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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科-肺外科 同時發(fā)現(xiàn)了多個高危肺部病灶后如何處理，將來會怎樣，這是不是個很令人焦慮的問題呢，本文將聚焦這些問題進行解答。流行病學調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位。隨著時代發(fā)展，肺癌的流行病學也有新的特點。多原發(fā)肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同時或異時發(fā)生≧2個原發(fā)肺癌。1924年已有學者提出MPLC的概念，隨著近年胸部CT檢查技術(shù)的發(fā)展和人群癌癥篩查意識的增強，MPLC患者數(shù)量快速增加。而且，以非小細胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式也發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周圍型"病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。目前，廣為使用的臨床鑒別依據(jù)是Martini-Melamed診斷標準。同時性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的診斷標準是：1.雙肺同時發(fā)生或在間隔6個月以內(nèi)發(fā)生病變；2.經(jīng)病理診斷證實是惡性腫瘤，其組織學類型不同，組織學類型相同時：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移；3.除外復發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時性多原發(fā)肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.組織學類型不同；2.組織學類型相同時：無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺時，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。這一基于臨床指標的判斷標準有很強的實用價值，但其較為粗略?，F(xiàn)階段，胸外科處理最多的是同時性多原發(fā)肺癌。sMPLC領域仍有諸多尚未得到解答的問題。術(shù)前如何明確診斷并制定手術(shù)方案、如何進行個體化的隨訪和治療，多原發(fā)肺癌分子特征有何特異性，是臨床需要解決的問題。一．sMPLC的術(shù)前診斷肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況，而sMPLC大多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推薦利用肺腺癌的組織學亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出使用分子遺傳學分析進行輔助判斷，即利用特異的分子標志物或基因突變位點加以鑒別[14]。研究者們開始試圖利用不同的分子遺傳學指標來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實施具有一定的技術(shù)難度，尚得到廣泛認可的方案。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點及影像學特征鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。目前尚無診斷MPLC的金標準，多灶性肺癌也無統(tǒng)一分期標準。第8版肺癌分期系統(tǒng)首次單獨描述多灶性肺癌。按臨床病理特點，多灶性肺癌可分成4種類型，分別是第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌、伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的實體肺癌和炎性肺癌。前兩者為MPLC，后兩者為肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。對同時性多原發(fā)肺癌的病灶，術(shù)后的病理類型多為腺癌，螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的細節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對sMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、增強窗可見強化等，而且腫瘤倍增時間較長，可以作為鑒別轉(zhuǎn)移癌的影像學依據(jù)。各個腫瘤具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點。二．sMPLC的治療目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權(quán)威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，如Mun等報道I期sMPLC5年生存率可高達75.8%，遠高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應盡量爭取及時手術(shù)切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時最大限度地保留正常肺組織。同時性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個病灶的治療策略是：1.在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；2.盡可能完整有效地切除腫瘤；3.盡可能多地保留健康肺組織；4.術(shù)后應采取多學科綜合治療，以提高生存率。然而，如何準確的識別主病灶，“同質(zhì)性”的多發(fā)結(jié)節(jié)如何準確的處理，哪些結(jié)節(jié)需要手術(shù)處理，具體的手術(shù)方式，哪些結(jié)節(jié)可以保留、觀察，淋巴結(jié)清掃術(shù)或淋巴結(jié)采樣術(shù)對于不同類型的sMPLC是否必要，同期手術(shù)或分期手術(shù)的選擇，現(xiàn)仍缺乏外科手術(shù)的標準。2013年一項Meta分析總結(jié)了影響MPLC根治術(shù)后的預后影響因素。該項研究共計納入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理類型，有一半的腫瘤位于同側(cè)。大多數(shù)患者有2個病灶，11%的患者有≧3個病灶?；颊咧形簧鏁r間52個月，這一結(jié)果更接近早期肺癌而非轉(zhuǎn)移性肺癌。不良預后分析中，N2是最主要的不良預后因素。盡管肺葉切除是肺癌根治的首選術(shù)式，楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)可能導致更高的局部復發(fā)率，但亞肺葉切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍廣泛應用于MPLC的外科治療中。Guo等認為，病灶>2cm的sMPLC預后明顯差于病灶<2cm者，所以建議對這部分患者的較大病灶施行肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清除術(shù)，較小病灶行亞肺葉切除術(shù)，必要時輔以化學治療或靶向治療；對于<2cm的病灶或病灶≧3個的患者，盡可能行亞肺葉切除術(shù)；對于病灶位于雙側(cè)者，優(yōu)先行分期手術(shù)，但目前分期手術(shù)間隔時間并無統(tǒng)一定論。sMPLC的手術(shù)原則應當遵循先切除分期較晚、對預后影響較大病變，再處理其他病變。同時，條件許可時行多病灶基因檢測，以確定病灶間關(guān)系，并為日后可能的靶向治療提供依據(jù)。三.?sMPLC的預后及基因組學研究目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)并不能完全正確地的反映sMPLC的生存和預后。現(xiàn)在的處理方式是將多發(fā)病灶單獨分期，分期較高者作為患者最終分期?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，MPLC預后遠好于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。然而，每個原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是"同時"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，其組織學類型也可能會有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機制上多數(shù)學者支持"多中心性起源"的概念，有研究證明已發(fā)生惡性腫瘤的個體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進一步的研究。相比于同樣分期的單發(fā)肺癌，sMPLC是否更容易出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況，現(xiàn)在缺乏數(shù)據(jù)，如何進行術(shù)后隨訪、哪些患者可能需要術(shù)后輔助治療，現(xiàn)在仍沒有標準。需要進一步了解MPLC的分子特征，其病理標本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應用指證。隨著二代測序的普及，近幾年有研究通過全基因組或外顯子測序方式從腫瘤異質(zhì)性和基因進化角度對MPLC進行分析。有學者通過對MPLC的全外顯子測序認為MPLC存在很大的腫瘤異質(zhì)性。另外一些學者則通過研究證實MPLC多個病灶間擴展進化和趨同進化并存，分子靶向治療可能在MPLC治療中發(fā)揮重要作用。通過對早期多發(fā)磨玻璃樣肺腺癌進行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣肺癌多病灶間存在相同的克隆，推測早期肺腺癌可能通過氣腔播散形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。這些研究都說明，sMPLC的分子特征與單原發(fā)肺癌可能存在不同，導致腫瘤的生物學特征不同。多原發(fā)肺癌進化及各克隆灶的形成是一個長期復雜的過程，理論上多原發(fā)肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因發(fā)生體細胞突變，如p53點突變、X染色體失活或雜合性丟失(LOH)等。因此應該存在某一個或多個基因標志物，獨立且突變率發(fā)生較高，出現(xiàn)較早且貫穿于整個過程，而在肺癌進化過程中各克隆產(chǎn)生了不同的體細胞突變。抑癌基因p53的突變在肺癌中十分常見，且大多是點突變，在非小細胞肺癌中(NSCLC)高達50%，可能符合多原發(fā)肺癌標志物的要求。另外，X染色體基因失活(X-?inactivation)也可用于檢測克隆與腫瘤間的聯(lián)系，不過這種技術(shù)僅用于女性患者。雜合性丟失(LOH)為一個多態(tài)位點從種系雜合性到純合性的轉(zhuǎn)變，喪失一個等位基因標志。LOH分析方法是依靠單核苷酸多態(tài)性和微衛(wèi)星基因型的比較或腫瘤DNA樣本和病例匹配正常非瘤組織中獲取DNA樣本的比較。2017年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項大樣本的非小細胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究報道，通過對327個區(qū)域進行了全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)EGFR、MET和BRAF突變大部分屬于早期突變和克隆性突變，而參與DNA損傷修復等維持基因組完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的腫瘤發(fā)生突變，并且時間軸上發(fā)生較晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的擴增，基因拷貝數(shù)的異常導致染色體不穩(wěn)定性，這與腫瘤復發(fā)有著重要的相關(guān)性?？赡芴崾径嗫寺≡钤诜伟┰缙谠谙嗤闹掳┉h(huán)境，產(chǎn)生了某一個或多個基因的高頻點突變。因此通過全外顯子測序，對肺癌克隆的進化機制的闡明，起著關(guān)鍵作用，而通過多原發(fā)肺癌各配對癌癥進行二代測序研究，將對肺癌的發(fā)生的異質(zhì)性、演變、治療及耐藥等方面的研究具有重要意義?，F(xiàn)階段無大樣本的后續(xù)研究，可能成為今后研究熱點之一。隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻。目前，大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預期，隨著MPLC研究的廣泛展開和不斷深入，將會有更加合理規(guī)范的指南以引導臨床實踐。2022年05月26日
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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 這是一位老年男性，吸煙四十年，每天一包，今年五月我院CT顯示左肺上葉軟組織腫塊伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)。查看患者上一次CT是21年一月份，距現(xiàn)在一年四個月，當時CT顯示肺氣腫改變，其他肺部情況正常，肝臟正常。在此之前，連續(xù)三次，每次間隔在半年多左右于我院CT體檢顯示肺氣腫?；颊卟±泶_診小細胞肺癌，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時伴有肝臟轉(zhuǎn)移。小細胞肺癌惡性度高，與吸煙相關(guān)，同時肺氣腫是肺癌的高危因素，吸煙伴有肺氣腫的尤其是老年男性，體檢時間最好不超過一年一次。2022年05月26日937
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 我給大家講過，如果肺癌是那種磨玻璃結(jié)節(jié)，尤其在比較小的時候，是很少的癥狀的，都是體檢或者偶然拍片子發(fā)現(xiàn)，那種肺癌手術(shù)治療效果很好。但不是所有的朋友體檢意識都那么強，也不是所有的朋友都有這個偶然的機會去拍CT。如果出現(xiàn)了咳嗽，胸悶，痰中帶血等癥狀再來醫(yī)院就診，如果肺長了東西，很多都是中晚期肺癌。有一位55歲的男士，平時身體狀態(tài)非常的好，就是最近一段時間總出現(xiàn)痰中帶血絲。起初還不在意，但后來和家屬說過之后，家屬就警覺起來，帶著他到醫(yī)院做了胸部CT，果然發(fā)現(xiàn)了肺部有一個6厘米的腫瘤，到我這里來住院，我給做了增強CT，發(fā)現(xiàn)這個腫瘤旁邊的肺門和縱隔淋巴結(jié)都增大了，考慮轉(zhuǎn)移，并且還出現(xiàn)了癌性淋巴管炎，這個腫瘤也和肺動脈關(guān)系非常緊密，這樣的情況手術(shù)治療效果不好，也只能保守治療。這個患者平時抽煙的時間很長，但是從來沒有體檢過，如果他可以按照我推薦的那種方法，每年做一個CT體檢，也許幾年前就發(fā)現(xiàn)了肺部有很小的結(jié)節(jié)，把它切掉，很大概率是不會影響壽命的，但人生沒有如果，只有通過他的病例給其他人以啟示了。2022年05月24日454
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閆飛副主任醫(yī)師 上海市第八人民醫(yī)院 腫瘤科 本文對肺癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進入臨床試驗的“Firstinclass”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進修梳理。一、ALK靶點機制間變性淋巴瘤激酶（ALK）與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號傳導途徑，異常激活后引起細胞向惡性轉(zhuǎn)化并無序增殖。2007年，日本肺癌患者中首次報道了ALK基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因融合的現(xiàn)象。該融合基因編碼產(chǎn)生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。ALK融合基因存在不同變異，對ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALKTKI）的敏感性可能因此存在差異。ALK融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前研究進展較快的是非小細胞肺癌領域。ALK融合是NSCLC的重要治療靶點，有“鉆石突變”之稱。相比于EGFR經(jīng)典突變，ALK陽性（多表現(xiàn)為ALK重排）在晚期NSCLC中的發(fā)生率相對較低，占3%~5%，屬于相對罕見的靶點，但卻是研究非常活躍的靶點。隨著ALK抑制劑的研究越來越成熟，ALK陽性晚期NSCLC正在逐步實現(xiàn)“慢病化”。第一、二、三代針對ALK的TKI上市，極大地延長了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期。已在中國上市的該類藥物有第一代克唑替尼（Crizotinib）、第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來替尼（Alectinib）及2022年3月剛剛獲批的布格替尼（Brigatinib），適應證為ALK陽性晚期NSCLC的一線及后線治療。首個國產(chǎn)的恩沙替尼（Ensartinib）已于2020年底獲批作為二線治療藥物，近期又獲得了一線治療的適應證。美國TurningPointTherapeuti治療公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑洛普替尼（TPX-0005，Repotretinib）和TPX-0131正處于研究開發(fā)階段，初步臨床研究結(jié)果顯示其效力比克唑替尼高許多倍，還對ROS1、NTRK和ALK陽性的實體瘤顯示出強大的抗癌活性，能夠較好地克服多種ALK耐藥突變，包括ALK復合突變，并且具有優(yōu)越的腦滲透性。二、BRAF靶點機制BRAF基因是一種原癌基因，位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成員之一。BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調(diào)節(jié)因子，使MEK、ERK蛋白相繼磷酸化，是激活參與細胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的BRAF蛋白增強了激酶的活性，其中具有致癌及治療價值的是BRAFV600突變，主要包括V600E和V600K突變，引起下游信號活化而致癌。BRAF突變一般與EGFR、KRAS等突變相互獨立和排斥，并且不同時出現(xiàn)。按照作用靶點的不同，BRAF抑制劑可分為多靶點激酶抑制劑和BRAFV600E（單靶點）特異性抑制劑兩類。特異性BRAFV600E（單靶點）抑制劑，達拉非尼（Dabrafenib）對BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，可聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）用于BRAFV600E突變的肺癌患者。三、CD39靶點機制CD39是一種細胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶（ENTPD）基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，屬于ENTPD1家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產(chǎn)生的細胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途徑是TME中先天性和適應性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應激或死亡細胞釋放的ATP可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應性免疫反應至關(guān)重要。相反，細胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應。eATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細胞外腺苷，抑制免疫反應。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達現(xiàn)象，CD39主要表達于內(nèi)皮細胞和免疫細胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫對腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物ADO的累積，進而降低調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制功能并長期建立免疫抑制性。四、CD70靶點機制正常組織中CD70是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，僅短暫地表達在活化的T細胞、B細胞及成熟的樹突狀細胞（DC）中。CD70受體為CD27，CD27作為一種協(xié)同刺激的T細胞受體，與0X40、4-1BB的共刺激還促進活化T細胞的存活，是T細胞啟動和記憶分化的關(guān)鍵；CD70與CD27的作用可以促進T細胞和B細胞的活化、增殖及分化，調(diào)節(jié)免疫應答。正常情況下CD70主要在活化的淋巴細胞表達，病理情況下CD70高表達于多種腫瘤組織，腫瘤細胞通過表達CD70結(jié)合T細胞受體CD27，慢性的共刺激導致T細胞表達PD-1、TIM-3等免疫檢查點，從而導致免疫功能耗竭，可以誘導免疫逃逸。因此，CD70可作為腫瘤治療的潛在靶點，給腫瘤的免疫治療帶來新的方向。鑒于CD70在肺癌、腎細胞癌、血源性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中均異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及患者的預后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標志物、臨床診斷治療及監(jiān)測疾病預后的新靶點。五、FGFR靶點機制腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關(guān)成纖維細胞；其與正常纖維細胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細胞；活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調(diào)控；同時，其自身還可以分泌成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）。FGF作為FGFR（fibroblastgrowthfactorreceiptor）的配體家族，由22個功能不同的配體組成，其中18個配體通過4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號傳導途徑在多種生理過程如細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。FGFR在多種細胞類型上表達。當FGFR發(fā)生突變或過表達時，會引起FGFR信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過表達和激活，它們可促進腫瘤血管形成和腫瘤細胞分裂增殖等。FGFR作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFR的異常激活。因此，F(xiàn)GFR已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標之一，引起各國藥物學家廣泛關(guān)注。六、FLI1靶點機制Friend白血病病毒插入位點1（FLI1）是E26轉(zhuǎn)化特異性因子轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，主要在造血干細胞和血管內(nèi)皮細胞中表達，作為轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因啟動子或增強子結(jié)合，參與多種基因與蛋轉(zhuǎn)錄與激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。此外，F(xiàn)LI1還具有抑制造血細胞向紅系分化的作用，降低紅系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-1/2和TAL-1的表達。FLI1最初是在Friend病毒誘導的小鼠紅白血病細胞中發(fā)現(xiàn)的，近年來，越來越多研究顯示FLI1在許多惡性腫瘤表達，如尤文肉瘤、小細胞肺癌、嗅神經(jīng)母細胞瘤、惡性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等惡性腫瘤，參與其病理生理過程。七、FRA1靶點機制FOS相關(guān)抗原1（FRA1）屬于FOS蛋白家族，主要與JUN家族蛋白形成AP-1復合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復合物AP-1是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達受AP-1調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族成員之一，原癌基因FRA1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異；可以影響細胞的多種生物學功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關(guān)系仍不清楚。八、KRAS靶點機制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來KRAS一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號通路。但針對RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRAS-G12C抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進GDP與GTP交換。除催化位點外，SOS1還可以在變構(gòu)位點與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為G）突變成了半胱氨酸（代號為C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導致細胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果。基礎科研人員和臨床醫(yī)務人員正在共同努力，希望開辟針對其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細胞肺癌占4%。九、MET靶點機制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時可促進組織的分化與修復，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過表達等。目前認為，MET高水平擴增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實在MET擴增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細胞肺癌患者中活性更強；除用于治療MET擴增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細胞肺癌。十、MIF靶點機制巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是一種酶活性的炎癥性細胞因子，通過作用于抑癌基因p53而促進腫瘤細胞增殖，以及通過腫瘤外泌體促進髓源抑制性細胞（MDSC）形成，抑制了CD8+T細胞的增殖及其抗腫瘤功能，參與先天和適應性免疫反應。MIF發(fā)揮其生物學功能，一方面可以通過非受體介導的內(nèi)吞作用，實現(xiàn)MIF與c-Jun激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-1（JAB1）的相互作用；另一方面，受體依賴型的MIF能夠激活包括PI3K/AKT、MAPK和G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的信號傳導途徑等。此外，MIF還能夠通過直接或間接方式調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因p53的功能。MIF在黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和肺癌等多種腫瘤中過度表達。通過基因敲除或下調(diào)MIF表達不僅可以減少腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，還可以誘導抗腫瘤免疫反應。MIF抑制劑不僅能直接抑制腫瘤細胞生長，同時還能通過抑制MDSC生成，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，具有雙重抗腫瘤功能。另外，在自身免疫性疾病發(fā)展過程中，MIF通過增強促炎性M1型巨噬細胞活性而加重自身免疫性疾病，MIF抑制劑可促進M1型巨噬細胞（炎癥性）向M2型（抗炎性）的轉(zhuǎn)變，重塑免疫平衡。十一、NTRK靶點機制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當受到過度誘導激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無中國人群的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達90%～100%。十二、PD-1/PD-L1靶點機制腫瘤細胞表面表達PD-1的配體，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），該配體與PD-1結(jié)合后，可抑制T細胞的活化并誘導其凋亡，是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1除抑制效應T細胞的功能外，還可誘導Tregs的免疫抑制功能。目前全球共有超過10個PD-1/PD-L1單抗藥物獲批上市。自2014年P(guān)D-1單抗藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗上市以來，PD-1單抗藥物在全球銷售額快速增長。其中，帕博利珠單抗已經(jīng)獲批上市21個適應證，幾乎囊括了美國所有高發(fā)的腫瘤類型。納武利尤單抗也獲批上市13個適應證。在國內(nèi)，獲批的國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、恩沃利單抗、賽帕利單抗及舒格利單抗等。其中獲批適應證最多的是卡瑞利珠單抗，覆蓋了非小細胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發(fā)腫瘤。十三、PRMT5靶點機制蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細胞核和細胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5可與染色質(zhì)重塑復合體SWI/SNF及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基109因、視網(wǎng)膜母細胞瘤家族和程序性細胞死亡。因此，PRMT5有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。十四、RET靶點機制RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。RET基因異?？杀憩F(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國NMPA批準，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效。十五、ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導等過程，調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細胞是腫瘤中更具有干細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細胞的形態(tài)從上皮細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。十六、RSPO靶點機制特異性頂部盤狀底板反應蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強細胞對Wnt配體的反應能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。十七、SHP2靶點機制SHP2是近年新興的一個明星抗癌藥靶點，是由PTPN11基因編碼的細胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），參與細胞增殖、分化和存活，直接作用于受體酪氨酸激酶（RTK）和細胞因子受體的下游，被認為是PTP家族中第一個被證實的原癌蛋白，可以促進多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也因此正在成為治療腫瘤的重要靶標。SHP2的激活突變與努南綜合征等發(fā)育性病理學有關(guān)，并且已在多種腫瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。SHP2在生長因子受體信號下游的信號轉(zhuǎn)導中具有重要作用，主要通過激活RAS-ERK信號通路調(diào)節(jié)細胞存活和增殖；也是PD-1、B淋巴細胞和T淋巴細胞衰減器（BTLA）免疫檢查點途徑的關(guān)鍵介質(zhì)。SHP2活性降低可抑制腫瘤細胞生長，是癌癥治療的潛在靶點。十八、TNFR2靶點機制腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR）的成員。TNFR是先天和適應性免疫細胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動、抑制和凋亡等。TNFR2已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達為表面癌基因，具有促進腫瘤細胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會表達在抑制性免疫細胞中，包括Tregs和髓源抑制性細胞，是免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動力。在急性髓細胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機體的抗腫瘤免疫反應，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預后有關(guān)。2022年05月16日1146
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺上長了東西，其他部位又有惡性腫瘤，那肺上的東西是原發(fā)的肺癌，還是其他部位的轉(zhuǎn)移？需要弄清楚，因為治療方案會不一樣。66歲的張女士，三年前在我們醫(yī)院做的婦科手術(shù)，病理回報是子宮內(nèi)膜癌，當時手術(shù)做的很徹底，也經(jīng)歷了手術(shù)后輔助的化療和放療。但張女士在治療結(jié)束之后，就沒有再注重復查。直到兩個月之前出現(xiàn)了咳嗽癥狀，剛開始也并沒有重視，但后來出現(xiàn)了痰中帶血的情況。到附近的醫(yī)院就診，做腫瘤標志物有些明顯的異常。再進一步的做片子。發(fā)現(xiàn)了肺部有一個占位，腹腔淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)也有增大，于是又回到我們醫(yī)院來住院。醫(yī)院里邊相關(guān)科室的專家為張女士會診，制定下一步的診療方案，我也參加了會診的過程。張女士的肺占位于左下肺，體積不小，其他肺里面都沒有問題。從胸部CT來看，我還是傾向于考慮原發(fā)性肺癌。當然，會診的專家的意見也有兩種，也不能除外有轉(zhuǎn)移瘤的可能。下一步需要明確病理，確定到底是原發(fā)性肺癌還是婦科惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤。通過張女士的病歷告訴大家，如果自己其他部位有惡性腫瘤，那每年至少要做一次胸部CT，不要等有了癥狀再來就診，定期復查是必須的。2022年05月12日746
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張潔霞主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 呼研院-呼吸內(nèi)科 歡迎添加張潔霞主任科普抖音號！日前，國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院赫捷院士和陳萬青教授牽頭發(fā)表在《柳葉刀——全球健康》上的重磅論文，專門針對中國人群，分析了中國各個癌腫由于23種主要致癌風險而導致的發(fā)病比例。論文還進一步分析了在大陸各省市自治區(qū)，因各種致癌風險導致的患癌比例。當大眾在面對身邊這些隱形殺手時，該如何積極應對，逐一擊破呢？中國常見的致癌因素可分為五大類23種風險因素（詳見下表）：各省市各致癌因素導致患癌風險比例由23種可避免的導致癌癥因素所占比例排名，從高到低，前五分別是黑龍江、廣東、吉林、湖北、內(nèi)蒙古；比例最低的五個是甘肅、云南、新疆、西藏和上海，其中上海只有35.2%的癌癥死亡，是全國最低。而在20歲及以上成人中，中國每年有103.6萬人死于23種主要致癌因素引起的各種癌癥，占全部20歲及以上癌癥死亡人數(shù)（約為229萬人）的45.2%。換句話講，只要放控好23種致癌因素，中國45.2%的癌癥死亡可以避免。做到這七點，擊破23大隱形殺手！研究表明，這些致癌風險是可以避免的，這意味著將近103.6萬例可預防的癌癥。我們該如何做呢？①戒煙是頭等大事關(guān)于吸煙的最佳預防癌癥策略是永遠不吸煙。全國有6個省市自治區(qū)的女性最大風險是吸煙，包括黑龍江、吉林、遼寧、天津、內(nèi)蒙古、安徽。一直以來，東北的女性肺癌發(fā)病率都比較高，這和她們吸煙率高密切相關(guān)。在貴州和云南，男性吸煙的比例占到了62.1%和61.4%，而這兩個省也恰好是財政收入對煙草行業(yè)依賴比例最高的省份。對于現(xiàn)有的吸煙者來說，“降低風險的程度取決于您吸煙的年數(shù)以及戒煙前抽取的香煙數(shù)量。如果吸煙不到五年（每天不超過一包），癌癥風險較低，只要你戒煙，你就會降低風險，獲得健康的好處。吸煙者經(jīng)常反駁：“我知道從不吸煙的人，仍然會得肺癌。我為什么要戒煙呢？”然而，科學現(xiàn)實是，吸煙越少，患肺癌的機會越少。如果大家采取低風險群體的生活習慣，尤其是戒煙，可以避免大約80％到90％的肺癌死亡。1991年以來，美國癌癥死亡率降低了26%，其中一半以上歸因于吸煙率的下降。建議：1.戒煙對任何年齡階段的人都有益。2.吸煙導致人均壽命縮短十年以上。3.如果40歲以前戒煙，可以奪回9年壽命。②控制飲酒酒精是1類致癌物，每18個癌癥里面就有1個和喝酒相關(guān)。有充分證據(jù)表明酒精會升高口咽、喉、食管（鱗）、胃、肝、結(jié)直腸、乳腺發(fā)生癌癥的風險，還有部分研究顯示酒精還可能導致肺癌、胰腺癌和皮膚癌。西藏、內(nèi)蒙古皆以喝酒豪爽著稱，飲酒導致癌癥比例排名第1、2位；寧夏比例全國最低，只有9%，巧的也是回族不喝酒?！吨袊用裆攀持改稀罚?016版）建議，男性一天飲用酒精量不超過25克，女性不超過15克，否則即為飲酒過量。25克酒精量是什么概念？大概換算下，請記下：白酒，每次不要超過1兩；啤酒，每次不要超過一瓶；紅酒，每次限制在一紅酒杯左右。③控制體重肥胖不僅會增加患心臟病、糖尿病、骨質(zhì)和關(guān)節(jié)疾病的風險，還會增加患癌癥的風險。這里尤其要提到胰腺癌，它不僅和肥胖有關(guān)，還跟糖尿病有關(guān)。胰腺癌整體在發(fā)達地區(qū)發(fā)病率更高，北京女性中，有6.7%和糖尿病相關(guān)，是全國最高的地區(qū)；而山西、江西和廣西的比例都要低很多，比如江西只有1.5%的女性胰腺癌和糖尿病有關(guān)。各種癌癥與肥胖的關(guān)系詳表體重最保持在標準BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）內(nèi)，即18.5～23.9。ps：體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)÷身高^2(m)此外，男性腰圍要控制在90厘米以內(nèi)；女性腰圍不應該超過80厘米。④健康飲食培根、火腿、香腸、熱狗都被世界衛(wèi)生組織列為第一組致癌物。食用加工過的肉類會增加18%的結(jié)腸直腸癌風險。紅肉也會縮短人的壽命，增加患結(jié)腸癌的風險，特別是當肉被烤或燒烤，甚至是輕微燒傷的時候。雖然紅肉的致癌風險遠不及吸煙的風險高，但減少紅肉的攝入量，并限制食用加工肉類只會降低你患癌癥的風險。從中國整體來看，排第一的致癌風險因素是水果蔬菜攝入不足，占了15.6%，它也是全國14個省的女性第一大風險因素?！吨袊用裆攀持改稀吠扑]每天吃300～500克蔬菜，200～350克新鮮水果。這里要刻意強調(diào)一下蔬菜應為“非淀粉類蔬菜”，即不以淀粉為主的蔬菜，包括各類葉菜、十字花科蔬菜（如西蘭花）、秋葵、茄子等都是非淀粉類蔬菜，但是不包括土豆、紅薯、山藥這類根莖類食物。有研究顯示非淀粉類蔬菜和水果可以降低諸多上呼吸消化道腫瘤的風險，諸如口腔、鼻咽、食管、肺、胃和結(jié)直腸的腫瘤發(fā)病風險。⑤增加運動體育鍛煉不僅有助于減肥或保持體形，而且對癌癥也有預防作用。運動似乎降低了激素水平，改善了我們的免疫系統(tǒng)功能，降低了胰島素和胰島素樣生長因子的水平，也降低了身體脂肪。研究表明，每天至少進行30-60分鐘的中等到高強度體育鍛煉的人患癌癥的風險會降低，尤其是乳腺癌和結(jié)腸癌的風險。此外，其他幾種癌癥的發(fā)病率也有所下降，包括前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌。為了預防癌癥，美國運動指南建議：成年人每周至少應進行150分鐘中等強度有氧運動（如快走）；或75分鐘高強度運動（如慢跑）；或等量的兩種運動組合。⑥遠離病原體對于一般生活中常見的感染，建議如下表：⑦進行癌癥篩查對于大多數(shù)癌癥來說，如果能及早發(fā)現(xiàn)并治療，存活就會更大。要定期進行以下癌癥篩查：乳腺癌篩查、宮頸癌篩查、結(jié)腸直腸癌篩查、丙型肝炎病毒篩查、艾滋病毒篩查、肺癌篩查、肥胖等。2022年05月11日1351
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 癌癥已經(jīng)成為威脅我國居民生命健康的主要殺手，在全國不少大城市惡性腫瘤已成為第一死亡原因.與癌癥發(fā)病情況的肆虐相比，早期治療的患者比例較低，越晚治療往往意味著更為高昂的治療費用、更加痛苦的治療過程以及難以滿意的治療效果.早期腫瘤篩查與例行體檢的內(nèi)容不完全一致.首先，例行體檢往往注重常規(guī)檢查項目的全面性，篩檢手段相對簡單，并不一定包含針對某一特定癌癥的專項檢查手段，包含的部分腫瘤相關(guān)檢查的深度和專業(yè)性相對較低.其次，例行體檢非針對性的化驗及檢查有可能給部分健康人造成精神壓力和經(jīng)濟負擔，需要進行進一步篩查和驗證性檢查，部分情況是由于體檢指標選擇不當造成.而對于腫瘤易感的高危人群的篩查，是目前可行性，性價比最高的，是提高早期癌癥發(fā)現(xiàn)及診斷的重要手段。所以，我們強調(diào)癌癥的風險評估，強調(diào)癌癥的篩查尤為重要。精準篩查——杜絕成為患癌高危人群?1.對于煙齡超20年日均吸煙超20支的45周歲以上的人群，建議每年常規(guī)CT檢查，如有咳嗽不止、咯血、胸痛的癥狀及時就醫(yī)；2.對于長期接受大量放射線及化學有毒物質(zhì)的人群；3.對于常年吸二手煙的人群；4.常年烹飪的廚師及中年女性；5.有肺癌家族史者；高危人群需要每年至少進行一次針對性體檢。建議不做胸片，改做低劑量的螺旋CT平掃。?1.喜歡飲濃茶、吃刺激性粗糙的食物、進食過熱、過快的食物的人群易患食管癌；2.常吃腌制食品?；3.長期酗酒者，飲酒≥15g/d；4.有食管癌家族史者，一級親屬有食管癌病史；5.本人有頭頸部腫瘤病史。對于45歲以上的高危人群每年進行一次消化道造影檢查。?做好這幾點遠離癌癥，防癌從個人開始。在日常生活中多了解防癌知識，提升防癌素養(yǎng)。建立良好的習慣，合理飲食、戒煙戒酒、合理運動、保持體重，以及心態(tài)平衡。消除致癌因素，如HP根治，慢性乙肝患者規(guī)律服用抗病毒。做好疫苗接種，例如乙肝疫苗、HPV疫苗。定期做防癌體檢，結(jié)合體檢者的自身情況和家庭史等，進行相應部位的腫瘤篩查。人們總覺得腫瘤離自己很遙遠，殊不知它可能就潛伏在我們的身體某處。因此，請遠離癌癥危險因素，并定期做好篩查。2022年05月11日655
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張會永主任醫(yī)師 中國醫(yī)大四院 中醫(yī)科 在門診的時候呢，我有一個患者，她是一個70歲的老太太，她就問我，我這一輩子一口煙都沒吸過，怎么就得肺癌了呢？我趕緊給他解釋，其實得肺癌的原因呢，有很多很多，中醫(yī)上講肺瘟焦躁，肺呢，在中醫(yī)里邊說它是一個非常嬌嫩的臟腑，就非常容易受到外邪的傷害。下面呢，我就結(jié)合我們?nèi)粘Ｉ?，跟大家介紹一下，哪五大重要的因素會影響我們的肺臟，給我們的肺臟造成傷害。首先就是慢阻肺，慢阻肺呀，包括腦慢氣啊，它是對肺癌的影響和吸煙的影響是相當?shù)?，甚至呢都能超過吸煙。我們剛才講到的這個患者呢，其實就是患有慢阻肺，由于長期的氣流受限，增加了患肺癌的風險，所以如果您長期感覺氣短。 胸悶上不來氣，一定要及時去醫(yī)院進行檢查。第二個原因呢，就是大氣污染，我們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ姷木褪谴蠹沂熘倪@個PM2.5，因為它含有像氯化養(yǎng)砷吶，放射性的物質(zhì)啊，以及其他的類似苯質(zhì)類的有毒有害的物質(zhì)，它們都能損害我們的肺臟。第三個原因就是病毒感染和真菌感染，有很多人說這種真菌感染，病毒感染我們怎么能碰到，我們會避免的，其實最常見的是一種什么呢？黃曲霉素，黃曲霉素在什么地方呢？就是我們發(fā)霉的食物里邊，它在我們生活中并不少見，比如發(fā)霉的花生，帶2022年05月10日908
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2022年05月01日2329
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鐘代星副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 胸腔外科 眾所周知，肺癌是一種惡性腫瘤，是最常見的肺部原發(fā)性癌癥。與所有惡性腫瘤一樣，肺癌的病因至今尚未完全明確，不過多年臨床研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病與吸煙、職業(yè)暴露、空氣污染、電離輻射、肺部疾病史等高度相關(guān)，其中吸煙是導致肺癌的首要因素。半年前，我接診了一位遠道而來的患者朱大爺，朱大爺今年72歲，直言除了5年前因為膽囊疾病做過一次小手術(shù)，平時對自己的身體很自信，連感冒發(fā)燒都很少，可就在來我院之前3個月，朱大爺突然開始咳血絲，想著自己這50多年的煙齡，朱大爺有種不祥的預感。抱著僥幸心理，朱大爺在家附近的診所輸了一周液，診所醫(yī)生發(fā)現(xiàn)抗感染治療對朱大爺?shù)牟∏闆]有絲毫緩解，甚至咳嗽還越來越嚴重了，就建議朱大爺去市里的醫(yī)院檢查看看，就這樣，朱大爺在家人的陪同下去了當?shù)刈詈玫囊患胰揍t(yī)院，結(jié)果被診斷為左肺非小細胞肺癌。朱大爺?shù)募胰嗽趺匆膊桓蚁嘈?，平時非常健康的一個人，怎么突然就得了癌癥，出于多看幾家醫(yī)院的想法，輾轉(zhuǎn)來我院跨省就醫(yī)。我接診后根據(jù)朱大爺?shù)木駹顟B(tài)及上家醫(yī)院的檢查資料初步判斷疾病處于早期，遂先安撫患者及家人惶恐的情緒，并告知癌癥雖然聽起來可怕，但如果早期發(fā)現(xiàn)，完全有治愈的可能。放松下來的朱大爺健談許多，交談中我發(fā)現(xiàn)朱大爺?shù)纳瞽h(huán)境簡單，除了有重度煙癮，無粉塵或毒物、放射物的接觸史，也沒感染過其他傳染病，一般體格檢查結(jié)果都在正常范圍內(nèi)，于是后續(xù)只安排了胸部增強CT配合纖維支氣管鏡，以及全身骨掃描，檢查結(jié)果與之前一致——左上肺鱗癌，暫未見明確骨轉(zhuǎn)移。肺癌在臨床上分型較多，根據(jù)腫瘤的發(fā)生部位分為中央型和周圍型。根據(jù)組織病理學分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，小細胞肺癌發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病率的15%，多為男性，與吸煙密切相關(guān)，惡性程度高，早期即可廣泛轉(zhuǎn)移；而非小細胞肺癌又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌，約占肺癌總發(fā)生率的85%，其中鱗癌患者大多數(shù)為有吸煙史的老年男性，朱大爺所患的肺癌就是這種，腫瘤通常生長緩慢，轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)根治機會多。在經(jīng)過2次化療后，我為朱大爺做了全麻下肺癌根治術(shù)（左肺上葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)），手術(shù)十分順利。由于朱大爺在剛出現(xiàn)癥狀時就及時就診，并采取了合適的治療方法，癌癥并未轉(zhuǎn)移，這半年來，朱大爺一直按時隨訪，術(shù)后恢復很不錯，不過每次我都要叮囑朱大爺，一定要嚴格戒煙，千萬不要復吸。2022年04月26日237
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