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葉華主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 關(guān)于這個問題，診斷了骨質(zhì)疏松啊，鈣和維生素D都是要補充的，同時還需要補充抗骨質(zhì)疏松藥啊，那他的問題呢，是說補充骨化三醇還是維生素D??？嗯，那目前呢，如果說你不是吃激素的病人，如果只是一般的，呃，這個人群呢，沒有別的病的話，吃維生素D或者骨化三醇都是可以的啊，那么維生素D呢，就是，嗯，打個比方啊，有人打個比方就是維生素D呢，就是補充以后呢，它就是進(jìn)入體內(nèi)倉庫里，維生素D的倉庫里頭，那么它慢慢的釋放出來，然后經(jīng)過肝腎代謝，就呃，能夠，呃，變成骨化三醇起作用啊，那么如果吃骨化三醇呢，就比較直接啊，它能夠直接就讓你呢，就腸道吸收鈣呀，啊，增加骨密度啊，智能比較直接啊，如果是吃激素的病人，一般我們就直。 直接補化，補充骨化三醇了啊，如果是一般的老年人群，你可以就吃維生素D就可以啊，好吧，吃維生素D呢，就是。 根據(jù)咱們前面幻燈里說的這個劑量啊，確實也不能吃太多了啊，不能吃太多了，同時呢，可以隔一段時間呢，查一個血鈣啊，血鈣看一下好吧。2022年11月23日
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陶可主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因深度分析：藥物性、糖尿病性、腎病性、白血病相關(guān)、肝炎、各類感染、風(fēng)濕病、甲亢、新冠病毒感染COVID-19感染相關(guān)骨質(zhì)疏松癥等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與代謝性骨病的治療方案：2020年作者：MahmoudMSobh,MohamedAbdalbary,SheroukElnagar,EmanNagy,NehalElshabrawy,MostafaAbdelsalam,KamyarAsadipooya,AmrEl-Husseini作者單位:MansouraNephrologyandDialysisUnit,MansouraUniversity,Mansoura35516,Egypt.譯者：陶可（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科）摘要脆性骨折是一個世界性的難題，也是導(dǎo)致殘疾和生活質(zhì)量受損的主要原因。它主要由骨質(zhì)疏松癥引起，其特征是骨骼數(shù)量和/或質(zhì)量受損。正確診斷骨質(zhì)疏松癥對于預(yù)防脆性骨折至關(guān)重要。由于雌激素缺乏，骨質(zhì)疏松癥可能是絕經(jīng)后婦女的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在男性和女性中并不少見。大多數(shù)全身性疾病和器官功能障礙可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。腎臟通過控制礦物質(zhì)、電解質(zhì)、酸堿、維生素D和甲狀旁腺功能，在維持生理性骨穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。慢性腎病及其尿毒癥環(huán)境擾亂了這種平衡，導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良。糖尿病是骨質(zhì)疏松癥最常見的繼發(fā)性原因。甲狀腺和甲狀旁腺疾病可以使成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞功能失調(diào)。胃腸道疾病、營養(yǎng)不良和吸收不良可導(dǎo)致礦物質(zhì)和維生素D缺乏以及骨質(zhì)流失。慢性肝病患者因肝性骨營養(yǎng)不良而骨折的風(fēng)險更高。感染性、自身免疫性和血液系統(tǒng)疾病中的促炎細(xì)胞因子可刺激破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。此外，藥物性骨質(zhì)疏松癥并不少見。在這篇綜述中，我們關(guān)注繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因、發(fā)病機(jī)制和治療。關(guān)鍵詞：骨質(zhì)流失，骨折，骨礦物質(zhì)密度，原因，治療在病情允許的條件下，多多參加戶外活動，親近大自然和沐浴陽光，讓身心得到充分放松的同時，皮膚合成更多的維生素D，從而更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。Figure1.Causesofsecondaryosteoporosis.Variouscausesofsecondaryosteoporosisareillustratedinthisfigure.TheyincludeROD,DM,thyroidandparathyroiddisorders,malabsorption,IBD,IBS,nutritionalcauses,drug-induced,infections,anemia,malignancies,inflammatoryarthritis,SLE,smoking,andgeneticcauses.PPIs:protonpumpinhibitors,ROD:renalosteodystrophy,DM:diabetesmellitus,PTH:parathyroid,IBD:inflammatoryboweldisease,IBS:irritablebowelsyndrome,SLE:systemiclupuserythematosus.HIV:humanimmunodeficiencyvirus,HCV:hepatitisCvirus,HBV:hepatitisBvirus,HZV:herpeszostervirus,TB:tuberculosis.ThisFigurewascreatedwithBioRender.com(accessedon1February2022).圖1.?繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因。該圖說明了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的各種原因。它們包括腎性骨營養(yǎng)不良ROD、糖尿病DM、甲狀腺和甲狀旁腺疾病、吸收不良、炎癥性腸病IBD、腸易激綜合征IBS、營養(yǎng)原因、藥物引起的、感染、貧血、惡性腫瘤、炎性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、吸煙和遺傳原因。PPI：質(zhì)子泵抑制劑，ROD：腎性骨營養(yǎng)不良，DM：糖尿病，PTH：甲狀旁腺，IBD：炎癥性腸病，IBS：腸易激綜合征，SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。HIV：人類免疫缺陷病毒，HCV：丙型肝炎病毒，HBV：乙型肝炎病毒，HZV：帶狀皰疹病毒，TB：結(jié)核病。Figure2.Pragmaticdiagnosticapproachfornewlydiagnosedpatientswithosteoporosis.Asystematicapproachfortheanalysisanddetectionofasecondarycauseofosteoporosisisrecommendedforallpatientswithanewdiagnosisofosteoporosis.Afullhistoryandphysicalexaminationfollowedbyaroutinelaboratoryinvestigationforthemostcommonandsimpleunderlyingcausesofosteoporosisarerequiredformostcases.Someadditionalinvestigationmaybeconsideredafterroutinelabforthesuspectedcases.CKD,chronickidneydisease,CRP:C-reactiveprotein;ESR:erythrocytesedimentationrate;IBD:inflammatoryboweldiseases;HCV:hepatitisCvirus;HBV:hepatitisBvirus;HIV:humanimmunodeficiencyvirus;TB:tuberculosis;FSH:folliclestimulatinghormone;LH:luteinizinghormone.圖2.?新診斷的骨質(zhì)疏松癥患者的實用診斷方法。建議對所有新診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者采用系統(tǒng)的方法來分析和檢測骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)性原因。大多數(shù)病例都需要完整的病史和體格檢查，然后進(jìn)行常規(guī)實驗室檢查，以了解最常見和最簡單的骨質(zhì)疏松癥根本原因。在對疑似病例進(jìn)行常規(guī)化驗后，可能會考慮進(jìn)行一些額外的調(diào)查。CKD，慢性腎病，CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；IBD：炎癥性腸??；HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；結(jié)核?。悍谓Y(jié)核；FSH：促卵泡激素；LH：促黃體激素。Figure3.Approachforpreventionandmanagementofsecondaryosteoporosis.Correctionoftheunderlyingcausesofsecondaryosteoporosisisthecornerstoneofpreventionandtreatment.Allpatientscanbenefitfromnon-pharmacologicalintervention,DEXAscanandassessmentoffracturerisk.Anti-osteoporoticmedications(antiresorptivesandosteoanabolics)canbeusedinselectedcaseswithhighfracturerisk.DEXA:dual-energyX-rayabsorptiometry,FRAX:fracture-riskalgorithm,SERM:Selectiveestrogenreceptormodulators.圖3.?繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和管理方法。糾正繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的根本原因是防治的基石。所有患者都可以從非藥物干預(yù)、雙光能X線掃描確定骨密度BMD（DEXA）和骨折風(fēng)險評估中受益。抗骨質(zhì)疏松藥物（抗骨吸收藥物和骨合成代謝藥物）可用于骨折風(fēng)險較高的特定病例。DEXA：雙能X射線吸收測定法，F(xiàn)RAX：骨折風(fēng)險算法，SERM：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。Figure4.Mechanismofactionofcommonantiosteoporoticmedications.Antiosteoporoticmedicationscanbedividedintotwomaincategories:1.Antiresorptives“ontherightside”actmainlybyinhibitingosteoclasts.Bisphosphonatesactbyinhibitingosteoclastdifferentiationfromosteoclastprecursors.Themonoclonalantibody“denausumab”inhibitsosteoclastdifferentiationbybindingtoRANKL,preventingitsinteractionwithRANK.SERMsincreaseOPGproduction,thusinhibitingosteoclastogenesis.2.Osteoanabolics“ontheleftside”stimulateboneformationviaactivationofPTH(teriparatide)orPTH-relatedpeptide(abaloparatide)receptors.Romosuzumabisananti-sclerostinmonoclonalantibody.Thus,itstimulatesosteoblastdifferentiationandfunction.MSC:mesenchymalstemcells,HSC:hematopoieticstemcells,SERMs:selectiveestrogenreceptormodulators,OPG:osteoprotegerin,RANK:ReceptoractivatorofnuclearfactorκB,RANKL:receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Βligand.thisfigurewascreatedwithBioRender.com(accessedon1February2022).圖4.?常見抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制?？构琴|(zhì)疏松藥物可分為兩大類：1.“右側(cè)”抗吸收劑：主要通過抑制破骨細(xì)胞起作用。雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞從破骨細(xì)胞前體分化而起作用。單克隆抗體“denausumab”通過與RANKL結(jié)合來抑制破骨細(xì)胞分化，防止其與RANK相互作用。SERM增加OPG的產(chǎn)生，從而抑制破骨細(xì)胞生成。2.“左側(cè)”的骨合成代謝物：通過激活PTH（特立帕肽）或PTH相關(guān)肽（abaloparatide）受體來刺激骨形成。Romosuzumab是一種抗硬化蛋白單克隆抗體。因此，它刺激成骨細(xì)胞分化和功能。MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞，HSC：造血干細(xì)胞，SERM：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，OPG：骨保護(hù)素，RANK：核因子κB受體激活劑，RANKL：核因子κ-B配體受體激活劑。Osteocyte：骨細(xì)胞；Osteoclast：破骨細(xì)胞；Osteoblast：成骨細(xì)胞。?1.?簡介骨質(zhì)疏松癥是一種以骨脆性為特征的疾病，繼發(fā)于低骨礦物質(zhì)密度(BMD)和/或增加骨折風(fēng)險的微結(jié)構(gòu)惡化。絕經(jīng)后雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。除了患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（絕經(jīng)后或與年齡相關(guān)）的絕經(jīng)后婦女外，超過一半的被轉(zhuǎn)診到骨質(zhì)疏松癥中心的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，有一個或多個繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險因素[1]。骨折風(fēng)險評估工具(FRAX)通過使用臨床和放射學(xué)數(shù)據(jù)幫助估計10年骨折風(fēng)險。這些臨床數(shù)據(jù)包括一些（但不是全部）骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)原因，例如吸煙、過量飲酒、I型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性肝病和營養(yǎng)不良[2]。圖1中提到了骨質(zhì)疏松癥的各種繼發(fā)性原因。新診斷的骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)進(jìn)行全面評估，包括他們的病史、體格檢查和用于檢測繼發(fā)性原因的常規(guī)實驗室檢測。圖2說明了檢測根本原因的系統(tǒng)方法。圖3總結(jié)了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的管理方法。正確識別骨質(zhì)疏松癥的病因是改善骨骼健康、防止進(jìn)一步骨質(zhì)流失的重要步驟。這些患者可以受益于均衡的營養(yǎng)、體育鍛煉以及避免長期使用糖皮質(zhì)激素和其他對骨骼健康有負(fù)面影響的藥物。推薦對骨折高風(fēng)險患者使用抗骨質(zhì)疏松治療；常用抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制如圖4所示。本文全面討論了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)、各種原因和發(fā)病機(jī)制。本主題不僅涵蓋骨量問題，還關(guān)注質(zhì)量問題。此外，還對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最新治療進(jìn)行了深入討論。2.?腎臟原因慢性腎臟疾病(CKD)是公認(rèn)的骨質(zhì)流失危險因素[3]。骨丟失和骨折風(fēng)險的發(fā)生率隨著腎功能的下降而增加。據(jù)報道，高達(dá)32%的慢性腎臟疾病CKD患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，而大約一半的患者發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[3,4,5,6]。但是，由于各種原因，問題的嚴(yán)重性可能更高。首先，慢性腎臟疾病CKD患者血管鈣化的發(fā)生率很高，這導(dǎo)致雙光能X線骨密度檢測DXA對椎骨骨量的估計更高[7]。其次，慢性腎臟疾病CKD患者不僅有骨量/數(shù)量問題，還有骨質(zhì)量問題[8]。第三，盡管有KDIGO的建議，慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)疏松癥診斷工具仍未得到充分利用。高達(dá)30-50%的慢性腎臟疾病CKD骨折患者的T評分高于-2.5[9,10]。與一般人群相比，晚期慢性腎臟疾病CKD患者的骨折風(fēng)險高達(dá)8倍[11]。骨質(zhì)疏松性骨折會對慢性腎臟疾病CKD患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生有害影響。在一般人群中，髖部骨折后的一年死亡率為17-27%[12,13]，而在終末期腎病(ESKD)患者中則高達(dá)64%[14,15]。腎性骨營養(yǎng)不良(ROD)、藥物使用、性腺功能減退、全身炎癥、酸中毒和并發(fā)的全身性疾病會導(dǎo)致慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)流失。代謝性酸中毒會刺激破骨細(xì)胞并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的骨吸收。腎性骨營養(yǎng)不良ROD在慢性腎臟疾病CKD的早期階段發(fā)展，并隨著腎功能的進(jìn)一步喪失而進(jìn)展[16]。腎性骨營養(yǎng)不良ROD的發(fā)病機(jī)制中有許多共同參與者。FGF-23是一種骨細(xì)胞分泌的磷酸鹽激素，在慢性腎臟疾病CKD的早期階段升高以預(yù)防高磷血癥[17,18]。盡管由于klotho缺乏/抵抗導(dǎo)致FGF-23水平升高，但高磷血癥發(fā)生在慢性腎臟疾病CKD晚期階段[19]。FGF-23抑制維生素D活化并增加其分解代謝[20,21]。維生素D缺乏/不足和高磷血癥會導(dǎo)致慢性腎臟疾病CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[22,23,24,25]。硬化蛋白、DKK-1和WNT通路抑制劑的水平隨著腎功能的惡化而增加[26]。它們抑制骨形成并促進(jìn)低周轉(zhuǎn)率骨病[27]。另一方面，慢性腎臟疾病CKD患者的骨保護(hù)素(OPG)和核因子kappaB配體(RANKL)受體激活劑水平之間的不平衡會增加破骨細(xì)胞生成并誘導(dǎo)高周轉(zhuǎn)性骨病[28,29]。此外，性腺激素紊亂可能是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。慢性腎臟疾病CKD患者常用的許多藥物，如肝素、華法林、糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑和利尿劑，都會對骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響[30,31]。許多工具可用于診斷慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)疏松癥，但對于最佳工具尚無共識。雙光能X線骨密度檢測DXA是使用最廣泛的方法。骨折風(fēng)險評估工具(FRAX)有助于估計10年骨折風(fēng)險；然而，它不包括慢性腎臟疾病CKD作為骨質(zhì)疏松癥的次要原因[32]。與雙光能X線骨密度檢測DXA相比，定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)不受血管鈣化的影響，可能是更好的工具，特別是對于縱向隨訪和肥胖患者[33]。然而，由于較高的成本和輻射暴露，它的使用不太常見。這兩種工具都有助于評估骨量/骨量。另一方面，TBS、高分辨率成像技術(shù)、有限元分析和傅里葉變換紅外光譜可用于評估骨質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物提供骨形成和骨吸收的動態(tài)評估，并促進(jìn)ROD管理[34]。在慢性腎臟疾病CKD患者中，骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)和完整的procollagen-1N末端肽(P1NP)作為骨形成標(biāo)志物，以及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)作為骨吸收標(biāo)志物在慢性腎臟疾病CKD患者中是可靠的[35]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和甲狀旁腺激素(PTH)不僅有助于了解骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)[36]，還有助于預(yù)測骨折風(fēng)險[37,38]。骨活檢仍然是確定骨丟失機(jī)制和嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[39]。它也有助于選擇合適的藥物，但受到其侵入性和缺乏專業(yè)知識的限制。慢性腎臟疾病CKD患者骨組織學(xué)評估應(yīng)包括三個要素：更新、礦化和體積[16,40]。目前，慢性腎臟疾病CKD患者最常見的病理表現(xiàn)是低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）、高周轉(zhuǎn)骨病（HTBD）、混合性腎性骨營養(yǎng)不良ROD，而骨軟化癥在成人中較少見[41]。最近發(fā)表的評論描述了慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)量評估和管理[7,42]。骨質(zhì)疏松癥管理的首要步驟是控制慢性腎臟疾病CKD代謝紊亂。維生素D缺乏、高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)是這些患者的常見表現(xiàn)，對骨骼有不利影響。應(yīng)指導(dǎo)患者預(yù)防跌倒風(fēng)險和非藥物干預(yù)以改善骨骼健康。戒煙、限制酒精、個性化運動方案和均衡營養(yǎng)對骨骼有積極影響，但在慢性腎臟疾病CKD患者中未得到充分利用[42]。優(yōu)化鈣攝入量和正確使用降磷酸鹽療法、維生素D和擬鈣劑可通過改善腎性骨營養(yǎng)不良ROD來降低骨折風(fēng)險[43]。確定腎性骨營養(yǎng)不良ROD的類型并包括高周轉(zhuǎn)率和低周轉(zhuǎn)率有助于選擇具有更高療效和更低不良事件的適當(dāng)治療方法。預(yù)計高周轉(zhuǎn)骨?。℉TBD）患者將從抗骨吸收藥物中獲益更多，例如雙膦酸鹽和地諾塞麥，而低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）患者可能從骨合成代謝藥物中獲益，以改善骨形成。盡管由腎臟排泄，但雙膦酸鹽可用于輕度至中度慢性腎臟疾病CKD患者，而沒有重大安全問題[44]。它們在晚期慢性腎臟疾病CKD患者中的使用應(yīng)謹(jǐn)慎對待慢性腎臟疾病CKD進(jìn)展[45]。此外，在晚期慢性腎臟疾病CKD患者中長期使用雙膦酸鹽可能會誘發(fā)低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）并增加非典型股骨骨折的風(fēng)險[46]。在觀察性研究和小型隨機(jī)對照試驗(RCT)中，地舒單抗已被證明可以改善慢性腎臟疾病CKD患者的骨密度BMD并減少骨轉(zhuǎn)換[47,48]。與雙膦酸鹽相反，它不通過腎臟排泄，但應(yīng)密切監(jiān)測血清鈣和維生素D的低鈣血癥風(fēng)險。另一方面，骨合成代謝藥物（特立帕肽、abaloparatide和romosozumab）在減輕低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）患者的骨質(zhì)流失方面具有良好的作用。特立帕肽已在多項研究中用于晚期慢性腎臟疾病CKD患者[49,50,51,52]。Abaloparatide在慢性腎臟疾病CKD的早期階段是安全有效的[53]。Romosozumab增加了輕至中度慢性腎臟疾病CKD[54]和透析患者[55]的骨密度BMD。3.?內(nèi)分泌原因3.1?糖尿病糖尿病是一種與脆性骨折風(fēng)險增加相關(guān)的慢性代謝疾病。與2型糖尿病(T2DM)患者相比，患有1型糖尿病(T1DM)的成年人發(fā)生骨折的風(fēng)險更高，尤其是非椎體骨折[56,57]。盡管如此，椎骨骨折并不少見，并且與死亡率增加有關(guān)，但由于它們可能無癥狀，因此經(jīng)常被漏診[58]。糖尿病會損害骨代謝、損害細(xì)胞功能或破壞細(xì)胞外基質(zhì)。這會導(dǎo)致骨質(zhì)流失、骨微結(jié)構(gòu)改變、骨轉(zhuǎn)換減少和易患低創(chuàng)傷性骨折。糖尿病中脆性骨的發(fā)病機(jī)制和危險因素包括肥胖、胰島素抵抗增加、血糖紊亂、晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生、肌肉功能障礙、大血管和微血管并發(fā)癥以及藥物治療。此外，相關(guān)的合并癥，如甲狀腺疾病、性腺功能障礙和吸收不良可能會導(dǎo)致骨質(zhì)流失[59,60]。值得注意的是，1型糖尿病T1DM與成骨細(xì)胞活性降低、骨密度BMD降低或相似以及骨折風(fēng)險升高有關(guān)[56,61,62,63]。而2型糖尿病T2DM與骨丟失和骨折率增加有關(guān)，即使骨密度BMD正常或較高[56,64]。建議將-2.0的T評分閾值作為2型糖尿病T2DM治療干預(yù)的觸發(fā)因素[65]。然而，與骨密度BMD相比，全髖骨區(qū)域是老年2型糖尿病T2DM患者脆性骨折的更好替代指標(biāo)[66]。糖尿病主要影響骨質(zhì)量，包括破壞骨材料特性和增加皮質(zhì)孔隙率，這些是骨密度BMD-DXA無法測量的[59,67]。這強(qiáng)調(diào)了雙光能X線片檢測骨密度DXA的骨密度測量低估了糖尿病患者的骨折風(fēng)險[68]。骨小梁評分[69]、外周定量計算機(jī)斷層掃描(pQCT)、基于pQCT的有限元分析(pQCT-FEA)[70]和高分辨率外周定量計算機(jī)斷層掃描(HR-pQCT)[71]是更好的估計工具糖尿病患者的骨折風(fēng)險。有創(chuàng)性檢查方法，例如顯微壓痕和骨組織形態(tài)測量法，價格昂貴且無法廣泛使用[68,72]。糖尿病導(dǎo)致骨骼脆弱，應(yīng)用減少骨折的策略至關(guān)重要。此外，似乎血糖控制程度與骨折風(fēng)險之間存在相關(guān)性[73,74]。在一項大型隊列研究中，糖化血紅蛋白HbA1c與骨折風(fēng)險之間存在三次關(guān)系[75]。對于骨脆性增加的糖尿病患者，應(yīng)避免使用噻唑烷二酮類藥物[76]。此外，越來越多的證據(jù)表明鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑對骨骼健康有負(fù)面影響。使用阿侖膦酸鹽3年導(dǎo)致糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度BMD增加[77]。在最近的一項系統(tǒng)評價中，抗骨質(zhì)疏松藥物（主要是雙膦酸鹽）似乎可以防止糖尿病和非糖尿病個體脊柱的骨質(zhì)流失[78]。每天皮下注射特立帕肽abaloparatide(80mcg)與糖尿病患者骨密度BMD的改善有關(guān)[79]。3.2.性腺疾病性腺機(jī)能減退是骨質(zhì)疏松癥的危險因素。男性的峰值骨量和骨密度BMD較高；但是，如果男性和女性的骨密度BMD相似，則男性骨折的風(fēng)險更高。與女性相比，70歲以下男性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率顯著降低，因為女性骨質(zhì)流失發(fā)生得更早且發(fā)生率更高[80,81]。睪酮替代療法可以改善骨密度BMD，但對性腺功能減退的老年男性的結(jié)果尚無定論。然而，接受睪酮治療一年的性腺功能減退老年男性的體積骨密度BMD和骨強(qiáng)度顯著改善[82,83]。3.3.甲狀旁腺疾?。谞钆韵俟δ艿拖潞驮l(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)）甲狀旁腺功能減退癥是一種骨轉(zhuǎn)換率低的疾病。關(guān)于骨折風(fēng)險的信息不一致[84,85,86]，但非手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥患者的椎體骨折風(fēng)險似乎更高[86,87,88]。這可能是由于與手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥相比，非手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥的骨骼變化時間更長[86]。因此，我們推測較高的骨折風(fēng)險是由于骨骼過度成熟和質(zhì)量受損。通過雙光能X線片檢測骨密度DXA，他們在所有骨骼部位都有較高的骨密度BMD，尤其是在腰椎[89]。此外，它們通常具有正常[89,90,91]或低[92]小梁骨評分，并被歸類為退化的微架構(gòu)。與年齡和性別匹配的對照組相比，他們通常具有更高的體積骨密度BMD（小梁和皮質(zhì)），并且pQCT的皮質(zhì)面積和厚度更高[89,93]。盡管如此，HR-pQCT顯示皮質(zhì)體積骨密度BMD增加，但皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)孔隙率降低[89,94]。它們似乎也具有由有限元建模確定的正常生物力學(xué)強(qiáng)度[94,95]，但通過沖擊顯微壓痕測量的骨材料強(qiáng)度指數(shù)低于對照組[86,96]。鈣和維生素D補充劑被廣泛使用。然而，這種做法的長期安全性和有效性并未得到很好的研究。DonovanTay等據(jù)報道，長期使用PTH(1-84)治療可減少補充鈣和維生素D的需求，并增加腰椎和全髖骨密度BMD[97]。與傳統(tǒng)管理相比，PTH(1-84)可降低尿鈣和血清磷水平并改善生活質(zhì)量，而不會增加嚴(yán)重不良事件[98,99,100]。在最近的一項薈萃分析中，與PTH相比，活性維生素D的使用與相似的血清鈣水平相關(guān)，但有降低尿鈣水平的趨勢[101]。此外，長期安全性尚未完全認(rèn)識到，大鼠研究報告了劑量依賴性增加的骨肉瘤風(fēng)險[102,103]。這種擔(dān)憂限制了PTH(1-84)作為甲狀旁腺功能減退癥的替代療法的長期使用。小型研究報告了甲狀旁腺組織同種異體移植治療甲狀旁腺功能減退癥的療效存在異質(zhì)性[104]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)與不同骨骼部位的骨密度BMD降低和骨折風(fēng)險增加有關(guān)，尤其是在腰椎處[105,106]。雙光能X線片檢測骨密度DXA測量的骨密度BMD是髖部和前臂骨折可接受的預(yù)測指標(biāo)，但無法診斷椎體脆性[107]。有一些有價值的工具，例如骨小梁評分、3D-DXA[108]、通過雙光能X線片檢測骨密度DXA[109]和HR-pQCT[110]的有限元分析得出的骨應(yīng)變指數(shù)(BSI)來評估骨骼健康和預(yù)測骨骼脆性[105]。HR-pQCT揭示了皮質(zhì)和骨小梁微結(jié)構(gòu)的改變，包括皮質(zhì)和骨小梁體積密度降低、皮質(zhì)孔隙率增加以及骨小梁分布的異質(zhì)性[110,111]。這幾乎與組織形態(tài)學(xué)研究一致，除了保留甚至改善骨小梁結(jié)構(gòu)[112]。使用沖擊顯微壓痕技術(shù)評估脛骨骨材料強(qiáng)度指數(shù)顯示PHPT受試者的骨材料特性受損，尤其是脆性骨折患者[113]。甲狀旁腺切除術(shù)可降低不同骨骼部位的鈣濃度并增加骨密度BMD。它可能比主動監(jiān)測更好地降低骨折風(fēng)險[114]，但它在骨折風(fēng)險、腎結(jié)石和生活質(zhì)量方面優(yōu)于藥物治療的優(yōu)勢缺乏足夠的證據(jù)[114,115]。盡管如此，甲狀旁腺切除術(shù)可以改善通過HR-pQCT和有限元分析評估的骨強(qiáng)度[116]。在藥物治療方面，建議優(yōu)化鈣和維生素D的攝入量[117]。鈣補充劑可降低無癥狀原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT患者的甲狀旁腺激素PTH并增加股骨頸骨密度BMD[118]。沒有理由限制輕度原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT患者的膳食鈣攝入量，但需要密切監(jiān)測鈣，在1,25(OH)2D升高和血清甲狀旁腺激素PTH水平較高的重度原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT中應(yīng)避免補鈣。其他藥物療法包括雙膦酸鹽、西那卡塞、地諾塞麥和雌激素，它們適用于降低鈣、增加骨密度BMD或兩者兼而有之[117]。3.4.甲狀腺疾病甲狀腺激素在骨代謝中起關(guān)鍵作用。甲狀腺功能亢進(jìn)，即使是亞臨床的，也是骨質(zhì)疏松癥的已知危險因素。它與骨轉(zhuǎn)換增加、骨量減少和骨折風(fēng)險增加有關(guān)[119,120]。此外，分化型甲狀腺癌患者的長期促甲狀腺激素TSH抑制與絕經(jīng)后婦女的骨密度BMD降低有關(guān)[121]。HR-pQCT報告的甲狀腺功能亢進(jìn)女性骨質(zhì)量和數(shù)量受損。甲狀腺功能正?？梢愿纳企w積骨密度BMD和皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)[119]。明顯的甲狀腺功能減退會減少骨形成。然而，關(guān)于骨密度BMD和骨折風(fēng)險的數(shù)據(jù)尚無定論[122]。3.5.腎上腺疾病庫欣綜合征患者中30-50%[123,124,125]發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，30-70%發(fā)生脊椎骨折[126,127]。庫欣綜合征會導(dǎo)致過量的糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生，除了改變甲狀旁腺激素的節(jié)律性產(chǎn)生外，還會通過抑制生長激素和性腺軸對骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[126]。庫欣綜合征患者的骨小梁丟失更為明顯。具有自主皮質(zhì)醇分泌的腎上腺結(jié)節(jié)[128]、原發(fā)性醛固酮增多癥[129]、嗜鉻細(xì)胞瘤[130,131]和先天性腎上腺增生[132]與骨質(zhì)量和數(shù)量的惡化有關(guān)。3.6.生長激素盡管肢端肥大癥患者的骨形成率較高，但由于骨轉(zhuǎn)換增加和骨質(zhì)量差，他們椎體骨折的風(fēng)險增加。然而，與一般人群相比，他們的骨密度BMD可能增加、減少或相似[133,134]。它們具有更高的皮質(zhì)孔隙率和改變的骨微結(jié)構(gòu)，這歸因于改變的骨重塑和Wnt信號傳導(dǎo)。生長激素缺乏與低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥和皮質(zhì)損失大于骨小梁有關(guān)，這導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加[135]。生長激素替代物最初會增加骨轉(zhuǎn)換并降低骨密度。維持治療有助于改善骨量，但其對骨折風(fēng)險的影響尚不明確[136]。這可能是由于DKK-1（一種Wnt抑制劑）增加，因此增加了皮質(zhì)孔隙率[137]。4.胃腸道原因吸收不良和慢性肝病是眾所周知的骨質(zhì)疏松癥原因，它們被包括在FRAX中。生理性骨代謝需要最佳量的營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是礦物質(zhì)和維生素。維生素D是一種脂溶性維生素，因此在與脂肪吸收不良相關(guān)的疾病中骨質(zhì)流失很明顯[138,139,140,141,142,143]。此外，在脂肪瀉的情況下，鈣的吸收可能會因與胃腸道(GI)腔中過量的脂肪酸結(jié)合而受到阻礙[144]。在本節(jié)中，我們將討論胃腸道相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的最常見原因。4.1。乳糜瀉即使在排除絕經(jīng)后婦女后，乳糜瀉患者的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率也很高，分別為40%和15%[145]。據(jù)報道，8%的特發(fā)性低骨密度BMD患者的IgA抗肌內(nèi)膜抗體陽性，即使他們沒有癥狀。在特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病例中，可以考慮對乳糜瀉進(jìn)行常規(guī)篩查[146,147]。無麩質(zhì)飲食可以顯著改善骨密度BMD[148,149]。然而，由于持續(xù)的炎癥過程導(dǎo)致更高的破骨細(xì)胞活性和更低的生成骨基質(zhì)的能力，骨質(zhì)流失可能會持續(xù)存在[150]。4.2.慢性胰腺炎超過50%的慢性胰腺炎患者，尤其是吸煙者和酗酒者，骨密度BMD較低。胰酶和維生素D替代品顯著降低了骨折的風(fēng)險[151]。胰腺炎囊性纖維化可通過吸收不良以外的機(jī)制干擾骨骼健康。胰腺炎囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑在骨細(xì)胞中表達(dá)，因此可能對骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，由于促炎細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞活性，肺部惡化期間骨吸收增加[152]。4.3.短腸綜合征與匹配的對照組相比，短腸綜合征患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高出2倍[141]。由于微量和大量營養(yǎng)素的吸收不良，會發(fā)生骨質(zhì)流失。由慢性腹瀉或由細(xì)菌過度生長引起的D-乳酸酸中毒引起的代謝性酸中毒也會損害骨骼健康[153]。4.4.肝性骨營養(yǎng)不良脂溶性維生素的腸肝循環(huán)受到干擾會損害骨代謝。這是原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和硬化性膽管炎等膽道疾病中骨丟失的主要原因之一。原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC中骨質(zhì)疏松癥和骨折的患病率分別高達(dá)50%和20%[154,155,156]。慢性肝病、酒精、病毒性肝炎和自身免疫性疾病的病因可能有助于肝性骨營養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制[154,157,158,159,160,161]。肝硬化并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良、身體活動受損和性腺機(jī)能減退，以及維生素D和K代謝紊亂[162,163]，會加重骨質(zhì)流失。4.5.消化性潰瘍病消化性潰瘍病與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，尤其是在男性中。某些種類的幽門螺桿菌感染可能通過增強(qiáng)炎癥狀態(tài)、降低循環(huán)生長素釋放肽和雌激素水平以及增加餐后血清素水平來影響骨代謝。此外，長期使用抑制胃酸藥PPI（如洛賽克膠囊）會損害骨骼健康[164,165]。4.6.炎癥性腸病(IBD)炎癥性腸病IBD患者發(fā)生骨丟失[166]、骨質(zhì)量差[167,168]和骨折[169,170,171,172]的風(fēng)險更高。這可以通過營養(yǎng)不良、慢性炎癥過程和免疫抑制藥物來解釋[171,173,174]。低周轉(zhuǎn)骨病是骨質(zhì)疏松癥和炎癥性腸病IBD患者的主要潛在病理[175,176]。美國胃腸病學(xué)會建議使用常規(guī)危險因素作為炎癥性腸病IBD患者使用雙光能X線片骨密度檢測DXA掃描進(jìn)行骨密度BMD篩查的指征[177]。CornerstoneHealth組織擴(kuò)大了骨密度BMD篩查的適應(yīng)癥，包括有骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)婦史、營養(yǎng)不良或非常瘦的患者以及絕經(jīng)后婦女的閉經(jīng)[178]。Maldonado及其同事強(qiáng)調(diào)了生物力學(xué)CT在檢測骨折風(fēng)險增加患者中的作用。這些患者中有40%未包括在基石檢查表中。因此，接受CT小腸造影的炎癥性腸病IBD患者可能受益于生物力學(xué)CT篩查骨折風(fēng)險[179]?？筎NF對炎癥過程的早期抑制與更好的骨保存有關(guān)[169,180]。除了鈣和維生素D優(yōu)化之外，雙膦酸鹽是相對安全和有效的治療選擇[181]。在一項動物研究中，據(jù)報道，一種天然化合物（大黃素）可抑制破骨細(xì)胞功能并預(yù)防炎癥性腸病IBD相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥[182]。4.7.腸易激綜合癥腸易激綜合征患者骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的發(fā)生率較高[183]。這可能是由慢性炎癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活、營養(yǎng)缺乏和吸煙所致。需要進(jìn)一步研究以確認(rèn)潛在機(jī)制并建立治療方法[184]。4.8.微生物群生態(tài)失調(diào)微生物群被認(rèn)為是與細(xì)胞反應(yīng)具有雙向相互作用的隱藏器官。某些微生物群與骨質(zhì)疏松癥和自身免疫性疾病有關(guān)，例如IBD、PBC和硬化性膽管炎[185,186]。通過控制OPG/RANKL、Wnt10b和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，實驗性地解釋了益生菌的有益作用[186,187]。其他增加骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的胃腸道疾病包括胃切除術(shù)后[188]、萎縮性胃炎[189,190]和減肥手術(shù)[191]。5.營養(yǎng)原因營養(yǎng)因素可能會影響骨量、代謝、基質(zhì)和微結(jié)構(gòu)。營養(yǎng)不足會導(dǎo)致蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)缺乏，尤其是鈣、磷和鎂，這些對骨骼健康至關(guān)重要[192]。成人推薦的每日鈣攝入量為每天800-1200毫克[32,193]，而磷和鎂的攝入量分別為700毫克和320-420毫克[194]。建議成人每日蛋白質(zhì)需求量為0.8gm/kg，老年人為1-1.2gm/kg[195,196]。維生素D的每日需求量為800至1000IU[197]。營養(yǎng)不良的發(fā)生可能是由于營養(yǎng)攝入不足、損失增加和/或需求增加[198]。不良的飲食習(xí)慣、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、長期的全胃腸外營養(yǎng)(TPN)、減肥干預(yù)和過量飲酒可導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[199]。由于骨質(zhì)疏松癥和骨折與許多危及生命的事件有關(guān)，因此必須通過均衡飲食和體育鍛煉來預(yù)防它們[200]。饑餓是最嚴(yán)重的營養(yǎng)不良形式，可由各種社會經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和醫(yī)學(xué)因素引起[201]。饑餓會通過礦物質(zhì)、維生素和I型膠原蛋白缺乏對骨骼數(shù)量和質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[201,202]。生命早期甚至子宮內(nèi)的營養(yǎng)不良與骨質(zhì)疏松癥和骨折的早期發(fā)病率之間存在正相關(guān)關(guān)系[203,204,205,206,207]。維生素D缺乏會導(dǎo)致鈣吸收減少和低鈣血癥，從而導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而刺激骨轉(zhuǎn)換并降低骨密度BMD[208]。維生素D補充劑治療對25-羥基維生素D水平低于30nmol/L患者的骨骼健康有益[209,210]。另一方面，預(yù)防劑量的維生素D在預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨折方面的作用值得商榷[211,212,213,214,215,216]。許多觀察性研究報告了體重指數(shù)(BMI)和骨密度BMD之間的正相關(guān)關(guān)系[217]。此外，先前的研究表明，肥胖可以預(yù)防骨折[218,219]。然而，最近的研究并未顯示肥胖對骨骼的積極影響[220]。LookAHEAD試驗報告稱，肥胖2型糖尿病患者通過強(qiáng)化非手術(shù)減重干預(yù)可適度增加髖部骨質(zhì)流失[221,222]。此外，大多數(shù)減肥手術(shù)與骨質(zhì)流失和脆性有關(guān)[191,223]。這可以通過機(jī)械卸載、鈣和維生素D吸收不良引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、雌激素、瘦素和生長素釋放肽減少以及脂聯(lián)素水平升高來解釋[191,224,225]。因此，建議在減肥手術(shù)后接受足夠的鈣和維生素D并監(jiān)測骨密度BMD[226]。神經(jīng)性厭食癥患者極度限制他們的食物攝入，因為他們害怕體重增加[227]。這可能導(dǎo)致多種醫(yī)療并發(fā)癥，包括骨質(zhì)流失[228]，骨折風(fēng)險增加2-7倍[229,230]。這不僅是因為營養(yǎng)缺乏，還因為荷爾蒙失調(diào)[231]。另一方面，改善營養(yǎng)狀況可以糾正這些患者的內(nèi)分泌疾病和骨密度BMD[232]?？构琴|(zhì)疏松藥物可能有助于改善體重指數(shù)BMI持續(xù)偏低和閉經(jīng)患者的骨質(zhì)流失[233]。單獨使用或與透皮睪酮聯(lián)合使用Residronate可改善脊柱骨密度BMD[234,235]。此外，生理劑量的透皮雌激素會導(dǎo)致脊柱和髖部骨密度BMD增加[236]。在最近的一項RCT中，重組人IGF-1和利塞膦酸鹽的序貫治療在改善神經(jīng)性厭食癥女性的腰椎骨密度BMD方面優(yōu)于單獨使用利塞膦酸鹽[237]。此外，F(xiàn)azeli等報道使用特立帕肽6個月后腰椎骨密度BMD顯著增加[238]。全胃腸外營養(yǎng)TPN延長的患者骨質(zhì)疏松癥患病率為40%至100%[239,240,241]。盡管全胃腸外營養(yǎng)TPN改善了營養(yǎng)狀況，但長期需要全胃腸外營養(yǎng)TPN可能會導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)[242]，減少腸道鈣和磷的吸收[239]。此外，由于高氨基酸輸注繼發(fā)的超濾作用，它可以誘導(dǎo)高鈣尿癥[243]。對于全胃腸外營養(yǎng)TPN延長的患者，常規(guī)維生素D監(jiān)測和管理是必要的，因為維生素D缺乏癥在這些患者中非常普遍[239]。雙膦酸鹽可改善全胃腸外營養(yǎng)TPN相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度BMD[244,245]。據(jù)報道，不良飲食習(xí)慣與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。高膳食糖可能通過葡萄糖誘導(dǎo)的高鈣尿癥、高鎂尿癥[247,248]和降低維生素D活化[249]導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[246]。此外，高血糖可降低成骨細(xì)胞增殖并增加破骨細(xì)胞活化[250,251]。另一方面，膳食鹽對骨骼健康的影響尚不清楚[252]。大量飲酒與骨密度BMD降低有關(guān)[253]。從機(jī)制上講，它直接降低成骨細(xì)胞活性并增加破骨細(xì)胞生成[254,255,256]。間接地，它會導(dǎo)致身體成分的變化[257]和各種激素的改變，包括PTH、維生素D、睪酮和皮質(zhì)醇[258]。戒酒可能會改善骨代謝并增加骨密度BMD[259,260]。6.藥物引起的所致的骨質(zhì)疏松癥藥物性骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的第二大常見原因。盡管有眾所周知的不良事件，糖皮質(zhì)激素仍然是免疫抑制/調(diào)節(jié)劑和抗炎療法的基石之一。高達(dá)40%的接受長期糖皮質(zhì)激素治療的患者在其一生中遭受骨折[261,262]。具有高骨小梁的區(qū)域，例如腰椎和髖部轉(zhuǎn)子，是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨折的典型部位[263]。在治療的第一年內(nèi)，嚴(yán)重的骨質(zhì)流失可能高達(dá)20%，隨后每年下降至1%至3%[264,265]。糖皮質(zhì)激素治療的骨折風(fēng)險與劑量和時間有關(guān)[262]。糖皮質(zhì)激素對骨骼的影響與其累積效應(yīng)有關(guān)，這會擾亂骨骼的數(shù)量和質(zhì)量。無論給藥途徑如何，糖皮質(zhì)激素均可誘導(dǎo)骨丟失。例如，長期吸入糖皮質(zhì)激素與10%的骨密度BMD損失有關(guān)[266,267]。即使是控釋布地奈德和外用皮質(zhì)類固醇也會對骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響[268,269]。糖皮質(zhì)激素最初會減少骨形成并增加RANKL/骨保護(hù)素比率，從而誘導(dǎo)高骨吸收[270,271]。長期使用導(dǎo)致骨丟失的機(jī)制更多地歸因于抑制骨形成而不是增加骨吸收。這可能是由于Wnt信號通路的下調(diào)削弱了成骨細(xì)胞的活性[272]。此外，糖皮質(zhì)激素通過影響鈣穩(wěn)態(tài)、甲狀旁腺活動和維生素D代謝對骨骼產(chǎn)生間接影響[273,274]。此外，糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降，從而增加跌倒和骨折的風(fēng)險。它們還可以誘導(dǎo)性腺機(jī)能減退，從而降低睪酮和/或雌激素的抗吸收作用[275]。對于有脆性骨折病史的患者、40歲或以上的患者以及有主要骨質(zhì)疏松危險因素的患者，建議在糖皮質(zhì)激素治療6個月后使用雙光能X線片骨密度檢測DXA掃描和脆性骨折評估FRAX[276]。為了預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥，強(qiáng)烈建議每天攝入1000-1200毫克鈣和600-800單位的維生素D，同時改變生活方式[275]。對于骨折風(fēng)險高的成人，口服雙膦酸鹽是首選的治療方案[276]。特立帕肽還可有效預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨丟失[277]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥可導(dǎo)致骨密度降低并增加骨折的發(fā)生率[278,279,280,281]。目前尚不清楚這些藥物如何影響骨骼健康，但可能歸因于通過5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運蛋白減少的成骨細(xì)胞增殖[282]。許多研究表明，長期使用抗癲癇藥物會導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失[283,284,285]。發(fā)病機(jī)制是多因素的，但加速的維生素D代謝是一個關(guān)鍵的共同因素[286,287,288,289]。骨丟失是由于骨重塑異常而不是異常礦化造成的[290,291,292]。芳香酶抑制劑是乳腺癌的長期輔助療法，會導(dǎo)致雌激素的突然喪失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失[293]。此外，同時使用促性腺激素釋放激素激動劑可導(dǎo)致每年高達(dá)7%的骨密度BMD損失[294]。在前列腺癌患者中使用促性腺激素釋放激素激動劑與骨折風(fēng)險增加有關(guān)[295,296,297]?？固悄虿∷幬锟梢苑e極或消極地影響骨骼健康。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)在調(diào)節(jié)骨形成和能量代謝以及胰島素敏感性方面發(fā)揮著重要作用[298,299]。噻唑烷二酮對它的刺激誘導(dǎo)骨吸收并抑制骨形成[300]。與其他抗糖尿病藥物相比，噻唑烷二酮類藥物可降低骨密度BMD并增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險[301]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑對骨代謝和骨折風(fēng)險的影響因其廣泛使用而受到更多關(guān)注。它們可能會增加骨轉(zhuǎn)換、擾亂骨微結(jié)構(gòu)并降低骨密度BMD[302]。在最近的一項研究中，Koshizaka及其同事報告了在24周RCT中TRAP5b增加而骨密度BMD沒有變化[303]。2010年，F(xiàn)DA發(fā)布了對長期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)（抑制胃酸藥物，如洛賽克等）的警告，因為它可能會增加骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險的發(fā)生率[304]。有限的可用證據(jù)表明，這可能是通過組胺過度分泌[305]并影響礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)[306,307]而發(fā)生的。關(guān)于PPI對骨密度BMD影響的數(shù)據(jù)不一致。盡管抗凝劑對骨代謝的負(fù)面影響已經(jīng)研究了很長時間，但這種影響仍然存在爭議，其潛在機(jī)制仍然知之甚少[308]。與低分子量肝素相比，普通肝素與顯著的骨質(zhì)流失有關(guān)[309,310,311]。長期使用華法林與骨密度BMD和TBS降低有關(guān)[312]。在最近的一項研究中，這種對骨骼的負(fù)面影響在華法林中更為明顯，但在直接口服抗凝劑中也有發(fā)現(xiàn)[313]。7.感染所致的骨質(zhì)疏松癥慢性活動性感染并非罕見的骨丟失原因，主要是由于細(xì)胞因子釋放刺激破骨細(xì)胞生成并抑制成骨細(xì)胞功能。與普通人群相比，人類免疫缺陷病毒(HIV)艾滋病感染患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高出三倍，骨折風(fēng)險增加四倍[314,315]。這可能直接歸因于HIV感染或繼發(fā)于使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)、同時使用酒精、吸煙、相關(guān)性腺功能減退、營養(yǎng)不良、乙型和/或丙型肝炎合并感染以及維生素D不足[316,317,318,319,320]。HIV感染促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞活化[321,322,323,324,325]。此外，除了影響骨骼健康的免疫系統(tǒng)激活之外，HIV感染還會誘發(fā)慢性炎癥狀態(tài)[326,327,328]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)與骨質(zhì)疏松癥和骨折的相關(guān)性高于新的ART[329,330,331,332]，因為它會導(dǎo)致多發(fā)性腎小管缺陷和礦物質(zhì)丟失[333,334]。歐洲艾滋病臨床協(xié)會(EACS)[335]指南推薦替諾福韋艾拉酚胺(TAF)作為進(jìn)行性骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥患者的一線治療，而不是富馬酸替諾福韋二吡呋酯TDF，因為它對腎小管的毒性較小[336,337]。雙膦酸鹽可有效用于治療HIV相關(guān)的骨病[338]；然而，尚未對骨合成代謝藥物進(jìn)行充分研究[315]。即使沒有隨后的肝硬化，乙型和丙型肝炎病毒(HBV;HCV)感染也會增加骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險[158,339,340,341]。此外，先前的研究報告稱，即使在調(diào)整了其他骨質(zhì)疏松癥危險因素后，乙型和丙型肝炎病毒HBV和HCV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險仍然較高[158,342]。值得注意的是，以前的研究報告說，與HIV感染患者相比，HIV和HCV合并感染患者的骨折風(fēng)險增加[319]。有趣的是，HCV清除使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的骨折風(fēng)險降低了三分之二[343]。帶狀皰疹感染與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[344,345]。這種對骨骼健康的負(fù)面影響可能是由于炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)，尤其是在帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者中[346,347]。新冠病毒感染COVID-19可能使患者易患骨質(zhì)疏松癥[348]。這可能是因為在嚴(yán)重病例中相關(guān)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和長期固定[349]。此外，骨骼感染可能有直接后遺癥[350]。該病毒可以降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中ACE2的表達(dá)[351]，導(dǎo)致骨形成和骨吸收紊亂。此外，用于治療COVID-19的皮質(zhì)類固醇對骨骼有負(fù)面影響。骨髓炎通常與顯著的骨質(zhì)流失和隨后的脆性骨折有關(guān)[352]。這主要歸因于炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNFα的上調(diào)，隨后激活RANKL和抑制骨保護(hù)素[353,354]?；加谢顒有苑谓Y(jié)核TB的患者和患有肺纖維化的TB幸存者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險增加[342,355]。慢性全身炎癥、伴隨的營養(yǎng)不良和維生素D缺乏是骨質(zhì)流失的主要原因[354,356,357,358]。8.血液腫瘤學(xué)原因所致的骨質(zhì)疏松癥血液系統(tǒng)疾病可能通過直接的細(xì)胞作用或由幾種循環(huán)因子介導(dǎo)的間接損害骨骼[359]。骨丟失的發(fā)生主要是由于RANKL/RANK和WNT信號通路之間的不平衡，隨后骨吸收增加和骨形成減少[360,361,362,363]。貧血可導(dǎo)致骨吸收并增加骨脆性[364,365]。缺鐵可能會對細(xì)胞色素的P450活性產(chǎn)生負(fù)面影響，這對維生素D代謝和骨骼健康至關(guān)重要[366]。β地中海貧血會導(dǎo)致無效的紅細(xì)胞生成和骨髓擴(kuò)張，導(dǎo)致髓質(zhì)破壞和皮質(zhì)變薄[367]。此外，青春期延遲、細(xì)胞因子紊亂、生長激素缺乏、鐵骨沉積、去鐵胺誘導(dǎo)的骨發(fā)育不良和維生素D缺乏會進(jìn)一步導(dǎo)致地中海貧血患者的骨骼健康不足[368,369,370,371,372,373]。雙膦酸鹽可改善骨密度BMD[373,374]，但其對地中海貧血患者骨折率的影響尚不確定[375]。使用地舒單抗或特立帕肽增加地中海貧血患者的骨密度的信息有限，但觀察到的結(jié)果令人鼓舞[376,377]。血友病患者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的估計患病率高達(dá)58.7%[378]。低骨量的潛在機(jī)制包括維生素D缺乏、繼發(fā)于血友病性關(guān)節(jié)病的有限體力活動，以及獲得與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的血源性感染，如HIV[379,380,381]。此外，因子VIII缺乏與OPG/RANK/RANKL統(tǒng)失衡繼發(fā)的骨吸收增加和骨形成減少直接相關(guān)[382,383]。應(yīng)在體重過輕、患有脆性骨折、HIV和/或晚期血友病性關(guān)節(jié)病的患者中進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥篩查[384]。替代缺乏因子可以最大限度地減少關(guān)節(jié)出血和血液關(guān)節(jié)病，從而降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險和進(jìn)展[385]。意義不明的單克隆丙種球蛋白病和多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的風(fēng)險增加[386,387]。骨髓瘤細(xì)胞刺激細(xì)胞因子、IL-6和IL-的釋放，從而激活RANKL/RANK通路并增強(qiáng)骨吸收[361]。另一方面，WNT抑制劑Dkk-1和分泌的卷曲蛋白2的表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致骨形成減少[388,389]。一些指南建議對患有骨質(zhì)疏松癥和/或脆性骨折的老年患者進(jìn)行骨髓瘤篩查[390,391]。雙膦酸鹽被推薦用于骨髓瘤患者，因為它們具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗分解代謝作用[392,393]。然而，在這些患者中常見的腎功能損害仍然是一個重要的障礙[394]，并且可能需要使用其他更安全的藥物，例如地舒單抗[395]。此外，多發(fā)性骨髓瘤的治療，如硼替佐米和靶向DKK1或硬化蛋白的單克隆抗體可以減少骨質(zhì)流失[396,397,398]。骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼病理學(xué)，發(fā)生在18%至40%的全身性肥大細(xì)胞增多癥患者中[399,400,401]。除了釋放循環(huán)因子如組胺、前列腺素和白細(xì)胞介素（IL-1、IL-3、IL-6）外，肥大細(xì)胞浸潤骨髓會導(dǎo)致骨受累，這些因子會增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性[402]。表現(xiàn)包括從無癥狀狀況到不同程度的骨損傷的廣泛臨床范圍，例如骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、溶骨性病變和骨硬化[403]。除了雙膦酸鹽和地舒單抗[404,405]等抗骨吸收藥物外，干擾素還可以通過控制疾病活動來改善骨病理學(xué)[406]。相反，使用特立帕肽存在安全問題，因為它可能會增強(qiáng)惡性細(xì)胞的增殖[407]。在實體瘤患者中，骨損傷通常作為抗癌治療的副作用或繼發(fā)于溶骨性轉(zhuǎn)移，最常見于乳腺癌[408]。此外，細(xì)胞毒性化學(xué)療法和激素剝奪療法對骨骼數(shù)量和質(zhì)量都有不利影響[409,410,411]。接受芳香化酶抑制劑或雄激素剝奪治療的患者的骨丟失量是年齡匹配的健康對照組的十倍[412,413]。因此，根據(jù)基礎(chǔ)疾病連續(xù)推薦基線和后續(xù)DXA掃描[414,415]。建議在骨折風(fēng)險較高的芳香化酶抑制劑接受者中使用雙膦酸鹽[416]。9.風(fēng)濕免疫原因所致的骨質(zhì)疏松癥免疫系統(tǒng)在骨穩(wěn)態(tài)中起重要作用?；罨腡細(xì)胞通過分泌各種細(xì)胞因子影響骨骼健康[417]。一些實驗研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞負(fù)責(zé)刺激骨吸收，而Treg細(xì)胞與抑制骨吸收特別相關(guān)[418]。此外，CD8+T細(xì)胞可能通過分泌多種因子發(fā)揮保護(hù)作用，例如具有抗破骨細(xì)胞生成作用的骨保護(hù)素和干擾素-γ[419]。9.1炎癥性關(guān)節(jié)炎炎癥性關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)病，通常與全身性骨骼并發(fā)癥有關(guān)，例如骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折[420]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎RA患者的骨質(zhì)疏松癥患病率約為30%，絕經(jīng)后婦女的患病率高達(dá)50%[421,422]。此外，一項大型薈萃分析顯示，RA患者骨折的風(fēng)險更高[423]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎RA相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥有兩個主要特征：局部和全身性骨質(zhì)流失[424]。骨丟失的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制，包括持續(xù)炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用、體力活動減少和促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1和TNF-α）分泌增加[422,425]。此外，RANK的過表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[426]。有足夠的證據(jù)支持自身抗體在通過破骨細(xì)胞激活引起的局部和全身性骨丟失的發(fā)病機(jī)制中的作用[427,428,429]。改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)不僅可以控制炎癥狀態(tài)，還有助于避免皮質(zhì)類固醇對骨骼健康的長期負(fù)面影響[430]。來氟米特的使用與腰椎骨密度BMD的顯著增加有關(guān)[431]。此外，TNF抑制劑改善了骨密度BMD并降低了骨折率[432]。其他生物制劑，如托珠單抗、利妥昔單抗和阿巴西普，可顯著降低骨吸收標(biāo)志物和RANKL表達(dá)[433,434]。另一方面，甲氨蝶呤對骨質(zhì)流失的影響存在爭議[435]。盡管有幾項研究表明銀屑病關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)流失/脆性骨折之間存在顯著關(guān)聯(lián)[436,437]，但其他研究并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[438]。促炎細(xì)胞因子參與局部骨丟失的機(jī)制[439]。另一方面，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者的骨密度BMD較低，即使在疾病的早期階段也是如此[440]。在疾病發(fā)作的10年內(nèi)，骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率分別約為54%和16%[440]。一個大型數(shù)據(jù)庫顯示AS患者的椎體和非椎體骨折風(fēng)險較高[441]。使用非甾體類抗炎藥與降低骨折風(fēng)險相關(guān)[441]。TNF抑制劑增加了腰椎和全髖骨密度BMD，但并未降低椎體骨折的發(fā)生率[442]。9.2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)眾所周知，骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折是系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者較常見的合并癥[443]。在該患者群體中，骨折的發(fā)生率高達(dá)35%[444]。此外，無癥狀椎體和非椎體骨折與生活質(zhì)量下降和死亡風(fēng)險增加有關(guān)[445,446]。促炎細(xì)胞因子直接影響骨量[447]。器官損傷可間接導(dǎo)致骨量減少。除了長期使用糖皮質(zhì)激素外，疾病持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是骨丟失的主要決定因素[448,449]。較低水平的P1NP可預(yù)測絕經(jīng)前系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者12個月內(nèi)的骨丟失和骨密度BMD[450]。9.3.多發(fā)性硬化癥(MS)幾項研究表明，與健康對照組相比，多發(fā)性硬化癥MS患者的骨密度BMD較低、骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率較高且骨折風(fēng)險增加[451,452,453]。各種風(fēng)險因素會導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥MS患者的骨質(zhì)流失，包括疾病持續(xù)時間和嚴(yán)重程度、維生素D不足、累積類固醇劑量、行走減少和炎癥過程[453,454]。多發(fā)性硬化癥MS患者的促炎性骨橋蛋白水平升高，并與股骨頸骨密度BMD相關(guān)[455]。10.?其他原因所致的骨質(zhì)疏松癥10.1抽煙所致的骨質(zhì)疏松癥吸煙作為骨質(zhì)疏松癥的危險因素納入FRAX評分[456]。它對成骨和骨血流有直接的有害影響[457]。間接地，它會影響維生素D、PTH[458,459]和性激素的血清水平，尤其是女性[460]。戒煙對骨密度BMD的影響尚不清楚；然而，已經(jīng)表明它可以增加股骨和全髖的骨密度BMD[461]并減少椎骨骨折[462]。10.2.廢用性骨質(zhì)疏松癥骨細(xì)胞具有某些機(jī)械受體，它們使用負(fù)重誘導(dǎo)的信號來協(xié)調(diào)骨轉(zhuǎn)換。不活動導(dǎo)致骨細(xì)胞功能障礙和隨后通過下調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抑制骨形成[463]。這可能是長期固定的全身性疾病，也可能是偏癱、脊髓損傷或神經(jīng)肌肉疾病患者的局部疾病。體育鍛煉和康復(fù)計劃對于預(yù)防和治療這種類型的骨質(zhì)流失至關(guān)重要。難治性病例可能需要使用抗骨質(zhì)疏松藥物，例如雙膦酸鹽、地諾單抗、特立帕肽和romosozumab[463,464,465]。10.3.骨質(zhì)疏松癥的遺傳原因遺傳學(xué)在骨骼微結(jié)構(gòu)特性、骨骼強(qiáng)度和骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險中起著至關(guān)重要的作用。罕見的單基因形式的骨質(zhì)疏松癥始于兒童期或青年期[466]。最常見的是成骨不全癥(OI)，也稱為“脆性骨病”[467]。成骨不全癥是一種由骨形成缺陷引起的遺傳性結(jié)締組織疾病，主要是由于1型膠原蛋白的產(chǎn)生和/或加工受損[468]。它的特點是骨基質(zhì)礦化異常高。這與具有相同體積基質(zhì)的大量晶體有關(guān)[469,470]。皮質(zhì)疏松、小梁細(xì)小、骨質(zhì)量異常和骨密度低與骨折風(fēng)險增加相關(guān)是成骨不全癥OI的常見發(fā)現(xiàn)[471,472,473]。有限的證據(jù)表明雙膦酸鹽可增加成骨不全癥OI患者的骨密度BMD并降低骨折風(fēng)險[474]。此外，狄諾塞麥（地舒單抗）的結(jié)果很差且不確定[475]。值得注意的是，romosuzumab增加了這些患者的骨密度BMD并改善了周轉(zhuǎn)生物標(biāo)志物[419]。除了成骨不全癥OI，全基因組測序研究還能夠揭示與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的新基因變異。這些遺傳變異的表達(dá)涉及不同的骨保護(hù)功能，例如維生素D代謝、間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和骨形態(tài)發(fā)生蛋白。其中一些變體是人群特異性的，其他變體在來自不同種族的低骨密度BMD患者之間共享[476,477]。骨質(zhì)疏松性骨折呈指數(shù)增長[478]，被認(rèn)為是主要的醫(yī)療保健問題之一[479]。骨質(zhì)疏松癥對骨折愈合有負(fù)面影響，特別是在不穩(wěn)定和粉碎性骨折中，這表明需要內(nèi)固定[480,481]。骨質(zhì)疏松骨中的螺釘固定力降低，進(jìn)而導(dǎo)致植入物松動、固定喪失和愈合受損。應(yīng)考慮使用抗骨質(zhì)疏松藥物來改善骨質(zhì)形成和骨質(zhì)疏松性骨折中骨植入物的成功率[482]。目前的審查受到該領(lǐng)域臨床研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制。很少有隨機(jī)對照試驗證明了不同抗骨質(zhì)疏松藥物對骨骼的影響。11.結(jié)論繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由疾病、藥物或營養(yǎng)缺乏引起的骨脆性診斷。這是一個不斷發(fā)展的、毀滅性的健康問題。正確的診斷和預(yù)防是防止進(jìn)一步骨質(zhì)流失和脆性骨折的基石。雖然因果治療是必不可少的，但抗骨質(zhì)疏松藥物可以進(jìn)一步降低骨折的風(fēng)險，并改善骨折愈合。需要更多的隨機(jī)對照試驗來探索抗骨質(zhì)疏松藥物在各種臨床環(huán)境中的安全性和有效性。?SecondaryOsteoporosisandMetabolicBoneDiseases.文獻(xiàn)來源：MahmoudM.Sobh,MohamedAbdalbary,SheroukElnagar,EmanNagy,NehalElshabrawy,MostafaAbdelsalam,KamyarAsadipooya,andAmrEl-Husseini.SecondaryOsteoporosisandMetabolicBoneDiseases.JClinMed.2022May;11(9):2382.doi:10.3390/jcm11092382.作者單位：MansouraNephrologyandDialysisUnit,MansouraUniversity,Mansoura35516,Egypt.AbstractFragilityfractureisaworldwideproblemandamaincauseofdisabilityandimpairedqualityoflife.Itisprimarilycausedbyosteoporosis,characterizedbyimpairedbonequantityandorquality.Properdiagnosisofosteoporosisisessentialforpreventionoffragilityfractures.Osteoporosiscanbeprimaryinpostmenopausalwomenbecauseofestrogendeficiency.Secondaryformsofosteoporosisarenotuncommoninbothmenandwomen.Mostsystemicillnessesandorgandysfunctioncanleadtoosteoporosis.Thekidneyplaysacrucialroleinmaintainingphysiologicalbonehomeostasisbycontrollingminerals,electrolytes,acid-base,vitaminDandparathyroidfunction.Chronickidneydiseasewithitsuremicmilieudisturbsthisbalance,leadingtorenalosteodystrophy.Diabetesmellitusrepresentsthemostcommonsecondarycauseofosteoporosis.Thyroidandparathyroiddisorderscandysregulatetheosteoblast/osteoclastfunctions.Gastrointestinaldisorders,malnutritionandmalabsorptioncanresultinmineralandvitaminDdeficienciesandboneloss.Patientswithchronicliverdiseasehaveahigherriskoffractureduetohepaticosteodystrophy.Proinflammatorycytokinesininfectious,autoimmune,andhematologicaldisorderscanstimulateosteoclastogenesis,leadingtoosteoporosis.Moreover,drug-inducedosteoporosisisnotuncommon.Inthisreview,wefocusoncauses,pathogenesis,andmanagementofsecondaryosteoporosis.Keywords:boneloss,fracture,bonemineraldensity,causes,management1.IntroductionOsteoporosisisaconditioncharacterizedbybonefragility,secondarytoeitherlowbonemineraldensity(BMD)and/ormicroarchitecturaldeteriorationthatincreasesfracturerisk.Postmenopausalestrogendeficiencyistheprimarycauseofosteoporosis.Inadditiontopostmenopausalwomenwithprimaryosteoporosis(postmenopausalorage-related),morethanhalfofperimenopausalandpostmenopausalwomenreferredtoanosteoporosiscenterhadoneormoreriskfactorsofsecondaryosteoporosis[1].Afractureriskassessmenttool(FRAX)helpstoestimatethe10-yearfractureriskbyusingclinicalandradiologicaldata.Theseclinicaldataincludesome,butnotall,secondarycausesofosteoporosis,suchassmoking,excessivealcoholintake,typeIdiabetesmellitus,hyperthyroidism,chronicliverdisease,andmalnutrition[2].VarioussecondarycausesofosteoporosisarementionedinFigure1.Patientswithnewlydiagnosedosteoporosisshouldbethoroughlyevaluatedincludingtheirhistory,aphysicalexamination,androutinelaboratorytestingfordetectionofsecondarycauses.AsystematicapproachfordetectionoftheunderlyingcausesisillustratedinFigure2.ThemanagementapproachofpatientswithsecondaryosteoporosisissummarizedinFigure3.Properrecognitionoftheetiologyofosteoporosisisanessentialstepinimprovingbonehealth,preventingfurtherboneloss.Thosepatientscanbenefitfrombalancednutrition,physicalexercise,andavoidinglongtermglucocorticoidusageandotherdrugsthathavenegativeimpactonbonehealth.Usingantiosteoporotictherapiesinpatientswithhighriskoffracturesisrecommended;themechanismofactionofthecommonlyusedantiosteoporoticmedicationsareillustratedinFigure4.Thisarticlecomprehensivelydiscussesepidemiology,thevariouscausesandpathogenesisofsecondaryosteoporosis.Thistopicnotonlycoversthebonequantityproblembutfocusesonqualityaswell.Furthermore,theup-to-datemanagementofsecondaryosteoporosisisthoroughlydiscussed.2.RenalCausesChronickidneydisease(CKD)isawell-establishedriskfactorforboneloss[3].Theincidenceofbonelossandfractureriskincreaseswithdeclineinkidneyfunction.Osteoporosiswasreportedinupto32%ofCKDpatients,whileosteopeniawasfoundinabouthalf[3,4,5,6].However,themagnitudeoftheproblemmightbehigherforvariousreasons.First,thereisahighprevalenceofvascularcalcificationinCKDpatients,whichresultsinahigherestimationofvertebralbonemassbyDXA[7].Second,CKDpatientsdonothaveabonemass/quantityproblemonly,butabonequalitydisorderaswell[8].Third,thereisunderutilizationofosteoporosisdiagnostictoolsinCKDpatients,despitetheKDIGOrecommendations.Upto30–50%offracturedCKDpatientshadaT-scorehigherthan?2.5[9,10].AdvancedCKDpatientshaveuptoan8-foldhigherfractureriskwhencomparedtothegeneralpopulation[11].OsteoporoticfracturesleadtoadeleteriouseffectonthequalityoflifeinCKDpatients.One-yearmortalityafterhavingahipfractureis17–27%inthegeneralpopulation[12,13],whileitisupto64%inpatientswithend-stagekidneydisease(ESKD)[14,15].Renalosteodystrophy(ROD),medicationusage,hypogonadism,systemicinflammation,acidosis,andconcurrentsystemicillnessescontributetobonelossinpatientswithCKD.Metabolicacidosisstimulatesosteoclastsandinducesrobustboneresorption.RODdevelopswithearlystagesofCKDandprogresseswithfurtherlossofkidneyfunction[16].Therearemanyco-playersinthepathogenesisofROD.FGF-23,anosteocyte-secretedphosphaturichormone,risesinearlystagesofCKDtopreventhyperphosphatemia[17,18].HyperphosphatemiaoccursinlateCKDstagesdespiteincreasinglevelsofFGF-23duetoklothodeficiency/resistance[19].FGF-23inhibitsvitaminDactivationandincreasesitscatabolism[20,21].VitaminDdeficiency/insufficiency,andhyperphosphatemia,contributetosecondaryhyperparathyroidisminCKDpatients[22,23,24,25].Levelsofsclerostin,DKK-1,andWNTpathwayinhibitorsincreasewithdeteriorationofkidneyfunction[26].Theyinhibitboneformationandpromotelowturnoverbonedisease[27].Ontheotherhand,theimbalancebetweenosteoprotegerin(OPG)andreceptoractivatorofnuclearfactorkappaBligand(RANKL)levelsinCKDpatientsincreasesosteoclastogenesisandinduceshighturnoverbonedisease[28,29].Moreover,disturbedgonadalhormonescouldbeamajorreasonforosteoporosis.ManydrugscommonlyusedinCKDpatientssuchasheparin,warfarin,glucocorticoids,protonpumpinhibitors,anddiureticscannegativelyaffectbonehealth[30,31].ManytoolscanbeusedinthediagnosisofosteoporosisinCKDpatients,althoughthereisnoconsensusontheoptimaltool.DXAisthemostwidelyusedmethod.TheFractureRiskAssessmentTool(FRAX)helpstoestimatethe10-yearfracturerisk;however,itdoesnotincludeCKDasasecondarycauseofosteoporosis[32].Quantitativecomputedtomography(QCT)isnotaffectedbyvascularcalcificationsandcouldbeabettertool,comparedtoDXA,especiallyforlongitudinalfollow-upandinobesepatients[33].However,itsuseislesscommonduetohighercostsandradiationexposure.Bothtoolshelptoassessbonemass/quantity.Ontheotherhand,TBS,high-resolutionimagingtechniques,finiteelementanalysis,andFouriertransforminfraredspectroscopycanbeusedintheassessmentofbonequality.BoneturnovermarkersprovidedynamicassessmentofboneformationandresorptionandfacilitateRODmanagement[34].Bone-specificalkalinephosphatase(BSAP)andintactprocollagen-1N-terminalpeptide(P1NP)asboneformationmarkers,andtartrate-resistantacidphosphatase5b(TRAP5b)asaboneresorptionmarkerarereliableinCKDpatients[35].Boneturnovermarkersandparathyroidhormone(PTH)donotonlyhelptounderstandboneturnoverstatus[36],butalsotopredictfracturerisk[37,38].Bonebiopsyremainsthegoldstandardtoidentifythemechanismandseverityofboneloss[39].Italsohelpstochoosetheappropriatemedication,butitislimitedbyitsinvasivenatureandlackofexpertise.AssessmentofbonehistologyinCKDpatientsshouldincludethreeelements:turnover,mineralization,andvolume[16,40].Nowadays,themostcommonpathologicalfindingsinCKDpatientsarelowturnoverbonedisease(LTBD),highturnoverbonedisease(HTBD),mixedROD,whileosteomalaciaislessfrequentlyseeninadults[41].RecentlypublishedreviewshavedescribedthebonequalityassessmentandmanagementinpatientswithCKD[7,42].TheprimarystepinosteoporosismanagementistocontroltheCKDmetabolicderangements.VitaminDdeficiency,hyperphosphatemia,andhyperparathyroidismarecommonfindingsinthesepatientsandhavedetrimentaleffectsonbones.Patientsshouldbeinstructedaboutfallriskpreventionandnon-pharmacologicalinterventionstoimprovebonehealth.Smokingcessation,alcohollimitation,personalizedexerciseprotocols,andwell-balancednutritionhaveapositiveimpactonbone,butareunderutilizedinCKDpatients[42].Optimizingcalciumintakeandtheproperuseofphosphate-loweringtherapies,vitaminD,andcalcimimeticscanreducefracturerisksbyimprovingROD[43].DeterminingthetypeofRODandincludinghighversuslowturnoverhelptochoosetheappropriatetreatmentwithhigherefficacyandloweradverseevents.PatientswithHTBDareexpectedtobenefitmorefromantiresorptives,e.g.,bisphosphonatesanddenosumab,whilepatientswithLTBDmaybenefitfromosteoanabolicstoimproveboneformation.Despitebeingexcretedbythekidneys,bisphosphonatescanbeusedinmildtomoderateCKDpatientswithoutmajorsafetyconcerns[44].TheiruseinadvancedCKDpatientsshouldbecautiouswithaconcernforCKDprogression[45].Moreover,prolongeduseofbisphosphonatesinpatientswithadvancedCKDmightinduceLTBDandincreasetheriskofatypicalfemurfracture[46].DenosumabhasbeenshowntoimproveBMDandreduceboneturnoverinCKDpatientsinobservationalstudiesandsmallrandomizedcontroltrials(RCTs)[47,48].Asopposedtobisphosphonates,itisnotexcretedthroughthekidneys,howeverclosemonitoringofserumcalciumandvitaminDshouldbeconductedfortheriskofhypocalcemia.Ontheotherhand,osteoanabolics(teriparatide,abaloparatide,andromosozumab)haveapromisingroleinmitigatingbonelossinpatientswithLTBD.TeriparatidehasbeenusedinadvancedCKDpatientsinseveralstudies[49,50,51,52].AbaloparatidewassafeandeffectiveintheearlystagesofCKD[53].RomosozumabincreasedBMDinpatientswithmildtomoderateCKD[54]andindialysispatients[55].3.EndocrinologicalCauses3.1.DiabetesMellitusDiabetesisachronicmetabolicdiseaseassociatedwithanincreasedriskoffragilityfracture.AdultswithType1diabetesmellitus(T1DM)haveagreaterriskoffracture,especiallynon-vertebralfracture,thanthosewithtype2diabetes(T2DM)[56,57].Nevertheless,vertebralfracturesarenotuncommonandassociatedwithincreasedmortality,buttheyareoftenunderdiagnosedbecausetheycouldbeasymptomatic[58].Diabetescancompromisebonemetabolism,impaircellfunctionordamagetheextracellularmatrix.Thisresultsinboneloss,alterationofbonemicroarchitecture,reductionofboneturnoverandpredispositiontolowtraumafracture.Thepathogenesisandriskfactorsofbrittleboneindiabetesconsistofobesity,increasedinsulinresistance,bloodsugardisturbances,productionofadvancedglycationendproducts,muscledysfunction,macro-andmicrovascularcomplications,andmedications.Moreover,theassociatedcomorbidities,suchasthyroiddisorders,gonadaldysfunction,andmalabsorptionmaycontributetoboneloss[59,60].Notably,T1DMhasbeenassociatedwithreducedosteoblastactivity,lowerorsimilarBMD,andahigherriskoffracture[56,61,62,63].WhereasT2DMisassociatedwithanincreasedrateofbonelossandfracture,evenwithnormalorhighBMD[56,64].AT-scorethresholdof?2.0wassuggestedasatriggerfortherapeuticinterventioninT2DM[65].However,theboneareaatthetotalhipisabettersurrogateforfragilityfractureinelderlypatientswithT2DMcomparedtoBMD[66].Diabetesmainlyaffectsbonequality,includingdisturbedbonematerialpropertiesandincreasedcorticalporosity,whicharenotmeasurablewithBMD-DXA[59,67].ThisemphasizesthatbonedensitymeasurementbyDXAunderestimatesthefractureriskindiabeticpatients[68].Trabecularbonescore[69],peripheralquantitativecomputedtomography(pQCT),pQCT-basedfiniteelementanalysis(pQCT-FEA)[70],andhighresolutionperipheralquantitativecomputedtomography(HR-pQCT)[71]arebettertoolstoestimatefractureriskindiabeticpatients.Invasivemethods,suchasmicroindentationandbonehistomorphometry,areexpensiveandnotwidelyavailable[68,72].Diabetescausesskeletalfragilityandapplyingstrategiestoreducefractureiscrucial.Furthermore,itseemsthereisacorrelationbetweenthedegreeofbloodsugarcontrolandtheriskoffracture.[73,74].Inalargecohortstudy,therewasacubicrelationshipbetweenHbA1candriskoffracture[75].Thiazolidinedionesshouldbeavoidedindiabeticpatientswithincreasedbonefragility[76].Moreover,thereisgrowingevidencesuggestinganegativeoutcomeofsodiumglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitorsonbonehealth.Alendronateusefor3yearsresultedinanincreaseinBMDindiabeticpatientswithosteoporosis[77].Anti-osteoporoticmedications(mainlybisphosphonates)appeartopreventbonelosssimilarlyinthespinesofdiabeticandnon-diabeticindividualsinarecentsystematicreview[78].Useofdailysubcutaneousinjectionsofabaloparatide(80mcg)wasassociatedwithimprovementinBMDindiabeticpatients[79].3.2.GonadalDisordersHypogonadismisariskfactorforosteoporosis.ThepeakbonemassandBMDarehigherinmen;however,ifbothamanandawomanhavesimilarBMD,themanwouldhaveahigherriskoffracture.Theincidenceofosteoporosisinmenundertheageof70issignificantlylowercomparedtowomenbecausethebonelossinwomenoccursearlierandatahigherrate[80,81].TestosteronereplacementtherapycanimproveBMDbutresultsinhypogonadaloldermenwereinconclusive.However,thevolumetricBMDandbonestrengthsignificantlyimprovedinhypogonadaloldermenwhoreceivedtestosteronetreatmentforoneyear[82,83].3.3.ParathyroidDisorders(HypoparathyroidismandPrimaryHyperparathyroidism)Hypoparathyroidismisalowboneturnovercondition.Theinformationregardingfractureriskisinconsistent[84,85,86],butpatientswithnonsurgicalhypoparathyroidismseemtohaveahigherriskofvertebralfracture[86,87,88].Thiscouldbepotentiallyduetoalongerperiodofbonechangesinnonsurgicalhypoparathyroidismcomparedtosurgicalhypoparathyroidism[86].Therefore,wewouldspeculatethatthehigherfractureriskisduetoover-maturationandimpairedqualityofthebone.TheyhavehigherBMDbyDXAatallskeletalsites,especiallyatthelumbarspine[89].Furthermore,theytypicallyhavenormal[89,90,91]orlow[92]trabecularbonescoresandareclassifiedasdegradedmicroarchitecture.Comparedtotheageandsex-matchedcontrols,theyoftenhavehighervolumetricBMD(trabecularandcortical),andhighercorticalareaandthicknessbypQCT[89,93].Nevertheless,HR-pQCTshowedincreasedcorticalvolumetricBMD,butreducedcorticalthicknessandcorticalporosity[89,94].Theyalsoseemtohavenormalbiomechanicalstrengthdeterminedbyfiniteelementmodeling[94,95],butlowerbonematerialstrengthindex,measuredbyimpactmicroindentation,thancontrols[86,96].CalciumandvitaminDsupplementsarewidelyused.However,thelong-termsafetyandefficacyofthispracticearenotverywellstudied.DonovanTayetal.reportedthatlong-termuseofPTH(1-84)therapyreducedsupplementalcalciumandvitaminDrequirementsandincreasedlumbarspineandtotalhipBMD[97].PTH(1-84)reducedurinarycalciumandserumphosphoruslevelsandimprovedqualityoflifewithoutincreasingseriousadverseevents,comparedtotraditionalmanagement[98,99,100].Inarecentmeta-analysis,comparedtoPTH,activevitaminDusagewasassociatedwithsimilarserumcalciumlevelsbutatrendtowardlowerurinarycalciumlevels[101].Moreover,thelong-termsafetyisnotcompletelyrecognized,anddose-dependentincreasedriskofosteosarcomaisreportedinratstudies[102,103].Thisconcernlimitedthelong-termusageofPTH(1-84)asreplacementtherapyforhypoparathyroidism.Smallstudiesreportedheterogeneityregardingtheefficacyofparathyroidtissueallotransplantationfortreatinghypoparathyroidism[104].Primaryhyperparathyroidism(PHPT)isassociatedwithdecreasedBMDandincreasedfractureriskacrossvariousskeletalsites,especiallyatthelumbarspines[105,106].BMDmeasurementbyDXAisanacceptablepredictoroffractureathipandforearmbutunderdiagnosesvertebralfragility[107].Therearevaluabletools,suchastrabecularbonescore,3D-DXA[108],bonestrainindex(BSI)byfiniteelementanalysisofDXA[109],andHR-pQCT[110],toassessbonehealthandpredictskeletalfragility[105].HR-pQCTrevealedalteredmicroarchitectureofcorticalandtrabecularbone,includingreducedcorticalandtrabecularvolumetricdensities,increasedcorticalporosity,andheterogeneityoftrabeculardistributions[110,111].Thisisalmostconsistentwithhistomorphometricstudies,exceptforpreservationorevenimprovementoftrabecularbonestructure[112].TheassessmentofbonematerialstrengthindexatthetibiabyusingtheimpactmicroindentationtechniqueshowedimpairedbonematerialpropertiesinPHPTsubjects,especiallyinthosewithfragilityfracture[113].ParathyroidectomyreducescalciumconcentrationsandincreasesBMDatdifferentskeletalsites.Itmightreducefractureriskbetterthanactivesurveillance[114],butitsadvantagesovermedicaltherapyregardingriskoffracture,kidneystonesandqualityoflifelacksufficientevidence[114,115].Nevertheless,parathyroidectomycouldimprovebonestrengthassessedbyHR-pQCTandfiniteelementanalysis[116].Intermsofmedicaltherapy,optimizationofcalciumandvitaminDintakeissuggested[117].CalciumsupplementscanreducePTHandincreasefemoralneckBMDinpatientswithasymptomaticPHPT[118].ThereisnoreasontorestrictdietarycalciumintakeinthepatientswithmildPHPT,butclosemonitoringofcalciumisnecessaryandcalciumsupplementationshouldbeavoidedinseverePHPTwithelevated1,25(OH)2DandhigherserumPTHlevels.Othermedicaltherapiesincludebisphosphonates,cinacalcet,denosumab,andestrogen,whichareappropriateforloweringcalcium,increasingBMDorboth[117].3.4.ThyroidDisordersThyroidhormonesplayapivotalroleinbonemetabolism.Hyperthyroidism,evensubclinical,isaknownriskfactorforosteoporosis.Itisassociatedwithincreasedboneturnover,decreasedbonemass,andincreasedfracturerisk[119,120].Inaddition,long-termTSHsuppressioninpatientswithdifferentiatedthyroidcancerwasassociatedwithlowerBMDinpostmenopausalwomen[121].HyperthyroidwomenhadimpairedbonequalityandquantityreportedbyHR-pQCT.EuthyroidismcouldimprovevolumetricBMDandcorticalmicroarchitecture[119].Overthypothyroidismreducesboneformation.However,dataonBMDandfractureriskareinconclusive[122].3.5.AdrenalDisordersOsteoporosishappensin30–50%[123,124,125],andvertebralfracturesin30–70%,ofpatientswithCushingsyndrome[126,127].Cushingsyndromeleadstoexcessglucocorticoidproduction,whichnegativelyimpactsbonemetabolismthroughsuppressionofgrowthhormoneandgonadalaxis,besidesalteringtherhythmicproductionofparathyroidhormone[126].TrabecularbonelossismorepronouncedinpatientswithCushingsyndrome.Adrenalnoduleswithautonomouscortisolsecretion[128],primaryaldosteronism[129],pheochromocytoma[130,131],andcongenitaladrenalhyperplasia[132]areassociatedwithdeteriorationofbonequalityandquantity.3.6.GrowthHormoneDespiteacromegalicpatientshavingahigherrateofboneformation,theyhaveanincreasedriskofvertebralfracturesbecauseofincreasedboneturnoverandpoorbonequality.However,theymayhaveincreased,decreased,orsimilarBMD,comparedtothegeneralpopulation[133,134].Theyhavehighercorticalporosityandalteredbonemicroarchitecture,whichisattributedtoalteredboneremodelingandWntsignaling.Growthhormonedeficiencyisassociatedwithlowboneturnoverosteoporosis,andlossofcorticalgreaterthantrabecularbone,whichleadstoincreasedfracturerisks[135].Growthhormonereplacementinitiallyincreasesboneturnoverandreducesbonedensity.Amaintenancetreatmentencouragesimprovedbonemass,butitseffectsonfractureriskisnotdefinite[136].ThiscouldbeduetoincreasedDKK-1,aWntinhibitor,thereforeincreasingcorticalporosity[137].4.GastrointestinalCausesMalabsorptionandchronicliverdiseasearewell-knowncausesofosteoporosis,andtheyareincludedintheFRAX.Physiologicbonemetabolismrequiresoptimumamountsofnutrients,particularlymineralsandvitamins.VitaminDisafat-solublevitamin,sobonelossisremarkableindiseasesassociatedwithfatmalabsorption[138,139,140,141,142,143].Furthermore,incasesofsteatorrhea,calciumabsorptionmaybehinderedbybindingtoexcessfattyacidsinthegastrointestinal(GI)lumen[144].Inthissection,wewilldiscussthemostcommoncausesofGI-relatedosteoporosis.4.1.CeliacDiseasePatientswithceliacdiseasehaveahighprevalenceofosteopeniaandosteoporosis,40%and15%,respectively,evenafterexcludingpostmenopausalwomen[145].Ithasbeenreportedthat8%ofpatientswithidiopathiclowBMDhavepositiveIgAanti-endomysialantibodieseventhoughtheyareasymptomatic.Routinescreeningforceliacdiseasemightbeconsideredinidiopathiccasesofosteoporosis[146,147].Agluten-freedietcansignificantlyimproveBMD[148,149].However,bonelossmaypersistduetothecontinuousinflammatoryprocessleadingtohigherosteoclastactivityandlowerabilitytogeneratebonematrix[150].4.2.ChronicPancreatitisMorethan50%ofpatientswithchronicpancreatitis,particularlysmokersandalcoholics,havelowBMD.PancreaticenzymesandvitaminDreplacementsignificantlyloweredtheriskoffracture[151].Cysticfibrosiscandisturbbonehealththroughmechanismsotherthanmalabsorption.Cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorisexpressedinbonecells,thusitmighthaveanegativeimpactonbonemetabolism.Additionally,boneresorptionincreasesduringpulmonaryexacerbationsastheproinflammatorycytokinesstimulateosteoclastactivity[152].4.3.ShortBowelSyndromeTheprevalenceofosteoporosisinpatientswithshortbowelsyndromeis2-foldhighercomparedtomatchedcontrols[141].Bonelossoccursbecauseofmicroandmacronutrients’malabsorption.Metabolicacidosis,eithercausedbychronicdiarrheaorD-lacticacidosisbybacterialovergrowth,canalsoimpairbonehealth[153].4.4.HepaticOsteodystrophyDisturbedenterohepaticcirculationoffat-solublevitaminsimpairsbonemetabolism.Thisisoneofthemaincausesofbonelossinbiliarydisordersasprimarybiliarycholangitis(PBC)andsclerosingcholangitis.TheprevalenceofosteoporosisandfracturesinPBCisupto50%and20%,respectively[154,155,156].Theetiologyofchronicliverdisease,alcohol,viralhepatitis,andautoimmunediseases,maycontributetothepathogenesisofhepaticosteodystrophy[154,157,158,159,160,161].Cirrhosiscomplicationssuchasmalnutrition,impairedphysicalactivity,andhypogonadism,alongwithdisturbedvitaminDandKmetabolism[162,163],canaggravateboneloss.4.5.PepticUlcerDiseasePepticulcerdiseaseislinkedtoosteoporosis,especiallyamongmales.CertainspeciesofH-pyloriinfectionsmayafflictbonemetabolismbyenhancinginflammatorystatus,reducingthecirculatoryghrelinandestrogenlevels,andincreasingpostprandialserotoninlevels.Moreover,long-termuseofPPIscanimpairbonehealth[164,165].4.6.InflammatoryBowelDisease(IBD)PatientswithIBDhaveahigherriskofboneloss[166],poorbonequality[167,168],andfractures[169,170,171,172].Thiscanbeexplainedbymalnutrition,chronicinflammatoryprocess,andimmunosuppressivedrugs[171,173,174].LowturnoverbonediseaseisthepredominantunderlyingpathologyinpatientswithosteoporosisandIBD[175,176].TheAmericanCollegeofGastroenterologyrecommendedusingtheconventionalriskfactorsasindicationsforBMDscreeninginIBDpatientsusingDXAscan[177].TheCornerstoneHealthorganizationhasexpandedtheindicationsforBMDscreeningtoincludematernalhistoryofosteoporosis,malnourishedorverythinpatients,andamenorrheicorpostmenopausalwomen[178].MaldonadoandcolleagueshighlightedtheroleofbiomechanicalCTtodetectpatientswithanincreasedriskoffracture.40%ofthosepatientswerenotincludedintheCornerstonechecklist.Thus,IBDpatientsundergoingCTenterographymaybenefitfrombiomechanicalCTscreeningforfracturerisk[179].Earlysuppressionoftheinflammatoryprocessbyanti-TNFisassociatedwithbetterbonepreservation[169,180].InadditiontocalciumandvitaminDoptimization,bisphosphonatesarerelativelysafeandeffectivetreatmentoptions[181].Inananimalstudy,anaturalcompound(emodin)hasbeenreportedtoinhibitosteoclastfunctionandpreventIBD-relatedosteoporosis[182].4.7.IrritableBowelSyndromePatientswithirritablebowelsyndromehaveahigherincidenceofosteoporosisandfragilityfractures[183].Thismightbeexplainedbychronicinflammation,overactivationofthehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,nutritionaldeficiency,andsmoking.Furtherstudiesareneededtoconfirmtheunderlyingmechanismsandtoestablishatreatmentapproach[184].4.8.DysbiosisMicrobiotaisconsideredahiddenorganthathasabidirectionalinteractionwithcellularresponses.CertainspeciesofmicrobiotaarelinkedtoosteoporosisandautoimmunediseasessuchasIBD,PBC,andsclerosingcholangitis[185,186].ThebeneficialeffectsofprobioticswereexplainedexperimentallybymanipulatingtheexpressionofOPG/RANKL,Wnt10b,andinflammatorycytokines[186,187].OtherGIdisorderswithincreasedriskofosteoporosisincludepost-gastrectomy[188],atrophicgastritis[189,190],andbariatricsurgeries[191].5.NutritionalCausesNutritionalfactorscanpotentiallyaffectbonemass,metabolism,matrix,andmicroarchitecture.Insufficientnutritionleadstodeficiencyofprotein,vitamins,andminerals,particularlycalcium,phosphorus,andmagnesium,whichareessentialforbonehealth[192].Therecommendeddailycalciumintakeforadultsisbetween800–1200mgdaily[32,193],whileitis700mgand320–420mgforphosphorusandmagnesium,respectively[194].Thedailyproteinrequirementisrecommendedtobe0.8gm/kgforadultsand1–1.2gm/kgfortheelderly[195,196].ThevitaminDdailyrequirementrangesfrom800to1000IU[197].Malnutritioncanhappeneitherbecauseofpoornutrientintake,increasedlosses,and/orincreaseddemand[198].Baddietaryhabits,anorexianervosa,bulimianervosa,prolongedtotalparentalnutrition(TPN),bariatricinterventions,andexcessalcoholintakecancausesecondaryosteoporosis[199].Asosteoporosisandfracturesareassociatedwithmanylife-threateningevents,theirpreventionisessentialviabalanceddietandphysicalexercise[200].Starvation,themostsevereformofmalnutrition,canbecausedbyvarioussocio-economic,environmental,andmedicalfactors[201].Starvationcannegativelyaffectbonequantityandqualitythroughminerals,vitamins,andcollagentypeIdeficiency[201,202].Thereisapositiverelationshipbetweenmalnutritionduringearlylife,oreveninutero,andearlyincidenceofosteoporosisandfractures[203,204,205,206,207].VitaminDdeficiencyresultsindecreasedcalciumabsorptionandhypocalcemialeadingtosecondaryhyperparathyroidism,consequentlystimulatingboneturnoveranddecreasedBMD[208].TreatmentwithvitaminDsupplementshasbeneficialeffectsonbonehealthinpatientswith25-hydroxyvitaminDlevelslessthan30nmol/L[209,210].Ontheotherhand,prophylacticdosesofvitaminDhaveadebatableroleinthepreventionofosteoporosisandfractures.[211,212,213,214,215,216].Manyobservationalstudiesreportedapositiverelationshipbetweenbodymassindex(BMI)andBMD[217].Moreover,previousstudiesdemonstratedthatobesitycouldprotectagainstfractures[218,219].However,morerecentstudiesdidnotshowapositiveimpactofobesityonbone[220].TheLookAHEADtrialreportedamodestincreaseinbonelossatthehipwithintensivenon-surgicalweightlossinterventionsinobesetype2diabetics[221,222].Moreover,mostbariatricsurgerieswereassociatedwithbonelossandfragility[191,223].Thismaybeexplainedbymechanicalunloading,secondaryhyperparathyroidismduetomalabsorptionofcalciumandvitaminD,decreasedestrogen,leptin,andghrelin,andincreasedadiponectinlevels[191,224,225].Therefore,itisrecommendedtoreceiveadequatecalciumandvitaminDandtomonitorBMDafterbariatricsurgeries[226].Patientswithanorexianervosaextremelylimittheirfoodintakebecausetheyarescaredofweightgain[227].Thiscanleadtoseveralmedicalcomplicationsincludingboneloss[228]witha2–7-foldincreasedriskoffractures[229,230].Thisisnotonlybecauseofnutritionaldeficienciesbuthormonaldisturbancesaswell[231].Ontheotherhand,improvingnutritionalstatuscorrectstheendocrinologicaldisordersandBMDinthesepatients[232].Anti-osteoporoticmedicationsmayhelptoamelioratebonelossinpatientswithpersistentlylowBMIandamenorrhea[233].Residronateuse,eitheraloneorcombinedwithtransdermaltestosterone,resultedinimprovedspinalBMD[234,235].Moreover,physiologicaldosesoftransdermalestrogenleadtoincreasedspinalandhipBMD[236].InarecentRCT,sequentialtherapywithrecombinanthumanIGF-1andrisedronatewassuperiortorisedronatealoneinimprovinglumbarspineBMDinwomenwithanorexianervosa[237].Furthermore,Fazelietal.reportedasignificantincreaseinlumbarspineBMDafter6monthsofteriparatideuse[238].PatientswithprolongedTPNhaveanosteoporosisprevalenceof40to100%[239,240,241].DespiteTPNimprovingnutritionalstatus,theprolongedneedforTPNmayinducedysbiosis[242],decreasedgutcalcium,andphosphorusabsorption[239].Moreover,itcaninducehypercalciuriabecauseofthehyperfiltrationsecondarytohighaminoacidinfusion[243].RoutinevitaminDmonitoringandmanagementarenecessaryforpatientswithprolongedTPNbecausevitaminDdeficiencyisveryprevalentamongthesepatients[239].BisphosphonatesimprovedBMDinpatientswithTPN-associatedosteoporosis[244,245].Baddietaryhabitshavebeenreportedtobeassociatedwithosteoporosis.Highdietarysugarmayleadtoosteoporosis[246]byglucose-inducedhypercalciuria,hypermagnesuria[247,248],anddecreasingvitaminDactivation[249].Inaddition,hyperglycemiacandecreaseosteoblastproliferationandincreaseosteoclastactivation[250,251].Ontheotherhand,theeffectofdietarysaltonbonehealthisunclear[252].HeavyalcoholintakehasbeenassociatedwithdecreasedBMD[253].Mechanistically,itdirectlyreducesosteoblastactivityandincreasesosteoclastogenesis[254,255,256].Indirectly,itcancausechangesinbodycomposition[257]andalterationsinvarioushormones,includingPTH,vitaminD,testosterone,andcortisol[258].AlcoholabstinencemayimprovebonemetabolismandincreaseBMD[259,260].6.Drug-InducedDrug-inducedosteoporosisisthesecondmostcommoncauseofsecondaryosteoporosis.Despitetheirwell-knownadverseevents,glucocorticoidsarestilloneofthecornerstoneimmune-suppressive/modulatorandanti-inflammatorytherapies.Upto40%ofpatientsonlong-termglucocorticoidtherapysufferfromfracturesduringtheirlifetime[261,262].Areaswithhightrabecularbone,suchaslumbarspineandhiptrochanter,aretheclassicsitesforglucocorticoid-inducedfractures[263].Robustbonelossmayreachupto20%withinthefirstyearoftherapy,andsubsequentlydeclineto1to3%annually[264,265].Thefractureriskwithglucocorticoidtherapyisdoseandtime-dependent[262].Theimpactofglucocorticoidsonbonehasbeenlinkedtotheircumulativeeffect,whichdisturbsbothbonequantityandquality.Glucocorticoidscaninducebonelossirrespectiveoftherouteofadministration.Forinstance,long-terminhaledglucocorticoidswereassociatedwitha10%lossofBMD[266,267].Evencontrolled-releasebudesonideandtopicalcorticosteroidcannegativelyimpactbonehealth[268,269].GlucocorticoidsinitiallydecreaseboneformationandincreaseRANKL/osteoprotegerinratio,inducinghighboneresorption[270,271].Themechanismofbonelosswithlong-termusageismoreattributedtosuppressedboneformationratherthanincreasedboneresorption.ThiscouldbeduetothedownregulationoftheWntsignalingpathwaywhichimpairstheosteoblastactivity[272].Additionally,glucocorticoidshaveanindirectimpactonbonethroughtheireffectsoncalciumhomeostasis,parathyroidglandactivities,andvitaminDmetabolism[273,274].Furthermore,glucocorticoidsleadtolossofmusclemassandstrengthwhichincreasestheriskoffallsandfractures.Theycanalsoinducehypogonadismwhichdecreasestheanti-resorptiveeffectoftestosteroneand/orestrogen[275].TheuseofaDXAscanandFRAXafter6monthsofglucocorticoidtherapyisrecommendedforthosewithahistoryoffragilityfracture,patientsof40yearsofageorolder,andthosewithmajorosteoporoticriskfactors[276].Forpreventionofglucocorticoid-inducedosteoporosis,dailyintakeof1000–1200mgcalciumand600–800unitsofvitaminD,alongwithlifestylemodification,arehighlyrecommended[275].Foradultswithhighriskoffracture,treatmentwithoralbisphosphonateisthepreferredlineoftherapy[276].Teriparatideisalsoeffectiveinpreventingandtreatingglucocorticoid-inducedboneloss[277].Antidepressantslikeselectiveserotoninreuptakeinhibitorsandmonoamineoxidaseinhibitorscaninducelowbonedensityandincreaseincidenceoffracture[278,279,280,281].Itisnotclearhowthesemedicationsaffectbonehealth,butitmaybeattributedtodiminishedosteoblastproliferationthroughtheserotoninreceptorsandtransporters[282].Manystudiesshowedsignificantbonelosswithlong-termuseofantiepilepticdrugs[283,284,285].Thepathogenesisismultifactorial,howeveracceleratedvitaminDmetabolismisacrucialco-player[286,287,288,289].Bonelossoccursasaresultofboneremodelingabnormalitiesratherthanabnormalmineralization[290,291,292].Aromataseinhibitors,adjuvantlong-termtherapiesforbreastcancer,leadtoabruptdeprivationofestrogenandconsequently,boneloss[293].Moreover,concomitantuseofgonadotropin-releasinghormoneagonistsinducesupto7%annualBMDloss[294].Theuseofgonadotropin-releasinghormoneagonistsinprostatecancerpatientsisassociatedwithincreasedfracturerisk[295,296,297].Antidiabeticmedicationscanimpactbonehealtheitherpositivelyornegatively.Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma(PPARγ)playsanimportantroleintheregulationofboneformationandenergymetabolism,alongwithinsulinsensitivity[298,299].Itsstimulationbythiazolidinedionesinducesboneresorptionandinhibitsboneformation[300].ThiazolidinedionesdecreasedtheBMDandincreasedtheriskofosteoporosiswhencomparedtootheranti-diabeticmedications[301].Theeffectsofsodium-glucosecotransporter-2(SGLT2)inhibitorsonbonemetabolismandfractureriskarereceivingmoreattentionbecauseoftheirwideuse.Theymayincreaseboneturnover,disturbbonemicroarchitecture,andreduceBMD[302].Inarecentstudy,KoshizakaandcolleaguesreportedincreasedTRAP5bwithnochangeinBMDina24-weekRCT[303].In2010,theFDAreleasedawarningagainstlong-termuseofprotonpumpinhibitors(PPIs)asitmayincreasetheincidenceofosteoporosisandfracturerisk[304].Thelimitedavailableevidencesuggestedthatthismighthappenthroughhistamineover-secretion[305],andaffectingmineralhomeostasis[306,307].ThereisinconsistentdataregardingtheimpactofPPIsonBMD.Despitethenegativeeffectofanticoagulantsonbonemetabolismhavingbeenstudiedforalongtime,sucheffectisstilldebatable,andtheunderlyingmechanismsarestillpoorlyunderstood[308].Unfractionatedheparinwasassociatedwithsignificantbonelosscomparedtolowmolecularweightheparin[309,310,311].Long-termuseofwarfarinwasassociatedwithdecreasedBMDandTBS[312].Inarecentstudy,thisnegativeeffectonbonewasmorepronouncedinwarfarinbutwasalsofoundindirectoralanticoagulants[313].7.InfectionChronicactiveinfectionsarenotinfrequentcausesofboneloss,mainlyduetocytokinereleasethatstimulatesosteoclastogenesisandsuppressesosteoblastfunction.Humanimmunodeficiencyvirus(HIV)-infectedpatientshaveathreetimeshigherprevalenceofosteoporosisanduptofour-foldincreasedriskoffracturescomparedtothegeneralpopulation[314,315].ThismightbedirectlyattributedtotheHIVinfectionorsecondarytotheuseofantiretroviraltherapy(ART),concomitantalcoholuse,smoking,associatedhypogonadism,malnutrition,hepatitisBand/orCco-infection,andvitaminDinsufficiency[316,317,318,319,320].HIVinfectionpromotesosteoblastapoptosisandosteoclastactivation[321,322,323,324,325].Furthermore,HIVinfectioninducesastateofchronicinflammationinadditiontoimmunesystemactivationafflictingbonehealth[326,327,328].Tenofovirdisoproxilfumarate(TDF)isassociatedwithosteoporosisandfracturesmorethanthenewerART[329,330,331,332],asitinducesmultiplerenaltubulardefectsandminerallosses[333,334].TheEuropeanAIDSClinicalSociety(EACS)[335]guidelinesrecommendtenofoviralafenamide(TAF)asafirst-linetherapyinsteadofTDFinpatientswithprogressiveosteopeniaorosteoporosis,asitislesstoxictotherenaltubules[336,337].BisphosphonatesareusedeffectivelyforthetreatmentofHIV-relatedbonedisease[338];however,boneanabolicdrugshavenotbeenadequatelystudied[315].HepatitisBandCviral(HBV;HCV)infectionsevenwithoutsubsequentlivercirrhosisisassociatedwithanincreasedriskofosteopeniaandosteoporosis[158,339,340,341].Furthermore,previousstudiesreportedthattheriskofosteoporosiswasstillhigherinpatientswithHBVandHCVinfectionsevenafteradjustmentforotherosteoporosisriskfactors[158,342].Ofnote,previousstudiesreportedanincreasedriskoffracturesinpatientswithHIVandHCVco-infectioncomparedwithHIV-infectedpatients[319].Interestingly,HCVclearanceledtoatwo-thirdsreductioninfractureriskinpostmenopausalwomenwithosteoporosis[343].Herpeszosterinfectionisassociatedwithosteoporosis[344,345].Thisnegativeeffectonbonehealthmaybeduetotheupregulationofinflammatorycytokines,especiallyinpatientswithpost-herpeticneuralgia[346,347].COVID-19mightpredisposepatientstoosteoporosis[348].Thismaybebecauseofassociatedpro-inflammatorycytokineproductionandprolongedimmobilizationinseverecases[349].Furthermore,theremightbedirectsequelaeofinfectionontheskeleton[350].TheviruscandecreaseACE2expressioninbothosteoblastsandosteoclasts[351],leadingtodisorderedboneformationandresorption.Inaddition,corticosteroidsusedinthetreatmentofCOVID-19haveanegativeimpactonbone.Osteomyelitisiscommonlyassociatedwithsignificantbonelossandsubsequentfragilityfractures[352].ThisismainlyattributedtotheupregulationofinflammatorycytokinessuchasIL-1,IL-6,andTNFαwithsubsequentactivationofRANKLandinhibitionofosteoprotegerin[353,354].PatientswithactiveTBandTBsurvivorswithpulmonaryfibrosishaveincreasedriskofosteoporosis[342,355].Chronicsystemicinflammation,concomitantmalnutrition,andvitaminDdeficiencyarethemaincontributorstoboneloss[354,356,357,358].8.Hemato-OncologicalCausesHematologicdisordersarepotentiallyabletodamagebonethroughdirectcellulareffectsorindirectly,mediatedbyseveralcirculatingfactors[359].ThebonelossoccursmainlyduetoanimbalancebetweenRANKL/RANKandWNTsignalingpathwayswithsubsequentlyincreasedboneresorptionanddecreasedboneformation[360,361,362,363].Anemiacanleadtoboneresorptionandincreasesbonefragility[364,365].Irondeficiencymaynegativelyimpactcytochromes’P450activity,whichisessentialforvitaminDmetabolismandbonehealth[366].βthalassemiacausesineffectiveerythropoiesisandbonemarrowexpansionthatleadstomedullarydestructionandcorticalthinning[367].Moreover,pubertaldelay,cytokinedisturbances,growthhormonedeficiency,ironbonedeposition,deferoxamine-inducedbonedysplasia,andvitaminDdeficiencycanfurthercontributetoinadequatebonehealthinthalassemiapatients[368,369,370,371,372,373].BisphosphonatemayimproveBMD[373,374],howeveritseffectonfracturerateisuncertaininpatientswiththalassemia[375].Thereislimitedinformationbutpromisingresultsobservedbyusingdenosumaborteriparatidetoincreasebonedensityinthalassemiapatients[376,377].Theestimatedprevalenceofsecondaryosteoporosisinhemophiliapatientsisupto58.7%[378].TheunderlyingmechanismsforlowbonemassincludevitaminDdeficiency,limitedphysicalactivitysecondarytohemophilicarthropathy,andtheacquisitionofosteoporosis-linkedblood-borninfectionssuchasHIV[379,380,381].Inaddition,FactorVIIIdeficiencyisdirectlyassociatedwithincreasedboneresorptionanddecreasedformationsecondarytotheimbalanceinOPG/RANK/RANKLsystem[382,383].Screeningforosteoporosisshouldbeimplementedintheunderweight,thosewithfragilityfractures,HIV,and/oradvancedhemophilicarthropathy[384].Replacementofthedeficientfactorcouldminimizejointbleedingandhemoarthropathyandsubsequentlyreducetheriskandprogressionofosteoporosis[385].Bothmonoclonalgammopathyofundeterminedsignificanceandmultiplemyelomapatientsareatincreasedhazardforosteoporosisandfragilityfractures[386,387].Myelomacellsstimulatethereleaseofcytokines,IL-6,andIL-7,leadingtoactivationoftheRANKL/RANKpathwayandenhancedboneresorption[361].Ontheotherhand,theexpressionofWNTinhibitors,Dkk-1,andsecretedfrizzledprotein-2isenhanced,leadingtoreducedboneformation[388,389].Severalguidelinesrecommendmyelomascreeninginelderlypatientswithosteoporosisand/orfragilityfractures[390,391].Bisphosphonateisrecommendedinmyelomapatientsastheyhaveantineoplastic,immunomodulatory,andanticataboliceffects[392,393].Nevertheless,renalimpairmentwhichisfrequentinthosepatientsisstillanimportanthindrance[394]andmayobligatetheuseofothersaferdrugssuchasdenosumab[395].Inaddition,treatmentofmultiplemyeloma,suchasbortezomib,andmonoclonalantibodiestargetingDKK1orsclerostincanreduceboneloss[396,397,398].Osteoporosisisthemostcommonskeletalpathologythatoccursin18to40%ofsystemicmastocytosispatients[399,400,401].Boneinvolvementoccursduetobonemarrowinfiltrationbymastcells,besidesthereleaseofcirculatingfactors,suchashistamine,prostaglandins,andinterleukins(IL-1,IL-3,IL-6),whichenhanceosteoclastactivity[402].Themanifestationsconsistofawideclinicalspectrumfromasymptomaticconditiontovaryingdegreesofbonedamage,suchasosteopenia,osteoporosis,osteolyticlesions,andosteosclerosis[403].Besidesantiresorptivemedicationssuchasbisphosphonateanddenosumab[404,405],interferonmayimprovebonepathologybycontrollingthediseaseactivity[406].Contrarily,safetyconcernsexistwiththeuseofteriparatideasitmayenhancetheproliferationofmalignantcells[407].Inpatientswithsolidtumors,bonedamageusuallyoccurseitherasasideeffectofanticancertreatmentorsecondarytoosteolyticmetastasis,mostcommonlyfrombreastcancer[408].Moreover,cytotoxicchemotherapyandhormonedeprivationtherapieshavedetrimentaleffectsonbothbonequantityandquality[409,410,411].Bonelossinpatientsreceivingaromataseinhibitorsorandrogendeprivationtherapyisuptotentimesthatinage-matchedhealthycontrols[412,413].Therefore,baselineandfollow-upDXAscansareseriallyrecommendedbasedontheunderlyingdiseases[414,415].Bisphosphonateisadvisedinaromataseinhibitorreceiverswithhigherfracturerisk[416].9.Rheumatological-ImmunologicalCausesTheimmunesystemplaysanimportantroleinbonehomeostasis.ActivatedTcellsaffectbonehealththroughthesecretionofvariouscytokines[417].SomeexperimentalstudiesdetectedthatTh17cellsareresponsibleforstimulatingboneresorption,whileTregcellsarepeculiarlyassociatedwithinhibitionofboneresorption[418].Moreover,CD8+Tcellsmighthaveaprotectivefunctionthroughthesecretionofvariousfactors,suchasosteoprotegerinandinterferon-γwhichhaveananti-osteoclastogenesiseffect[419].9.1.InflammatoryArthritisInflammatoryarthritis,includingrheumatoidarthritis(RA),psoriaticarthritis,andspondyloarthropathy,isfrequentlyassociatedwithsystemicskeletalcomplications,suchasosteoporosisandfragilityfractures[420].OsteoporosisprevalenceinpatientswithRAisabout30%andincreasesupto50%inpost-menopausalwomen[421,422].Furthermore,alargemeta-analysisrevealedthatpatientswithRAhaveahigherriskoffracture[423].RA-relatedosteoporosisisdescribedbytwomainfeatures:localandsystemicboneloss[424].Severalmechanismsareinvolvedinthepathogenesisofbonelossincludingsustainedinflammation,glucocorticoiduse,decreasedphysicalactivityandincreasedsecretionofproinflammatorycytokinessuchasIL-6,IL-1,andTNF-α[422,425].Moreover,overexpressionofRANKLpromotesosteoclastogenesis[426].Thereisenoughevidencetosupporttheroleofautoantibodiesinthepathogenesisofbothlocalandsystemicbonelossthroughosteoclastactivation[427,428,429].Disease-modifyinganti-rheumaticdrugs(DMARDs)don’tonlycontroltheinflammatorystatusbutalsohelptoavoidthelong-termnegativeeffectsofcorticosteroidsonbonehealth[430].TheuseofleflunomidewasassociatedwithasignificantincreaseinlumbarspineBMD[431].Moreover,TNF-inhibitorsimprovedBMDandreducedtherateoffracture[432].Otherbiologicalagentssuchastocilizumab,rituximab,andabataceptsignificantlyreducedboneresorptionmarkersandRANKLexpression[433,434].Ontheotherhand,theimpactofmethotrexateonbonelossiscontroversial[435].Despiteseveralstudiesdemonstratingasignificantassociationbetweenpsoriaticarthritisandboneloss/fragilityfracture[436,437],othersdidnotfindsuchassociation[438].Pro-inflammatorycytokinesareinvolvedinthemechanismoflocalboneloss[439].Ontheotherhand,patientswithankylosingspondylitis(AS)havelowerBMD,evenintheearlystageofthedisease[440].Theprevalenceofosteopeniaandosteoporosisisabout54%and16%,respectively,within10yearsofthediseaseonset[440].Alargedatabaseshowedahigherriskofvertebralandnon-vertebralfracturesamongpatientswithAS[441].Theuseofnon-steroidalanti-inflammatorydrugswasassociatedwithdecreasedfracturerisk[441].TNF-inhibitorsincreasedlumbarspineandtotalhipBMD,howevertheydidnotdecreasetherateofvertebralfractures[442].9.2.SystemicLupusErythematosus(SLE)Osteoporosisandfragilityfracturesarewell-knowncomorbiditiesinpatientswithSLE[443].Theincidenceoffractureisupto35%inthispatientpopulation[444].Furthermore,asymptomaticvertebral,andnon-vertebralfractureswereassociatedwithdecreasedqualityoflifeandincreasedriskofmortality[445,446].Pro-inflammatorycytokinesdirectlyaffectbonemass[447].Organdamagecanindirectlycausebonemassloss.Thediseasedurationandseverity,besidesthelong-termglucocorticoidusage,arethemaindeterminantsofboneloss[448,449].LowerlevelsofP1NParepredictiveofbonelossanddecreaseBMDover12monthsinpremenopausalSLEpatients[450].9.3.MultipleSclerosis(MS)SeveralstudiesshowedthatpeoplewithMShavelowerBMD,higherratesofosteoporosis,andincreasedfractureriskcomparedtohealthycontrols[451,452,453].VariousriskfactorscontributetobonelossinpatientswithMS,includingdiseasedurationandseverity,vitaminDinsufficiency,cumulativesteroiddose,decreasedambulation,andinflammatoryprocesses[453,454].Thepro-inflammatoryosteopontinlevelsincreaseinpatientswithMSandcorrelatewithfemurneckBMD[455].10.Others10.1.SmokingSmokingisincorporatedwithintheFRAXscoreasariskfactorforosteoporosis[456].Ithasdirectharmfuleffectsonosteogenesisandbonebloodflow[457].Indirectly,itafflictsserumlevelsofvitaminD,PTH[458,459],andsexhormones,particularlyinfemales[460].TheeffectofsmokingcessationonBMDisunclear;however,ithasbeenshownthatitcouldincreaseBMDatfemurandtotalhip[461]andreducevertebralfractures[462].10.2.DisuseOsteoporosisOsteocyteshavecertainmechano-receptorsthatuseweightbearing-inducedsignalstoorchestrateboneturnover.ImmobilityleadstoosteocytedysfunctionandsubsequentinhibitionofboneformationviadownregulationofWnt/β-cateninpathway[463].Thiscanbeasystemicdisorderwithprolongedimmobilizationoralocaldiseaseamongpatientswithhemiparesis,spinalcordinjuries,orneuromusculardiseases.Physicalexerciseandrehabilitationprogramsareessentialinpreventingandtreatingthistypeofboneloss.Theuseofantiosteoporoticmedicationssuchasbisphosphonates,denosumab,teriparatide,andromosozumabmightbeindicatedinrefractorycases[463,464,465].10.3.GeneticCausesofOsteoporosisGeneticsplaysacrucialroleinbonemicroarchitecturalproperties,skeletalstrength,andtheriskofosteoporosis.Rare,monogenicformsofosteoporosisstartinchildhoodoryoungadulthood[466].Themostcommononeisosteogenesisimperfecta(OI),alsoknownas‘brittlebonedisease’[467].Osteogenesisimperfectaisageneticconnectivetissuedisordercausedbydefectiveboneformation,mainlyduetoimpairedproductionand/orprocessingoftype1collagen[468].Itischaracterizedbyanabnormallyhighbonematrixmineralization.Thisisrelatedtoalargernumberofcrystalswiththesamevolumeofmatrix[469,470].Corticalporosity,thintrabeculae,abnormalbonequality,andlowbonedensitywithassociatedincreasedriskoffracturearecommonfindingsinOI[471,472,473].ThereislimitedevidencethatbisphosphonatesincreaseBMDanddecreasetheriskoffractureinpatientswithOI[474].Moreover,denosumabhadpoorandinconclusiveresults[475].Notably,romosuzumabincreasedBMDandimprovedturnoverbiomarkersinthosepatients[419].ApartfromOI,whole-genomesequencingstudieswereabletounmasknewgeneticvariantsthatareassociatedwithosteoporosis.Theexpressionofthesegeneticvariantsisinvolvedindifferentbone-protectingfunctions,suchasvitaminDmetabolism,mesenchymalstemcellosteogenicdifferentiation,andbonemorphogeneticproteins.Someofthesevariantsarepopulation-specificandothersaresharedbetweenpatientswithlowBMDfromdifferentraces[476,477].Osteoporoticfracturesareincreasingexponentially[478]andareconsideredoneofthemajorhealthcareproblems[479].Osteoporosisisassociatedwithanegativeeffectonfracturehealing,especiallyinunstableandcomminutedfractures,whichindicateinternalfixation[480,481].Thepowerofscrewholdingisdecreasedintheosteoporoticbonewhich,inturn,causesimplantloosening,lossoffixation,andimpairedhealing.Antiosteoporoticmedicationshouldbeconsideredtoimproveboneformationandthesuccessrateofboneimplantsinosteoporoticfractures[482].Thecurrentreviewislimitedbythequantityandqualityoftheclinicalstudiesinthisfield.FewRCTsdemonstratedtheimpactofdifferentanti-osteoporoticmedicationsonbone.11.ConclusionsSecondaryosteoporosisisdiagnosedwhenbonefragilityiscausedbyadisease,drug,ornutritionaldeficiencies.Itisanevolving,devastatinghealthproblem.Properdiagnosisandpreventionarethecornerstonesofpreventingfurtherbonelossandfragilityfractures.Althoughcausaltreatmentisessential,antiosteoporoticmedicationscanfurtherdecreasetheriskoffractures,aswellasimprovefracturehealing.MoreRCTsarerequiredtoexplorethesafetyandefficacyofantiosteoporoticdrugsinvariousclinicalsettings.2022年11月22日370
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孫鐵錚主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 呃，這位患者問，他過去有骨質(zhì)疏松癥，呃，以往用過鈣片啊，骨化純軟膠囊，降鈣素最近兩年沒有用，忘了降鈣素一天用幾噴啊，那么我，我們的建議是這樣的啊，這個您確診過骨質(zhì)疏松癥，一般的時候鈣劑地劑是聯(lián)合一種抑制骨吸收的藥道，那么您用的是降鈣素，那么大多數(shù)情況下，降鈣素都是用于治療骨質(zhì)疏松引起的疼痛的啊，那么鼻噴呢，是一天一次，一次一噴就可以啊，那么一般的情況下，在骨質(zhì)松疼痛有明顯的緩解情況下，我們還是建議您鈣劑加地劑加像雙鏈酸鹽，雙鏈酸鹽的一周口服一次就可以，呃，然后呢，呃，一般這三種藥物構(gòu)成的這種治療方案呢，呃，聯(lián)合治療三到五年才能進(jìn)入?yún)拹杭倨?，我們重新去評估您的骨密度的情況，重新骨折，您碎性骨折的風(fēng)險，去考慮調(diào)節(jié)您的治療方案啊，所以呢，呃，只需用兩年以后就停掉了，那么有可能就是，呃。 就是還沒到你的藥物假期呢，啊，所以要注意保持，或者及時跟你的這個醫(yī)生進(jìn)行溝通。2022年11月15日58
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強(qiáng)丹副主任醫(yī)師 銀川市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 啊，這位居民朋友問，他說女性66歲，想問一下骨質(zhì)疏松現(xiàn)在吃鈣片有用嗎？吃哪種鈣片好？ 呃，骨質(zhì)疏松的患者是建議要補充鈣片的，那目前來說，我們這個就是市面上只要是這種碳酸鈣啊，都是可以服用的啊，包括這個普通的碳酸鈣，或者說是低殼鈣，都是碳酸鈣一系列的，但是有一部分患者會說啊，吃了碳酸鈣以后會有便秘的情況，所以就對這些患者呢，可以換成一些什么醋酸鈣呀，這一類的鈣，鈣制劑，那么不建議患者用一些什么液體鈣，因為液體鈣的這個含量，其實我們可以看一下，你們在購買這個鈣鈣片的這一類產(chǎn)品中，大家一定要關(guān)注每片鈣片里面含鈣的這個量，那實際上對于很多商家，他明確的說這個鈣其實也不便宜，就是說在這個藥店呢，會有一些保健品啊，說是含了鈣了，含D，但是實際上大家關(guān)注一下每一片的含量里面，它的鈣的含量。 是不夠的，所以說盡量還是以藥物為主啊，避免一些保健品的一個攝入，嗯，好的，謝謝主任的回復(fù)。2022年11月15日56
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劉寧主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 骨科 各位患者朋友，我是劉寧醫(yī)生，那今天呢，我就來跟大家來分享一下，平時來預(yù)防骨質(zhì)疏松的一些小貼士。第一點呢，在飲食的方面，我們要注重科學(xué)的營養(yǎng)和膳食，盡量呢，多食用牛奶，瘦肉，魚肉等等，那么這些呢，都是補鈣的好的食品，注意呢，葷素搭配，平時呢，不要過分的挑食。第二呢，要注意進(jìn)行戶外運動，多曬太陽，尤其對于老年人來說呢，進(jìn)行適量的戶外運動和足夠的陽光的照射，非常有助于增強(qiáng)我們的骨骼。第三呢，要戒煙戒酒，煙酒對于老年人來說呢，特別容易誘發(fā)我們的骨質(zhì)疏松，還會導(dǎo)致其他類型的疾病。第四個呢，要平時用藥的話呢，要注意看藥品說明書，尤其是激素啊，肝素類啊，或者是一些免疫制劑啊，這些藥物呢，經(jīng)常會有導(dǎo)致我們的人。 影響我們的成骨代謝，會誘發(fā)我們的骨質(zhì)疏松，所以呢，如果您是一個特殊疾病的患者呢，一定要注意藥物對骨質(zhì)疏松的影響。第五點呢，也是最重要的一點，平時行走或者外出的時候呢，要注意避免跌倒，因為跌倒啊，很容易誘發(fā)因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的這種骨折，一旦出現(xiàn)骨折的話呢，就會對我們的骨質(zhì)呢，造成雪上加霜，更不利于改善我們的骨質(zhì)疏松。2022年11月08日137
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朱永良副主任醫(yī)師 南京市中心醫(yī)院 骨科 大家好，10月20日是世界骨質(zhì)疏松日，今天我簡單的回答一下平時在門診經(jīng)常被患者提及的一些關(guān)于骨質(zhì)疏松的問題。首先骨質(zhì)疏松是不是一種疾??？那么現(xiàn)在很肯定骨質(zhì)疏松它就是一種慢性疾病，全球大約有2億的人你患有骨質(zhì)疏松癥，所以大家要對骨質(zhì)疏松加以重視。第二點，膝關(guān)節(jié)疼痛是不是骨質(zhì)疏松？我們講膝關(guān)節(jié)疼痛，它其實是膝關(guān)節(jié)的一個蛻變和關(guān)節(jié)的炎癥，它跟骨質(zhì)疏松是不能畫上等號的。三、如果患有骨質(zhì)疏松，我們怎么去治療？我們講骨質(zhì)疏松它是可防可治的疾病，只要我們平時注意鈣的攝入，注意維生素D。 的補充，患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的時候，在經(jīng)過骨密度的檢測，取得內(nèi)分泌科或者骨科相關(guān)醫(yī)生的。 治療建議。 那么骨質(zhì)疏松癥，我們是可以有效的去預(yù)防和治療的。2022年10月23日163
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥如何治療？01、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥常見嗎？???1950年，英國藥學(xué)家亨奇、肯德爾因為發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素，并確定其在風(fēng)濕性疾病治療上的效果，獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要歷程碑之一。如今，糖皮質(zhì)激素已研發(fā)出潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松等多種劑型，在風(fēng)濕性疾病患者中得到廣泛應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，起效迅速，為患者帶來了希望。然而，糖皮質(zhì)激素在治療疾病的同時，也是隱匿的骨骼殺手，需要引起人們的格外警惕。???中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在接受激素治療的風(fēng)濕性疾病患者中，骨量減少及骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率高達(dá)90%，其中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率為41.4%。歐美的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在接受長期激素治療的人群中，多達(dá)40%的患者發(fā)生過骨折，且骨折風(fēng)險隨激素使用劑量和時長增加而升高。02、糖皮質(zhì)激素為什么引起骨質(zhì)疏松癥？????糖皮質(zhì)激素可以直接作用于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞。它一方面可降低成骨細(xì)胞的分化、增殖，導(dǎo)致骨形成下降；另一方面可增加破骨細(xì)胞的生成和活性，導(dǎo)致骨破壞增加；還可導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，減少骨細(xì)胞數(shù)量。此外，糖皮質(zhì)激素可減少腸道和腎臟對鈣的吸收和重吸收、下調(diào)性腺功能、降低肌量，從而間接引起骨量下降。03、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的特點是什么？??糖皮質(zhì)激素的使用時長和劑量與骨密度相關(guān)。骨量丟失在激素使用第1年最明顯，丟失約12%~20%，之后每年丟失約3%。激素劑量越大，骨量丟失越多，無論每日大劑量抑或累積大劑量均可增加骨折風(fēng)險。??糖皮質(zhì)激素的使用引起骨折風(fēng)險增加。長期使用激素的患者各個部位的骨折風(fēng)險均增加，最常見的骨折類型為椎體骨折。???激素停用后骨密度部分恢復(fù)。在激素停用6月后，骨密度可部分恢復(fù)、骨折風(fēng)險下降。但如骨丟失量很大，則骨密度無法完全恢復(fù)，椎體變形和腰背痛可持續(xù)存在。???骨密度檢查可低估骨折風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素不僅影響骨密度，更導(dǎo)致骨質(zhì)量下降。因此即使骨密度測定未達(dá)到骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，也易發(fā)生脆性骨折。04、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥如何治療？???認(rèn)為單純補鈣就可以預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的病友有很多。據(jù)調(diào)查，在中國長期用激素的風(fēng)濕病患者，雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物的使用率僅為4%。在國外長期用激素的患者中，僅1/5應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物。????而事實上，無論激素的劑量如何、給藥途徑如何，所有需要≥3個月激素治療的患者均需考慮防治糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥。???首先，在風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的專業(yè)指導(dǎo)下，在定期評估、原發(fā)病病情可控的前提下，盡快加用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），以盡可能減少糖皮質(zhì)激素劑量、縮短療程。???其次，在骨代謝專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下評估骨折風(fēng)險。醫(yī)生會結(jié)合激素的使用劑量、預(yù)計使用療程、年齡、絕經(jīng)情況、吸煙史、跌倒史、骨折史等臨床危險因素和骨密度檢查，應(yīng)用FRAX等工具進(jìn)行骨折風(fēng)險分層。???如果評估為低骨折風(fēng)險，醫(yī)生會建議患者改善生活方式，包括均衡飲食、維持體重正常、戒煙、承重或?qū)剐赃\動、限制酒精攝入、適當(dāng)接受陽光照射、防跌倒，建議每日補充元素鈣1000~1200mg、維生素D600~800IU，或補充活性維生素D治療。???如果評估為中、高度骨折風(fēng)險，除上述治療外，醫(yī)生還會建議患者加用抗骨質(zhì)疏松藥物治療。臨床醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況，選擇雙膦酸鹽、特立帕肽、地舒單抗、雷洛昔芬、降鈣素等藥物。總結(jié)????建議增加奶制品攝入，適度活動，避免負(fù)重、跌倒和外傷。每天補充元素鈣600mg、維生素D3800U，靜脈輸注唑來膦酸5mg，每年1次。經(jīng)過治療后，還應(yīng)該繼續(xù)規(guī)律隨診、定期評估病情。2022年10月21日271
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闕文忠副主任醫(yī)師 福州市第一總醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 在前面一個視頻啊，我們已經(jīng)提到了，在年輕時就應(yīng)該要開始做好骨質(zhì)疏松的防治，吃好喝好睡好運動好，那么在平常的飲食結(jié)構(gòu)要怎樣呢？一個就是要注意這個優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，適度的補充鈣和維生素D，平時呢，養(yǎng)成喝奶的習(xí)慣，每天一斤奶，一斤奶是500毫升，含有500毫克的鈣，另外呀，魚肉蛋白蝦可以補充這些優(yōu)質(zhì)的蛋白，而維生素D呀，在我們的飲食當(dāng)中是很難攝入足夠的，這個就需要我們考慮從體外補充維生素D，比如說可以多曬曬太陽，主要是曬胳膊腿就好了，有利于維生素D的吸收。還有就是適度的運動，不同年齡段選擇不同的運動方式，年輕人呢，可以選擇運動強(qiáng)度相對大一點的，比如說跑跳都是可以的，老年人呢，要選擇適合自己的運動等級別影響到心腦血管，比如說。 說走走路，微微的出出汗就好了，還有一個就是生活的良好習(xí)慣是非常重要的，最好是戒煙戒酒，吸煙啊，會讓我們骨質(zhì)疏松，喝酒呢，對我們的身體也是不好的。其實啊，看骨質(zhì)疏松就跟調(diào)血壓調(diào)血糖是一樣的，也是需要長期進(jìn)行熱尿的，如果你的骨量上來的點，我們就可以少吃點藥，骨量少了，我們就定向的進(jìn)行補充，雖然啊，我們避不開衰老，但是我們看骨質(zhì)疏松就會延緩我們衰老的進(jìn)程，讓我們的身體更健康2022年10月20日83
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孫勝副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 骨科 骨質(zhì)疏松性骨折是由于骨量降低及骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨骼脆性增加而在低能量外力作用后發(fā)生的骨折。近年來，骨質(zhì)疏松性骨折的骨科治療取得了一定的進(jìn)展，但骨折后再骨折的防治效果仍不盡如人意。主要原因是僅少數(shù)患者接受過骨質(zhì)疏松癥的診斷、評估和規(guī)范化治療，多數(shù)患者暴露在極高的再骨折風(fēng)險中；另外醫(yī)務(wù)人員對主要部位骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折防治的臨床管理歸屬（包括隨訪）問題認(rèn)識不清，防治策略缺乏規(guī)范性和完整性。為規(guī)范治療、提高療效，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會與中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會共同制訂了《骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折防治專家共識》。共識制訂遵循改良Delphi法，形成10條循證醫(yī)學(xué)推薦意見，旨在提高骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折防治的規(guī)范化與科學(xué)性。2022年10月20日257
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