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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 放射治療科 現(xiàn)有的肝癌卡T臨床試驗(yàn)療效怎么樣？有治愈的案例或明顯延長(zhǎng)呃生命周期的案例嗎？門(mén)脈癌栓能加入嗎？呃，是這樣的啊，就是單純卡T的療效，我剛才已經(jīng)提到了，呃，血液血腫，血液腫瘤的這個(gè)卡體治療的效果是最好的，現(xiàn)在實(shí)體瘤的卡T的療效，呃，目前正在大量的臨床實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展的過(guò)程中啊，現(xiàn)在是這么一個(gè)階段，沒(méi)有得到一個(gè)確確切的一個(gè)定論，但是從前期的數(shù)據(jù)來(lái)看，實(shí)體瘤相對(duì)于血液血腫瘤要相對(duì)要差一些啊，相對(duì)要差一些，呃，我們科未來(lái)開(kāi)展的門(mén)外，呃，應(yīng)該是門(mén)外癌栓好像是排除掉的，我印象里是這樣啊，我印象里是這樣的，呃，確實(shí)有個(gè)別的患者會(huì)有。 生命的延長(zhǎng)，但是完全治愈的，目前我沒(méi)有經(jīng)歷，我沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)啊，我如實(shí)說(shuō)啊，就是這么個(gè)情況，如果您是有門(mén)靜脈癌栓的情況下，呃，我的建議是您看看能不能做放射治療，因?yàn)殚T(mén)脈癌栓放療的效果很好，呃，我不太了解您之前做過(guò)哪些治療啊，呃，整體來(lái)說(shuō)，如果有門(mén)靜脈癌栓的話，一般是全身治療，聯(lián)合著局部的放射治療，就能達(dá)到一個(gè)相對(duì)比較好的一個(gè)結(jié)果啊，供您參考。 呃，下一個(gè)問(wèn)題。2021年09月07日
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 摘 要我國(guó)肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）發(fā)病率高，且確診時(shí)多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關(guān)鍵。近年來(lái)，中國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案應(yīng)用于肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，受到越來(lái)越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》凝聚中國(guó)專(zhuān)家采用HAIC治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)，旨在以此為藍(lán)本，求同存異，將HAIC更合理、有效地應(yīng)用于肝癌的治療中。關(guān) 鍵 詞肝細(xì)胞癌；肝動(dòng)脈灌注化療；轉(zhuǎn)化治療；聯(lián)合治療；共識(shí)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌年發(fā)病人數(shù)約37.0萬(wàn)，位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第4位（26.92/10萬(wàn)），年死亡人數(shù)約32.6萬(wàn)，位居我國(guó)惡性腫瘤死亡率第二位（23.72/10萬(wàn)）。我國(guó)肝癌病人數(shù)量占全世界50%以上，肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）占85%左右，病人確診時(shí)多為中晚期，常規(guī)治療手段的中位生存時(shí)間僅約10個(gè)月［1］。因此，尋求新的有效治療手段，以及采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，對(duì)中晚期肝癌進(jìn)行有效治療是改善肝癌總體生存的關(guān)鍵。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）進(jìn)行創(chuàng)新性改革，將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案應(yīng)用于肝癌的灌注化療中，顯著提高腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，操作簡(jiǎn)單易于普及，受到越來(lái)越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。然而，HAIC在國(guó)內(nèi)普及應(yīng)用時(shí)間尚短，在操作規(guī)范、適應(yīng)證、聯(lián)合應(yīng)用等方面尚存在較大差異，有必要進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范。因此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)肝癌診斷與治療相關(guān)外科、介入科、腫瘤科等各專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家，在循證醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，反復(fù)討論并結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，制訂《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》，供臨床參考，期望以此為藍(lán)本，求同存異，將HAIC更合理、有效的應(yīng)用在肝癌的治療中。一、HAIC的適用人群參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》和《中國(guó)肝癌多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)》中有關(guān)肝癌介入治療適應(yīng)證的描述，HAIC的適應(yīng)證主要為：肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG））評(píng)分為0~2分的下列腫瘤情況：（1）中國(guó)肝癌分期系統(tǒng)（CNLC）Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期病人。（2）因各種原因無(wú)法手術(shù)的CNLC分期Ⅰb期和Ⅱa期病人。（3）肝癌切除術(shù)后高危復(fù)發(fā)病人，可考慮行輔助性HAIC預(yù)防復(fù)發(fā)［2-3］。HAIC的禁忌證主要有：（1）肝功能?chē)?yán)重障礙（Child-Pugh C級(jí)），或明顯黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征。（2）凝血功能?chē)?yán)重減退，且無(wú)法糾正。（3）合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療。（4）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月。（5）惡病質(zhì)或多器官功能衰竭。（6）外周血WBC和PLT顯著減少，WBC<3.0×109/L（非絕對(duì)禁忌證，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性WBC減少不同），PLT<50×109/L。（7）腎功能障礙：肌酐>2 mg/dL或者肌酐清除率<30 mL/min。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：HAIC的適應(yīng)證與傳統(tǒng)的TACE治療有較大重疊，但是兩者之間可以互為補(bǔ)充。相對(duì)于傳統(tǒng)的TACE，HAIC具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）不良反應(yīng)發(fā)生率較低，適應(yīng)證更廣。HAIC不用任何栓塞劑，可以杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件的發(fā)生，具有更好的安全性，減少栓塞所致的不良反應(yīng)［4-5］；同時(shí)對(duì)于合并門(mén)靜脈主干癌栓，動(dòng)靜脈瘺的病人，HAIC也同樣適用。（2）對(duì)后續(xù)手術(shù)操作影響小。HAIC通常不會(huì)造成腫瘤與鄰近器官如膈肌、膽囊、胃腸等的粘連，減少后續(xù)手術(shù)的操作困難及出血風(fēng)險(xiǎn)。（3）易操作，易普及。HAIC多數(shù)只需置管于肝右動(dòng)脈或肝左動(dòng)脈，超選要求較低，在各級(jí)別醫(yī)院都可按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。（4）對(duì)巨大肝癌的客觀有效率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率更高［6-7］。在以下情況時(shí)，可以?xún)?yōu)先考慮TACE治療或者TACE聯(lián)合HAIC治療：（1）腫瘤負(fù)荷小，比如腫瘤最大徑+腫瘤數(shù)目<6，TACE通常能夠獲得良好療效。（2）腫瘤數(shù)目多且位于肝臟不同葉。（3）腫瘤血供來(lái)源于多條動(dòng)脈，可考慮對(duì)非主要供血?jiǎng)用}行TACE，置管于主要供血?jiǎng)用}行HAIC。（4）多次HAIC后大部分腫瘤壞死，殘留部分活性腫瘤。（5）腫瘤血供異常豐富，可先行部分栓塞（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC。二、HAIC的操作方法、化療方案、常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理（一）HAIC的操作方法與常規(guī)的TACE相似，HAIC通常采用Seldinger方法，即經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈（或其他動(dòng)脈如橈動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等）置管，將導(dǎo)管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈造影；注意尋找腫瘤的側(cè)支供血?jiǎng)用}，必要時(shí)加做其他動(dòng)脈造影，如膈動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈及右側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈等，以全面了解腫瘤的供血?jiǎng)用}情況。根據(jù)腫瘤的供血?jiǎng)用}情況，超選擇性地將導(dǎo)管置入腫瘤的主要供血?jiǎng)用}。如果腫瘤同時(shí)接受腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈的供血，或有其他來(lái)源的供血?jiǎng)用}，可將部分非主要供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞處理，再將導(dǎo)管置于腫瘤最主要供血?jiǎng)用}；或者分次灌注不同的供血?jiǎng)用}。導(dǎo)管放置完成后，以100∶1的肝素液（10000單位肝素溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋?zhuān)?~10 mL團(tuán)注沖管防止導(dǎo)管堵塞。導(dǎo)管外露部分用無(wú)菌醫(yī)用紗布覆蓋，用透明敷貼固定在周邊皮膚上。然后，病人臥床接受持續(xù)的化療藥物動(dòng)脈灌注，期間置管側(cè)肢體應(yīng)避免彎曲、用力，以免導(dǎo)管移位。嚴(yán)格按照化療方案的劑量和時(shí)間注入化療藥物，藥物全部輸注完畢后，拔除鞘組、導(dǎo)管等，穿刺點(diǎn)加壓包扎，無(wú)出血后病人可下床活動(dòng)。目前國(guó)內(nèi)HAIC多采用常規(guī)置管至合適位置，注入藥物后拔管，需要反復(fù)插管，操作較繁瑣，費(fèi)用較高，但每次能調(diào)整導(dǎo)管位置達(dá)到最佳的治療［6，9-11］。不同學(xué)者施行上述方案時(shí)，在奧沙利鉑的劑量、5氟尿嘧啶團(tuán)注是否保留、5氟尿嘧啶持續(xù)灌注的維持時(shí)間長(zhǎng)短等方面有差異，這是否會(huì)對(duì)治療的療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響，尚有待觀察研究。建議臨床應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)腫瘤情況（尤其是腫瘤血供情況）、病人一般狀況、體表面積、各醫(yī)學(xué)中心實(shí)際情況或習(xí)慣等進(jìn)行調(diào)整。也有學(xué)者探索其他方案用于HAIC，報(bào)道數(shù)量較少，療效尚待觀察。與TACE不同，F(xiàn)OLFOXHAIC必需每3周重復(fù)1次，治療間隔不宜超過(guò)4周；每次均應(yīng)重新行動(dòng)脈造影檢查、插管及固定等操作，如果腫瘤血供情況有變化，應(yīng)重新置管于腫瘤的主要供血血管中。（三）HAIC的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理HAIC的不良反應(yīng)與常規(guī)TACE治療基本相似［9-10，12-13］。特殊不良反應(yīng)有以下6項(xiàng)：（1）化療藥物持續(xù)動(dòng)脈灌注引起的動(dòng)脈痙攣等導(dǎo)致腹上區(qū)疼痛。通常較輕微，較嚴(yán)重者可暫?；熕幬锕嘧⒒虿捎媒獐d、止痛等對(duì)癥處理，多可緩解。部分病人無(wú)法耐受可暫停灌注，并給予利多卡因2 mL經(jīng)導(dǎo)管緩慢注射，待疼痛緩解后再恢復(fù)給藥。（2）導(dǎo)管脫落移位。置管操作時(shí)需保證無(wú)菌操作，導(dǎo)管外露部分用透明敷貼仔細(xì)固定于穿刺點(diǎn)周?chē)つw，X光顯影檢查確定導(dǎo)管位置無(wú)誤之后再返回病房；確有導(dǎo)管脫落移位者，需留意脫出導(dǎo)管的完整性，并在DSA下重新置管。（3）導(dǎo)管堵塞。導(dǎo)管放置完成后，應(yīng)立即注入100∶1的肝素液5~10 mL團(tuán)注沖管，防止導(dǎo)管凝血堵管。輸注過(guò)程中若輸液泵報(bào)警、懷疑有導(dǎo)管堵塞時(shí)，可再次用肝素液團(tuán)注沖管，確有堵管且不能復(fù)通時(shí)，應(yīng)重新置管。（4）插管導(dǎo)致的血管閉塞、狹窄、夾層、假性動(dòng)脈瘤、皮下血腫或淤血等。應(yīng)注意操作動(dòng)作輕柔，規(guī)范。下肢長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)有可能出現(xiàn)靜脈血栓等問(wèn)題，應(yīng)注意觀察，必要時(shí)給予利伐沙班等抗凝藥物治療。（5）化療相關(guān)的不良反應(yīng)，如骨髓毒性、肝腎毒性等。FOLFOX-HAIC引起的化療相關(guān)不良反應(yīng)較全身化療輕，通常對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)，如升WBC和（或）PLT、退熱、止嘔、護(hù)肝、抗過(guò)敏、補(bǔ)充Alb等。（6）腎毒性。部分病人由于治療期間攝入過(guò)少或腫瘤細(xì)胞大量崩解壞死可能出現(xiàn)少尿或腎功能損害，故每次HAIC治療第1~2天需注意水化，保證尿量>2 000 mL/d，促進(jìn)化療藥物排泄，減少化療藥物對(duì)正常組織的毒性而引起不良反應(yīng)。對(duì)于HAIC相關(guān)不良反應(yīng)的處理原則：1~2級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，無(wú)需調(diào)整劑量；3級(jí)或4級(jí)不良事件，終止當(dāng)次灌注并進(jìn)行積極對(duì)癥處理，下1個(gè)療程治療時(shí)應(yīng)相應(yīng)調(diào)整化療藥物劑量，必要時(shí)終止HAIC治療。三、HAIC的療效評(píng)價(jià)肝癌HAIC治療常規(guī)每3周重復(fù)1次，建議每2~3次HAIC后復(fù)查影像學(xué)進(jìn)行療效評(píng)估。療效評(píng)估首選實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），建議行肝臟動(dòng)態(tài)MRI檢查和胸部CT檢查。目前研究結(jié)果顯示：FOLFOXHAIC的中位顯效時(shí)間為4個(gè)療程，首次評(píng)價(jià)病灶沒(méi)有明顯進(jìn)展的情況下，建議HAIC治療維持至少4個(gè)療程以上；如果在肝內(nèi)病灶獲得控制的同時(shí)，肝外病灶進(jìn)展，建議在維持HAIC治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合系統(tǒng)性治療。如果肝內(nèi)病灶明顯進(jìn)展，或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，建議停止HAIC治療。影響HAIC療效的主要因素有：（1）肝硬化程度和（或）肝功能狀態(tài)。肝功能差者，不良反應(yīng)大，療效欠佳。（2）腫瘤的體積和負(fù)荷量。腫瘤負(fù)荷過(guò)大>3/4肝臟，或合并多器官轉(zhuǎn)移者，通常治療效果欠佳。（3）門(mén)靜脈、肝靜脈、膽道系統(tǒng)是否有癌栓，合并脈管主干癌栓通常效果較差。（4）腫瘤類(lèi)型，巨塊型腫瘤通常療效較好而彌漫型腫瘤療效較差。（5）腫瘤供血?jiǎng)用}是否多來(lái)源，多血供來(lái)源的腫瘤通常效果較差。（6）是否接受過(guò)栓塞等影響腫瘤血供的治療。四、以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療依靠單一的治療手段通常難以獲得滿意的療效，多學(xué)科聯(lián)合治療是目前肝癌治療的主要模式。以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療包括HAIC+系統(tǒng)性藥物（靶向、免疫）、HAIC+TACE、HAIC+放療等。（一）HAIC聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療既往以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC聯(lián)合靶向藥物未能表現(xiàn)出明顯獲益［8，14］。而近期基于FOLFOX方案的HAIC聯(lián)合靶向藥物顯示出明顯優(yōu)勢(shì)［10，15］。研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼治療在總體生存時(shí)間（13.37個(gè)月比7.13個(gè)月，P<0.001）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（7.03個(gè)月比2.60個(gè)月，P<0.001）、客觀緩解率（40.8%比2.5%，P<0.001）以及手術(shù)轉(zhuǎn)化率（12.8%比0.8%，P<0.001）方面均明顯優(yōu)于單純靶向藥物治療［10］。目前臨床應(yīng)用的靶向藥物均有與HAIC聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道，均體現(xiàn)出不同的療效［16-17］。初步研究結(jié)果顯示在HAIC的基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療［主要是抗程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）和（或）程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）治療］，可以進(jìn)一步提高HAIC效果：中位總體生存時(shí)間從14.6個(gè)月提高至18.0個(gè)月（P=0.018）；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間從5.6個(gè)月提高至10.0個(gè)月（P=0.006）；疾病控制率從66%提高至83%（P=0.006）［16］。還有研究結(jié)果顯示：對(duì)于局部晚期、潛在可切除的肝癌病人，采取HAIC聯(lián)合PD-1的治療方案，可實(shí)現(xiàn)更高的客觀緩解率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間［17］。HAIC聯(lián)合靶向和免疫治療的三聯(lián)方案，也顯示出良好的安全性和優(yōu)異療效［18-20］。已有的研究結(jié)果顯示：采取HAIC+侖伐替尼+PD1的三聯(lián)方案治療組較標(biāo)準(zhǔn)的單純靶向藥物侖伐替尼組獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（11.1個(gè)月比5.1個(gè)月，P<0.001）和總體生存時(shí)間（未達(dá)到比11個(gè)月，P<0.001）；更高的疾病控制率（90.1%比72.1%，P=0.005）和客觀緩解率［RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：59.2%比9.3%，P<0.001；實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）：67.6%比16.3%，P<0.001］；此外，三聯(lián)方案治療組中有14.1%病人達(dá)到mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的完全緩解［19］。（二）HAIC聯(lián)合TACE對(duì)于腫瘤數(shù)目多且位于不同肝葉的病人，可采取TACE聯(lián)合HAIC的治療方案；如果腫瘤動(dòng)脈有多血供來(lái)源，可以行TACE栓塞非主要供血?jiǎng)用}，HAIC灌注主要供血?jiǎng)用}；如果腫瘤血供異常豐富，可先行TACE栓塞部分供血?jiǎng)用}（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC；若多次行HAIC后，仍殘留部分活性腫瘤，可聯(lián)合TACE行栓塞治療。研究結(jié)果顯示：對(duì)于不可切除的肝癌，TACE聯(lián)合HAIC的治療方案較單純TACE具有更高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率（48.8%比9.5%，P<0.001）和客觀緩解率（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：14.6%比2.4%，P=0.107；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)：65.9%比16.7%，P<0.001）；更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（未達(dá)到比9.2個(gè)月，P=0.003）和總體生存時(shí)間（未達(dá)到比13.5個(gè)月，P=0.132）；而3級(jí)和（或）4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異［21］。（三）HAIC聯(lián)合放療對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌病人，HAIC聯(lián)合放療可以改善療效。已有的研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合放療的手術(shù)轉(zhuǎn)化率為13.5%~26.5%，病人總體生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)［22-23］。建議在HAIC治療控制肝內(nèi)主要病灶的同時(shí)，可針對(duì)門(mén)靜脈癌栓或部分肝外轉(zhuǎn)移灶（如淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移等）進(jìn)行放射治療。越來(lái)越多的研究采取HAIC聯(lián)合多種治療手段（包括靶向藥物、免疫治療、消融治療、放療等）的模式，雖然組合方式各不相同，但是均獲得較好療效。綜上，已有的研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療基本安全、可耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低；其次，聯(lián)合治療多數(shù)可以提高短期療效，但遠(yuǎn)期療效還有待觀察。因此，以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，有可能成為中晚期肝癌的主流治療模式之一。五、HAIC在圍術(shù)期的應(yīng)用（一）轉(zhuǎn)化治療肝癌不可切除原因可分為外科學(xué)原因和腫瘤學(xué)原因。外科學(xué)原因是指不能實(shí)施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效不能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是消除上述原因，實(shí)現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌轉(zhuǎn)化。中山大學(xué)腫瘤防治中心在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，提出肝癌轉(zhuǎn)化治療的“中腫標(biāo)準(zhǔn)”（SYSU Criterion），優(yōu)先推薦符合以下標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人進(jìn)行以FOLFOX-HAIC為主的轉(zhuǎn)化治療：（1）單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤但位于肝臟一葉。（2）無(wú)門(mén)靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。（3）ECOG PS評(píng)分為0~1分，Child-Pugh為A級(jí)。合并以下情況的病人通常轉(zhuǎn)化成功率較低，不作為優(yōu)先推薦：（1）嚴(yán)重肝硬化和（或）肝功能情況不佳。（2）彌漫型肝癌和（或）多發(fā)腫瘤分散于肝臟各葉。（3）門(mén)靜脈主干或下腔靜脈有癌栓。（4）肝外轉(zhuǎn)移。1.轉(zhuǎn)化治療的評(píng)估：轉(zhuǎn)化治療過(guò)程中建議每2~3次HAIC后進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可考慮行手術(shù)切除：（1）療效評(píng)估為完全緩解或部分緩解，或腫瘤無(wú)增大的穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)>3個(gè)月。（2）殘留肝臟體積達(dá)到手術(shù)要求。（3）可達(dá)到R0切除。（4）無(wú)其他手術(shù)禁忌證。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，HAIC轉(zhuǎn)化后手術(shù)可行性的評(píng)估應(yīng)基于肝癌多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)的討論，轉(zhuǎn)化切除僅是中晚期肝癌治療的階段性目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存才是最終目標(biāo)。具體后續(xù)治療抉擇可參考《中國(guó)肝癌多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)》［3］。2.轉(zhuǎn)化治療成功后的手術(shù)時(shí)機(jī)把握：如果僅單純行HAIC轉(zhuǎn)化治療，切除手術(shù)建議在末次HAIC治療3~4周后施行；如果HAIC聯(lián)合其他治療手段（如靶向治療、免疫治療等），尤其是安維汀等抗血管生成藥物，手術(shù)時(shí)間建議適當(dāng)延長(zhǎng)至末次聯(lián)合治療后6周以上。（二）新輔助治療對(duì)于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，單純手術(shù)治療的預(yù)后仍不理想。既往新輔助治療常用的TACE可能引起栓塞后綜合征，治療后炎癥反應(yīng)較大，可能增加后續(xù)手術(shù)難度和出血風(fēng)險(xiǎn)。基于FOLFOX方案的HAIC治療摒棄栓塞劑，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)較小，是更理想的新輔助治療手段。已有的研究結(jié)果顯示：新輔助HAIC治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的巴塞羅那臨床肝癌分期A期和（或）B期肝癌，病理學(xué)完全緩解率達(dá)到10.1%，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率高達(dá)96.0%；與不行新輔助治療的病人比較，3年總體生存率從46.3%提高至63.5%。對(duì)于存在高危復(fù)發(fā)因素的病人，新輔助HAIC治療或許有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)［24］。（三）術(shù)后輔助治療對(duì)于合并復(fù)發(fā)高危因素（如腫瘤最大徑>5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌病人，需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療已逐漸成為外科學(xué)界共識(shí)。TACE是目前高危復(fù)發(fā)肝癌病人較廣泛應(yīng)用的輔助治療方案。最新的研究結(jié)果顯示：在合并微血管侵犯的肝癌病人中，R0切除術(shù)后行2個(gè)療程輔助性FOLFOX-HAIC治療，也可以明顯降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間；且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，病人耐受性和依從性良好［25］。因此，對(duì)于手術(shù)后發(fā)現(xiàn)有微血管侵犯的肝癌病人，術(shù)后輔助性HAIC治療可能有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及延長(zhǎng)生存時(shí)間。術(shù)后輔助性HAIC治療建議在手術(shù)后1~2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。六、HAIC的前景及展望目前HAIC在技術(shù)層面已經(jīng)非常成熟，我國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地將FOLFOX方案應(yīng)用于肝癌HAIC治療中，使HAIC的療效得到顯著提高。FOLFOX-HAIC已暫露頭角，以其為核心的聯(lián)合方案已初顯成效。研究者仍在繼續(xù)探索，將HAIC與靶向、免疫治療藥物相互組合，嘗試尋找更優(yōu)的治療方案，并對(duì)藥物種類(lèi)、劑量、灌注時(shí)間等進(jìn)行深入研究，力求在保證療效的同時(shí)盡量提高治療的便利性，減少不良反應(yīng)。綜上，以FOLFOX-HAIC為核心的聯(lián)合治療可能延長(zhǎng)肝癌病人生存時(shí)間、改善病人預(yù)后，但仍有待大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究提供更多高級(jí)別證據(jù)支持。隨著更多醫(yī)學(xué)中心的參與以及更多HAIC相關(guān)臨床研究的相繼開(kāi)展，可以預(yù)見(jiàn)以FOLFOX-HAIC為核心的具有我國(guó)特色聯(lián)合治療方案將為全世界肝癌病人提供新的、有效的治療選擇。2021年08月18日4863
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章愛(ài)斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 肝癌的系統(tǒng)治療始于2007年索拉非尼的問(wèn)世。從2017年開(kāi)始，隨著K藥和O藥在肝癌治療中研究結(jié)果的公布，肝癌治療進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共識(shí)，都推薦肝癌一線治療使用免疫聯(lián)合方案。隨著更多研究結(jié)果的公布，免疫治療在肝癌治療的地位不斷得到提升。從國(guó)內(nèi)外指南中可以看到肝癌的一線治療方案分為三類(lèi)，第一類(lèi)是免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合貝伐珠單抗，如T+A方案，第二類(lèi)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TKI方案，最后一類(lèi)是TKI方案，如近年來(lái)獲批的侖伐替尼、多納非尼等。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共識(shí)，都推薦肝癌一線治療使用免疫聯(lián)合方案。從2020年第五版的NCCN指南，一線治療優(yōu)先推薦方案包括TKI和免疫聯(lián)合治療。從2021年第二版的NCCN指南來(lái)看，一線優(yōu)選推薦方案僅僅有免疫聯(lián)合貝伐方案，其余TKI的方案都在其他推薦方案里面，所以，在NCCN指南中，免疫聯(lián)合貝伐珠單抗已經(jīng)成為了唯一一線優(yōu)選推薦方案。為什么中外指南里，免疫聯(lián)合方案的推薦力度在不斷的加強(qiáng)？接下來(lái)，我們分享兩個(gè)關(guān)鍵的臨床研究。第一個(gè)是IMbrave150，在2021年更新了的OS/PFS的數(shù)據(jù)，ITT人群的OS達(dá)到19.2m，這是首個(gè)證實(shí)OS和PFS均優(yōu)于索拉非尼的PD-L1聯(lián)合方案。國(guó)內(nèi)研究者使用國(guó)產(chǎn)的PD-1信迪利單抗和抗血管生成藥物，同樣獲得了顯著的療效，能顯著延長(zhǎng)肝癌患者的PFS和OS，使肝癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)43%。因此，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物在肝癌治療指南中的推薦得到不斷提升，是由于這些聯(lián)合方案生存獲益非常明確，是現(xiàn)在唯一PFS以及OS均優(yōu)于索拉非尼的方案，同時(shí)兩個(gè)研究都是III期隨機(jī)對(duì)照的研究，證據(jù)級(jí)別高。除了免疫聯(lián)合貝伐珠單抗外，我們可以看到國(guó)內(nèi)指南還推薦免疫聯(lián)合TKI的方案，這個(gè)方案的潛力如何，指南是根據(jù)哪些研究結(jié)果進(jìn)行推薦呢？首先是“可樂(lè)組合”，即是帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼，相關(guān)研究是KEYNOTE524，這是Ib期研究，入組未經(jīng)治療的不可切除的肝癌患者，按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，ORR達(dá)36%。但是這相對(duì)早期的小樣本量的研究，其真實(shí)療效尚需更多的研究，尤其是III期的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。那么在免疫時(shí)代下，TKI如侖伐替尼、多納非尼、索拉非尼，該如果重新定位他們的地位呢？以索拉非尼為研究對(duì)象的SHARP和ASIA-PACIFIC研究結(jié)果告訴我們對(duì)比安慰劑，索拉非尼一線治療HCC，OS得到了顯著延長(zhǎng)，并且不同地區(qū)的患者亞組均有OS獲益。侖伐替尼開(kāi)展了與索拉非尼頭對(duì)頭的非劣效研究，ORR顯示出顯著性?xún)?yōu)勢(shì)，OS也顯示不劣于索拉非尼。2021年多納非尼上市，做的是非劣效轉(zhuǎn)優(yōu)效的研究，最終結(jié)果雖然PFS對(duì)比索拉非尼沒(méi)有差異，但是其OS卻是TKI中首次超越索拉非尼的，提高了1.8m。但總體而言，TKI的療效存在瓶頸，單藥的生存獲益不如免疫聯(lián)合方案。無(wú)論是指南還是多個(gè)研究的薈萃分析，都同樣證實(shí)免疫聯(lián)合方案是一線的優(yōu)選方案。肝癌的治療，正在迎來(lái)一個(gè)免疫治療的時(shí)代。2021年08月07日3897
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段斌煒主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 普通外科中心 近期，NCCN指南發(fā)布了2021年最新一期肝膽腫瘤治療指南。 不出所料，T+A方案成為不可切除晚期肝癌的一線首選治療方案。 該指南將侖伐替尼和索拉非尼從既往的“優(yōu)選方案”移到“其他推薦方案”（仍為1類(lèi)推薦），目前“T+A”（1類(lèi)推薦）為一線治療唯一的指南推薦優(yōu)選方案（preferred regimens）。 “T+A”方案在一線優(yōu)選方案的保留提示免疫聯(lián)合抗血管生成藥物組合已經(jīng)成為肝癌系統(tǒng)性治療新標(biāo)準(zhǔn)，得到國(guó)際指南重視。 該方案已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外獲批肝癌一線適應(yīng)證，指南推薦是基于IMbrave150的研究結(jié)果。該III期研究得出，相比索拉非尼，“T+A”可以顯著延長(zhǎng)不可切除肝癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），為6.8 vs 4.3個(gè)月（HR 0.59，P＜0.001）。 2021年ASCO-GI（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)）上，再次從總生存期（OS）數(shù)據(jù)上證實(shí)了“T+A”的優(yōu)效性，兩組中位OS為19.2 vs 13.4個(gè)月（HR 0.66）。 尤其對(duì)于中國(guó)人群，T+A方案對(duì)比索拉非尼的總生存期為24.0 vs11.4個(gè)月，更加適合中國(guó)人群。2021年03月18日5974
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滕月娥主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 腫瘤內(nèi)科 隨著時(shí)代進(jìn)步和科技的發(fā)展，抗腫瘤治療的藥物也日新月異。新藥不斷問(wèn)世，藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)也就越來(lái)越多。但同時(shí)，患者及家屬對(duì)于臨床試驗(yàn)的疑惑也越發(fā)顯著，臨床試驗(yàn)是把患者當(dāng)作小白鼠嗎？ 首先，國(guó)家對(duì)于臨床試驗(yàn)的監(jiān)管是非常嚴(yán)格的，對(duì)患者開(kāi)放的臨床試驗(yàn)，都是在臨床試驗(yàn)前經(jīng)過(guò)I期及II期臨床研究，在充分保證試驗(yàn)藥物的安全性和治療療效的基礎(chǔ)上，才大規(guī)模招募患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所以療效和安全性是完全沒(méi)有問(wèn)題的。還有部分臨床試驗(yàn)的藥物是已經(jīng)上市的藥物，可以通過(guò)正常途徑購(gòu)買(mǎi)的。所以大家可以對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究藥物放心。 其次，臨床試驗(yàn)也是為了比較新藥或新的治療方案對(duì)比老藥或傳統(tǒng)方案的差別，該藥物或者該方案很大幾率會(huì)成為此領(lǐng)域未來(lái)的優(yōu)選方案,如果您有機(jī)會(huì)參加臨床研究，您最有可能優(yōu)先接受更優(yōu)效的，更先進(jìn)的治療手段。 再者，參與臨床試驗(yàn)的患者，相關(guān)治療和檢查的費(fèi)用都是免費(fèi)的，可以為患者及其家庭省下很大一部分開(kāi)銷(xiāo)，并且很有可能在讓患者在免費(fèi)的治療中獲得最佳的治療療效。 另外，為了保證上市藥物或治療方案的質(zhì)量，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量嚴(yán)格把控，保證了患者治療效果評(píng)估的準(zhǔn)確性和嚴(yán)謹(jǐn)性，確保患者在臨床試驗(yàn)中獲得最大的利益。 最后，針對(duì)藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，我們有相關(guān)人員對(duì)藥物的安全性和不良反應(yīng)進(jìn)行全面的監(jiān)管，保證了溝通的及時(shí)性。若患者出現(xiàn)相關(guān)問(wèn)題，管理人員會(huì)在第一時(shí)間和醫(yī)生進(jìn)行匯報(bào)，并進(jìn)行相應(yīng)的處理，盡最大的努力盡早將問(wèn)題解決，保證患者的及時(shí)治療和不良反應(yīng)的處理。因此，臨床試驗(yàn)并不是把患者當(dāng)成小白鼠，而是從患者的角度出發(fā)，讓患者能夠從新藥的臨床試驗(yàn)中獲得最大的利益。2021年03月14日1815
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高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達(dá)國(guó)家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個(gè)治療進(jìn)展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進(jìn)展期肝癌的作用逐漸獲得認(rèn)可。根據(jù)作用靶點(diǎn)的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號(hào)激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強(qiáng)腫瘤抗原反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。靶向藥物的治療開(kāi)創(chuàng)了進(jìn)展期肝癌的治療新理念，為延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來(lái)新希望。本文對(duì)近年來(lái)靶向藥物治療肝癌的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機(jī)制及信號(hào)通路 通過(guò)對(duì)臨床肝癌組織的全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號(hào)通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子信號(hào)通路，Wnt/β-catenin信號(hào)通路，P53信號(hào)通路，氧化應(yīng)激信號(hào)通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見(jiàn)突變基因包括TERT啟動(dòng)子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號(hào)通路參與了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過(guò)程。TERT突變通過(guò)影響OTX2表達(dá)誘導(dǎo)EGFR表達(dá)，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過(guò)ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細(xì)胞的增殖。KEAP1通過(guò)與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展。這些信號(hào)通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細(xì)胞與周?chē)h(huán)境的互動(dòng)方式。例如當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時(shí)，可結(jié)合淋巴細(xì)胞表面受體，引發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進(jìn)程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和RET為作用位點(diǎn)。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗(yàn)證明索拉非尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了肝癌患者的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)中索拉非尼同樣有效。這兩項(xiàng)研究中，不同病理特征的進(jìn)展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對(duì)照試驗(yàn)中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進(jìn)行的索拉非尼與釔90樹(shù)脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(yàn)(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(yàn)(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無(wú)病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌(STAT)試驗(yàn)中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無(wú)病生存時(shí)間、總體生存時(shí)間方面顯著優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進(jìn)展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗(yàn)中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)證實(shí)有效。在不可切除的進(jìn)展期肝癌患者3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼可以提升次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間、提升客觀緩解率(ORR )等指標(biāo)，而在改善總體生存時(shí)間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進(jìn)展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動(dòng)脈化療治療進(jìn)展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT03713593)也正在進(jìn)行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強(qiáng)的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時(shí)間由7.8個(gè)月延長(zhǎng)至10.6個(gè)月，提升了次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)了中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進(jìn)展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌的2期臨床試驗(yàn)(NCT03347292)正在進(jìn)行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進(jìn)展期肝癌的針對(duì)TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗(yàn)中，卡博替尼延長(zhǎng)索拉非尼治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的生存時(shí)間從8.0個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間則由1.9個(gè)月延長(zhǎng)至5.2個(gè)月，ORR由不到1%提升至4%。針對(duì)先期全身性治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進(jìn)行(NCT03586973)。卡博替尼聯(lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進(jìn)展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(yàn)(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進(jìn)行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗(yàn)中，BCLC B和C級(jí)無(wú)法進(jìn)行肝切除的進(jìn)展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進(jìn)展序貫使用雷莫蘆單抗與對(duì)照安慰劑相比較中位生存時(shí)間分別為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月，生存期的延長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年在日本患者中進(jìn)行的REACH試驗(yàn)顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時(shí)間由8個(gè)月提升到12.9個(gè)月，中位腫瘤無(wú)進(jìn)展期時(shí)間由1.7個(gè)月提升至4.1個(gè)月，ORR由2%提升至11%。 在另一項(xiàng)關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級(jí)5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時(shí)，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時(shí)顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤(rùn)和VEGFA表達(dá)水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過(guò)400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達(dá)AFP患者使用索拉非尼疾病進(jìn)展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(yàn)(NCT02435433)正在進(jìn)行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對(duì)進(jìn)展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗(yàn)中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個(gè)月和9.9個(gè)月，至腫瘤進(jìn)展期(TTP)分別為4.2個(gè)月和4.1個(gè)月。在索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時(shí)間是9.4個(gè)月，而對(duì)照組是8.2個(gè)月，并無(wú)顯著性差異，在TTP時(shí)間方面，分別為4.2個(gè)月和2.7個(gè)月。在聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(BRISK TA，NCT00908752)和在中國(guó)進(jìn)展期肝癌患者中進(jìn)行的布立尼布2期臨床試驗(yàn)(NCT03516071)正在進(jìn)行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細(xì)胞重要表達(dá)結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中重要的作用位點(diǎn)。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認(rèn)為參與了腫瘤的發(fā)生過(guò)程，是肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性作用。目前針對(duì)FGFR4位點(diǎn)的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，目前尚無(wú)明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細(xì)胞和肝癌的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對(duì)MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對(duì)c-MET高表達(dá)的進(jìn)展期肝癌患者2期臨床試驗(yàn)中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個(gè)月延長(zhǎng)至2.7個(gè)月。在2018年完成的治療進(jìn)展期肝癌的三期臨床試驗(yàn)(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個(gè)月，相對(duì)于對(duì)照組9.1個(gè)月未明顯提升臨床生存效果。在進(jìn)展期肝癌的療效試驗(yàn)(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)(NCT02795429)正在進(jìn)行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進(jìn)程中信號(hào)通路多個(gè)酪氨酸激酶的下游作用位點(diǎn)。在以索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(yàn)(EVOLVE-1)，治療組和對(duì)照組中位生存期為7.6個(gè)月和7.3個(gè)月，中位TTP為3.0個(gè)月和2.6個(gè)月，對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(yàn)(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進(jìn)展期肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03059147)目前仍在進(jìn)行中。 (二)免疫檢查點(diǎn)靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進(jìn)展的重要原因，目前的機(jī)制學(xué)說(shuō)包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，免疫檢查點(diǎn)分子異常，效應(yīng)T細(xì)胞功能異常等。免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞表面的糖蛋白向T細(xì)胞和NK等細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，作用于腫瘤免疫耐受過(guò)程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點(diǎn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和DC細(xì)胞表面，通過(guò)對(duì)抗CD28在抗原提呈過(guò)程中的作用直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞激活，或者通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)育及分化功能對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達(dá)于固有、適應(yīng)性免疫細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細(xì)胞表面配體時(shí)，阻滯T細(xì)胞受體(TCR)和CD28對(duì)CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)時(shí)，將會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞功能和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進(jìn)展期肝癌患者中，藥物對(duì)腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時(shí)間為6.48個(gè)月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進(jìn)展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細(xì)胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(yàn)(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進(jìn)行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對(duì)進(jìn)展期肝癌患者的臨床試驗(yàn)研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為9.9個(gè)月，9個(gè)月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無(wú)肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個(gè)月，生存周期中位數(shù)為14.9個(gè)月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無(wú)法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03939975)正在進(jìn)行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個(gè)月，中位生存周期為11個(gè)月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進(jìn)展期肝癌的臨床試驗(yàn)(NCT03316872)目前正在進(jìn)行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對(duì)肝癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進(jìn)程中的驅(qū)動(dòng)突變、染色體突變及信號(hào)通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗(yàn)效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對(duì)肝癌患者的AFP的表達(dá)水平進(jìn)行分級(jí)，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗(yàn)中并沒(méi)有根據(jù)患者腫瘤病理靶點(diǎn)特征進(jìn)行區(qū)分組別。在免疫檢查點(diǎn)靶向藥物使用上，則更多依賴(lài)于病理檢測(cè)對(duì)靶向標(biāo)記點(diǎn)的表達(dá)水平評(píng)估，進(jìn)而確定其適應(yīng)證。 近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)腫瘤周?chē)虮磉_(dá)譜、腫瘤突變負(fù)荷、炎性因子可以預(yù)測(cè)腫瘤抗原反應(yīng)及T細(xì)胞活化，從而更好地預(yù)測(cè)PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測(cè)序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評(píng)估體系并對(duì)治療前后的基因變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過(guò)程的耐藥反應(yīng)，一方面來(lái)自于藥物直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，造成靶點(diǎn)表達(dá)水平的下降，另一方面腫瘤細(xì)胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機(jī)制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機(jī)制的多樣性，針對(duì)腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用。免疫細(xì)胞通過(guò)結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨(dú)抑制PD-1/PD-L1通路后并沒(méi)有像預(yù)期的那樣促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而同時(shí)予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時(shí)則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細(xì)胞，強(qiáng)化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03298451)目前正在進(jìn)行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同促進(jìn)了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來(lái)了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類(lèi)及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個(gè)體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來(lái)肝癌精準(zhǔn)治療提供了更多的可能性。2021年03月13日2319
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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 陳敏山教授：IMbrave150研究再放重磅結(jié)果，中國(guó)亞群OS突破24個(gè)月！ 原創(chuàng) 醫(yī)脈通 醫(yī)脈通腫瘤科 1周前 收錄于話題 #T+A最新研究結(jié)果發(fā)布 5個(gè) 隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，肝癌治療領(lǐng)域百花齊放。尤其是免疫聯(lián)合療法的問(wèn)世，為晚期肝癌患者帶來(lái)了新的選擇和希望。在最新公布的IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（簡(jiǎn)稱(chēng)“T+A”方案）可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%，中位總生存期（OS）達(dá)到19.2個(gè)月，中國(guó)亞群患者的中位OS更是突破了24.0個(gè)月！無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀有效率（ORR）等與早期分析結(jié)果一致，其安全性也與此前單獨(dú)用藥已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)任何新的安全信號(hào)。對(duì)此，醫(yī)脈通有幸采訪到中山大學(xué)腫瘤防治中心肝臟外科主任、中山大學(xué)肝癌研究所所長(zhǎng)陳敏山教授，為我們介紹免疫聯(lián)合療法在肝癌治療中的優(yōu)勢(shì)以及未來(lái)方向。 陳敏山教授：近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，免疫治療已成為目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。尤其是免疫聯(lián)合療法的出現(xiàn)，給肝細(xì)胞癌（HCC）患者的治療帶來(lái)了更多選擇?！癟+A”方案作為免疫聯(lián)合治療時(shí)代的先行者和探索者，是國(guó)際上首個(gè)被證實(shí)治療HCC效果優(yōu)于索拉非尼的免疫聯(lián)合方案。 在最新公布的IMbrave150研究中，我們欣喜地看到，晚期HCC患者接受“T+A”方案后，全球人群的中位OS可達(dá)19.2個(gè)月；在中國(guó)亞群中，中位OS更是突破了24個(gè)月，這提示“T+A”方案對(duì)于中國(guó)患者的療效更好。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，“T+A”方案的客觀有效率（ORR）達(dá)30%，并且與索拉非尼相比，“T+A”方案的副反應(yīng)大大減少，患者耐受性較好。另外，“T+A”方案用藥也很簡(jiǎn)便，每3周靜脈注射一次即可，無(wú)需每日服藥，患者依從性較好。因此，該研究結(jié)果堪稱(chēng)為一個(gè)里程碑式的改變，是肝癌治療領(lǐng)域取得的巨大突破，令人備受鼓舞。未來(lái)我們也期待更多臨床數(shù)據(jù)能夠進(jìn)一步證實(shí)“T+A”方案的獲益，并將這些亮眼的研究結(jié)果寫(xiě)入指南，從而更好地指導(dǎo)基層醫(yī)院進(jìn)行診療工作。 醫(yī)脈通：基于IMbrave150全球和中國(guó)人群的積極結(jié)果，作為一名肝外科專(zhuān)家，根據(jù)您的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為，“T+A”方案在未來(lái)是否有更多值得進(jìn)一步探索的新方向？ 陳敏山教授：在肝癌治療領(lǐng)域，未來(lái)的探索方向還有很多。其中，針對(duì)肝癌手術(shù)后的輔助治療，目前已有全球研究正在開(kāi)展中，并且中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也參與了這項(xiàng)全球研究，我很有幸成為中國(guó)主要的PI之一。由于肝癌患者接受手術(shù)治療后容易復(fù)發(fā)，因此我們嘗試采用“T+A”方案對(duì)患者進(jìn)一步治療，觀察患者獲益情況。希望通過(guò)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛘页鏊幬镒罴训倪m應(yīng)癥，篩選出更適合該療法的患者，以及怎樣聯(lián)合才能發(fā)揮最佳效果，這些需要臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷總結(jié)和積累，同時(shí)我們也對(duì)臨床結(jié)局充滿期待。 此外，多學(xué)科治療對(duì)于肝癌治療也具有重要意義：一、由于單一的治療方式（如單純手術(shù)、單純介入治療等）存在局限性，無(wú)法獲得理想的治療效果，因此需要多學(xué)科綜合治療。二、患者采用的單一治療手段可能并不是最合適的選擇，因此往往也達(dá)不到最佳療效。三、多學(xué)科治療不僅有助于提高患者療效，還可以降低治療費(fèi)用。由于治療選擇更多，因此也更容易找到最佳方案，這樣可以避免單一手段反復(fù)治療，從而使患者獲益更多。在最新發(fā)布的《中國(guó)肝癌多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)》中，“T+A”方案也赫然在列，這證明了該療法在多學(xué)科治療中的地位和作用。眾所周知，當(dāng)腫瘤處于局部病變時(shí)，可采用局部治療手段如外科、介入、消融等。而當(dāng)局部病變發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、產(chǎn)生全身病變時(shí)，則可以采用全身治療手段及“局部+全身”聯(lián)合治療手段。尤其是“T+A”方案的使用，大大豐富了“局部+全身”的治療模式，讓患者有機(jī)會(huì)獲得更加確切的療效。2021年01月30日27558
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陳建飛主任醫(yī)師 世紀(jì)壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) 在2020 ESMO大會(huì)上，一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌（RESCUE）：開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期研究的結(jié)果在壁報(bào)專(zhuān)場(chǎng)發(fā)表，備受矚目！今日，AACR雜志公布了這項(xiàng)研究的完整數(shù)據(jù)，下面就跟小編一起來(lái)看看吧！ “雙艾”組合征戰(zhàn)肝癌一二線，實(shí)力不容小覷 研究設(shè)計(jì) 這項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、II期研究納入了190例未經(jīng)治療（n=70）的或一線靶向治療難治（n=120）的晚期HCC患者。該試驗(yàn)在中國(guó)25個(gè)中心進(jìn)行。所有患者均接受卡瑞利珠單抗單抗靜脈注射200 mg(適用于體重≥50 kg)或3 mg/kg(適用于體重＜50 kg)每2周一次，聯(lián)合阿帕替尼250 mg/天，4周為一個(gè)周期。研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)（IRC per RECIST v1.1）評(píng)估的客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)包括研究者根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR和IRC根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR；疾病控制率（DCR）；持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）；總生存期（OS）以及9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月生存率。 研究結(jié)果 截至數(shù)據(jù)截止日期2020年1月10日，一線和二線治療隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間分別為16.7個(gè)月和14.0個(gè)月。70例一線隊(duì)列患者中有14例(20.0%)仍在接受治療，120例二線隊(duì)列患者中有32例(26.7%)仍在治療。 1、ORR：一線治療ORR為34.3% ，二線治療ORR為23.8%。 2、DCR：一線治療DCR為77.1% ，二線治療DCR為75.8%。 3、mDOR：一線治療為14.8個(gè)月，在二線治療DOR暫未達(dá)到。 4、mPFS：一線治療為5.7個(gè)月，二線治療為5.5個(gè)月。 5、mOS：暫未成熟，一線治療9個(gè)月OS率為86.7%，12個(gè)月OS率為74.7%，18個(gè)月OS率為58.1%；二線治療9個(gè)月OS率為79.1%，12個(gè)月OS率為68.2%，18個(gè)月OS率為56.5%。 對(duì)于完全/部分緩解、病情穩(wěn)定或病情進(jìn)展的患者，一線治療組（圖E）和二線治療組（圖F）12個(gè)月生存率相似。最佳的整體反應(yīng)與OS呈正相關(guān)，說(shuō)明高DCR可能是長(zhǎng)期生存的潛在預(yù)測(cè)因子。 6、安全性：≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為77.4%，28.9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)。 據(jù)研究人員所知，本試驗(yàn)是在高HBV感染比例人群中進(jìn)行的規(guī)模最大的評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC療效和安全性的研究。這項(xiàng)研究在一線和二線隊(duì)列中都達(dá)到了主要終點(diǎn)。此外，這也是首次報(bào)道抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合抗HCC血管生成藥物作為肝癌二線治療方案，這一組合表現(xiàn)出較高的ORR、持久的應(yīng)答、較長(zhǎng)的生存期以及可管理的安全性。這項(xiàng)研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼可能適合作為一線或二線治療的新選擇。 四款進(jìn)口國(guó)產(chǎn)靶免組合一線治療晚期肝癌，誰(shuí)能更勝一籌？ 除了上述國(guó)產(chǎn)“雙艾”組合外，達(dá)伯舒聯(lián)合達(dá)攸同的靶免組合一線治療晚期肝癌也亮相了2020 ASCO會(huì)議，療效同樣可觀。一線治療晚期肝癌ORR最高為33.3%，DCR最高為83.3%，中位PFS暫未達(dá)到。 既然都說(shuō)到這了，當(dāng)然不可以忘記進(jìn)口的“T+A”組合和“可樂(lè)”組合： 1、“T+A”聯(lián)合療法已獲FDA批準(zhǔn)，一線治療肝癌患者的mOS暫未達(dá)到，mPFS為6.8個(gè)月，ORR為27.3%，共有18例（5.5%）患者達(dá)到完全緩解（CR）；DCR為73.6%。 2、“可樂(lè)”組合：KEYNOTE-524/Study 116研究在2020 ASCO會(huì)議上更新了數(shù)據(jù)，中位OS為22.0個(gè)月，mPFS：8.6個(gè)月，ORR：36%，CR達(dá)1%。 從客觀反應(yīng)率層面來(lái)說(shuō)，在4種聯(lián)合療法中，“可樂(lè)”、“雙艾”和信迪利單抗+IBI305組合的客觀反應(yīng)率均在30%以上，但是值得注意的是，“T+A”組合中的完全緩解率是最高的！那在其余三個(gè)組合中，又以信迪利單抗+IBI305療效更低一些。“雙艾”組合的研究作為II期研究，較“可樂(lè)”組合的Ib期研究會(huì)更加成熟，更有可信度，因此，“雙艾”組合占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位；但從PFS來(lái)看，達(dá)伯舒聯(lián)合達(dá)攸同mPFS數(shù)據(jù)暫不成熟，未納入比較，在余下的三款方案中，以“可樂(lè)”組合無(wú)進(jìn)展生存最長(zhǎng)，而“雙艾”組合最短，但這兩項(xiàng)研究都屬于I/II期研究，存在一定的局限性。綜合看來(lái)，目前首屈一指的肝癌一線靶免聯(lián)合方案非“T+A”莫屬，當(dāng)然，我們也期待兩大國(guó)產(chǎn)組合能乘勝追擊，用更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)其療效！2021年01月23日11928
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高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預(yù)后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時(shí)為進(jìn)展期階段，常失去手術(shù)指征或者只能行姑息性手術(shù)治療，遠(yuǎn)期預(yù)后差。作為一種對(duì)化療不敏感的腫瘤，長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對(duì)目前靶向藥物在肝癌臨床治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達(dá)國(guó)家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個(gè)治療進(jìn)展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進(jìn)展期肝癌的作用逐漸獲得認(rèn)可。根據(jù)作用靶點(diǎn)的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號(hào)激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強(qiáng)腫瘤抗原反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。靶向藥物的治療開(kāi)創(chuàng)了進(jìn)展期肝癌的治療新理念，為延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來(lái)新希望。本文對(duì)近年來(lái)靶向藥物治療肝癌的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機(jī)制及信號(hào)通路 通過(guò)對(duì)臨床肝癌組織的全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號(hào)通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子信號(hào)通路，Wnt/β-catenin信號(hào)通路，P53信號(hào)通路，氧化應(yīng)激信號(hào)通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見(jiàn)突變基因包括TERT啟動(dòng)子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號(hào)通路參與了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過(guò)程。TERT突變通過(guò)影響OTX2表達(dá)誘導(dǎo)EGFR表達(dá)，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過(guò)ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細(xì)胞的增殖。KEAP1通過(guò)與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展。這些信號(hào)通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細(xì)胞與周?chē)h(huán)境的互動(dòng)方式。例如當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時(shí)，可結(jié)合淋巴細(xì)胞表面受體，引發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進(jìn)程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和RET為作用位點(diǎn)。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗(yàn)證明索拉非尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了肝癌患者的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)中索拉非尼同樣有效。這兩項(xiàng)研究中，不同病理特征的進(jìn)展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對(duì)照試驗(yàn)中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進(jìn)行的索拉非尼與釔90樹(shù)脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(yàn)(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(yàn)(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無(wú)病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌(STAT)試驗(yàn)中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無(wú)病生存時(shí)間、總體生存時(shí)間方面顯著優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進(jìn)展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗(yàn)中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)證實(shí)有效。在不可切除的進(jìn)展期肝癌患者3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼可以提升次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間、提升客觀緩解率(ORR )等指標(biāo)，而在改善總體生存時(shí)間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進(jìn)展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動(dòng)脈化療治療進(jìn)展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT03713593)也正在進(jìn)行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強(qiáng)的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時(shí)間由7.8個(gè)月延長(zhǎng)至10.6個(gè)月，提升了次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)了中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進(jìn)展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌的2期臨床試驗(yàn)(NCT03347292)正在進(jìn)行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進(jìn)展期肝癌的針對(duì)TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗(yàn)中，卡博替尼延長(zhǎng)索拉非尼治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的生存時(shí)間從8.0個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間則由1.9個(gè)月延長(zhǎng)至5.2個(gè)月，ORR由不到1%提升至4%。針對(duì)先期全身性治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進(jìn)行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進(jìn)展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(yàn)(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進(jìn)行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗(yàn)中，BCLC B和C級(jí)無(wú)法進(jìn)行肝切除的進(jìn)展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進(jìn)展序貫使用雷莫蘆單抗與對(duì)照安慰劑相比較中位生存時(shí)間分別為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月，生存期的延長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年在日本患者中進(jìn)行的REACH試驗(yàn)顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時(shí)間由8個(gè)月提升到12.9個(gè)月，中位腫瘤無(wú)進(jìn)展期時(shí)間由1.7個(gè)月提升至4.1個(gè)月，ORR由2%提升至11%。 在另一項(xiàng)關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級(jí)5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時(shí)，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時(shí)顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤(rùn)和VEGFA表達(dá)水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過(guò)400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達(dá)AFP患者使用索拉非尼疾病進(jìn)展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(yàn)(NCT02435433)正在進(jìn)行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對(duì)進(jìn)展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗(yàn)中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個(gè)月和9.9個(gè)月，至腫瘤進(jìn)展期(TTP)分別為4.2個(gè)月和4.1個(gè)月。在索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時(shí)間是9.4個(gè)月，而對(duì)照組是8.2個(gè)月，并無(wú)顯著性差異，在TTP時(shí)間方面，分別為4.2個(gè)月和2.7個(gè)月。在聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(BRISK TA，NCT00908752)和在中國(guó)進(jìn)展期肝癌患者中進(jìn)行的布立尼布2期臨床試驗(yàn)(NCT03516071)正在進(jìn)行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細(xì)胞重要表達(dá)結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中重要的作用位點(diǎn)。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認(rèn)為參與了腫瘤的發(fā)生過(guò)程，是肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性作用。目前針對(duì)FGFR4位點(diǎn)的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，目前尚無(wú)明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細(xì)胞和肝癌的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對(duì)MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對(duì)c-MET高表達(dá)的進(jìn)展期肝癌患者2期臨床試驗(yàn)中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個(gè)月延長(zhǎng)至2.7個(gè)月。在2018年完成的治療進(jìn)展期肝癌的三期臨床試驗(yàn)(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個(gè)月，相對(duì)于對(duì)照組9.1個(gè)月未明顯提升臨床生存效果。在進(jìn)展期肝癌的療效試驗(yàn)(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)(NCT02795429)正在進(jìn)行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進(jìn)程中信號(hào)通路多個(gè)酪氨酸激酶的下游作用位點(diǎn)。在以索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(yàn)(EVOLVE-1)，治療組和對(duì)照組中位生存期為7.6個(gè)月和7.3個(gè)月，中位TTP為3.0個(gè)月和2.6個(gè)月，對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(yàn)(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進(jìn)展期肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03059147)目前仍在進(jìn)行中。 (二)免疫檢查點(diǎn)靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進(jìn)展的重要原因，目前的機(jī)制學(xué)說(shuō)包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，免疫檢查點(diǎn)分子異常，效應(yīng)T細(xì)胞功能異常等。免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞表面的糖蛋白向T細(xì)胞和NK等細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，作用于腫瘤免疫耐受過(guò)程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點(diǎn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和DC細(xì)胞表面，通過(guò)對(duì)抗CD28在抗原提呈過(guò)程中的作用直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞激活，或者通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)育及分化功能對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達(dá)于固有、適應(yīng)性免疫細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細(xì)胞表面配體時(shí)，阻滯T細(xì)胞受體(TCR)和CD28對(duì)CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)時(shí)，將會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞功能和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進(jìn)展期肝癌患者中，藥物對(duì)腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時(shí)間為6.48個(gè)月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進(jìn)展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細(xì)胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(yàn)(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進(jìn)行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對(duì)進(jìn)展期肝癌患者的臨床試驗(yàn)研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為9.9個(gè)月，9個(gè)月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無(wú)肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個(gè)月，生存周期中位數(shù)為14.9個(gè)月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無(wú)法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03939975)正在進(jìn)行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個(gè)月，中位生存周期為11個(gè)月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進(jìn)展期肝癌的臨床試驗(yàn)(NCT03316872)目前正在進(jìn)行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對(duì)肝癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進(jìn)程中的驅(qū)動(dòng)突變、染色體突變及信號(hào)通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗(yàn)效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對(duì)肝癌患者的AFP的表達(dá)水平進(jìn)行分級(jí)，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗(yàn)中并沒(méi)有根據(jù)患者腫瘤病理靶點(diǎn)特征進(jìn)行區(qū)分組別。在免疫檢查點(diǎn)靶向藥物使用上，則更多依賴(lài)于病理檢測(cè)對(duì)靶向標(biāo)記點(diǎn)的表達(dá)水平評(píng)估，進(jìn)而確定其適應(yīng)證。 近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)腫瘤周?chē)虮磉_(dá)譜、腫瘤突變負(fù)荷、炎性因子可以預(yù)測(cè)腫瘤抗原反應(yīng)及T細(xì)胞活化，從而更好地預(yù)測(cè)PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測(cè)序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評(píng)估體系并對(duì)治療前后的基因變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過(guò)程的耐藥反應(yīng)，一方面來(lái)自于藥物直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，造成靶點(diǎn)表達(dá)水平的下降，另一方面腫瘤細(xì)胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機(jī)制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機(jī)制的多樣性，針對(duì)腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用。免疫細(xì)胞通過(guò)結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨(dú)抑制PD-1/PD-L1通路后并沒(méi)有像預(yù)期的那樣促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而同時(shí)予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時(shí)則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細(xì)胞，強(qiáng)化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03298451)目前正在進(jìn)行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同促進(jìn)了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來(lái)了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類(lèi)及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個(gè)體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來(lái)肝癌精準(zhǔn)治療提供了更多的可能性。2021年01月21日3145
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段斌煒主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 普通外科中心 2018年全球范圍內(nèi)肝癌新發(fā)病例約84.1萬(wàn)，死亡78.1萬(wàn)。中國(guó)的人口僅占全球的1/5，但肝癌新發(fā)病率和死亡率分別占全球的54.6%和53.9%。80%的HCC患者確診時(shí)已為晚期，失去了根治性肝切除術(shù)的機(jī)會(huì)，預(yù)后差，死亡率高。NCCN臨床指南（肝膽腫瘤 2020 V4）：一線治療優(yōu)先推薦索拉菲尼、侖伐替尼，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗。隨著免疫治療的興起，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的藥物進(jìn)入了肝癌治療領(lǐng)域，但是，臨床實(shí)踐證明，針對(duì)肝癌的免疫治療單藥有效率低。聯(lián)合免疫治療可以大大提高晚期肝癌的治療有效率。靶向聯(lián)合免疫治療可以創(chuàng)造更有利的環(huán)境，達(dá)到免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的潛能最大化。其中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以發(fā)揮1+1>2的協(xié)同作用，對(duì)于晚期肝癌的治療具有劃時(shí)代的意義。IMbrave150 研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比索拉非尼在不可切除肝細(xì)胞癌患者中的全球III期研究）結(jié)果顯示，與索拉菲尼相比，T+A方案顯著延長(zhǎng)了晚期肝癌的整體生存時(shí)間，總的疾病控制率達(dá)到73%。也就是說(shuō)，有超過(guò)2/3的晚期肝癌患者可以達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的。其中，27%的患者可以達(dá)到完全緩解（腫瘤消失）和部分緩解（腫瘤縮小）的目的。這也使一部分不可切除的肝癌患者可以轉(zhuǎn)換為可切除，大大提高肝癌患者的長(zhǎng)期生存。聯(lián)合治療大大提高生存獲益，將為肝癌治療帶來(lái)革命性改變。2020年11月20日5230
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肝癌相關(guān)科普號(hào)
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傅曉輝 副主任醫(yī)師
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