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2023年05月04日
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俞一飛主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 內(nèi)分泌科 我國是世界上糖尿病患者最多的國家，其防治工作仍然艱巨。一提到降糖藥，相信很多人都認(rèn)識經(jīng)典降糖藥“二甲雙胍”，這是糖尿病患者最常使用的降糖藥物之一。事實上，不少新型降糖藥廣泛應(yīng)用于臨床，比如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。那么，具體都包含哪些藥物？不同的藥物都有什么特點？具體應(yīng)該如何使用？下面結(jié)合最新發(fā)布的專家共識一起來學(xué)習(xí)，希望能對大家有所幫助！1、GLP-1RA的作用機制和藥理效應(yīng)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）最早于1987年被發(fā)現(xiàn)，相較葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）能更有效地促進胰島素分泌、降低血糖峰濃度；在餐后數(shù)分鐘內(nèi)即可從遠端回腸和結(jié)腸處的L細胞分泌釋放，并以葡萄糖濃度依賴性的方式調(diào)節(jié)胰島素分泌。GLP-1的促胰效應(yīng)為葡萄糖濃度依賴性的，效應(yīng)強度與血糖水平關(guān)聯(lián)，不易誘發(fā)低血糖。此外，其還可以促進胰腺β細胞增殖和生長、減少胰高血糖素分泌、增加外周組織葡萄糖攝取和處理。目前，GLP-1成為血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要靶點。研究證實，GLP-1受體（GLP-1R）存在于胰腺、心臟、冠狀動脈血管、腎臟、胃腸道、大腦的下丘腦和海馬區(qū)等處。所以說，GLP-RA作用于受體后產(chǎn)生的藥理效應(yīng)廣泛。GLP-1RA作為糖尿病治療領(lǐng)域的一類新型降糖藥，可顯著改善糖尿病患者的一些關(guān)鍵性病理生理缺陷。除降糖效應(yīng)外，還可以減少心血管死亡、改善動脈粥樣硬化、增加飽腹感、減少攝食、減輕體質(zhì)量、降低收縮壓、改善血脂譜等。目前，此藥的發(fā)展已經(jīng)歷了從短效（每日2～3次注射）到長效（每日1次注射）再到超長效（每周1次注射）的發(fā)展歷程。2、GLP-1RA的分類和藥代動力學(xué)特點我國現(xiàn)已上市的GLP-1RA共有8種，均為注射劑型；尚未在國內(nèi)上市的口服司美格魯肽也顯示了良好的降糖療效和心血管安全性。盡管GLP-1RA共享相同的藥理作用機制，但不同GLP-1RA在藥物結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征上存在較大差別，所能帶來的臨床獲益也不相同。3、GLP-1RA的適應(yīng)證和禁忌證（1）適應(yīng)證國內(nèi)批準(zhǔn)上市GLP-1RA的藥品說明書適應(yīng)證：均為單用/聯(lián)用二甲雙胍、磺酰脲類口服降糖藥療效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制。其中，利拉魯肽和司美格魯肽注射液還被批準(zhǔn)用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險。而在美國，批準(zhǔn)利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽注射液用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。此外，利拉魯肽注射液（3.0mg）和司美格魯肽注射液（2.4mg）還被美國FDA批準(zhǔn)用于成人體質(zhì)量管理，主要適用于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30kg·m2的患者，或是BMI≥27kg·m2同時伴有并發(fā)癥的患者。（2）禁忌證臨床前研究結(jié)果提示GLP-1RA可增加實驗動物甲狀腺髓樣癌（MTC）的風(fēng)險。美國FDA，禁止利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制劑和司美格魯肽應(yīng)用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者；度拉糖肽、艾塞那肽周制劑、司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽的國內(nèi)藥品說明書包含同樣的禁忌證說明。4、GLP-1RA的臨床效應(yīng)（1）降糖作用GLP-1RA具有強效的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn)其對糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）均有影響。在2023版ADA指南中，根據(jù)降糖藥物的降糖療效，將度拉糖肽（高劑量）和司美格魯肽列為“降糖療效非常高”的藥物，其他GLP-1RA列為“降糖療效高”的藥物。（2）減重作用共識指出：GLP-1RA可使單純肥胖/超重的成年人獲得臨床上有效的減重作用。最近的臨床試驗證據(jù)也證實了GLP-1RA作為有效的減重藥品的有效性和耐受性。但需要注意的是，GLP-1RA用于減重時的劑量應(yīng)更大。目前研究表明，司美格魯肽2.4mg/w、利拉魯肽3.0mg/d、艾塞那肽10μg/d、艾匹那肽6mg/w均顯示了良好的減重效果。（3）心血管保護作用目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護作用，其中利拉魯肽是第1個證實具有心血管獲益的GLP-1RA。2020年美國糖尿病協(xié)會《心血管疾病和風(fēng)險管理：糖尿病醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)—2020》也建議：對于伴有動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭（HF）、高血壓、血脂異常、冠心病家族史等多個危險因素的2型糖尿病患者，推薦使用具有心血管益處的GLP-1RA。（4）腎臟保護作用共識指出：從腎臟保護、心血管保護和改善血糖控制的角度考慮，合并腎病的T2DM患者可以使用具有腎臟和心血管獲益的GLP-1RA進行治療（如利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽）。（5）合并非酒精性脂肪性肝病治療作用對糖尿病合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的治療以改善高血糖和減重為中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽）被證實對治療脂肪肝有效，可減緩纖維化進程，且降低心血管風(fēng)險。（6）多囊卵巢綜合征治療作用GLP-1RA因其在減輕體質(zhì)量和相關(guān)高雄激素血癥和代謝參數(shù)改善方面的有效性，已被探索用于多囊卵巢綜合癥PCOS的治療。共識指出：在為超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴隨危險因素、和/或正在尋求不孕癥治療的PCOS女性制定治療策略時，艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1RA單獨使用或聯(lián)合二甲雙胍是較好的選擇。但應(yīng)注意，GLP-1RA用于PCOS的治療屬于超說明書用藥的范疇，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意做好備案同時做好知情同意。5、GLP-1RA在特殊人群中的使用（1）老年T2DM患者共識指出：對沒有禁忌證的老年T2DM患者，合理使用GLP-1RA和SGLT2i在降糖的同時可能具有改善心、腎結(jié)局的作用。但當(dāng)GLP-1RA與磺酰脲類降糖藥物合用的時候，應(yīng)基于血糖水平、肥胖程度和聯(lián)合用藥進行個體化治療。（2）兒童和青少年患者我國尚未批準(zhǔn)任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童和青少年T2DM患者。（3）妊娠或哺乳期婦女不推薦其在孕前或妊娠婦女中使用，服用該類藥物建議避孕。此外，部分GLP-1RA在動物實驗中被證實可經(jīng)乳汁分泌，故不推薦哺乳期婦女使用這類藥物。（4）肝、腎功能不全的患者6、GLP-1RA不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理（1）胃腸道反應(yīng)GLP-1RA的主要不良反應(yīng)為輕到中度的胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，多見于治療初期，呈一過性，隨著使用時間延長逐漸減輕。胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性，臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量，在患者可耐受的情況下盡量避免停藥，不耐受者應(yīng)停藥并及時更改為其他治療方案。（2）低血糖GLP-1RA單獨使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物（如磺脲類、胰島素）聯(lián)用時低血糖的發(fā)生風(fēng)險增加。在聯(lián)合使用GLP-1RA與磺脲類藥物或胰島素時，應(yīng)告知患者在高危作業(yè)時（如駕駛或操作機械）采取必要措施防止發(fā)生低血糖。（3）其他少見或罕見不良反應(yīng)7、GLP-1RA的用藥指導(dǎo)（1）患者用藥教育用藥前應(yīng)重點告知患者或家屬GLP-1RA的使用方法和使用劑量，確?；颊呋蚣覍倏梢哉_進行注射。用藥期間囑監(jiān)測血糖變化情況并做好記錄，以便復(fù)診時醫(yī)生可以根據(jù)血糖狀況調(diào)整用藥；同時還應(yīng)控制飲食結(jié)構(gòu)，低糖、低脂飲食，適當(dāng)運動，以更好控制血糖和體質(zhì)量等。此外，還應(yīng)告知患者或家屬可能發(fā)生的不良反應(yīng)（包括相關(guān)癥狀），以及不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。最后要告知患者正確的藥品儲存方法，如冷藏于2℃～8℃冰箱中。（2）注射方法的指導(dǎo)GLP-1RA的注射頻次根據(jù)藥代動力學(xué)特點各有不同，注射裝置也都不盡相同，使用前要根據(jù)說明書的詳細步驟教會患者或家屬進行正確的注射。（3）藥品儲存方法的指導(dǎo)GLP-1RA應(yīng)冷藏于2℃～8℃冰箱中，不可冷凍。首次使用后，一般可在室溫條件下貯藏或冷藏在2℃～8℃冰箱中，蓋上筆帽避光保存。寫在最后：GLP-1RA是一種相對安全有效的新型降糖藥物，隨著認(rèn)識的逐漸加深，臨床地位不斷改變，應(yīng)用范圍越來越廣。大家在使用前、使用過程中都應(yīng)警惕，充分了解患者的情況、評估用藥安全性及有效性，合理的選擇藥物，更好的控制患者的血糖，提高生活質(zhì)量！2023年05月02日438
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張銘主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 冠心病中心 近期門診經(jīng)常有新老患者咨詢他汀會不會導(dǎo)致糖尿病，也有一些患者抱怨自己近期血糖高于正常水平與服用他汀有關(guān)，確實近期有臨床研究顯示：部分他汀類藥物是可以升高血糖的，他汀類藥物治療5年，糖尿病風(fēng)險增加28%，但是我們要權(quán)衡利弊，算總賬，相比心腦血管疾病的致死率來講，長期服用他汀凈受益會更大。每種他汀對血糖影響略有差別，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀對血糖影響較大，匹伐他汀及普伐他汀影響較小。????阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀5種他汀，均可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。但他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠遠大于新增糖尿病風(fēng)險，每增加一例新發(fā)糖尿病，同時減少9個心肌梗死、卒中和心血管死亡。我們可將糖尿病風(fēng)險降到更低，方法就是控制他汀劑量。各種他汀用的劑量越大，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險越大。研究顯示，匹伐他汀是目前唯一未見增加新發(fā)糖尿病的他汀類藥物。專家認(rèn)為，這可能是匹伐他汀的使用劑量遠遠小于其他他汀。從表中可看到，匹伐他汀是各種他汀中劑量最小的。從這個表可以看出：無論任何種類他汀即使增大幾倍劑量，但低密度膽固醇降低的幅度并不大，更不會翻倍，但其帶來的副作用和費用成本大大增加，這也是不主張大劑量他汀使用的原因，血脂控制不理想可以聯(lián)合使用伊折麥布，經(jīng)濟條件可以的甚至可以選擇PCSK9抑制劑。2023年05月02日1633
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張黎主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 神經(jīng)外科 這是上肢做的正中神經(jīng)，腕尺管的尺神經(jīng)，還有腦神經(jīng)的淺支那邊也做了，一共六神經(jīng)，做完這次手術(shù)之后，上肢的疼痛有好轉(zhuǎn)嗎？ 好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)了大概百分之多少？大概有60到70吧，手指的麻木有變化嗎？媽媽，這倆變化，這倆有好轉(zhuǎn)，這倆基本上沒有了麻木大這三個呢，這倆沒減，這倆本上也減得少，減得少，減少沒有完全消失，過一兩個月就會完全消失。 還要咱們處理，不用減輕它的麻，不用它現(xiàn)在周圍組織是腫的，腫的時候它會對神經(jīng)構(gòu)成一定的擠壓，所以說讓你覺得麻木緩解的不是那么的明顯，過一兩個月這種組織水腫，因為手術(shù)造成的組織水腫完全消退了之后，你會感覺到越來越好。2023年04月26日36
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張黎主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 神經(jīng)外科 那癥狀哪些有有改善，哪些沒改善？麻麻木，麻木比以前強點，強了有一半嗎？有一半術(shù)前有疼痛嗎？沒腹疼就麻就是麻，你的主要癥狀什么？就是麻？發(fā)涼嗎？發(fā)涼發(fā)涼，發(fā)涼有沒有好轉(zhuǎn)？絕對熱合點。 發(fā)涼也有好點，好了有一半嗎？差不多吧，樹前有火燒的感覺沒有，主要是麻木和發(fā)涼，各自都好了一半左右，還能繼續(xù)恢復(fù)。 看看傷口。 待會兒有人來教你怎么換藥，明天出院，你是北京的是吧？你要是想觀察傷口，不用掛號，每周三可以來找我，拆線時間是術(shù)后15天到20天之間。2023年04月21日26
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張樹丹主任藥師 大連市中醫(yī)醫(yī)院 藥學(xué)部 ①妊娠和哺乳期女、患有急性病癥如心肌梗死、大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷者，可短期改用胰島素治療。對初發(fā)糖尿病者、青年發(fā)病者、有酮癥傾向、身體消瘦、空腹血糖>11.1mmol／L者，應(yīng)盡早給予胰島素治療。②老年人：因為對低血糖的耐受能力差，不宜選用長效、強力降糖藥，而應(yīng)選擇服用方便，降糖效果溫和的降糖藥，如瑞格列奈。③兒童：1型糖尿病選用胰島素；2型糖尿病選用二甲雙胍。④依從性差者：經(jīng)常出差，進餐不規(guī)律者，可選用每日服1次的降糖藥，如格列美脲。2023年04月15日111
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趙玲主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 長效胰島素用來補充基礎(chǔ)胰島素的缺乏，所以也稱基礎(chǔ)胰島素。其劑量調(diào)整主要看空腹血糖。對空腹血糖和餐后血糖的關(guān)系，常形容是水漲船高的關(guān)系，所以空腹血糖下降餐后血糖也會有相應(yīng)數(shù)值的下降。長效胰島素包括德谷胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。那患者如何自己調(diào)整長效胰島素的劑量？比如說空腹血糖的目標(biāo)值是5一7。那么如果空腹血糖＞7，則長效胰島素可以加1到2個單位，一般無低血糖的話，2一3天調(diào)整1次劑量。如果空腹血糖低于5的話。則長效胰島素減1一2u，沒有低血糖的情況下，也是2一3天調(diào)整一次藥物劑量。所以對于使用胰島素皮下注射的患友，一是要學(xué)會并自我監(jiān)測血糖（空腹及餐后或睡前），二是要掌握簡單的調(diào)整劑量規(guī)則。三是必要時及時復(fù)診。四是嚴(yán)格防范低血糖。祝大家周末快樂！2023年04月15日578
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.餐時胰島素。主要作用是控制餐后血糖，包括短效人胰島素和短效（速效）胰島素類似物。用藥時間：短效、速效胰島素起效快，作用持續(xù)時間短，通常在餐前注射。具體用藥時間，短效胰島素需嚴(yán)格在餐前30分鐘皮下注射；速效胰島素則可在餐前即刻注射。值得注意的是，注射胰島素之后，務(wù)必要按時進餐，否則很容易導(dǎo)致低血糖。2.基礎(chǔ)胰島素。主要作用是控制非餐時的基礎(chǔ)胰島素水平，包括中效人胰島素（NPH）、長效胰島素（PZI）和長效/超長效胰島素類似物。主要用來控制空腹血糖和餐前血糖。用藥時間：中效、長效胰島素起效較慢，作用持續(xù)時間長，通常在睡前注射，這樣胰島素能在體內(nèi)緩慢起效，且作用時間足夠長，尤其是長效胰島素類似物，作用時間長達24小時甚至更長，因此能夠覆蓋整個睡眠時間內(nèi)所需要的胰島素，且很少導(dǎo)致夜間低血糖。3.預(yù)混胰島素。包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物，可以兼顧控制空腹血糖和餐后血糖。用藥時間：預(yù)混胰島素通常在早、晚餐前，一天兩次注射（可根據(jù)醫(yī)生指導(dǎo)，在午餐前加用口服降糖藥），有些類型的預(yù)混胰島素可以三餐前注射。這樣基本可以覆蓋全天基礎(chǔ)和餐后血糖。預(yù)混胰島素注射時間，一般根據(jù)預(yù)混胰島素中短效/速效胰島素的種類來決定，如果是速效胰島素，則餐前即刻注射；如果是短效胰島素，則需嚴(yán)格在餐前30分鐘注射。4.雙胰島素類似物。雙胰島素類似物中的“餐時胰島素”成分可快速起效控制餐后高血糖，“基礎(chǔ)胰島素”成分能更好地控制空腹血糖。用藥時間：目前上市的雙胰島素類似物主要為德谷門冬雙胰島素，一般由0.1~0.2U/kg/d起始，主餐前注射，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量直至達標(biāo)。肥胖或HbA1c＞8.0%的患者，可以選擇更高的起始劑量。2023年04月05日347
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