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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一類天然或經基因改造的病毒，能選擇性地感染并殺傷腫瘤細胞，對正常細胞損傷較小。與傳統(tǒng)免疫治療比，具有靶向性好、殺傷腫瘤途徑多、可基因編輯方向多樣等優(yōu)勢。2025年1月發(fā)表在《細胞》上的NDV-GT研究則展現了中國科學家的驚人創(chuàng)造力。NDV-GT的作用機制堪稱“三重殺手锏“：①首先是通過直接溶瘤作用，病毒在腫瘤內大量復制，引發(fā)細胞凋亡；②誘發(fā)血管栓塞，受損的腫瘤血管釋放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切斷腫瘤血供；③激活免疫系統(tǒng)，抗Gal抗體與αGal結合，觸發(fā)補體風暴直接溶解腫瘤細胞，同時激活T細胞和NK細胞等免疫效應細胞。在臨床前研究中，NDV-GT展現出驚人的效果。食蟹猴原發(fā)性肝癌模型（與人類肝癌高度相似）實驗顯示，NDV-GT治療組（5只）在12周后腫瘤完全消失，生存率達到100%，而對照組平均僅存活4個月?；趧游飳嶒灥某晒?，團隊開展了針對多種晚期癌癥的臨床試驗。在23名參與試驗的患者（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌和乳腺癌等多種類型）中，20名可評估患者的結果顯示疾病控制率(DCR)高達90%，其中1例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例病情穩(wěn)定(SD)。安全性方面：大多數患者僅出現1-2級不良事件(AE)，無嚴重副作用或明顯的免疫中和抗體生成。這一技術具有“見效快、低毒性、成本效益高“的特點，真正實現了“讓老百姓治得起病“的目標。這兩項突破性研究代表了中國在溶瘤病毒領域的全球領先地位，不僅為癌癥治療提供了全新思路，更讓“用病毒治愈癌癥“從科幻走進現實。近期，全球頂級期刊Nature正式發(fā)表了一項溶瘤病毒VG161的臨床研究數據。這項研究首次證實了溶瘤病毒VG161在晚期肝細胞癌（HCC）中的臨床潛力，為難治性肝細胞癌困境帶來“破冰”曙光。該研究旨在評估溶瘤病毒VG161在難治性肝細胞癌患者中的安全性、藥代動力學及初步療效。結果顯示：在37例可評估的患者中，疾病控制率（DCR）為64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。恢形粺o進展生存期（mPFS）為2.9個月，總生存期（mOS）為12.4個月。對于既往接受免疫檢查點抑制劑治療失敗大于3個月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個月vs.7.4個月）。此外，該研究還發(fā)現，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了VG161可能通過激活全身免疫產生“遠隔效應”。溶瘤病毒VG161優(yōu)勢：1.免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內殺傷性T細胞增加了5倍；2.“遠攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；3.耐藥逆轉機制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床試驗入組患者中，77%為乙肝相關肝癌。本研究還證實，抗乙肝病毒藥物不影響VG161的療效，這為中國肝癌患者提供了重要的治療選擇，更為解決腫瘤耐藥性問題開辟了新途徑。除了上述研究外，溶瘤病毒藥物YH01注射液也傳來喜訊。近日，天津醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院臨床試驗中心傳來消息，由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，在Ⅱ期臨床試驗中取得里程碑進展：首例入組的69歲高危膀胱癌患者經治療后評估達CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失。目前該研究仍在進行中項目名稱：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治療無效或失敗的中高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期臨床試驗。適應癥：非肌層浸潤性膀胱癌簡單入排標準①首次給藥前8周內經臨床膀胱鏡檢、尿液細胞學和病理組織學確診為中?；蚋呶７羌咏櫺园螂装òǜ呒墑eTa，任何T1或CIS）患者；②TURBT手術（經尿道膀胱腫瘤切除術）后至少一個療程的卡介苗（BCG）灌注治療失?。òy治、無反應及不耐受）或治療后復發(fā)，且不適合或不愿接受根治性膀胱切除術。③首次給藥2個月前至首次給藥2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要時可行二次切除），且所有腫瘤均不可見。截止到目前全球已批準上市的溶瘤病毒包括：Latima公司開發(fā)的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治療黑色素瘤；H101（柯瑞）在中國獲得批準，用于治療鼻咽癌和頭頸部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美國獲得批準，用于治療黑色素瘤，隨后該產品在歐盟也獲得批準；Delytact在日本獲批，用于治療惡性膠質瘤。同時，近年來我國批準的用于各類惡性腫瘤臨床試驗的溶瘤病毒產品數量也迅速增加。溶瘤病毒獲批情況近日，TheLancetOncology發(fā)表LOKON001研究結果，顯示LOAd703（溶瘤病毒）聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他濱治療晚期胰腺導管癌安全可行。該研究是一項非隨機、1/2期研究，納入了2016年至2019年年齡在18歲及以上既往接受過治療或未經治療的不可切除或轉移性胰腺導管癌患者21例，均接受標準28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他濱（1000mg/m2，最多12個周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分別每次注射5×1010（劑量1，3例）、1×1011（劑量2，4例）或5×1011（劑量3，14例）的病毒顆粒到胰腺腫瘤或轉移灶中，共注射6次。主要研究終點為至少接受過1劑LOAd703患者的安全性和治療后免疫應答情況。在2016年12月2日至2019年10月17日期間，21名患者的安全性可評估。中位隨訪時間為6個月(IQR4-10)，數據截止日期為2023年1月5日。LOAd703最常見的不良事件是發(fā)熱(21例患者中14例[67%])、疲勞(8例[38%])、發(fā)冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在劑量3時出現短暫的3級轉氨酶升高外，所有不良事件均為1-2級。沒有達到最大耐受劑量，因此確定劑量3是nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合使用時評價最高的安全劑量。在16例可進行T細胞檢測的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效應記憶細胞和腺病毒特異性T細胞的比例增加。18例可評估活動性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客觀反應。研究初步結論LOAd703聯(lián)合nab-紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺導管腺癌是可行且安全的。為了建立這種新的化學免疫治療方法，LOKON001的第2組正在進行中，該組結合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他濱和atezolizumab。2022年，一項研究溶瘤病毒pelareorep與PD-L1抑制劑和化療的組合療法作為一線治療晚期/轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的1/2期臨床試驗結果顯示，該聯(lián)合療法在晚期/轉移性胰腺導管癌患者中的客觀緩解率（ORR）達到70%，幾乎為歷史對照試驗中平均客觀緩解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他實體瘤方面也取得了良好的療效。黑色素瘤T-VEC的首個人體1期臨床試驗旨在評估其安全性，并確定給藥方案。30名標準治療后疾病進展的乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌或結直腸癌患者被納入研究，T-VEC總體耐受性良好。1～2級疲勞、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位疼痛是最常報告的不良反應。試驗確定的有效治療方案為先給予患者初始劑量106PFU/ml，3周后提升劑量至108PFU/ml，每兩周一次，所有病灶單次注射總劑量不得超過4ml。一項開放標簽的2期多中心臨床試驗納入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）。ORR為26%，完全緩解（CR）率為16%，部分緩解（PR）率為10%。OPTiM是一項隨機、開放標簽、3期臨床試驗，共納入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比較T-VEC與GM-CSF的療效，主要終點為持續(xù)緩解率（DRR）。初步分析表明T-VEC達到主要終點，DRR顯著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC組ORR為26.4%，GM-CSF組為5.7%。同時，T-VEC相比于GM-CSF顯著延長患者至治療失敗時間（TTF），T-VEC組和GM-CSF組中位TTF分別為8.2個月和2.9個月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。兩組中位OS分別為23.3個月和18.9個月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。與之前的研究結果類似，T-VEC顯示出可耐受的安全性?；贠PTiM結果，T-VEC于2015年被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者治療，隨后在澳大利亞和以色列也獲得類似批準。但是T-VEC在歐洲獲批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因為該亞組患者DRR和ORR獲益更為顯著。膠質瘤2018年，NEJM發(fā)表了美國杜克大學利用改造的脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO）進行的成人復發(fā)性膠質瘤OV治療的2期臨床試驗，其結果表明21%的患者在治療后生存時間超過24個月，并出現了生存期平臺現象，提示這部分患者有可能長期生存。該研究展現了OV治療在成人惡性膠質瘤的良好應用前景。2021年，NEJM發(fā)表OV治療兒童高級別膠質瘤患者的研究結果。研究人員通過對1型單純皰疹病毒（HSV-1）進行遺傳改造以去除其神經毒性和在正常細胞中的復制能力，提高了治療安全性。該研究采用“3+3”的1期臨床試驗設計，共入組12例復發(fā)幕上高級別膠質瘤（10例膠質母細胞瘤，1例間變星型細胞瘤和1例高級別膠質瘤），均為IDH野生型和難治型病例（至少兩次治療失?。?。結果顯示：治療具有較高的安全性，治療相關不良反應輕微，未發(fā)現治療相關的3~4級不良反應或病毒在體內復制征象；患者接受治療后的中位生存時間為12.2月，明顯長于歷史對照組的5.6個月，提示該治療可能具有良好的治療效果。膀胱癌目前，多種OV治療卡介苗難治性NMIBC的臨床研究正在開展。CG0070是一種基于腺病毒血清型的OV，編碼GM-CSF，已經在一項1/2期試驗中進行了評估。結果顯示，接受一次或多次膀胱內灌注的35例患者中，完全緩解率為48.6%，中位緩解時間為10.4個月。2期試驗納入45例卡介苗難治性NMIBC患者，CG0070的6個月完全緩解率達47%。CG0070的耐受性良好；最常報告的治療相關不良事件包括膀胱痙攣、血尿和排尿困難。尿路感染是最常見的治療相關感染性事件（16%），其他可能與OV相關的事件包括流感樣癥狀和疲勞。目前，CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療類似患者的試驗正在進行中，期中分析報告了很有前景的結果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一種復制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能夠將基因傳至尿路上皮細胞，特別是編碼人類IFNA2B基因的cDNA。多中心3期試驗納入157例患者，單次膀胱內灌注nadofaragenefiradenovec。在沒有高級別復發(fā)的情況下，允許在3、6和9個月內重復用藥，主要終點是在任何時候原位癌（有或沒有高級別Ta或T1腫瘤）患者的完全緩解。總體而言，53.4%的患者在第一次用藥后3個月內獲得完全緩解，45.5%的患者在12個月內保持緩解。最常見的3級不良事件是兩名患者的尿急（1%）。基于這些數據，美國食品藥品管理局批準nadofaragenefiradenovec膀胱內灌注治療卡介苗無反應的NMIBC。三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性較強的乳腺癌類型，與其他預后良好的乳腺癌類型不同，三陰性乳腺癌極易發(fā)生遠處轉移及復發(fā)，5年生存率較低（三陰性乳腺癌為77%，乳腺癌整體為90%）。2023年，發(fā)表在Nature的研究指出，溶瘤病毒療法在三陰性乳腺癌新輔助治療領域也有著出色的表現。37名三陰性乳腺癌患者在手術前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合標準化療，治療后使用殘余腫瘤負荷（RCB）來評估治療效果，揭示溶瘤病毒療法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手術進行后的兩年沒有疾病復發(fā)，45.9%的患者（17/37）在治療后獲得完全緩解（腫瘤中沒有發(fā)現存活的癌細胞）。與此形成鮮明對比的是，僅化療的患者在手術進行后的兩年沒有疾病復發(fā)的概率僅約60%。04月15日
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李濤主任醫(yī)師 山東大學齊魯醫(yī)院 肝膽外科 http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtml各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產建設兵團衛(wèi)生健康委：為進一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質量安全，維護患者健康權益，我委組織對《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》進行了修訂，形成了《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》?，F印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請各地衛(wèi)生健康行政部門組織做好實施。2022年05月06日2391
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 肝癌是全球第6大常見癌癥類型，第3大癌癥死亡原因，每年確診病例大約90萬。肝細胞癌是肝癌的主要類型，大約75%的原發(fā)性肝癌都是肝細胞癌。超過半數的肝癌患者在確診時已經處于晚期，5年生存率只有15%左右。肝臟腫瘤具有獨特的免疫環(huán)境，開發(fā)能夠增強免疫系統(tǒng)殺傷力的免疫新療法已經被視為治療肝癌比較可行的策略。在2022年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（2022ASCO-GI）上，一直備受業(yè)界關注的全球多中心Ⅲ期研究（HIMALAYA）數據重磅亮相。在該項研究中，不可手術切除的肝癌接受了STRIDE方案治療，即PD-L1單抗度伐利尤（Durvalumab，1500mg，每4周1次）聯(lián)合CTLA-4單抗替昔木（Tremelimumab，300mg，單次使用）。研究結果表明，接受治療的肝細胞癌（HCC）患者顯著改善患者生存，三年生存率高達30.7%，較對照組(索拉非尼治療)提高50%。作為首個且目前唯一的雙免聯(lián)合對比索拉非尼一線治療肝癌獲得總生存（OS）陽性結果的研究，HIMALAYA研究成為肝癌治療的重要里程碑，STRIDE方案有望成為新的一線標準治療選擇。HIMALAYA共納入1171例患者，按照1：1：1的比例隨機接受STRIDE方案、度伐利尤單抗或索拉非尼治療。至數據截止時，STRIDE方案降低了22%的死亡風險（HR：0.78,95%CI：0.65-0.93），中位OS為16.4個月，而索拉非尼單藥中位OS為13.8個月。STRIDE方案組3年時仍有30.7%的患者存活，較索拉非尼單藥組（20.2%）提高了50%。尤其值得注意的是，索拉非尼組患者有近22.9%的患者后續(xù)接受了免疫治療。在客觀緩解率（ORR）方面，STRIDE方案組ORR較對照組提高了3倍（20.1%vs5.1%），中位緩解持續(xù)時間長達22.3個月。STRIDE方案給患者帶來了獲得了持久的免疫應答、長久的生存獲益，具有免疫治療獨有的長拖尾效應。安全性方面，STRIDE方案的表現同樣令人驚喜，研究未發(fā)現新的不安全信號，3級或4級治療相關反應發(fā)生率僅25.8%（索拉非尼組36.9%），未增加嚴重肝毒性和出血風險，打破了對于雙免疫治療毒性大的刻板印象。HIMALAYA獨特的劑量方案可以幫助患者在治療不良反應最小的前提下獲得長期生存。從機制上看，PD-1和CTLA4是在T細胞上表達的兩個重要免疫檢查點蛋白，對T細胞的活性都起到“剎車”作用。腫瘤細胞會表達PD-1和CTLA4的配體，從而抑制T細胞的免疫殺傷作用。在T細胞激活階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與B7-1的結合，可以增強T細胞的啟動和活化，CTLA4單抗可以解除抑制T細胞活化的信號，維持T細胞的激活狀態(tài)。在效應階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與PD-1的結合，可以激活被抑制劑的T細胞，CTLA-4單抗則可解除腫瘤微環(huán)境中Treg細胞（調節(jié)性T細胞）的免疫抑制狀態(tài)，使復活的效應T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。2022年02月18日4254
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朱繼業(yè)主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科 2022年1月8日上午，北京、上海、廣州三地同時隆重舉行了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》的發(fā)布儀式。國家衛(wèi)健委領導、數十位肝癌領域的頂級院士、教授參加了三地連線舉行的新聞發(fā)布會。 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》發(fā)布兩年來，原發(fā)性肝癌的早期診斷、手術治療及系統(tǒng)治療都有了巨大進展，極大地改善了患者預后。為了讓全國醫(yī)療機構同步規(guī)范肝癌的治療，讓患者從醫(yī)學進步中獲益，國家衛(wèi)健委及時更新發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》，今年將通過全國宣講、培訓，全面提升我國肝癌診療能力，使我國肝癌治療達到世界一流水平。2022年01月11日2004
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 12月24日，中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻領銜的專家團隊發(fā)布了中國首例特許準入釔[90Y]樹脂微球臨床手術治療肝癌患者的最新情況。根據術后2個多月的復查結果顯示，患者肝部腫瘤較術前明顯縮小，從原來的10.81厘米縮小到1.8厘米，縮小為原來腫瘤的十分之一大小。作為原發(fā)性肝癌特異性標志物的甲胎蛋白(AFP)，已從術前180446ng/ml降為目前的1469ng/ml，同時也獲得進一步手術機會并徹底根治的可能性。專家表示，這意味著，中國肝臟惡性腫瘤治療領域迎來全新國際化精準介入內放射治療方案，具有開創(chuàng)性的里程碑意義。 沙龍現場 在由中國科技新聞學會健康傳播專委會主辦的“健康傳播與創(chuàng)新醫(yī)療專家匯——‘釔時代’的腫瘤治療媒體沙龍”上，中國科學院院士、香港大學醫(yī)學院外科研究教授劉允怡，中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻，中國科學院院士、復旦大學中山醫(yī)院院長樊嘉等臨床專家和來自生態(tài)環(huán)境部核與輻射安全中心、中國疾控中心輻射防護與核安全研究所相關專家以及來自清華大學國際環(huán)境與健康傳播研究中心專家，圍繞肝癌多學科診療、釔[90Y]內放射對于肝癌治療的劃時代意義以及在國內未來發(fā)展前景進行了交流和溝通。 據悉，釔[90Y]樹脂微球上市許可申請已經獲得國家藥監(jiān)局受理，并有望在國內獲批上市，惠及更多國內患者。 中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻 在沙龍上，董家鴻在介紹本例釔[90Y]樹脂微球精準介入手術患者康復情況時表示：“釔[90Y]樹脂微球肝癌精準介入手術成功實施以及患者初步良好的治療效果給予我們醫(yī)生以及肝癌患者極大的信心、力量和希望。同時也標志著中國肝臟惡性腫瘤治療領域迎來全新國際化精準介入內放射治療方案，具有開創(chuàng)性的里程碑意義。我非常有信心隨著釔[90Y]樹脂微球正式進入中國，越來越多的中國的肝癌患者將會從這款創(chuàng)新性、全球領先藥品中受益?！? 據悉，SIRT（精準內放射治療）是醫(yī)生將釔[90Y]樹脂微球注入肝臟血管，釋放高能量β放射線，近距離瞬時殺滅腫瘤細胞。中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫(yī)院院長樊嘉，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長、南京金陵醫(yī)院腫瘤中心主任秦叔逵，北京大學第一醫(yī)院介入血管外科主任鄒英華在圓桌討論環(huán)節(jié)中分享了以患者為中心的肝癌多學科診療創(chuàng)新應用。樊嘉對國家出臺的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019版》進行了詳細介紹，他表示，在《規(guī)范》治療手段中引入釔[90Y]，作為肝癌治療的新手段將會對中國醫(yī)生和患者帶來積極、重要的臨床意義。 秦叔逵對全球以及中國目前肝癌治療方法進行了介紹，他認為，肝癌晚期患者失去手術治療機會時，還可以采用系統(tǒng)治療的方案，如釔[90Y]聯(lián)合其他用藥的方式。 鄒英華表示，這次由北京清華長庚醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院、海南省腫瘤醫(yī)院、博鰲超級醫(yī)院等多家醫(yī)院多個學科專家教授精誠合作為患者制定了規(guī)范化、個體化、連續(xù)化的治療方案為肝癌患者診療全過程提供了很好的保障以及未來根治的基礎。案例的初步成功充分顯示MDT（Multi-disciplinary Treatment多學科診療）在肝癌治療中的優(yōu)勢以及重要性，對未來整個肝癌治療有著非常好的示范推動作用。 海南博鰲樂城先行區(qū)管理局副局長嚴志表示，樂城引入國外已上市的釔[90Y]樹脂微球治療肝臟惡性腫瘤，對于積累臨床數據，提升我國腫瘤臨床診療水平具有積極意義。 海南博鰲超級醫(yī)院董事長李春助希望看到更多的肝癌患者可以接受釔[90Y]這種創(chuàng)新藥品的治療，博鰲超級醫(yī)院將全力支持配合院士團隊，為患者提供更完善，更優(yōu)質的醫(yī)療服務。2022年12月27日1239
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝癌領域使用得最多的分期系統(tǒng)不是 TNM 分期，而是巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系統(tǒng)在1999 年提出，很快成為了肝癌領域最受認可的分期系統(tǒng)，因為其不光考慮到了腫瘤情況，還兼顧了肝功能和全身狀況，并且基于循證醫(yī)學證據，給每個分期清晰地推薦了對應的治療方案。BCLC 分期也是美國肝病學會（AASLD）和歐洲肝臟病學會（EASL）的推薦分期系統(tǒng)。在中國，對 BCLC 分期我們也經歷了從拒絕到接受的過程，中國肝癌分期（CNLC）也脫胎于 BCLC 分期系統(tǒng)，在 BCLC 分期的基礎上做了一些細化和微調，更加符合國內的肝癌診療現狀和更適合乙肝相關肝癌患者。 2021 年底，BCLC 分期系統(tǒng)迎來了發(fā)表以來的最大一次更新，被稱為 BCLC 2022 update，目前全文發(fā)表在 Journal of Hepatology 雜志上。精華在下圖中，這里簡要介紹一下我的閱讀體會。 這是全文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02223-6/fulltext 中期肝癌（B 期）的進一步細分。B 期指的是腫瘤多發(fā)、但沒有合并血管癌栓和肝外轉移。這一次更新將腫瘤數目不太多、腫瘤負荷不是特別大的患者，如果符合米蘭標準等衍生的肝癌肝移植擴展標準（如 UCSF 標準）的患者，則根據當地的情況，首選肝移植治療；而腫瘤負荷比較大的患者，如彌漫性、浸潤性肝癌，或者腫瘤分布于兩個肝葉的患者，這部分患者對 TACE 治療的獲益可能比較有限（原文說得很絕對：這些患者不能從 TACE 治療中獲益），且較容易出現肝損傷，所以推薦首選系統(tǒng)藥物治療。至于這個界限在哪兒，還值得討論。而其他介于這兩者之間的患者才首選 TACE 治療。所以說，在新的分期系統(tǒng)里，TACE 治療適應癥有了一些縮窄。 晚癌肝癌的治療。 隨著 IMbrave 150 研究結果的揭曉，目前 T+A 方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）已經成為了晚期肝癌的優(yōu)選一線治療方案，只有存在治療禁忌（自身免疫性疾病或器官移植手術史）或者不符合 III 期研究的入排標準的患者一線才應選擇侖伐替尼或索拉非尼單藥治療。另外，近期 HIMALAYA 研究也達到了主要研究終點，D+T 方案（度伐利尤單抗+ tremelimumab）的雙免疫治療預期也會成為一線治療的另一項選擇。晚期肝癌推薦使用何種藥物，還要看該患者的情況是不是符合關鍵的 III 期研究的入排標準，這樣療效和安全性才會有保障。 提出了 treatment stage migration（TSM） 的做法。某個分期的肝癌在接受該分期的標準治療后出現腫瘤進展或不可耐受的不良反應時，則應選擇更高的分期所推薦的治療，這被稱為 TSM。其中包括中期肝癌的 UnTreatable Progression（UTP）的概念，B 期患者接受介入治療后出現治療抵抗，但患者的腫瘤分期還停留在 B 期時，也可以考慮考慮系統(tǒng)。 局部治療手段的應用細節(jié)： 1. 關于經肝動脈放療栓塞（TARE）。盡管 LEGACY 研究顯示，TARE 用于直徑不超過 8 cm 的單發(fā)肝癌獲得了很高的客觀緩解率。但作者認為，這并不意味著對于直徑 8 cm 以內的單發(fā)腫瘤就應推薦使用 TARE，因為這項研究中，腫瘤中位直徑只有 2.6 cm，因此現在推薦 TARE 還為時過早，需要進一步的研究。 2. 微波消融可以推薦應用于直徑 4 cm 以內的腫瘤。 3. 至于選擇傳統(tǒng) TACE（cTACE） 還是使用載藥微球的 TACE（DEB- TACE），兩者的緩解率和患者生存沒有差異，因此 DEB-TACE 的優(yōu)勢仍然不算明確。 腫瘤進展后的再分期。 患者基線時是 B 期，治療后腫瘤進展，但仍然是 B 期，則被定義為 BCLCp-B。基線時是 C 期，治療后出現原有病灶的生長或肝內新發(fā)病灶，則被定義為 BCLCp-C1；如果出現了新發(fā)的癌栓或肝外轉移，則被分類為 BCLCp-C2。2021年12月10日738
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麻勇主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟微創(chuàng)外科 肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版） 摘要： 我國肝細胞癌（以下簡稱肝癌）發(fā)病率高，且確診時多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關鍵。近年來，中國學者創(chuàng)新性地將以奧沙利鉑為基礎的 FOLFOX 方案應用于肝動脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應率和病人生存率，受到越來越多的關注，應用也越來越廣泛?！陡蝿用}灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》凝聚中國專家采用HAIC治療肝癌的經驗，旨在以此為藍本，求同存異， 將HAIC更合理、有效地應用于肝癌的治療中。 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）[J]. 中華消化外科雜志, 2021,20(7):754-759. DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20210618-00288.2021年11月06日1075
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 “癌中之王”現狀肝癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，5年生存率極低，因此有“癌中之王”之稱，而我國又是肝癌大國，全世界50%以上的肝癌患者在我國。對于早期肝癌患者，一般以手術、射頻消融、肝動脈栓塞等局部治療為主，但目前我國大部分肝癌患者初診時已為晚期，預后極差，對于這類晚期患者，指南最開始推薦給予索拉菲尼為代表的靶向藥物進行一線治療，但療效有限，且極易發(fā)生腫瘤耐藥，甚至導致治療失敗。近幾年，隨著精準治療的不斷進步和免疫檢查點抑制劑不斷的涌現，很多聯(lián)合治療方案逐漸成為腫瘤治療的首選方案，尤其隨著阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”）方案在肝癌獲得一線優(yōu)先選擇的批準，不僅使聯(lián)合治療的研究熱度攀上頂峰，更重要的是為晚期肝癌的治療迎來了春天?！癘+Y”治療 載入指南當然，除了靶免聯(lián)合外，雙免聯(lián)合也是一個不錯的聯(lián)合方案。在肝膽腫瘤領域，“O+Y”已獲批用于肝癌患者的二線治療。今天帶大家一起了解一下雙免治療?！癘+Y”是什么？O藥：歐狄沃（英文名稱：OPDIVO；通用名稱：納武利尤單抗Nivolumab）一種針對程序性死亡蛋白1 (PD-1)受體的人源化IgG4型單克隆抗體，可以抑制PD-1，激活T細胞，從而達到抑制和殺傷腫瘤細胞的作用Y藥：（英文名稱：Yervoy；通用名稱：伊匹木單抗，Ipilimumab）一種針對人類細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)的人源化IgG1 kappa型單克隆抗體，可以抑制CTLA-4，激活T細胞，從而達到抑制和殺傷腫瘤細胞的作用“O+Y”為什么會讓各大指南青睞？O+Y這對組合的獲批是基于CheckMate-040I / II（NCT01658878）的研究結果，相比于二線O藥單獨治療，O+Y聯(lián)合治療組有效率大幅提升50%以上（33%vs. 20%），中位總生存顯著延長了6.4個月（22.8個月 vs. 16.4個月），其中44%的患者達到30個月的生存期。即本方案使腫瘤的客觀緩解率不僅取得具有臨床意義的顯著改善，并且還持續(xù)緩解時間長（持續(xù)反應時間從4.6到30.5+月不等，其中88％的患者反應持續(xù)≥6個月，56％的反應持續(xù)≥12個月，31％的反應持續(xù)≥24個月），另外，O+Y的安全性和耐受性均較好，藥物毒性可管理。因此，“O+Y”開創(chuàng)了肝癌二線的最高療效高度和生存高度，為肝癌二線帶來了新型高效的治療模式。目前伊匹木單抗也已在國內獲批上市，為肝癌目前的治療格局增加一抹別樣的亮色！雙免聯(lián)合在肝癌最新研究進展小插曲近日，在剛剛結束的2021肝細胞癌大會（HCC-TAG Conference）上，Tremelimumab（CTLA-4單抗）聯(lián)合Durvaluamb（度伐利尤單抗，PD-L1單抗）（T+D）的雙免疫檢查點抑制劑治療用于不可切除的肝細胞癌的Ⅱ期臨床研究（Study 22研究，NCT02519348）也公布結果，OS達到了18.73個月，再次為肝癌治療突破燃起希望之光。另外，在2021 ESMO GI會議上，再度公布了“O+Y”方案在新輔助治療（是指在術前先采用O+Y治療，目的是使腫瘤縮小，降低腫瘤的相關分期，從而達到提高肝癌的根治率）肝癌的數據，研究結果顯示，接受根治性手術的患者，主要病理緩解（MPR，>90%的腫瘤壞死）達到了31.3%(5/16)。截至2021年1月，所有患者的無進展生存期為13.4個月（95% CI, 1.4-未達到）。隨著CTLA-4和PD-1/L1聯(lián)用的研究不斷傳來佳音，雙免療法在肝癌不同時期的研究正如火如荼的開展，因此，雙免治療有望稱霸肝癌全程治療。為什么要雙免聯(lián)合用藥？首先，免疫檢查點抑制劑不是神藥，有些患者對于單免疫藥物的效果不夠理想，即便增加劑量也不能顯著提升療效，需要更強的方案；其次，單免疫治療往往對于PD-L1低表達患者療效較差，那么這些患者是否就不能從免疫治療方案中獲益？最后，許多免疫治療方案都需要和化療聯(lián)用，能不能減少化療，甚至不用化療呢？基于以上原因，研究者于是經過不斷的嘗試和摸索，終于找到了新的用藥機制，那就是：雙免聯(lián)合療法！其主要是基于雙免同時使用時，一個把T細胞活化（CTLA-4單抗可打斷CTLA-4和B7的有效鏈接，防止體內對T細胞活化的抑制），一個利用活化的T細胞去殺傷腫瘤（PD-1單抗阻斷PD-1和PD-L1的結合，防止腫瘤逃逸），起到“松剎車”、“踩油門”作用。雙免聯(lián)合機制互補，協(xié)同增效，共拓前路實現1+1>2的效果。除了肝癌，O+Y組合還可以用于哪種腫瘤？ O+Y是首個也是目前唯一一個獲得FDA批準的雙免疫療法。從問世至今，除了肝癌外，O+Y組合還獲批于黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤，具體數據可參照下表：除了FDA獲批的適應癥外，O+Y在胃及胃食管交界處癌、小細胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多個癌種的臨床試驗中也展現出了良好的潛力，取得了一定的療效。小結1.O+Y方案臨床研究的成功說明雙免聯(lián)合比單用免疫藥效果更好。2.雙免組合已經成為肝癌系統(tǒng)性治療的新標準，并且仍在不斷探索其在不同治療階段的療效及安全性。參考文獻1.YAU T, PARK JW, FINN RS, et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase Ⅲ study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) . Annals of Oncology, 2019, 30 (Supplement 5) : LBA38.2. YAU T, KANG YK, KIM TY, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) : Results from CheckMate 040. J Clin Oncol, 2019, 37 (S) : abstract 4012. 3. Nivolumab plus ipilimumab as neoadjuvant therapy forpotentially resectable hepatocellular carcinoma，2021 ESMO GI.4. http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=13040.5. Kelley KR, Masatoshi K, Harris W, etal. Study 22: a randomized, phase 2 trial of durvalumab and tremelimumab inadvanced HCC. Presented at: 2021 Annual HCC-TAG Conference; March 25-27, 2021;Virtual. Accessed March 26, 2021.“癌中之王”“癌中之現狀現“癌2021年10月08日2520
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