病。當(dāng)患者選擇不當(dāng)時，進(jìn)行全肝或大范圍的放射栓塞，射線將會影響大部分肝實質(zhì)，可能發(fā)生放射性肝病。張琳教授述評在為患者選擇治療方案時，在保證患者安全性的前提下，再考慮治療的有效性，以保證患者得到最大獲益。在Y90SIRT安全性評估方面，包括術(shù)前的全面評估、術(shù)中風(fēng)險血管的處理、放射劑量的計算、治療策略的選擇，微球注射，術(shù)后管理等全過程。我們中心目前進(jìn)行了100余例Y90SIRT的治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這項技術(shù)對介入醫(yī)師的技術(shù)水平要求較高，需要始終考慮對受試者肝功能的保護(hù)，以及如何提升Y90微球治療應(yīng)用的安全性。G&H-這種治療方法的主要局限性或風(fēng)險是什么？RiadSalem教授：與任何手術(shù)技術(shù)一樣，Y90同樣需要技能訓(xùn)練。例如，不具備肝移植技術(shù)的外科醫(yī)生，就不能開展肝移植手術(shù)。因此，對于計劃開展Y90SIRT的放射介入科醫(yī)生，首先需要精通該技術(shù)、接受適當(dāng)培訓(xùn)、了解該操作所有步驟，而且需要了解Y90SIRT的適應(yīng)證、肝功能保護(hù)、劑量計算、FDA獲批適應(yīng)證、成像隨訪和總體治療方案。Y90治療正以飛快的速度在發(fā)展，但需要提醒大家的是，培訓(xùn)和督導(dǎo)是Y90治療不可或缺的重要組成部分。就風(fēng)險而言，就像其他手術(shù)一樣，存在患者選擇不當(dāng)風(fēng)險。例如，合并肝功能異常或腫瘤負(fù)荷大合并轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)選擇系統(tǒng)治療而非局部治療，因為患者無法從局部治療中獲益。因此，患者選擇對于SIRT技術(shù)的順利開展非常重要，需要特別注意評估PS評分、腫瘤負(fù)荷和肝功能。張琳教授述評任何治療方案都有局限性與風(fēng)險性。Y90SIRT治療對介入醫(yī)生有極高的要求，醫(yī)生需經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)才能獨立進(jìn)行手術(shù)操作。Y90SIRT治療醫(yī)生不僅需要高超的介入手術(shù)技巧，治療策略的選擇和優(yōu)化，還需掌握Y90SIRT治療的所有環(huán)節(jié)，同時對肝癌的綜合治療也要非常熟悉。我們中心成立了國內(nèi)首個Y90培訓(xùn)中心，當(dāng)前已完成4批次的Y90微球治療團(tuán)隊培訓(xùn)，培訓(xùn)效果反饋滿意。在進(jìn)行Y90SIRT治療時，介入醫(yī)生是治療決策團(tuán)隊非常關(guān)鍵的一環(huán)；介入醫(yī)生不僅需要進(jìn)行相關(guān)手術(shù)操作，還需要進(jìn)行術(shù)前評估、治療劑量計算、序貫治療方案制定等，以使患者最大化受益于Y90SIRT治療。我們對想開展Y90微球治療技術(shù)的醫(yī)院及醫(yī)生進(jìn)一步加強規(guī)范化培訓(xùn)，使該項技術(shù)造福于更多的肝癌患者。G&H-Y90SIRT應(yīng)用于早期或中期HCC是否仍需要進(jìn)行隨機對照試驗？RiadSalem教授：這是一個有爭議的問題。理論上，更多的隨機對照試驗（RCT）有益于Y90SIRT技術(shù)的開展。面臨的挑戰(zhàn)在于早期HCC患者完成RCT的可行性。事實上，目前關(guān)于早期HCC階段的許多建議并不是基于RCT，而是基于Ⅱ期臨床試驗結(jié)果和隊列研究結(jié)果，因為RCT研究需要很長的隨訪時間（5～9年）、許多研究中心的共同參與，花費數(shù)百萬美元方能完成。此外，將患者隨機分組，即部分受試者不給予標(biāo)準(zhǔn)治療，這一做法存在倫理風(fēng)險。例如，對肝移植受試者進(jìn)行隨機分組，這是不可行的，因為當(dāng)分配至不接受移植組時可能存在倫理質(zhì)疑。總體而言，我認(rèn)為，目前有大量證據(jù)支持在早期HCC階段選擇應(yīng)用Y90SIRT；對于中期HCC患者，RCT證據(jù)可能有助于醫(yī)生為患者進(jìn)行治療決策選擇。然而，正如所討論的，這些研究將需要花費數(shù)年和數(shù)千名患者參與，實施起來較為困難。G&H-為何美國如此關(guān)注Y90，而歐洲指南卻對其推薦等級較低？RiadSalem教授：美國非常注重Y90，原因為美國與世界其他地區(qū)不同，我們提倡當(dāng)日門診治療。在美國，患者就診當(dāng)日即出院是一項重要評估指標(biāo)，但歐洲指南并不這么認(rèn)為。Y90的部分副作用，如疲勞，可能在手術(shù)后幾天內(nèi)出現(xiàn)；因此，與美國不同，歐洲的醫(yī)生會讓患者住院幾天，即使患者的自我感覺良好。至于對Y90評價較低的指南，主要是因為此前撰寫時匯總的Y90證據(jù)等級不夠高，以及實際治療經(jīng)驗不夠豐富。但實際上，Y90有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，最近更新的BCLC指南就在匯總Y90循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，對Y90做出了高級別推薦。總體而言，手術(shù)和肝臟移植仍然是當(dāng)前HCC的首選治療方案。張琳教授述評導(dǎo)致美國與歐洲對Y90微球技術(shù)推薦程度不一的主要原因為不同地區(qū)開展Y90治療的時間普遍性與證據(jù)強度不一致，基于各自地區(qū)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦Y90微球治療。但總體而言，Y90技術(shù)在國際上已應(yīng)用接近20年，其療效和安全性已經(jīng)得到國際廣泛認(rèn)可，并納入了最新BCLC指南。目前我國指南對Y90微球治療的推薦級別不高，主要是因為國內(nèi)暫無更多數(shù)據(jù)支撐我國肝癌患者接受Y90SIRT治療。期待未來我國學(xué)者積累更多的數(shù)據(jù)和證據(jù)，以提高Y90SIRT在我國肝癌中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級和指南共識推薦地位。美國將Y90的評估與治療放在同一天進(jìn)行，得益于藥物生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運流程以及診療流程的簡化。而歐洲與我國診療流程接近，以我們中心為例，評估與接收Y90SIRT的治療間隔為1周。但我們也治療了數(shù)例首日評估和第二天即接受Y90微球治療的肝癌患者，所有患者均未見明顯安全性問題。若國內(nèi)能夠進(jìn)行Y90量化生產(chǎn)和轉(zhuǎn)運，我相信在優(yōu)化流程的基礎(chǔ)上，也可實現(xiàn)一天之內(nèi)對患者完成評估與治療，從而進(jìn)一步增加患者的便捷性，減少患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。G&H-早期或中期HCC患者接受立體定向全身放射治療是否有作用？RiadSalem教授：我們推薦基于多學(xué)科協(xié)作（MDT）治療HCC。Y90是從腫瘤內(nèi)部進(jìn)行的放射治療，而立體定向放射治療（SBRT）是從體外進(jìn)行的放療。我們知道Y90和放射治療對這些類型的腫瘤有效；接下來需要明確的是哪些腫瘤選擇用Y90治療，哪些選擇SBRT治療。腫瘤放療學(xué)應(yīng)該是MDT的一部分，通過MDT為患者決定最佳治療方案。當(dāng)然，從技術(shù)角度來看，Y90在肝臟的許多區(qū)域仍具有挑戰(zhàn)性，SBRT可能會發(fā)揮更好的治療作用，反之亦然。G&H-醫(yī)學(xué)界對Y90SIRT有什么常見的誤解嗎？RiadSalem教授：只有少數(shù)醫(yī)學(xué)中心能夠重現(xiàn)出色的療效數(shù)據(jù)，這一觀點是錯誤的。Y90SIRT可以在許多醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，療效已在多個非常著名的機構(gòu)中得到驗證，由于患者人群適應(yīng)證選擇的優(yōu)化，療效數(shù)據(jù)越來越好。另一種誤解是，患者在治療后會出現(xiàn)肝功能失代償或肝功能異常。當(dāng)選擇合適的患者（即選擇Child-PughA和部分Child-PughB7患者）時，患者的肝功能將保持穩(wěn)定，并能夠在出現(xiàn)疾病進(jìn)展時接受系統(tǒng)治療。還有一種誤解，合并門靜脈癌栓的HCC患者不應(yīng)考慮選擇Y90治療。實際上，在門靜脈癌栓且無轉(zhuǎn)移的HCC患者中，Y90顯示出非常好的安全性和有效性。它能夠為患者選擇手術(shù)切除和移植進(jìn)行橋接，這是全新的概念，因為Y90對HCC腫瘤和門靜脈癌栓具有非常強的細(xì)胞毒性作用。在合并門靜脈癌栓的HCC患者中，可選擇在系統(tǒng)治療之前應(yīng)用Y90治療。張琳教授述評國內(nèi)當(dāng)前因Y90SIRT開展還不普遍，患者或其他醫(yī)生對Y90技術(shù)存在質(zhì)疑，甚至帶著挑剔的眼光來看待這項新技術(shù)，是可以理解的。同時Y90微球的治療費用昂貴，部分患者無法承擔(dān)。但從我們中心接受Y90SIRT治療的100余例肝癌患者看，總體效果理想。需要提醒大家的是，要重視術(shù)前評估、治療和隨訪全流程的科學(xué)管理，如此Y90SIRT的療效、安全性可以得到保證。目前我國僅少數(shù)醫(yī)療中心能夠開展Y90SIRT治療，相信隨著未來Y90技術(shù)的普及，更多專家及患者會認(rèn)可Y90SIRT技術(shù)在肝癌治療中的地位。G&H-Y90SIRT在HCC中應(yīng)用的未來研究方向是什么？RiadSalem教授：下一步的研究方向包括當(dāng)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時將Y90與系統(tǒng)治療進(jìn)行聯(lián)合。例如，當(dāng)患者接受Y90治療后出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，且無法進(jìn)行移植、消融或手術(shù)切除時會發(fā)生什么？下一步是聯(lián)合哪些系統(tǒng)療法？系統(tǒng)治療在HCC方面已取得了重大進(jìn)展，但患者在某個時間段出現(xiàn)了耐藥性，或者即使患者在某些方面表現(xiàn)穩(wěn)定，但也會出現(xiàn)了1或2處腫瘤的進(jìn)展。目前認(rèn)為，在這種情況下，可以考慮使用Y90等局部療法來治療進(jìn)展性病變，同時讓患者繼續(xù)接受效果良好且耐受性良好的系統(tǒng)療法。如此，可最大限度地減少了系統(tǒng)治療的過早中斷。這一點十分重要，因為HCC治療的選擇有限。此外，還需要對Y90在合并門靜脈癌栓HCC患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)行更多的研究。Y90的一些RCT試驗試圖評估在合并門靜脈癌栓的晚期HCC患者中優(yōu)于當(dāng)時的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼，但這些試驗并沒有成功地顯示出生存有效性結(jié)果。DOSISPHERE研究值得關(guān)注，其在診斷性血管造影和肺分流評估后，將門靜脈癌栓和較大腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量測定隨機分為高劑量Y90。結(jié)果顯示，總生存期延長到了近150%，從大約11個月增加到26個月。這是一項引人注目的臨床試驗，表明盡管當(dāng)前已有系統(tǒng)治療，Y90對合并門靜脈癌栓的HCC患者，特別是那些合并較大腫瘤的HCC患者仍具有一定作用。Y90是一種快速發(fā)展的局部療法，很快被臨床所采用，其與系統(tǒng)治療的聯(lián)合應(yīng)用場景令人期待。我們有信心使HCC患者的最終實現(xiàn)徹底治愈。張琳教授述評Y90SIRT在肝癌合并門靜脈癌栓患者中的療效已經(jīng)得到了證實，尤其是合并分支癌栓的患者。但當(dāng)合并門靜脈主干癌栓時，我們中心的經(jīng)驗提示需在Y90微球治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合系統(tǒng)靶免治療或外放療，這在部分患者中能夠取得較好療效。對于肝癌合并門靜脈癌栓的Y90SIRT聯(lián)合治療方案以及序貫順序，將成為未來肝癌治療的突破方向。在劑量選擇方面，DOSISPHERE-01研究已證實，對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期肝癌患者隨機化分組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量組（靶向肝葉120±20Gy）或個體化劑量組（靶向病灶≥205Gy），與標(biāo)準(zhǔn)劑量法相比，個體化劑量法顯著提高了局部晚期肝癌患者的客觀緩解率，個體化劑量內(nèi)照射療法可能改善臨床結(jié)果[2]。為肝癌患者個體化進(jìn)行劑量選擇，也可能為將來的研究方向。總結(jié)隨著Y90SIRT循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累及治療技術(shù)的普及，Y90SIRT將作為一項新興治療技術(shù)造福于更廣大的肝癌患者人群，為肝癌患者提供一種全新的治療選擇。2024年01月15日124
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 對于不能手術(shù)治療的肝癌或者膽管癌（包括肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌、肝外膽管癌）病人，免疫治療已然成為這些病人藥物治療的主要策略。有越來越多的肝癌或膽道腫瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗體治療。目前多種PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)獲批了肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證，還有一些PD-1/PD-L1藥物在膽管癌的大型臨床研究中顯示出了良好的治療作用。PD-1抗體可以為腫瘤病人帶來獨特的治療作用，但是它的副作用也不能小覷。在一個正常的免疫環(huán)境種，我們的T淋巴細(xì)胞可以識別異常的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞，從而實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的打擊，而對正常的細(xì)胞保持惰性狀態(tài)。但是在腫瘤的病人的免疫環(huán)境中，這種T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別機制被破壞，T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞實施打擊的作用位點被屏蔽。PD-1/PD-L1抗體的治療機理在于預(yù)先封閉腫瘤細(xì)胞或者T細(xì)胞可能被屏蔽的位點，重新激活T淋巴細(xì)胞識別和打擊腫瘤細(xì)胞的活性。對于極少數(shù)的病人來說，PD-1/PD-L1抗體的應(yīng)用可能過度的激發(fā)了T淋巴細(xì)胞的活性，從而使T淋巴細(xì)胞不能識別正常細(xì)胞，不能保持對正常細(xì)胞的惰性，而錯誤的發(fā)動了對正常細(xì)胞的打擊，從而帶來副作用。盡管這樣的副作用的發(fā)生率很低，但是一旦發(fā)生，由于PD-1/PD-L1效用的長效性和拖尾效應(yīng)，可能帶來難以治療的副作用。因此，在治療過程中，醫(yī)生和病人都不能掉以輕心?！喂δ軗p傷。由于PD-1/PD-L1的免疫靶點的屏蔽作用，T淋巴細(xì)胞錯誤的對正常的肝細(xì)胞實施了打擊，造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能損傷初起時往往沒有明顯的癥狀，主要表現(xiàn)為肝功能化驗時肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高。肝功能損傷也可以進(jìn)展到很嚴(yán)重的地步，出現(xiàn)了黃疸、腹水等嚴(yán)重癥狀。所以每次在治療前，我們都要求病人化驗肝功能，確定了肝功能沒有問題，才能繼續(xù)用藥?！谞钕俟δ芸哼M(jìn)或者減低。免疫治療帶來的甲狀腺功能異常同樣是由于T細(xì)胞對甲狀腺細(xì)胞的錯誤打擊導(dǎo)致的。在疾病初期，甲狀腺被免疫細(xì)胞破壞，甲狀腺素釋放到血液里，可以引起甲狀腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。大部分病人在這個時期沒什么特殊癥狀。甲狀腺被破壞到一定程度，病人就會表現(xiàn)出甲狀腺功能減低，可能會出現(xiàn)乏力、厭食等表現(xiàn)，這時候需要檢測血甲狀腺素，如果甲狀腺素水平明顯降低，需要補充優(yōu)甲樂?！募⊙住＿@個副作用的發(fā)生率非常低，但一旦發(fā)生，后果可能非常嚴(yán)重。心肌炎同樣是由于T細(xì)胞對心肌細(xì)胞的錯誤打擊造成的。免疫性心肌炎病人早期并沒有明顯的癥狀，如果病人剛好在復(fù)查周期內(nèi)，醫(yī)生可以發(fā)現(xiàn)病人心肌酶的異常升高，到后期，由于大量的心肌細(xì)胞被破壞，正常的心功能難以維持，病人出現(xiàn)了胸悶、心慌、氣急等癥狀，這時候治療已經(jīng)很困難了，甚至可以導(dǎo)致死亡。文獻(xiàn)報道，免疫性心肌炎的死亡率甚至達(dá)到了近一半。因此在治療過程中我們要求病人反復(fù)的做“心肌酶譜”的檢查，一旦出現(xiàn)了心肌炎的早期表現(xiàn)，需要及時停藥、及早使用激素治療?！窝住７闻菁?xì)胞同樣是免疫細(xì)胞錯誤打擊的目標(biāo)。免疫性肺炎病人早期會出現(xiàn)胸悶、氣急的癥狀，需要做一個胸部CT，排除是不是有免疫相關(guān)性肺炎。似出現(xiàn)了這個副作用的話，需要求助有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生。※腸炎。主要表現(xiàn)為腹瀉。由于腸粘膜細(xì)胞數(shù)量多分布面積廣，所以一旦被免疫細(xì)胞破壞，可以引起嚴(yán)重的腸道功能紊亂，主要表現(xiàn)為腹瀉或者便血。而且由于腸道微生態(tài)的復(fù)雜性，免疫機制更加復(fù)雜，治療會更加困難?？傮w而言，與傳統(tǒng)化療和靶向治療相比，PD-1/PD-L1抗體治療的副作用發(fā)生率要低很多，但是一旦發(fā)生，就可能帶來嚴(yán)重的后果。因此在治療初起時我們會更謹(jǐn)慎的推薦使用PD-1/PD-L1抗體。在治療過程中，我們會嚴(yán)密的監(jiān)測病人各種消化腺體，內(nèi)分泌腺體功能的變化，以期早期發(fā)現(xiàn)和早期治療PD-1/PD-L1抗體帶來的副作用。2024年01月04日898
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2023年12月29日63
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孫平副主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 肝膽外科 晚期肝癌（C期）合并大血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者同時存在，如果不治療，平均存活3-6個月。在靶免聯(lián)合出現(xiàn)之前，無論是手術(shù)切除，還是介入，還是化療，還是靶向藥物，甚至聯(lián)合治療，5年存活率極低，100個里面也就個把兩個。但靶免聯(lián)合徹底改變了局面，單從影像學(xué)（CT或磁共振）評估，約10%的患者達(dá)到治愈。這10%的患者手術(shù)切除以后，多數(shù)在顯微鏡下已經(jīng)找不到活的癌細(xì)胞，稱之為PCR（病理學(xué)完全緩解），即表示真正的治愈。那么大的腫瘤都能夠殺光，很難還有殘存的活的癌細(xì)胞?，F(xiàn)在通常使用HAIC（肝動脈灌注化療）聯(lián)合靶免，療效至少還能在靶免的基礎(chǔ)上再提高一倍。當(dāng)然，轉(zhuǎn)化成功的概率整體仍然較低，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，5年存活率大概20%左右，但這少部分患者往往腫瘤已經(jīng)全部殺死（完全緩解）或根治性切除，往往長期生存（治愈）。因此，晚期肝癌仍然有不小的治愈的機會。如果身體狀況還行，可以積極治療。國內(nèi)外指南也都有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案推薦。當(dāng)然了，選擇有經(jīng)驗的中心可以更有保障，無論是對細(xì)節(jié)的把握，還是對各種并發(fā)癥或者突發(fā)狀況的處理，都更有經(jīng)驗。每個患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請咨詢?？漆t(yī)生。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。2023年12月07日347
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