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殷欣主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝腫瘤內(nèi)科 今天我和廣大肝癌病友們介紹肝癌一線靶向治療新藥——多納非尼。甲苯磺酸多納非尼片（Donafenib）是由中國自主研發(fā)的靶向藥，是一種新型的多激酶抑制劑。藥理研究表明，多納非尼可以同時(shí)抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。ZGDH3研究是中國首個(gè)完成的、用于評(píng)估多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的II/III期的臨床試驗(yàn)，從2016年3月至2018年4月共招募了668位患者，是迄今為止中國患者入組數(shù)最多的一線晚期肝癌臨床試驗(yàn)。在今年剛結(jié)束的56屆美國腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO2020）上，研究者通過口頭報(bào)告向全世界公布了ZGDH3最新研究成果，證明了多納非尼在肝癌靶向治療方面取得突破性進(jìn)展。ZGDH3研究按1:1將患者隨機(jī)分至Donafenib組（0.2g，每日兩次口服）及索拉非尼組（0.4g，每日兩次口服）。研究結(jié)果表明：主要終點(diǎn)總生存期（OS）多納非尼組優(yōu)于對(duì)照（索拉非尼）組。中位總生存期（mOS）在多納非尼組達(dá)到了12.1個(gè)月，而索拉非尼組是10.3個(gè)月，相差了1.8個(gè)月。多納非尼組患者風(fēng)險(xiǎn)比索拉非尼組下降了17%。安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)基本相似，多納非尼組常見不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)（50.5%）、腹瀉（36.6%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（40.5%）、血膽紅素升高（39.0%）、血小板計(jì)數(shù)減少（37.8%）。與索拉非尼組患者相比，多納非尼在嚴(yán)重不良反應(yīng)和導(dǎo)致減量或暫停用藥的不良事件均顯著低于索拉非尼組。多納非尼是12年來晚期肝癌治療領(lǐng)域第一個(gè)在大型III期臨床試驗(yàn)中生存期優(yōu)于索拉非尼的分子靶向藥物。ZGDH3研究顯示，與索拉非尼相比，多納非尼可改善晚期肝癌患者的生存期，而且安全性及耐受性好。目前澤璟制藥已經(jīng)向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評(píng)中心提交新藥上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)多納非尼未來將成為晚期肝癌一線靶向治療用藥，造福更多晚期肝癌患者。2020年06月13日
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 2018年GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：全球范圍內(nèi)，新發(fā)肝癌84萬、因肝癌死亡78萬。中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年中國新發(fā)肝癌46萬，因肝癌死亡42萬。中國人口約占全球的20％，但是肝癌發(fā)病/死亡均超過全球的50％。肝癌發(fā)病隱匿且進(jìn)展迅速，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病情就已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。目前晚期肝細(xì)胞肝癌（HCC）治療的有效率低，總生存期（OS）徘徊在8.5個(gè)月~13.6個(gè)月之間，臨床上急需療效更好的藥物。北京清華長庚醫(yī)院放射治療科黎功免疫治療在肝癌領(lǐng)域的研究方興未艾近幾年，免疫治療藥物在非小細(xì)胞肺癌肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌等多種癌癥中獲得批準(zhǔn)，甚至改變了一些癌種的治療格局。與其他癌種一樣，免疫治療也逐漸成為了肝癌研究的熱點(diǎn)并且取得了積極效果，部分病人在接受免疫治療后客觀緩解率提高、生存時(shí)間延長。2017年美國FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗用于索拉非尼治療失敗后的HCC患者，HCC治療也正式進(jìn)入了免疫時(shí)代。免疫治療是通過激發(fā)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療手段。程序性死亡受體-1（PD-1）是一種表達(dá)于Ｔ細(xì)胞上的蛋白，可以與腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞上的程序性死亡分子配體-1（PD-L1）結(jié)合，兩者結(jié)合后向Ｔ細(xì)胞發(fā)出負(fù)向調(diào)控信號(hào)并引發(fā)Ｔ細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，使Ｔ細(xì)胞自身增殖減少甚至凋亡，解除了機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此，癌細(xì)胞可以肆無忌憚地生長。PD-1或PD-L1抑制劑能阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合，重新激活Ｔ細(xì)胞使其發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。Ｔ細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合抑制Ｔ細(xì)胞的活化。免疫治療藥物——PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑與PD-L1或PD-1結(jié)合，阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，通過“圍魏救趙”的方式恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，。目前，免疫治療在肝癌領(lǐng)域的研究方興未艾，2020年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI 2020）上發(fā)布了多項(xiàng)免疫藥物二線治療、一線治療相關(guān)研究的最新數(shù)據(jù)。肝膽胰MDT對(duì)這些主要結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，以饗讀者。本篇文章主要介紹免疫藥物二線治療的更新結(jié)果，具體如下：KEYNOTE-224 2年隨訪數(shù)據(jù)2018年，F(xiàn)DA基于KEYNOTE-224研究的結(jié)果，批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于先前接受過索拉非尼治療HCC患者的二線治療。本次大會(huì)上更新了KEYNOTE-224研究的2年隨訪數(shù)據(jù)：中位隨訪31.2(范圍 27.5-35.5)個(gè)月后，在經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者中，帕博利珠單抗仍具持久的抗腫瘤活性，與初步分析結(jié)果比較，客觀緩解率(ORR：18.3% vs 17.3%)、DOR 12個(gè)月的患者比例(77.0% vs 61.4%)和CR率(3.8% vs 1.0%)均有所提升，生存期也進(jìn)一步延長，24個(gè)月OS率為30.8% 。此研究中的安全性數(shù)據(jù)與帕博利珠單抗單藥用于其他類型腫瘤的治療一致，包括免疫介導(dǎo)不良事件和肝炎的發(fā)生率，且未觀察到病毒突發(fā)。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持帕博利珠單抗在HCC的二線治療中具有良好的風(fēng)險(xiǎn)獲益平衡。KEYNOTE-240 亞洲亞組數(shù)據(jù)分析2019年ASCO會(huì)議上公布的KEYNOTE-240研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，帕博利珠單抗組OS（13.9個(gè)月vs10.6個(gè)月）、PFS（３.０個(gè)月vs 2.8個(gè)月）均有所改善，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)。本次大會(huì)上對(duì)亞洲亞組人群的分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，帕博利珠單抗組中位OS（13.8個(gè)月 vs 8.3個(gè)月，HR=0.548，P=0.0009）顯著改善，帕博利珠單抗治療使亞洲亞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了45%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降高于總體隊(duì)列（降低22%）；PFS也顯著改善（2.8個(gè)月 vs 1.4個(gè)月，HR=0.475，P6個(gè)月患者（n=22）的ORR (36.4% vs 28.6%)和DCR(63.6% vs 46.4%)均相當(dāng)；但中位OS似乎更長[19.2個(gè)月（95%CI：8.3-未達(dá)到）vs 25.5個(gè)月（95%CI：9.4-未達(dá)到）]，這可能是由于索拉非尼治療6個(gè)月的亞組患者基線特征較差（BCLC-C期、血管侵犯或肝外擴(kuò)散、HCV感染比例更高）。兩亞組間治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和類型均相似。該結(jié)果表明，納武利尤單抗+伊匹木單抗治療的療效可能與既往索拉非尼的用藥時(shí)長無關(guān)，本研究的局限性在于樣本量小以致無足夠的效力檢測(cè)治療組間的差異。綜上，在2020年ASCO-GI大會(huì)上，更新了多項(xiàng)HCC二線治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了免疫治療在HCC二線治療中的價(jià)值。2020年05月30日3327
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 說到臨床試驗(yàn)?zāi)闶遣皇锹?lián)想到實(shí)驗(yàn)室的小白鼠了？其實(shí)啊，并不是這樣，凡是涉及人的試驗(yàn)，安全永遠(yuǎn)是第一位，只有通過醫(yī)學(xué)倫理審查、人類研究保護(hù)審查、政府監(jiān)管部門嚴(yán)格審查才能啟動(dòng)，并且受到相應(yīng)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督。一般來說，一個(gè)癌癥新藥在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前差不多已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究了6年，對(duì)藥效和毒副作用已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)牧私夂驮u(píng)估。臨床試驗(yàn)的目的是發(fā)展新藥或新的診療預(yù)防、控制方法技術(shù)等。既然目的是推陳出新，發(fā)展出更好的藥或治療手段，比誰更好？當(dāng)然比的是目前各種指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，例如西妥昔單抗是KRAS/BRAF基因非突變型CRC的一線用藥，但有臨床試驗(yàn)想檢測(cè)評(píng)估FOLFIRI 或FOLFOX 聯(lián)用西妥昔單抗的安全性和有效性是不是更上一層樓，試驗(yàn)結(jié)果驚喜：這種靶向和化療聯(lián)合的新方案能將mCRC患者的ORR提高幾乎一倍，假如你參加了這個(gè)臨床試驗(yàn)，就可能獲益非常好，還省錢了。當(dāng)你或你所愛的人需要治療癌癥但無法忍受副作用時(shí)，或者面臨無藥可用的困境時(shí),或者其他原因，比如經(jīng)濟(jì)窘迫等，臨床試驗(yàn)是一個(gè)值得考慮的選擇。我們將參加臨床試驗(yàn)的主要益處和缺點(diǎn)都仔細(xì)剖析整理了，讓您心中有數(shù)。優(yōu)點(diǎn)：你能接受只有臨床實(shí)驗(yàn)才能獲得的治療新藥可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療檢查更細(xì)更全面獲得更多醫(yī)生和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的關(guān)注你參加臨床研究推動(dòng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步可能的缺點(diǎn)： 1. 可能副作用更大 2. 有人覺得檢查過多過長，很麻煩，甚至焦慮 3. 有復(fù)雜的入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 4. 無法選擇最終在對(duì)照組還是在新藥組 5. 可能療效不明顯即使是I和II期臨床試驗(yàn)藥物，他們的毒副作用其實(shí)在前期的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段都已經(jīng)詳細(xì)研究和評(píng)估，通過才上臨床試驗(yàn)2020年05月30日11951
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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 ESMO 2020 肝癌的靶向+免疫治療進(jìn)展（1）恒瑞：“雙艾組合”PD-1（卡瑞利珠單抗）+阿帕替尼：ORR接近50%在前期的1期臨床研究中，跟卡瑞利珠單抗聯(lián)用時(shí)，阿帕替尼的劑量下降至250 mg/d，耐受性提高了很多。入組了 16 例肝癌患者，ORR 高達(dá) 50%。2期臨床試驗(yàn)，將入組的晚期肝癌患者的樣本量擴(kuò)充到了190例，其中一線70例和二線120例，接受阿帕替尼250mg/d 口服 + 卡瑞利珠單抗 200 mg iv q2w。獨(dú)立影像評(píng)估的ORR在一線和二線治療患者中分別是34%和 23%（RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)）；如果以 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，ORR 則分別是46%和25%。如果只看一線治療數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)看起來比“可樂組合”（侖伐替尼 + 帕博利珠單抗）差不多（KEYNOTE-524入組的是一線治療患者，對(duì)應(yīng)兩個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，ORR 分別是36%和46%）。（2）信達(dá)：“雙達(dá)組合”：安全有效信達(dá)的這個(gè)治療方案跟羅氏的 T+A 組合（阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗）有些相似，只是將 PD-L1 抗體（阿替利珠單抗）換成了 PD-1（信迪利單抗）抗體，將貝伐珠單抗換成了信達(dá)自家的生物類似物。信達(dá)的這個(gè)組合被稱為“雙達(dá)組合”（達(dá)伯舒+達(dá)攸同），2期研究，募集了24例一線患者，接受信迪利單抗 200 mg iv q3w + 貝伐珠單抗類似物 15 mg/kg iv q3w 的治療。整體而言，這個(gè)組合的安全性較好，3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)只有25%。療效方面，ORR為25%（研究者基于 RECIST v1.1 評(píng)估），中位PFS大于6個(gè)月。（3）瑞戈非尼+帕博利珠單抗：相對(duì)一般共入組患者36例，在跟帕博利珠單抗聯(lián)用時(shí)，瑞戈非尼的劑量下降至120 mg/d。在目前可評(píng)估的32例患者中，ORR 28%（RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)），這數(shù)據(jù)相對(duì)一般，也許是因?yàn)槿鸶攴悄釂嗡幍?ORR 太低，聯(lián)合治療的療效就顯得不夠高。既往研究：1. K藥+樂伐肝癌一線療效創(chuàng)新高，控制率達(dá)到93.3%！這是一項(xiàng)開放的Ⅰb期研究，入組不可切除的HCC（肝細(xì)胞肝癌）患者，要求患者的BCLC分級(jí)為B或C級(jí)，Child-Pugh分類為A類，ECOG PS 0~1分。入組的患者接受樂伐替尼12mg（體重≥60kg）或8mg（體重<60kg）口服，每天1次；聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）200mg，靜脈用藥，每3周1次。研究者和獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的結(jié)果：ORR分別為36.7%和50%，DCR分別為96.7%和93.3%。中位PFS（無進(jìn)展生存期）為9.7個(gè)月，6個(gè)月生存率和12個(gè)月生存率分別為83.3%和59.8%。2.阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗，有效率竟高達(dá)27%IMbrave 150 三期臨床試驗(yàn)用T藥+貝伐單抗取得雙終點(diǎn)陽性，打破了晚期肝癌一線治療的僵局。該試驗(yàn)納入了501名未接受過系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者，患者按照2∶1的比例隨機(jī)分組。其中試驗(yàn)組是T藥（阿特珠單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗，對(duì)照組為索拉非尼組。OS：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組中位OS尚未達(dá)到，索拉非尼組中位OS為13.2個(gè)月（10.4，NE），與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合療法使得患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR= 0.58，P=0.0006）。PFS：聯(lián)合治療組中位PFS為6.8個(gè)月，索拉非尼組中位FPS為4.3個(gè)月，聯(lián)合組將疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌患者，其ORR達(dá)到27%，其中完全緩解（CR）達(dá)6%。3. O藥+侖伐一線ORR沖到79.2%！該研究納入了晚期肝細(xì)胞癌患者，BCLC B期或C期，隨機(jī)分為第一部分和第二部分。第一部分為劑量摸索，納入的患者都是多線耐藥；第二部分的患者既往都未接受過治療，接受侖伐替尼劑量為（體重≥ 60 kg: 12 mg/天; < 60 kg: 8 mg/天)+ O藥（240 mg，2周一次）。數(shù)據(jù)截止時(shí)間是2019年5月17日，30例患者納入研究(Part 1，6例；Part 2，24例)。結(jié)果顯示，總體人群ORR為76.7%，其中10%患者達(dá)到CR！DCR為96.7%。在第二部分，對(duì)于既往未接受過任何治療的患者，O藥+侖伐一線的研究者評(píng)估ORR更是高達(dá)79.2%，獨(dú)立委員評(píng)估的ORR分別為66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST 1.1）。中位PFS為7.39個(gè)月，數(shù)據(jù)未成熟。4. 國產(chǎn)PD1卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，ORR為50%SHR-1210是恒瑞公司研發(fā)生產(chǎn)的人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，下面是一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究，招募組織學(xué)證實(shí)的肝細(xì)胞癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，招募的肝細(xì)胞癌患者有18人，均為至少經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗的患者。在肝癌患者組中，有效率為50.0%，疾病控制率為93.8%，中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。5. PDL1單抗Avelumab聯(lián)合阿昔替尼一線治療肝癌，ORR高達(dá)31.8%VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期/轉(zhuǎn)移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W聯(lián)合阿昔替尼 5 mg BID，治療直至進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受毒性或退出研究，研究終點(diǎn)包括安全性和客觀緩解率。根據(jù)RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% 和31.8%，數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未獲得OS數(shù)據(jù)。下表簡(jiǎn)單比較一下幾種聯(lián)合治療的療效（非頭對(duì)頭比較）2020年04月06日14619
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 超過3500萬美國人每天都在服用他汀類藥物來降低其機(jī)體的血脂水平，近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過在實(shí)驗(yàn)室對(duì)人類細(xì)胞進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物或能幫助殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)研究者還揭示了其殺滅癌細(xì)胞的分子機(jī)制。 相關(guān)研究結(jié)果或能提高此前的研究證據(jù)，即他汀類藥物有望抵御多種形式的癌癥，此外研究者還揭示了他汀類藥物如何有效降低惡性前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn);研究者Peter Devreotes教授說道，流行病學(xué)研究證據(jù)表明，長期服用他汀類藥物的人群患癌的風(fēng)險(xiǎn)更低，癌癥侵襲性也更弱，而且他汀類藥物還能在實(shí)驗(yàn)室殺滅癌細(xì)胞，但本文研究最初并不是來調(diào)查這些觀察結(jié)果背后可能性的生物原因。 文章中，研究人員對(duì)FDA批準(zhǔn)的大約2500種藥物進(jìn)行篩選來觀察哪一種藥物擁有對(duì)工程化修飾攜帶癌癥基因PTEN突變的細(xì)胞最高的殺傷率，該基因能編碼一種抑制腫瘤生長的酶類，在數(shù)千種藥物中，研究者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物，尤其是匹伐他汀(pitavastatin)有望成為抗癌領(lǐng)域的潛在競(jìng)爭(zhēng)者，很多其它藥物并沒有效果或會(huì)以相同的比率殺滅正常和工程化的細(xì)胞，相同濃度的匹伐他汀能夠引發(fā)幾乎一半的工程化細(xì)胞發(fā)生死亡，而引發(fā)正常細(xì)胞死亡的比率較低。 隨后研究者分析了他汀類藥物發(fā)揮作用的分子通路，眾所周知，他汀類藥物能阻斷一種制造膽固醇的肝臟酶類，但同時(shí)該藥物還能阻斷小分子物質(zhì)香葉基香葉基焦磷酸(GGPP，geranylgeranyl pyrophosphate)的產(chǎn)生，其主要負(fù)責(zé)將細(xì)胞蛋白與細(xì)胞膜聯(lián)系起來;當(dāng)研究者將匹伐他汀和GGPP添加到了攜帶PTEN突變的人類癌細(xì)胞中后他們發(fā)現(xiàn)，GGPP能夠抑制他汀類藥物的殺傷性效應(yīng)，同時(shí)癌細(xì)胞會(huì)存活下來，這或許就表明，GGPP或許是促進(jìn)癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵成分。隨后當(dāng)研究者在顯微鏡下對(duì)缺失制造GGPP酶類的細(xì)胞進(jìn)行觀察時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞開始死亡時(shí)，其就會(huì)停止移動(dòng)，在正常情況下，癌細(xì)胞需要大量營養(yǎng)物質(zhì)和能量來維持其失控的生長模式，其能夠通過在表面產(chǎn)生突出物來“吮吸”周圍環(huán)境的營養(yǎng)物質(zhì)來維持生長。 研究者Devreotes說道，靜止不動(dòng)的癌細(xì)胞或許會(huì)真的被餓死，隨后研究者通過將熒光標(biāo)記添加到細(xì)胞環(huán)境的蛋白質(zhì)中來測(cè)定被他汀類藥物治療的細(xì)胞的攝入情況;正常的人類細(xì)胞會(huì)在熒光標(biāo)記的情況下發(fā)出明亮的光，這就表明，不管是科學(xué)家們是否在營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞混合物中添加他汀類藥物，這些細(xì)胞都會(huì)從周圍環(huán)境中攝取蛋白質(zhì)，然而，當(dāng)科學(xué)家們添加了他汀類藥物后，攜帶PTEN的人類癌細(xì)胞幾乎就不會(huì)吸收任何發(fā)光的蛋白質(zhì)，而且被他汀類藥物治療的癌細(xì)胞似乎就無法制造能夠幫助攝入蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的突出物，從而就會(huì)導(dǎo)致饑餓發(fā)生。2020年03月25日1790
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程慶保主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 我國是乙肝大國，不可避免的也是肝癌大國，據(jù)WHO估算，2018年全球肝癌新發(fā)病例約841,080例，中國占46.7%。不過值得注意的是，美國近些年肝細(xì)胞癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，所以國際上肝癌的治療相關(guān)研究有升溫的現(xiàn)象。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)治療的確在腫瘤治療領(lǐng)域掀起了一場(chǎng)革命，兩名科學(xué)家也因此獲得了2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，可以說肝膽腫瘤的免疫治療走在了其他腫瘤的后面，落后于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌及大腸癌等其他腫瘤，黑色素瘤已經(jīng)入chemo-free時(shí)代，但肝癌免疫治療近3年進(jìn)步很快。 肝癌的精準(zhǔn)治療自索拉非尼的出現(xiàn)為起始標(biāo)志，此后十年間沒有太大進(jìn)展，2017年開始，瑞格非尼進(jìn)入肝癌的二線治療，老樹開新花，奇峰再起，2018年侖伐替尼進(jìn)入一線，OK相繼進(jìn)入免疫治療的二線，此后一日千里，高潮不斷。2019年肝癌的免疫治療可以說有喜有憂，單藥治療全線潰敗，聯(lián)合治療卻大放異彩，分幾個(gè)方面給大家匯報(bào)。一、抗PD1抗體單藥治療肝癌2019年有兩項(xiàng)全球多中心III期研究采用抗PD1抗體單藥治療肝癌，一個(gè)是CheckMate459研究，納武利尤單抗對(duì)照索拉非尼一線治療肝癌，這項(xiàng)研究雖然是陰性結(jié)果，但其實(shí)PFS曲線在后期已經(jīng)分開，OS曲線亦是分開，但統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果陰性令人遺憾。另外一項(xiàng)KEYNOTE240研究給出了更多啟示，該研究采用帕博利珠單抗單藥對(duì)比安慰劑一線治療肝癌，帕博利珠單抗的有效性和前期研究基本吻合，兩組有效率分別為18%和4%，總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）曲線都分的很開，但P值仍沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)設(shè)。回顧既往抗PD1抗體治療肝癌的早期數(shù)據(jù)，CheckMate040研究中納武利尤單抗二線治療的OS 15個(gè)月，一線治療的OS 28個(gè)月；KEYNOTE240研究中帕博利珠單抗二線治療總的治療反應(yīng)率（ORR）17%，OS 12.9個(gè)月；卡瑞利珠單抗二線治療ORR 14.7%，OS 13.8個(gè)月；而且抗PD1抗體二線治療的研究中，OS均優(yōu)于非抗PD1抗體研究中的OS，部分患者生存達(dá)到24個(gè)月，甚至48個(gè)月。以上數(shù)據(jù)提示，晚期肝癌二線治療中，抗PD1抗體單藥的ORR非常穩(wěn)定，能夠延長OS，提示抗PD1抗體治療有效。這促使我們不得不思考單藥治療失敗的原因，可能包括樣本量估計(jì)不足，抗PD1抗體療效預(yù)估過高，統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)上忽略了免疫治療藥物的拖尾效應(yīng)，對(duì)治療有效人群的篩選缺少有效指標(biāo)等。目前只有替雷利珠單抗還在進(jìn)行單藥的III期臨床研究。二、抗PD1抗體與其他治療聯(lián)合治療肝癌提高免疫治療的療效主要有兩種方法，一是篩選有效人群，這里面精準(zhǔn)檢測(cè)是精準(zhǔn)治療的前提，基因檢測(cè)很有意義；二是聯(lián)合治療，聯(lián)合治療的應(yīng)用目前比較成功，而且聯(lián)合治療本身也可以擴(kuò)大有效人群。肝癌的聯(lián)合治療和其他瘤種沒有本質(zhì)差別，主要包括聯(lián)合抗血管生成治療，包括VEGF單抗和酪氨酸激酶抑制劑（TKI），聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，聯(lián)合化療。2019年肝癌免疫聯(lián)合治療第二成功研究是“可樂組合”（侖伐替尼+帕博利珠單抗），ORR達(dá)到30%左右，OS 20.4個(gè)月，目前正在開展III期臨床研究。2019年肝癌免疫聯(lián)合治療中最成功的是IMbrave150研究，采用阿特珠單抗+貝伐珠單抗對(duì)照索拉非尼一線治療肝癌，雙研究終點(diǎn)。這項(xiàng)研究中入組了更多預(yù)后不佳人群，包括巴塞羅那C期患者達(dá)到80%，亞洲人群比例偏高。但研究結(jié)果顯示，索拉非尼組的OS只有13.2個(gè)月，而免疫治療組的OS還未達(dá)到，PFS延長2.5個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%，此外免疫聯(lián)合治療組的ORR達(dá)30%左右。這項(xiàng)研究結(jié)果雖還未被任何國家的指南納入，但成為肝癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療沒有懸念。2019年第三個(gè)獲得成功的研究是卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療肝癌，先期數(shù)據(jù)顯示ORR達(dá)50%，期待更多數(shù)據(jù)的公布。2019年公布的其他治療聯(lián)合抗PD1抗體治療肝癌的數(shù)據(jù)，還包括德瓦蘆單抗+雷莫蘆單抗，Avelumab+阿昔替尼，卡博替尼+阿特珠單抗對(duì)比索拉非尼，化療+抗PD1抗體。化療+抗PD1抗體是中國特色，因?yàn)橹挥兄袊捎肍OLFOX方案治療肝癌，2019 ASCO報(bào)道的早期數(shù)據(jù)顯示，ORR26%，但樣本量小，需進(jìn)一步研究。此外還有聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究，是CheckMate040研究的一個(gè)隊(duì)列，采用抗CTLA4抗體+抗PD1抗體一線治療肝癌，共分為三組，按照藥物劑量分別是1+3、3+1和 3+1的6周方案，結(jié)果顯示三組ORR均為30%左右，但1+3組患者OS達(dá)到22.8個(gè)月，另外二組只有不足 13個(gè)月，同樣ORR情況下為什么只有1+3組OS如此突出，非常值得討論，2020年3月11日FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了Opdivo+Yervoy二線治療肝細(xì)胞癌。三、展望今年，憑借IMbrave150研究的雙終點(diǎn)非常出挑的結(jié)果，免疫聯(lián)合治療獲批進(jìn)入肝癌一線板上釘釘，就是一個(gè)時(shí)間問題，不過疫情影響范圍廣泛而深遠(yuǎn)，何時(shí)獲批值得期待。免疫聯(lián)合治療進(jìn)入肝癌一線后存在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的選擇問題，以及一線失敗二線治療的選擇，如何篩選有效人群等，仍然需要研究和探討。2020年03月14日2273
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聶躍華副主任醫(yī)師 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科 就在昨天，腫瘤免疫治療領(lǐng)域就傳來一則重磅消息： 英國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月26日，由肝癌腫瘤學(xué)大家秦叔逵教授和任正剛教授共同牽頭的卡瑞利珠單抗單藥用于晚期經(jīng)治肝癌的研究結(jié)果正式發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，客觀緩解率14.7%，6個(gè)月生存率74.4%，12個(gè)月生存率55.9%，中位生存期13.8個(gè)月. 這是中國肝癌免疫治療領(lǐng)域首個(gè)登頂《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（IF 35.386）的臨床研究，也是迄今為止全球范圍內(nèi)樣本量最大的PD-1抑制劑治療乙型肝炎病毒（HBV）高感染率的晚期肝癌臨床研究，一共有來自全國13家醫(yī)院的220位肝癌患者參與。 肝癌一直是中國人心中永遠(yuǎn)的痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病和死亡例數(shù)占比分別占全球的54.6%和53.9%，也就說我們以全球20%的人口認(rèn)領(lǐng)了超50%的肝癌患者。更嚴(yán)重的是，多數(shù)國內(nèi)肝癌患者確診的時(shí)候就是中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，結(jié)果導(dǎo)致我國肝癌患者5年生存率僅為12.1%。 近兩年來，隨著多個(gè)新型靶向藥和免疫治療藥物的出現(xiàn)，肝癌患者有了更多新的選擇。然而，與歐美國家不同的是，中國約77%的肝癌源于乙肝病毒（HBV）感染。因此，我們亟需更多專門針對(duì)“中國肝癌患者”的臨床研究，以徹底解決“中國化肝癌”問題。 對(duì)此，秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)：我國肝癌治療不能生搬硬套歐美經(jīng)驗(yàn)，必須基于中國人群取得高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐，這也正是此項(xiàng)我國自主研發(fā)PD-1抑制劑治療晚期肝癌Ⅱ期臨床研究最重要的意義之所在。 早在2018年，秦叔逵教授就在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）做口頭報(bào)告，向全世界公布卡瑞利珠單抗在晚期肝癌二線及以上治療的II期臨床研究數(shù)據(jù)；2019年9月，在中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO年會(huì)期間，秦教授再次做口頭報(bào)告更新數(shù)據(jù)，獲得國內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注。 如今，該臨床研究登頂國際頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，這是世界對(duì)我國學(xué)者研究成果的肯定，也是對(duì)我國創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力以及卡瑞利珠單抗的肯定。 臨床設(shè)計(jì)：自2016年11月15日至2017年11月16日，全國13家研究中心共入組220例患者（研究納入標(biāo)準(zhǔn)患者基線與其他同類藥物研究相比情況更差），按照1:1的比例，隨機(jī)分配患者接受卡瑞利珠單抗3 mg/kg 2周一次或3周一次進(jìn)行治療。對(duì)于HBV感染者，在研究期間繼續(xù)或開始進(jìn)行全程、規(guī)范化的抗病毒治療。 臨床數(shù)據(jù)： 有效率方面：經(jīng)過中位12.5個(gè)月的隨訪，在可評(píng)估的217位患者中，32位患者的腫瘤顯著縮小，達(dá)到客觀緩解，客觀緩解率14.7%；2周用藥一次的患者的客觀緩解率11.9%，三周一次的緩解率17.6%；根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)估（BICR），所有患者疾病控制率（DCR）為44.2%。 生存期方面：6個(gè)月的生存率74.4%，中位生存期13.8個(gè)月，其中2周一次為14.2月，3周一次為13.2月。具體如下： 副作用：卡瑞利珠單抗單藥的不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率較高但均較輕微，3級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為22.2%，患者耐受性良好。其中，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）為特殊不良事件，但發(fā)生情況多為1~2級(jí)，且RCCEP的發(fā)生與客觀緩解率成正相關(guān)。 所以，在入組基線較差的情況下，卡瑞利珠單抗取得了不弱于同類PD-1抑制劑的療效，首次證實(shí)了以HBV為主的中國肝癌患者可以從免疫治療中獲益。特別值得一提的是，在卡瑞利珠單抗治療發(fā)生進(jìn)展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍可為患者帶來獲益，為治療選擇寥寥無幾的晚期肝癌提供了更多生存的希望。 據(jù)悉，恒瑞醫(yī)藥已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了卡瑞利珠單抗單藥治療晚期二線肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證申請(qǐng)，藥品審評(píng)中心（CDE）現(xiàn)已承辦并將其納入優(yōu)先審評(píng)?？ㄈ鹄閱慰褂型蔀閲鴥?nèi)第一個(gè)獲批肝癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑。 除此之外，卡瑞利珠單抗在肝癌領(lǐng)域現(xiàn)已開展多項(xiàng)臨床研究。在聯(lián)合治療領(lǐng)域，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的全球多中心臨床研究正在開展；卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)療法（索拉非尼或FOLFOX4）一線治療晚期肝細(xì)胞癌的全國多中心III期臨床研究也已開展。 我們期待，有更多“中國人”的研究來解決中國癌癥患者的問題，卡瑞利珠單抗已經(jīng)做出了示范，期待早日獲批上市。 最后，我們一起回顧一下目前晚期肝癌的治療藥物。2年前，晚期肝癌患者僅有的藥物只有索拉非尼，這兩年隨著多個(gè)靶向和免疫治療藥物的上市，肝癌患者的選擇更多： 一線：索拉非尼和侖伐替尼，都已經(jīng)在國內(nèi)上市。值得一提的是侖伐替尼中國患者的數(shù)據(jù)顯示優(yōu)于索拉非尼，可以顯著提高生存期（也是秦叔逵教授的研究成果）； 二線：包括靶向藥卡博替尼和瑞戈非尼，以及免疫治療藥物O藥和即將獲批的卡瑞利珠單抗。其中瑞戈非尼已經(jīng)在國內(nèi)上市，而卡瑞利珠單抗擁有目前最多中國肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)，更代表了中國患者對(duì)PD-1藥物的療效。 除此之外，肝癌的臨床進(jìn)展持續(xù)不斷，以PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向在肝癌一線治療中最為奪目，有效率屢創(chuàng)新高。相信未來以卡瑞利珠單抗為代表的國產(chǎn)免疫抑制劑聯(lián)合靶向或化療模式，有望帶來更多的一線治療選擇。2020年03月01日1646
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 各位朋友 新年好！在這個(gè)特殊時(shí)期，希望您多保重身體。 2020.2.8日EASL肝癌峰會(huì)發(fā)布了IMbrave150中國亞組數(shù)據(jù)。以下是公布的主要數(shù)據(jù)。 IMbrave全球隊(duì)列入組501個(gè)患者，其中中國入組患者數(shù)N=197。中國亞組的mOS未達(dá)到；mPFS為5.7個(gè)月；ORR為25%。中國亞組和全球數(shù)據(jù)的mOS、mPFS和ORR匯總在底下的表格中，中國亞組3 級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為 62%。 目前研究結(jié)論：貝伐+PD-L1療效優(yōu)于索拉非尼。 Atezolizumab，簡(jiǎn)稱Atezo，也叫Tecentriq，中文名阿特殊單抗，俗稱T藥，已經(jīng)批準(zhǔn)在中國內(nèi)地上市，現(xiàn)在市場(chǎng)上還買不到，估計(jì)要2個(gè)月后能買到。2020年02月14日2357
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 前言原發(fā)性肝癌是全世界發(fā)病率高、致死率高的惡性腫瘤之一。2018年全球惡性腫瘤流行情況顯示，肝癌發(fā)病率居第6位，死亡率居第4位，總體5年生存率僅為18%。肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類型（占75％~85％）。我國是肝癌大國，根據(jù)國家癌癥中心2019年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，HCC發(fā)病率在我國惡性腫瘤中位居第4位，死亡率位居第2位。手術(shù)切除是HCC的主要根治性治療手段。然而，鑒于患者就診時(shí)病期晚、肝功能差、一般情況差等原因，85%以上的患者無法接受根治手術(shù)。對(duì)于無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，可選擇放療、射頻消融（RFA）、肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）以及全身治療等方法。隨著放療技術(shù)發(fā)展的日新月異，放療治療HCC的安全性和有效性已經(jīng)得到了廣泛證實(shí)。本文特別邀請(qǐng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王維虎教授，從小肝癌的根治性放療、放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療、術(shù)后放療及HCC合并瘤栓放療四方面，帶您認(rèn)識(shí)放療在HCC治療中的作用。02放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療TACE是無法手術(shù)的、中晚期HCC的有效局部治療方法之一，但由于HCC有肝動(dòng)脈與門靜脈雙重血供，而TACE只對(duì)肝動(dòng)脈供血部分腫瘤有效，故門靜脈供血部分腫瘤可能仍有殘留；此外，由于栓塞不徹底或腫瘤側(cè)支循環(huán)建立等原因，TACE很難使腫瘤完全缺血壞死。已有回顧性研究提示，對(duì)于TACE栓塞不完全的HCC患者聯(lián)合放療可改善生存。2015年，《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·腫瘤學(xué)》（JAMAOncol）發(fā)表了一項(xiàng)納入25項(xiàng)臨床研究（11項(xiàng)為小樣本隨機(jī)對(duì)照研究）、共2577例HCC患者的薈萃分析，比較了TACE聯(lián)合放療與單純TACE治療的療效。結(jié)果顯示，放療聯(lián)合TACE較單純TACE治療明顯延長了中位生存（22.7個(gè)月對(duì)13.5個(gè)月，P<0.001）和5年生存（OR=3.98，95%CI1.89～8.51）。放療聯(lián)合TACE治療較單純TACE治療的完全緩解率和部分緩解率明顯提高。在治療毒性方面，放療聯(lián)合TACE治療增加了胃腸道潰瘍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素升高的發(fā)生率，而發(fā)熱、血小板減低、惡心嘔吐、食管炎及胃十二指腸炎的發(fā)生率并沒有明顯增加。亞組分析顯示，無論是否合并門脈瘤栓，放療聯(lián)合TACE治療的1年、2年、3年生存均顯著優(yōu)于單純TACE治療。該研究顯示，對(duì)于中晚期肝癌患者，無論是否合并門脈瘤栓，采用TACE聯(lián)合放療的綜合治療較單純TACE治療可提高療效。2019年發(fā)表在《腫瘤外科學(xué)》（SurgOncol）雜志的一項(xiàng)回顧性研究顯示，TACE聯(lián)合SBRT與單純TACE治療相比，3年OS（P=0.003)和3年無病生存（PFS）（P=0.012)顯著提高。多因素分析提示，聯(lián)合治療是改善OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。嚴(yán)重的治療毒性反應(yīng)在兩種治療方式中并不常見。局部放療聯(lián)合TACE治療可提高中晚期肝癌治療的有效率并改善生存，但同時(shí)增加了肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在放療前需進(jìn)行肝功能評(píng)價(jià)，必要時(shí)給予有效的抗病毒及保肝治療，并選擇恰當(dāng)?shù)姆暖焺┝考胺暖熂夹g(shù)。04HCC合并瘤栓放療HCC易合并靜脈瘤栓，常見類型包括門脈瘤栓（PVTT）及下腔靜脈瘤栓（IVCTT）。合并靜脈瘤栓的患者預(yù)后差，放療、TACE及靶向等治療手段均可應(yīng)用，但最佳聯(lián)合治療方案仍存在很大爭(zhēng)議。以往的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)比了不同放療方式對(duì)PVTT的療效，納入了2513例HCC患者。結(jié)果顯示，三維適形放療（3D-CRT）、選擇性內(nèi)放射治療（SIRT）和SBRT治療的有效率分別為51.3%、33.3%和70.7%（P<0.05），1年OS分別為43.8%、46.5%和48.5%（P=0.635），提示不同放療方式對(duì)PVTT治療的有效率雖有差異，但總生存相似。2019年，JClinOncol雜志發(fā)表了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入了164例合并可切除的門脈主干或左右支瘤栓的HCC患者，術(shù)前放療組和單純手術(shù)組各82例，術(shù)前放療處方劑量為18Gy/6次。術(shù)前放療和單純手術(shù)的2年OS率分別為27.4%和9.4%(P<0.001)，2年DFS率分別為13.3%和3.3%(P=0.009)。兩組的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相似。2019年發(fā)表在RadiotherOncol雜志的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入了52例合并PVTT的HCC患者，所有患者接受了肝臟部分切除術(shù)，術(shù)后隨機(jī)進(jìn)入輔助放療組和對(duì)照組，輔助放療劑量為50Gy/25f。輔助放療組的6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的無病生存（DFS）率分別為57.6%、15.3%和7.7%，對(duì)照組分別為19.2%、3.8%和0%（P=0.001）。輔助放療組的1年、2年和3年OS率分別為76.9%、19.2%和11.5%，對(duì)照組分別為26.9%、11.5%和0%（P=0.005）。未觀察到治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重不良反應(yīng)。2019年，RadiotherOncol雜志發(fā)表的另一項(xiàng)研究來自韓國，納入了639例、合并瘤栓、接受TACE聯(lián)合放療作為一線治療的HCC患者，其中26.4%的患者已有肝外轉(zhuǎn)移。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)、有無肝外轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)病變負(fù)荷分為極低、低、中和高風(fēng)險(xiǎn)組。結(jié)果顯示，各組的中位生存期分別為84.8個(gè)月、14.7個(gè)月、10.3個(gè)月和5.7個(gè)月（P<0.001）。放療后3月內(nèi)的3級(jí)以上肝功能異常、膽紅素升高、胃腸道出血的發(fā)生率分別是8.1%、1.5%、1.6%。研究提示，對(duì)于合并瘤栓的HCC患者，TACE聯(lián)合放療作為一線治療是安全有效的。2019年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院分析了63例合并瘤栓的HCC患者，在放療及TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合索拉非尼治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療顯著提高了PFS（P=0.044），但并未改善OS（P=0.094）。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合索拉非尼治療僅增加了1～2級(jí)皮膚反應(yīng)、手足綜合征、腹瀉及脫發(fā)的發(fā)生率。綜合目前的各項(xiàng)研究，放療是合并瘤栓的HCC患者的重要治療手段，但最佳的聯(lián)合治療方式仍待探索?？偨Y(jié)隨著臨床的不斷實(shí)踐和研究證據(jù)的不斷積累，放療在HCC治療中的價(jià)值得到了越來越多的認(rèn)可，越來越多的患者接受放療并因此而提高療效。目前的研究證據(jù)顯示：不能手術(shù)小肝癌，SBRT是根治性治療選擇之一；對(duì)于接受窄切緣手術(shù)或合并微血管受侵的肝癌術(shù)后患者，術(shù)后放療可達(dá)到與根治手術(shù)相似的療效；對(duì)于中晚期肝癌，包括合并瘤栓的患者，采用包括放療在內(nèi)的綜合治療可顯著延長生存。但目前的研究數(shù)據(jù)多來自回顧性研究，仍需要大樣本前瞻性研究提供更多的證據(jù)支持。此外，HCC放療聯(lián)合靶向治療或免疫治療的臨床研究正在如火如荼開展中，我們期待更新更好的研究結(jié)果。2020年01月14日1871
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：肝膽相照平臺(tái) 1周前 以下文章來源于國際肝病 ，作者國際肝病 抗病毒治療對(duì)CHB患者的治療結(jié)局和疾病進(jìn)展是至關(guān)重要的。研究證明，抗病毒治療能夠降低CHB患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TDF和ETV是CHB患者抗病毒治療的一線推薦藥物，但兩種藥物降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)的效果孰優(yōu)孰劣尚未有決斷。2019 AASLD年會(huì)，4篇探究TDF和ETV降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)的摘要入選，最新數(shù)據(jù)為替諾福韋臨床療效發(fā)聲！ 01 TDF較ETV降低CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亞洲人群效果顯著 01 此次AASLD，有3篇入選摘要對(duì)亞洲人群接受TDF或ETV治療HCC發(fā)生情況進(jìn)行了比較。結(jié)果一致表明，TDF較ETV降低亞洲CHB患者，以及合并肝硬化CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 研究一：接受ETV或TDF治療的CHB患者HCC的發(fā)生情況[1] 核苷（酸）類似物（NA）治療，包括ETV或TDF，已經(jīng)被證實(shí)既能夠降低CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有些研究曾報(bào)道TDF較ETV降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，這篇研究比較了TDF和ETV對(duì)亞洲CHB患者HCC發(fā)生的影響。 數(shù)據(jù)截止時(shí)，納入研究的740例患者中，39例發(fā)展為HCC，其中ETV組HCC發(fā)生率為0.016/人年，TDF組HCC發(fā)生率為0.009/人年。結(jié)果表明，TDF組患者的HCC發(fā)生率在數(shù)值上低于ETV組，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡（≥50歲）、肝硬化仍然是HCC的相關(guān)因素。 研究二：TDF較ETV顯著降低合并肝硬化CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2] 這項(xiàng)研究比較分析了接受ETV和TDF初治對(duì)亞洲合并肝硬化CHB患者HCC發(fā)生的影響。216位患者接受TDF治療，678位患者接受ETV治療。在隨訪第1年、第3年、第5年時(shí)，HCC的累計(jì)發(fā)生率分別為1.5%、10.3%、17.0%。 單因素和多因素分析結(jié)果表明，血小板計(jì)數(shù)低、肝纖維化指數(shù)（FIB-4）高、糖尿病是合并肝硬化CHB患者發(fā)展為肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。TDF組患者HCC發(fā)生率顯著低于ETV組（p=0.024）。 研究三：一項(xiàng)薈萃分析： TDF與ETV降低CHB患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的比較[3] 作者在MEDLINE、Embase和Cochrane Library上檢索了截至2019年4月30日的數(shù)據(jù)，共納入10項(xiàng)研究、55,827例患者。其中，TDF組20,366例患者，ETV組35,461例患者，研究的主要終點(diǎn)是進(jìn)展為HCC。 研究結(jié)果表明，TDF組HCC發(fā)生率為3.2%，ETV組為4.0%。與ETV相比，TDF顯著減少了肝癌的發(fā)生（RR 0.60；95% CI 0.40-0.72；I2=43%）。 亞組人群分析結(jié)果表明，在亞洲CHB患者中TDF較ETV療效顯著（RR 0.58；95% CI，0.50-0.67；I2=29%），在西方人群中，則無顯著差異（RR 1.65；95% CI 0.81-3.39；I2=0%）（如圖1）。 （圖1） 02 TDF較ETV顯著降低CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，美國數(shù)據(jù)與亞洲數(shù)據(jù)一致 02 研究三中，TDF與ETV降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的顯著差異在西方人群中并未體現(xiàn)。但此次AASLD上的一項(xiàng)美國研究卻給出了與亞洲數(shù)據(jù)一致的結(jié)果。 研究四：一項(xiàng)美國醫(yī)保數(shù)據(jù)分析： CHB患者接受TDF或ETV對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比較[4] 這項(xiàng)研究分析比較了美國醫(yī)保報(bào)銷數(shù)據(jù)庫中，2006年1月-2018年9月未經(jīng)治療的CHB患者接受TDF或ETV治療至少一年后的HCC長期風(fēng)險(xiǎn)。納入10205例未經(jīng)治療的CHB患者，TDF組6,145例，ETV組4,060例。 結(jié)果表明，TDF組患者絕對(duì)HCC發(fā)生率約為ETV組患者HCC發(fā)生率的1/2，與ETV組相比，TDF組校正后HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著更低(HR 0.56，95% CI 0.37-0.86)。這個(gè)結(jié)果與亞洲數(shù)據(jù)的分析結(jié)果是一致的。 03 替諾福韋（TFV）與恩替卡韋（ETV）臨床療效的差異，可能源于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的不同 03 TDF與ETV作為CHB患者抗病毒治療的一線用藥，為何在降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上具有如此顯著的差異。2019年9月發(fā)表在Hepatology上的一篇文章給出了答案[5]。 無環(huán)核苷膦酸酯（ANP，如阿德福韋酯[ADV]、丙酚替諾福韋［TAF］和富馬酸替諾福韋二吡呋酯[TDF]）和核苷類似物（如拉米夫定[LAM]和恩替卡韋[ETV]）都是DNA鏈的終止劑，其代謝產(chǎn)物能夠在病毒DNA通過聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制時(shí)，摻入病毒DNA鏈中；此外，二者在控制HBV方面的功能相似。但是ANP與核苷類似物不僅在結(jié)構(gòu)上存在差異，而且在功能上也有所不同。 ANP具有磷酸酯部分，與核苷類似物不同，并因此具有不同的作用機(jī)制。ANP作用時(shí)間更長，并且可在胃腸道中誘導(dǎo)干擾素（IFN）-λ3。在NUC中，僅ANP具有調(diào)節(jié)脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生的額外藥理作用（如圖2），有望產(chǎn)生對(duì)消除HBV有利的免疫反應(yīng)。這可能為HBV治療提供新的思路，并有助于加強(qiáng)對(duì)ANP特征的認(rèn)識(shí)。 （圖2） 總結(jié) 抗病毒治療能夠顯著改善CHB患者的疾病進(jìn)展和治療結(jié)局，對(duì)HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低也是有效的。TDF和ETV作為CHB患者抗病毒治療一線推薦藥物，療效差異一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。替諾福韋（TFV）與恩替卡韋（ETV）臨床療效的差異，源于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的不同。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，替諾福韋（TFV）能夠較恩替卡韋（ETV）顯著降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2020年12月30日4300
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