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魯蒙主治醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肺部腫瘤科 肺癌是全球患病率最多和死亡率最高的惡性腫瘤之一。早期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者盡管接受了根治性切除，但仍面臨著術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，隨著疾病進(jìn)展，NSCLC五年的生存率迅速下降（I期82%，II期為52%，III期為36%，IV期為6%）。對(duì)于肺癌術(shù)后患者，在完成規(guī)定的輔助治療后即可進(jìn)入定期復(fù)查階段，后續(xù)僅需定時(shí)返院復(fù)查；而每次復(fù)查對(duì)于大多數(shù)肺癌術(shù)后患者都是一次殘酷的審判，病人長(zhǎng)期生活在腫瘤復(fù)發(fā)的恐懼中，甚至有部分病人需通過藥物緩解焦慮。那么是否有辦法能夠提前判斷腫瘤是否復(fù)發(fā)呢？自從有了MRD，這個(gè)問題可迎刃而解，那究竟什么是MRD呢？在腫瘤患者的血液中存在著一些特定的DNA碎片，這些小片段的DNA來源于腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡和分泌，其攜帶全面的腫瘤基因信息，這些DNA碎片即為循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)。而且，腫瘤在任何階段都會(huì)向血液中釋放ctDNA，并且隨著腫瘤增大，分泌的ctDNA會(huì)越來越多。但是，血液中除存在ctDNA外，還有大量的細(xì)胞游離DNA(cell-freeDNA,cfDNA），其中絕大部分來自正常細(xì)胞，只有極少數(shù)來自腫瘤細(xì)胞；因此，我們需要一個(gè)成熟的技術(shù)，以精準(zhǔn)的手段才能將這些低頻的信號(hào)捕獲并有效鑒別出來。所幸，基因檢測(cè)技術(shù)在近年來飛速發(fā)展，已有少數(shù)基因檢測(cè)公司具備了這樣的技術(shù)，可以通過抽血行ctDNA深度測(cè)序預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，即ctDNA-MRD技術(shù)。MRD指的是分子殘留病灶，全稱叫molecularresidualdisease，指通過檢測(cè)血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）來評(píng)估體內(nèi)的腫瘤殘余狀態(tài)。研究顯示，基于ctDNA的MRD檢測(cè)可以早于傳統(tǒng)的臨床或影像學(xué)方法鑒定出早期NSCLC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)，從而提供提前干預(yù)的機(jī)會(huì)，因此術(shù)后進(jìn)行MRD檢測(cè)是十分迫切的。2021年《非小細(xì)胞肺癌分子殘留病灶專家共識(shí)》的發(fā)布掀起了國(guó)內(nèi)MRD檢測(cè)的熱潮。那么ctDNA檢測(cè)和傳統(tǒng)影像學(xué)檢查有什么不同之處？傳統(tǒng)檢查：是通過CT、MRI、PET-CT等多種方法檢查，腫瘤必須達(dá)到肉眼可識(shí)別的大小后才能被臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，存在一定的滯后性。ctDNA檢查：通過對(duì)腫瘤釋放的DNA碎片的識(shí)別來有效評(píng)估腫瘤的控制狀態(tài)，屬于基因?qū)用娴臋z測(cè)，相當(dāng)于在腫瘤剛開始萌芽階段即可被檢測(cè)到。ctDNA檢測(cè)真的可靠嗎？四川華西醫(yī)院胸外科的劉倫旭教授在ClinicalCancerResearch上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性臨床研究，在非小細(xì)胞肺癌手術(shù)前/術(shù)后3天以及術(shù)后1個(gè)月抽取血液標(biāo)本檢測(cè)其ctDNA水平。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者（不論是術(shù)后3天還是術(shù)后1個(gè)月）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比陰性患者高11倍！進(jìn)一步的分析顯示，針對(duì)術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者開展術(shù)后化療可以有效延長(zhǎng)生存（死亡風(fēng)險(xiǎn)下降70%），而針對(duì)術(shù)后ctDNA陰性患者開展術(shù)后化療則會(huì)降低生存（死亡風(fēng)險(xiǎn)提高3倍）。更值得注意的是，ctDNA-MRD檢測(cè)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查提前273天!另外，在2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭、董嵩教授及其團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)探索基于MRD狀態(tài)的藥物假期策略是否可行研究，研究證實(shí)寡轉(zhuǎn)移的EGFR/ALK突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者通過靶向治療和局部治療后實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），且血液檢測(cè)微小殘留病灶（MRD）為陰性后，暫停靶向治療的可行性，進(jìn)一步證明了ctDNA-MRD技術(shù)的有效性。一項(xiàng)基于生物數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究，納入了2018年3月至2020年6月期間在日本近畿大學(xué)（KindaiUniversity）接受治療的46例臨床分期II-III期的NSCLC患者。所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，包括手術(shù)切除（17例）+/-輔助化療（29例），隨后進(jìn)行監(jiān)測(cè)，排除了過去5年內(nèi)接受過新輔助治療或晚期惡性腫瘤的患者。在術(shù)前和術(shù)后每6個(gè)月采集1次血漿樣本（151份）?；颊叩碾S訪時(shí)間中位數(shù)為20（1.6—42.1）個(gè)月。采集患者切除的腫瘤組織進(jìn)行WES檢測(cè)和匹配的正常血液樣本定制出患者的特異性多重PCRMRDPanel進(jìn)行個(gè)性化的ctDNA檢測(cè)分析（Signatera），以鑒定血漿樣本中的16個(gè)單核苷酸突變位點(diǎn)。結(jié)果顯示，46例患者的中位年齡為73（50—89）歲，其中78%為男性，22%為非吸煙者吸煙，57%患有腺癌。病理分期分布為：I期占26%，II期占39%，III期占35%；pN0的患者占59%。經(jīng)過明確手術(shù)治療后，在界標(biāo)分析定制的時(shí)間點(diǎn)（中位數(shù)為術(shù)后9天，范圍為2—53天）（備：LandmarkAnalysis，界標(biāo)分析常用于生存分析中，是指在隨訪期間設(shè)立一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即LandmarkTime，分別對(duì)該時(shí)間點(diǎn)前后進(jìn)行生存分析，可以避免因隨訪時(shí)間過長(zhǎng)而導(dǎo)致的“領(lǐng)先時(shí)間偏倚”），有5例患者檢測(cè)到ctDNA，這些患者在術(shù)后出現(xiàn)影像學(xué)復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為11個(gè)月（范圍1.6—13.2個(gè)月）。在界標(biāo)時(shí)間點(diǎn)上檢測(cè)到的ctDNA陽(yáng)性與較差的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）有關(guān)（HR=5.3，95%CI：1.8—15.3，p=0.002）。在縱向監(jiān)測(cè)期間還有另外5例患者檢測(cè)到ctDNA。在整個(gè)縱向監(jiān)測(cè)期間的任何時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)到ctDNA都與RFS縮短有關(guān)（HR=12.2，95%CI：4.2—34.9，p＜0.0001）。總體而言，基于ctDNA陽(yáng)性的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)要早于影像學(xué)檢查，中位領(lǐng)先時(shí)間為2.8個(gè)月（0—12.8個(gè)月）。ctDNA陰性與良好的預(yù)后相關(guān)，縱向監(jiān)測(cè)期間內(nèi)ctDNA陰性的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為83.3%（30/36例患者）。J.E.Gray等人此前進(jìn)行了FLAURA研究中ctDNA在早期檢測(cè)疾病進(jìn)展(PD)的探索性分析，結(jié)果顯示80/120例（66%）患者的ctDNA進(jìn)展發(fā)生在PD之前或同時(shí)發(fā)生，中位領(lǐng)先時(shí)間為2.7個(gè)月，與本研究的2.8個(gè)月結(jié)果相近，在其他研究中，如LUNGCA-2研究的結(jié)果顯示，從ctDNA-MRD陽(yáng)性到影像學(xué)復(fù)發(fā)的中位領(lǐng)先時(shí)間為9.1個(gè)月（273天），Gale,D等人的研究結(jié)果顯示，從檢出ctDNA到檢出原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為7.1個(gè)月（212.5天）。因此，這些研究均證實(shí)了ctDNA檢測(cè)在NSCLC中具有預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的價(jià)值。哪些病人適合做ctDNA-MRD監(jiān)測(cè)呢？目前ctDNA的MRD技術(shù)已經(jīng)在早期、中期和晚期肺癌都取得了陽(yáng)性結(jié)果，即都能在這些人群中預(yù)測(cè)未來的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但這并不意味著所有肺癌患者均需行腫瘤微殘留連續(xù)監(jiān)測(cè)，我們接下來從以下幾類人群來進(jìn)一步分析MRD的意義及必要性。1.驅(qū)動(dòng)基因陰性的I-IIIA期可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌眾所周知，I期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，僅需定期復(fù)查CT，無輔助治療指針。但在真實(shí)世界中有不少I期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌患者合并多項(xiàng)復(fù)發(fā)高危因素（低分化、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、氣道內(nèi)播散等），這類病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，可考慮行MRD連續(xù)監(jiān)測(cè)，如持續(xù)MRD陽(yáng)性，提示術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，需要密切隨訪，必要時(shí)行輔助治療。而對(duì)于II-IIIA期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，根據(jù)Impower010研究建議先行4周期輔助化療，后續(xù)予以atezolizumab鞏固治療1年。免疫鞏固治療1年后能否停藥，停藥后是否會(huì)再次復(fù)發(fā)均不得而知，而MRD連續(xù)監(jiān)測(cè)可通過持續(xù)的監(jiān)測(cè)血液中殘留的ctDNA量來判斷疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如MRD持續(xù)陽(yáng)性或者停止治療后MRD由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，均預(yù)示著腫瘤可能在不久的將來即將復(fù)發(fā)，該類病人則不宜停藥，需持續(xù)治療。2.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的I-IIIA期可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌I-IIIA期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后均可考慮MRD監(jiān)測(cè)，根據(jù)ADAURA研究，1B-IIIA期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者建議行奧希替尼靶向輔助治療3年，相比術(shù)后輔助化療，靶向輔助療效更佳，但是目前同樣沒有好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，建議行MRD連續(xù)監(jiān)測(cè)，如術(shù)后MRD監(jiān)測(cè)持續(xù)陽(yáng)性，預(yù)示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，需堅(jiān)持靶向輔助治療，必要時(shí)調(diào)整輔助治療方案；而MRD持續(xù)陰性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，僅需完成規(guī)定的靶向輔助治療，甚至可嘗試在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下提前停藥。IA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，即使存在EGFR突變也無靶向輔助治療指針，如合并高危因素且持續(xù)MRD陽(yáng)性預(yù)示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議盡早開始靶向輔助治療；3.III期潛在可切及不可切除的非小細(xì)胞肺癌潛在可切的III期非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期治療至關(guān)重要，需要通過積極的全身治療使腫瘤退縮后行局部治療，爭(zhēng)取達(dá)到治愈的目的；而通過MRD連續(xù)監(jiān)測(cè)能夠有效的判斷治療療效以及體內(nèi)腫瘤細(xì)胞殘留情況，及時(shí)調(diào)整后續(xù)治療方案；尤其是對(duì)于行化療聯(lián)合免疫治療新輔助治療患者，通過新輔助治療后成功接受了肺癌根治術(shù)，通過MRD監(jiān)測(cè)能夠很好的指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方式及期限；而對(duì)于化療聯(lián)合免疫治療后達(dá)到影像學(xué)CR，同時(shí)MRD持續(xù)陰性的患者，可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下暫緩手術(shù)，甚至不手術(shù)也同樣能達(dá)到治愈的效果。4.晚期非小細(xì)胞肺癌患者??晚期非小細(xì)胞肺癌同樣分為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性及驅(qū)動(dòng)基因陰性人群，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性病人首選靶向治療為基礎(chǔ)的全身治療，并且建議長(zhǎng)期、規(guī)律治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受，而對(duì)于治療后達(dá)到影像CR并且長(zhǎng)期穩(wěn)定的病人可考慮行MRD監(jiān)測(cè)，如MRD陰性可考慮在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下停藥；驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案建議首選化療聯(lián)合免疫治療，后續(xù)免疫維持治療至少2年，而即使治療滿2年停藥后仍然有不少病人會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；因此，對(duì)于這類免疫維持滿2年的病人同樣建議行MRD連續(xù)監(jiān)測(cè)，如MRD持續(xù)陽(yáng)性或者停藥后很快由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，預(yù)示這類病人停藥后腫瘤可能很快進(jìn)展，建議繼續(xù)免疫維持治療。因此，理論上還存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肺癌患者，不論其接受何種治療手段，都適合接受MRD檢測(cè)。如何解讀MRD結(jié)果呢？持續(xù)的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治療有效；持續(xù)的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶徹底清除；持續(xù)的ctDNA上升，MRD水平上升，提示腫瘤負(fù)荷增多，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。而且，ctDNA相比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查提供的長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的預(yù)警期，可以讓我們?cè)谀[瘤較小的階段提前進(jìn)行干預(yù)，提高治療效果。ctDNA-MRD的不足之處首先，關(guān)于這個(gè)技術(shù)的既往報(bào)道多見于回顧性臨床研究，分析結(jié)果存在較大偏倚。迄今為止，早期肺癌、最大隊(duì)列前瞻性、高級(jí)別證據(jù)有限。其次，關(guān)于ctDNA劃定的MRD標(biāo)準(zhǔn)尚無共識(shí)，即ctDNA到了什么程度認(rèn)為存在分子水平的腫瘤殘余，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)還沒完全確定。第三，目前基因檢測(cè)市場(chǎng)魚龍混雜，中間夾雜著大量技術(shù)水平不足、檢測(cè)不規(guī)范的基因檢測(cè)公司，需要認(rèn)真辨識(shí)。而且，MRD需要每3-6個(gè)月檢測(cè)一次，價(jià)格相對(duì)昂貴?？傊?，目前MRD對(duì)于腫瘤病人實(shí)現(xiàn)治療假期有著至關(guān)重要的作用，但是由于檢測(cè)本身技術(shù)含量高，對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求嚴(yán)格，需要在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下挑選合適的檢測(cè)公司。2024年05月15日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 肺癌融合基因檢測(cè)：RNA水平的NGS你聽過嗎？肺癌在我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居于首位。近十年來，分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展及靶向藥物的治療極大地改善了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后。除了EGFR、BRAF等基因突變類型，在NSCLC中，存在許多融合基因，比如ALK、ROS1、RET、NTRK等。相應(yīng)的融合基因靶向藥物也陸續(xù)在國(guó)內(nèi)外獲批上市并應(yīng)用于臨床，為患者帶來了更多的治療機(jī)會(huì)，顯著改善了攜帶融合基因變異NSCLC患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。因此，融合基因檢測(cè)越來越受到關(guān)注。本文結(jié)合近期發(fā)表的《基于RNA-basedNGS檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌融合基因臨床實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)》歸納總結(jié)NSCLC融合基因的檢測(cè)方法及注意事項(xiàng)，并簡(jiǎn)要闡述基于RNA水平的融合基因檢測(cè)的主要優(yōu)勢(shì)及臨床應(yīng)用。01基因融合的概念基因融合是通過染色體反轉(zhuǎn)、串聯(lián)復(fù)制、缺失或易位，合并不同的、獨(dú)立的基因或基因片段的過程，即由于某種機(jī)制（如染色體結(jié)構(gòu)重排引起基因組變異）造成兩個(gè)或多個(gè)不同基因的部分序列或全部序列（編碼區(qū)）首尾相連，置于同一套調(diào)控序列（包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、核糖體結(jié)合序列、終止子等）控制之下，構(gòu)成一個(gè)新的嵌合基因?；蛉诤吓c各種疾病，尤其與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在NSCLC中，常見的驅(qū)動(dòng)融合基因包括ALK、ROS1、RET、NTRK和NRG1等。此外，有研究證實(shí)EGFR、BRAF、MET等常見的點(diǎn)突變驅(qū)動(dòng)基因也會(huì)發(fā)生基因融合變異?？傮w而言，10-15%的NSCLC患者攜帶基因融合變異。02基因融合的檢測(cè)方法目前臨床常用融合基因檢測(cè)方法包括免疫組織化學(xué)（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和二代基因測(cè)序（NGS），近年來，單細(xì)胞基因融合檢測(cè)技術(shù)和nCounter技術(shù)也出現(xiàn)在融合基因檢測(cè)相關(guān)研究中。IHC通過特異性單克隆抗體檢測(cè)融合蛋白表達(dá)情況，具有耗時(shí)短、成本低、自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。但是在缺乏特異性強(qiáng)的檢測(cè)抗體時(shí)，IHC的假陽(yáng)性率和假陰性率均較高（如RET融合）。針對(duì)篩查目的進(jìn)行的IHC檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果，需進(jìn)一步使用其他分子檢測(cè)手段進(jìn)行驗(yàn)證。FISH通過熒光標(biāo)記的DNA探針來鑒別目標(biāo)核苷酸序列，可檢測(cè)拷貝數(shù)擴(kuò)增和染色體結(jié)構(gòu)改變（例如基因重排），其結(jié)果具有一定的可靠性及穩(wěn)定性，對(duì)于驅(qū)動(dòng)融合伴侶未明確的融合形式也可檢出，目前是檢測(cè)融合基因的重要手段。如?ALK斷裂探針（break-apart）被認(rèn)為是ALK融合檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，F(xiàn)ISH技術(shù)也存在一定的局限性。例如，某些罕見或未知的斷裂與融合位點(diǎn)間距可能小于FISH可判讀的最小閾值，從而導(dǎo)致假陰性的產(chǎn)生。此外，檢測(cè)結(jié)果為復(fù)雜的信號(hào)模式的判讀對(duì)于診斷醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)依賴性很高。RT-PCR檢測(cè)基因融合時(shí)可明確融合伴侶，具有較高的靈敏度和特異性，然而?RT-PCR僅能檢出已知融合形式。由于NSCLC有眾多的驅(qū)動(dòng)基因和多樣的變異形式，因此，具有高通量檢測(cè)效率的NGS也廣泛應(yīng)用于NSCLC融合基因檢測(cè)。同時(shí)，當(dāng)FISH和IHC判讀融合基因結(jié)果不一致時(shí)，NGS是一種有效的替代方案。此外，NGS可檢出已知和未知的融合基因類型，彌補(bǔ)常規(guī)檢測(cè)方法通常無法檢測(cè)或無法明確融合伴侶基因的缺陷。NGS不僅可以識(shí)別特定的靶向變異，還可識(shí)別共存的其他基因變異，如TP53突變可能會(huì)減弱ALK融合的NSCLC的靶向治療療效。03基于RNA水平的NGS檢測(cè)NSCLC基因融合多項(xiàng)回顧性及前瞻性研究研究均應(yīng)用了RNA-basedNGS技術(shù)作為融合基因的檢測(cè)方法。相比于基于DNA水平的二代測(cè)序（DNA-basedNGS）檢測(cè)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）公布的NSCLC臨床實(shí)踐指南（2023年第5版）已提出基于RNA水平的NGS（RNA-basedNGS）檢測(cè)可能會(huì)提高ROS1、RET、NTRK、MET14跳突（MET14跳突從RNA水平上表現(xiàn)為13號(hào)外顯子和15號(hào)外顯子發(fā)生融合）的檢出率。該指南同時(shí)指出，對(duì)于在廣泛組合的檢測(cè)中未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的患者（尤其是非吸煙者）考慮采用RNA-basedNGS檢測(cè)，以最大程度地發(fā)現(xiàn)融合基因突變。04DNA水平檢測(cè)融合基因的不足及RNA水平檢測(cè)融合基因的優(yōu)勢(shì)從DNA水平檢測(cè)融合基因不可避免存在如下局限性和挑戰(zhàn)：融合基因檢測(cè)要全面覆蓋非常冗長(zhǎng)且含有大量重復(fù)序列的內(nèi)含子區(qū)域，才能準(zhǔn)確地找到融合斷裂點(diǎn)；內(nèi)含子區(qū)域GC含量變化不利于探針均勻有效地捕獲目標(biāo)區(qū)域片段；不同基因的內(nèi)含子含有非常相似的重復(fù)序列，這一特征不利于序列準(zhǔn)確對(duì)比，影響檢測(cè)準(zhǔn)確性；復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后的剪接加工過程，可能會(huì)影響融合基因檢出。RNA-basedNGS則有望彌補(bǔ)這些不足，用于RNA-basedNGS檢測(cè)的探針僅覆蓋外顯子，探針設(shè)計(jì)難度較DNA更低，可檢出轉(zhuǎn)錄水平剪切形成的基因融合變異。對(duì)于DNA-basedNGS未檢出融合基因的情況下，RNA-basedNGS能夠提高融合基因的檢出率。05RNA-basedNGS檢測(cè)的樣本要求RNA-basedNGS檢測(cè)的樣本多是基于福爾馬林固定的石蠟包埋（FFPE）組織樣本。目前，大多數(shù)RNA-basedNGS檢測(cè)融合基因的研究采用組織檢測(cè)，僅有少數(shù)RNA-basedNGS檢測(cè)融合基因的研究采用液體活檢進(jìn)行檢測(cè)。盡量采用短期內(nèi)的新鮮標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。06基于RNA-basedNGS檢測(cè)NSCLC融合基因?qū)＜夜沧R(shí)共識(shí)一相比DNA-basedNGS，RNA-basedNGS不受內(nèi)含子影響，可提升融合基因的檢出率。建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)NSCLC樣本進(jìn)行一次性同步RNA-basedNGS與DNA-basedNGS的驅(qū)動(dòng)基因變異（融合/突變）檢測(cè)。（強(qiáng)烈推薦）相比DNA水平，RNA水平上融合基因表現(xiàn)為前后兩個(gè)基因外顯子之間的銜接，不受內(nèi)含子的影響，融合點(diǎn)相對(duì)固定，這一特征為精準(zhǔn)設(shè)計(jì)探針或引物提供了先天優(yōu)勢(shì)，也是RNA-basedNGS比DNA-basedNGS檢測(cè)融合基因更具優(yōu)勢(shì)的原因之一。RNA-basedNGS可驗(yàn)證DNA-basedNGS檢測(cè)的罕見融合變異形式。對(duì)于ALK和RET融合基因的罕見融合變異形式，可通過RNA-basedNGS驗(yàn)證其融合功能。目前，一次性取樣并通過DNA-basedNGS和RNA-basedNGS同時(shí)檢測(cè)的技術(shù)已研發(fā)成功并開始應(yīng)用于臨床實(shí)踐。推薦將RNA-basedNGS檢測(cè)基因融合整合到DNA-basedNGS檢測(cè)基因突變中，以提高基因融合的檢出率。共識(shí)二目前RNA-basedNGS可用于檢測(cè)ALK、RET、ROS1、NTRK、NRG1和MET等驅(qū)動(dòng)基因融合。（強(qiáng)烈推薦）NSCLC國(guó)內(nèi)外診療指南一致推薦檢測(cè)的融合基因包括ALK、ROS1、RET和NTRK。因此，NSCLC中RNA-basedNGS檢測(cè)基因融合應(yīng)至少涵蓋上述基因。在條件允許時(shí)，可考慮采用同時(shí)涵蓋ALK、RET、ROS1、NTRK、NRG1融合和MET14跳突的RNA-basedNGS產(chǎn)品進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測(cè)。??MET14跳突是由于RNA剪接異常而造成MET基因14號(hào)外顯子丟失，在DNA層面的突變具有區(qū)域復(fù)雜多樣性，存在功能解讀困難。內(nèi)含子區(qū)域突變和在轉(zhuǎn)錄剪接水平發(fā)生的外顯子融合可能導(dǎo)致DNA-basedNGS出現(xiàn)MET14跳突的漏檢現(xiàn)象。NCCN指南中明確提出RNA-basedNGS可提高M(jìn)ET14跳突的檢出率。共識(shí)三由RNA-basedNGS檢測(cè)的融合基因可指導(dǎo)NSCLC融合變異相關(guān)的靶向治療。（強(qiáng)烈推薦）基于DNA-basedNGS檢測(cè)的驅(qū)動(dòng)基因陰性患者中，RNA-basedNGS可以多檢出10-14.2%可用藥融合變異。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的一線治療，目前的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南和NCCN指南通常建議選擇免疫單藥或者免疫聯(lián)合治療。而現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者接受一線免疫治療的PFS和總生存期（OS）仍劣于一線融合基因相關(guān)的靶向治療。為了降低NSCLC患者錯(cuò)失融合靶向治療機(jī)會(huì)的概率，有必要對(duì)可用藥融合基因進(jìn)行RNA-basedNGS檢測(cè)。對(duì)于DNA水平檢測(cè)融合陽(yáng)性而RNA或蛋白水平檢測(cè)為陰性的患者，靶向藥物治療可能療效不佳，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用。另外，RNA-basedNGS可進(jìn)一步驗(yàn)證DNA層面檢測(cè)到的融合是否轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而降低DNA-basedNGS未檢出基因融合變異時(shí)可能無法從靶向治療中獲益的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)RNA-basedNGS與IHC、FISH或DNA-basedNGS檢測(cè)出現(xiàn)兩種結(jié)果不一致時(shí)，建議通過第三種檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以指導(dǎo)臨床靶向用藥。共識(shí)四RNA-basedNGS可應(yīng)用于所有NSCLC人群，同時(shí)建議更多關(guān)注與融合基因發(fā)生頻率相關(guān)性較高的肺癌患者（如腺癌、女性、不吸煙、腫瘤進(jìn)展快速等）。（強(qiáng)烈推薦）RNA-basedNGS可應(yīng)用于所有NSCLC人群，通過臨床病理生理特征有助于識(shí)別發(fā)生融合基因變異較高的肺癌人群?；谝延械难芯繑?shù)據(jù)，ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1等基因融合主要出現(xiàn)在肺腺癌中，MET14跳突在肺腺癌和肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率均較高，以上靶點(diǎn)均主要集中在女性、不吸煙人群中。因此，對(duì)于具有以上臨床病理生理學(xué)特征的患者，應(yīng)當(dāng)更加注重運(yùn)用RNA-basedNGS的檢測(cè)，盡可能提高靶點(diǎn)檢出率。共識(shí)五FFPE樣本經(jīng)質(zhì)控評(píng)估合格后可用于RNA-basedNGS檢測(cè)融合基因。（強(qiáng)烈推薦）RNA-basedNGS檢測(cè)融合基因優(yōu)先推薦使用組織學(xué)樣本，包括經(jīng)福爾馬林固定后制備的FFPE組織樣本或新鮮（冰凍）組織標(biāo)本。新鮮組織樣本因未經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的室溫暴露或固定包埋處理而RNA降解少、質(zhì)量高，常作為RNA-basedNGS檢測(cè)首選的標(biāo)本類型。對(duì)于無法獲得組織學(xué)標(biāo)本的情況，細(xì)胞學(xué)樣本如胸、腹腔積液等需進(jìn)行腫瘤細(xì)胞量評(píng)估或制作成FFPE樣本，滿足檢測(cè)需求后可嘗試提取RNA進(jìn)行融合基因檢測(cè)。建議盡量使用保存年限較短（3年以內(nèi)）的標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。另外，F(xiàn)FPE樣本中RNA的質(zhì)量和完整性還會(huì)受到其他多種因素影響。因此，組織學(xué)標(biāo)本需經(jīng)質(zhì)控合格后用于融合基因檢測(cè)，以獲得更可靠和準(zhǔn)確的結(jié)果。共識(shí)六RNA-basedNGS檢測(cè)融合基因應(yīng)充分評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量、RNA的完整性、文庫(kù)產(chǎn)量和純度等質(zhì)控信息，需在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)出具RNA-basedNGS檢測(cè)報(bào)告。（強(qiáng)烈推薦）RNA的完整性、文庫(kù)產(chǎn)量和純度直接關(guān)系到檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，測(cè)序前需對(duì)RNA完整性、文庫(kù)產(chǎn)量和純度進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估RNA完整性一般有兩個(gè)常用的指標(biāo)：RIN值和DV200值。RIN值是通過電泳分析RNA樣本中18S和28SrRNA的降解程度而計(jì)算得出。RIN值的范圍從0-10，RIN值越高代表RNA完整性越高；DV200表示RNA樣本中長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的RNA分子占總RNA量的百分比，DV200值越高表明RNA樣本中高質(zhì)量RNA越多，故更適合進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/d3ffaVVKjwIyISIhHU9p9A2024年05月14日236
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津的女士在線上問診平臺(tái)聯(lián)系到我，她今年四十八歲，發(fā)現(xiàn)肺磨玻璃結(jié)節(jié)三年以上了。她有肺癌家族史，上一次復(fù)查是在去年11月份，我當(dāng)時(shí)看片子變化不大，建議一年后復(fù)查。她從去年十一月份開始左上臂肌肉疼，舉高沒問題，就是從后面只能摸到腰，感覺不是肩膀關(guān)節(jié)痛，而是肌肉疼，右臂也有一點(diǎn)，主要左臂比較嚴(yán)重，開始她以為口服的一些藥物造成的影響，也做了相關(guān)的檢查，還停止了服藥，但癥狀沒有明顯的改善。她擔(dān)心是不是自己肺磨玻璃結(jié)節(jié)引起的這些癥狀，想讓我再看一下上次在我們醫(yī)院復(fù)查的片子。我登錄系統(tǒng)再次復(fù)習(xí)了她之前所有在我們醫(yī)院復(fù)查的片子，她的雙上肺有兩個(gè)很小的磨玻璃結(jié)節(jié)，一直沒有什么變化。雖然不能除外有癌前病變的可能性，但對(duì)于這么小的肺磨玻璃結(jié)節(jié)，繼續(xù)觀察肯定是安全的，暫時(shí)不需要手術(shù)，和她的肌肉疼痛沒有什么關(guān)系，我建議她再找找其他的原因。2024年05月13日64
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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 肺癌術(shù)后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，同時(shí)做腹部增強(qiáng)CT。 輻射會(huì)增加很多嗎？ 胸部平掃，一般它的輻射劑量大概是5~6個(gè)單位，好吸附，一般增強(qiáng)相當(dāng)于兩次平掃，那么嗯，腹部增強(qiáng)是這樣的，上腹部增強(qiáng)相當(dāng)于4次上腹部平掃。 嗯，下腹部增強(qiáng)相當(dāng)于兩次下腹部平掃，那么嗯，上腹部平掃的輻射量一般是7~8個(gè)單位，耗吸附下腹部一般也是7~8個(gè)單位，好媳婦。 所以如果說你做的是。 所以說如果你做的是。 標(biāo)準(zhǔn)意義上的一個(gè)。 增強(qiáng)CT就是上腹部增強(qiáng)，那你的輻射量相對(duì)來說是偏大的，但如果說你做的是胸上下腹一起掃。 至少一次平場(chǎng)和一次增強(qiáng)，那這樣的話，它的輻射量相對(duì)會(huì)。 會(huì)少一些。 所以輻射這個(gè)問題呢，我覺得是因人而異，為什么呢？如果說你是一個(gè)正常人，沒有什么毛病，那你肯定是不建議做，因?yàn)檫@個(gè)輻射量比較大。 Scar. 但是如果說你你是術(shù)后做啊，并且你做的還是增強(qiáng)不是平常，那說明你可能術(shù)后有一定的風(fēng)險(xiǎn)，那既然你如果有風(fēng)險(xiǎn)的話，那我說明什么呢？那這個(gè)時(shí)候。 你說。 這個(gè)時(shí)候你去預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。 所帶來的獲益。比你這點(diǎn)CT在。 造成的輻射是更加重要的多，這時(shí)候就是要2024年05月12日48
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 一文了解——腫瘤患者基因檢測(cè)前病理報(bào)告為什么必不可少？隨著靶向治療的快速發(fā)展，基因檢測(cè)在腫瘤患者的臨床管理中得到了廣泛應(yīng)用。然而，檢測(cè)前患者樣本病理報(bào)告的準(zhǔn)確性是基因檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確的重要前提！眾所周知病理報(bào)告中免疫組化和基因檢測(cè)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的兩種檢測(cè)方法，在這兩種檢查中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)部分相同的檢查項(xiàng)目，但兩者不可以相互替代。一、免疫組化和基因檢測(cè)定義不同免疫組化：免疫組化全稱為免疫組織化學(xué)，是一種常用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，主要應(yīng)用免疫學(xué)抗原和抗體特異性結(jié)合的基本原理，再通過化學(xué)反應(yīng)使標(biāo)記抗體的顯色劑顯色，從而對(duì)組織細(xì)胞內(nèi)的抗原（主要為蛋白質(zhì)）進(jìn)行定性、定位及相對(duì)定量研究?；驒z測(cè)：基因檢測(cè)是通過血液、其他體液或細(xì)胞對(duì)DNA進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)，對(duì)術(shù)中腫瘤樣本、穿刺活檢、液體活檢等組織細(xì)胞取樣，擴(kuò)增其基因信息后，通過特定設(shè)備對(duì)被檢測(cè)者細(xì)胞中的DNA分子信息作檢測(cè)，從而使人們能了解自己的基因信息，明確病因或預(yù)知身體患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。簡(jiǎn)單來說，免疫組化是以蛋白抗原抗體方式檢測(cè)基因翻譯出的蛋白表達(dá)情況，而基因檢測(cè)是檢測(cè)DNA的突變情況。所以免疫組化和基因檢測(cè)無法互相替代，而是互相補(bǔ)充。舉例：肺癌患者免疫組化報(bào)告顯示EGFR（+）一定代表患者有EGFR基因突變嗎？答案是否定的。免疫組化中測(cè)的EGFR是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，具有酪氨酸激酶活性，是原癌基因C.erb.1（HER.1）的表達(dá)產(chǎn)物。因此，免疫組化中的EGFR是EGFR蛋白。而基因檢測(cè)中的EGFR是基因位點(diǎn)的突變，這些位點(diǎn)的突變使活化信號(hào)更加強(qiáng)烈和持久，使得腫瘤更快的生長(zhǎng)，侵襲與轉(zhuǎn)移。肺癌中最常見的EGFR突變位點(diǎn)是19號(hào)外顯子缺失，21號(hào)外顯子的L858R突變。二、免疫組化和基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用不同免疫組化：①惡性腫瘤的診斷和鑒別②確定轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的原發(fā)部位④提供惡性腫瘤靶向治療的靶標(biāo)⑤發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶⑥確定腫瘤分期:判斷腫瘤是原位還是浸潤(rùn)⑦腫瘤預(yù)后判斷基因檢測(cè)：檢測(cè)基因突變的具體位置、突變的表達(dá)情況，可以預(yù)知身體患疾病的風(fēng)險(xiǎn)，確定有無特定藥物靶點(diǎn)，使治療方式更加精準(zhǔn)?；驒z測(cè)的核心就是突變靶點(diǎn)和用藥提示。舉例：肺癌的EGFR突變，免疫組化可以測(cè)出EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性，而基因檢測(cè)會(huì)顯示EGFR突變的位點(diǎn)具體的突變位置，這樣可更加具體的指導(dǎo)靶向藥物的使用。三、基因檢測(cè)前需進(jìn)行病理的準(zhǔn)確評(píng)估絕大多數(shù)患者病理診斷都要做免疫組化。免疫組化檢查項(xiàng)目，一般包括細(xì)胞增殖性標(biāo)記物檢測(cè)、癌基因蛋白檢測(cè)等。有些疾病可能需要做免疫組化染色來判斷患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床用藥治療。某些可疑、不確定性的腫瘤，為了進(jìn)一步診斷與鑒別診斷，從而給予患者一個(gè)明確的診斷報(bào)告，需要做免疫組化染色。某些疑難病例或者罕見病例，需要做免疫組化染色來判斷來源。值得注意的是，《臨床分子病理實(shí)驗(yàn)室二代基因測(cè)序檢測(cè)專家共識(shí)》中指出：未經(jīng)病理評(píng)估的基因檢測(cè)結(jié)果不可單獨(dú)用于分子病理臨床診斷目的。另外，目前根據(jù)免疫組化結(jié)果便可了解突變狀態(tài)的基因有ALK?融合和HER2表達(dá)。ALK融合：NCCN指南、《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌ALK檢測(cè)臨床實(shí)踐專家共識(shí)》均對(duì)免疫組化Ventana檢測(cè)的ALK結(jié)果予以認(rèn)可，ALK?VentanaD5F3IHC檢測(cè)方法是目前最快速、經(jīng)濟(jì)的方法。當(dāng)然，該判讀標(biāo)準(zhǔn)僅適用于肺腺癌，在用于鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等其他類型肺癌標(biāo)本時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，疑似陽(yáng)性標(biāo)本需要使用其他方法進(jìn)行驗(yàn)證。HER2表達(dá)：免疫組化檢查中如果表明為3個(gè)或以上“+”可以認(rèn)為陽(yáng)性；2個(gè)+則需其他檢測(cè)技術(shù)補(bǔ)充，如FISH基因檢查。基因檢測(cè)主要取決于癌種，在病理確定癌種后，選擇合適的panel進(jìn)行檢測(cè)，滿足臨床的需求。當(dāng)然也需要確定其是否有與基因檢測(cè)相關(guān)的精準(zhǔn)治療藥物或方案。對(duì)于確診為癌癥的患者，以下幾類建議做基因檢測(cè):手術(shù)前進(jìn)行靶向或免疫治療的腫瘤患者手術(shù)后依然殘留微小病灶的腫瘤患者無法手術(shù)考慮進(jìn)行靶向治療和免疫治療的腫瘤患者治療后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的腫瘤患者產(chǎn)生耐藥性考慮進(jìn)行靶向或免疫治療的腫瘤患者分子靶點(diǎn)檢測(cè)是指導(dǎo)個(gè)體化治療的前提，如果患者有相應(yīng)的治療靶點(diǎn)基因突變，則靶向藥物起效快且有效率高，能迅速緩解腫瘤帶來的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，顯著提高存活率。國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》明確指出：抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測(cè)后方可使用。四、基因檢測(cè)還可對(duì)遺傳和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估BRCA是一種腫瘤易感基因，腫瘤易感基因檢測(cè)主要評(píng)估受檢者未來患癌的遺傳風(fēng)險(xiǎn)高低，幫助我們及早發(fā)現(xiàn)健康“地雷”，即疾病易感基因，采取積極有效的方法，主動(dòng)、有針對(duì)性地進(jìn)行提前干預(yù)，從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生?？偨Y(jié)總之，免疫組化在腫瘤亞型診斷、病理質(zhì)控、基因檢測(cè)項(xiàng)目選擇和報(bào)告解讀等多個(gè)方面都有著舉足輕重的作用。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的今天，免疫組化越來越成為基因檢測(cè)不可或缺的幫手。免疫組化和基因檢測(cè)均在腫瘤患者的精準(zhǔn)診療中扮演重要角色，只有對(duì)疾病把握的更全面充分，選擇最為合理的檢測(cè)手段及檢測(cè)項(xiàng)目，治療才能更精準(zhǔn)和有效。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/Mug8_LIuzn9okhWOX3ENoQ2024年05月10日285
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 肺癌病理報(bào)告好復(fù)雜，半分鐘教你看懂！肺癌病理報(bào)告是診斷肺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。拿到病理報(bào)告，滿篇的專業(yè)術(shù)語(yǔ)和數(shù)據(jù)符號(hào)常常讓患者一頭霧水、心里沒底。本文根據(jù)真實(shí)的病理報(bào)告，逐項(xiàng)解讀。旨在幫助讀者解讀肺癌病理報(bào)告的關(guān)鍵信息，讓每個(gè)人都能讀懂自己的病理報(bào)告。幫助患者及家屬更好地理解自身病情，為治療和康復(fù)提供有力支持。1標(biāo)本信息：此項(xiàng)為標(biāo)本送到病理科后，病理科醫(yī)生用眼睛看到的腫瘤標(biāo)本的大體情況。一般來說，病理診斷中的大標(biāo)本是指手術(shù)切除后獲取的標(biāo)本，小標(biāo)本則是指通過支氣管鏡、腔鏡、胃鏡或穿刺獲取的活檢標(biāo)本。此外，在人體的體表進(jìn)行活檢取材獲取的標(biāo)本也稱為小標(biāo)本2病灶：此項(xiàng)內(nèi)容包括腫瘤位置、大小、組織學(xué)類型、切緣、周圍浸潤(rùn)情況、周圍淋巴結(jié)情況等。3腫瘤大小：腫瘤體積大小在醫(yī)學(xué)報(bào)告中具有重要意義。通常，病理醫(yī)生會(huì)描述腫瘤的最大直徑。醫(yī)生在肉眼檢查時(shí)，會(huì)測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)、寬、高，并以cm為單位描述，如報(bào)告中的1.5cm×0.9cm×0.7cm。對(duì)于球形腫塊，有時(shí)僅記錄最大直徑。若條件允許，稱量腫瘤重量能更確切表達(dá)其體積。腫瘤大小涉及TNM分期（（T代表腫瘤大小，從T1到T4，數(shù)字越大，意味著腫瘤越大。N代表淋巴結(jié)的情況，N0表示淋巴結(jié)沒有受累，而N3則表示淋巴結(jié)受累的情況較嚴(yán)重。M則是關(guān)于癌癥是否已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位的指標(biāo)，M0表示癌癥尚未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而M1則代表已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。）預(yù)后評(píng)估，甚至影響良惡性的初步判斷。一般認(rèn)為，腫瘤越大，惡性可能也越大。但需注意，腫瘤大小不能單獨(dú)決定良惡性，僅作為診斷線索之一。不同類型的腫瘤，其大小界限也有所不同。活檢樣本只反映腫瘤部分，不描述整體大小。綜合這些因素，醫(yī)生能更全面地評(píng)估腫瘤情況，為患者制定更精準(zhǔn)的治療方案。4組織學(xué)類型：肺癌有許多不同類型，浸潤(rùn)性非黏液性腺癌即該患者的組織學(xué)類型，肺癌主要分為非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌兩大類，其中腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌屬非小細(xì)胞癌。不同類型的肺癌在生物學(xué)特性、治療方法及預(yù)后方面存在顯著差異。浸潤(rùn)性是指腫瘤對(duì)周圍的浸潤(rùn)程度超過5mm，且有相對(duì)豐富的血管的供應(yīng)，這時(shí)候腫瘤會(huì)迅速增長(zhǎng)，體積逐漸增大，還有可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。那原位癌、微浸潤(rùn)癌、浸潤(rùn)癌該如何區(qū)分呢？借用一個(gè)比喻，原位癌就像一顆在土壤表層的種子，它雖然存在，但沒有扎根，也沒有生長(zhǎng)到別處，只需要手術(shù)切除即可。因此，它的威脅性較小，也更容易被完全治愈。而微浸潤(rùn)癌就像是種子剛剛突破了土壤表層，開始向下扎根的種子，扎根的深度還很淺。只對(duì)周圍有較小的影響。仍然可以通過及時(shí)的手術(shù)干預(yù)來遏制其生長(zhǎng)。它的威脅性也是可控的。但當(dāng)癌癥發(fā)展到浸潤(rùn)癌階段，就像是種子已經(jīng)深深扎根并蔓延開來，不僅自身生長(zhǎng)迅速，還可能通過豐富的血管系統(tǒng)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這時(shí)，單純的手術(shù)切除可能無法完全解決問題，需要配合放化療等多種手段來治療。而且，隨著癌細(xì)胞的擴(kuò)散程度不同，治療難度也會(huì)逐漸加大，預(yù)后也相對(duì)較差。那么，組織學(xué)類型中的腺泡型、乳頭型、微乳頭型及百分比又代表什么呢？這些術(shù)語(yǔ)描述的是不同類型的腺癌細(xì)胞在顯微鏡下看起來怎樣以及是如何排列的（稱為生長(zhǎng)模式），常見類型包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實(shí)體型，因其常為多個(gè)亞型混合存在。病理診斷按照各亞型所占比例從高至低依次列出。其中，實(shí)體型、微乳頭型和復(fù)雜腺泡型屬于低分化類型，也就是高危病理分型。腺泡及乳頭型屬于中分化類型，貼壁型屬于高分化類型。但不管高分化還是中分化，一旦含有≥20%高危病理類型，則劃分為低分化組。一般來說，分化程度越高、惡性程度越低。ICD-O編碼的全稱是國(guó)際疾病腫瘤學(xué)分類（InternationalClassificationofDiseasesforOncology，ICD-O）是一種同時(shí)能反應(yīng)解剖部位、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為的腫瘤分類編碼系統(tǒng)。解剖部位編碼描述腫瘤的原發(fā)部位，形態(tài)學(xué)編碼描述腫瘤的細(xì)胞類型，生物學(xué)行為描述腫瘤的分級(jí)和分化。如ICD編碼：8140/3代表右肺上葉尖端、浸潤(rùn)性腺癌、惡性。0-3：“0”表示良性；“1”表示生物學(xué)行為未定、未知或交界性病變；“2”表示原位癌、低級(jí)別腫瘤或低度惡性腫瘤；“3”表示高級(jí)別腫瘤或高度惡性腫瘤隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，判斷腫瘤惡性程度不僅僅用低分化或高分化來描述，ki67值也常作為參考指標(biāo)。5周圍組織侵犯情況：常用來診斷腫瘤的轉(zhuǎn)移情況。6脈管浸潤(rùn)：脈管包括淋巴管、小血管，如果在這些管道里看到了癌細(xì)胞，報(bào)告里就會(huì)顯示脈管浸潤(rùn)，若在這些管道里看見了細(xì)胞團(tuán)，則是更為嚴(yán)重的脈管癌栓。這代表腫瘤已經(jīng)開始轉(zhuǎn)移。7是否侵犯胸膜：胸膜包括臟層胸膜和壁層胸膜，如果侵及胸膜，代表癌細(xì)胞已開始轉(zhuǎn)移。8神經(jīng)侵犯：神經(jīng)侵犯一般指腫瘤性神經(jīng)浸潤(rùn)的過程，也稱神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，指惡性腫瘤通過直接蔓延、血管、淋巴等途徑，轉(zhuǎn)移至神經(jīng)。9切緣：腫瘤被手術(shù)切除后，病理醫(yī)生會(huì)對(duì)切除組織的外圍邊界或邊緣表面進(jìn)行染色，明確是否切干凈，如果發(fā)現(xiàn)被染上顏色、可能意味著腫瘤沒有被完全切干凈，需要再次手術(shù)或放化療。小結(jié)讀懂肺癌病理報(bào)告只是我們與病魔抗?fàn)幍牡谝徊剑嬲膽?zhàn)斗，是在后續(xù)的治療和康復(fù)過程中。在抗癌這一漫長(zhǎng)的旅程中，每一次的努力和堅(jiān)持，都是向康復(fù)邁進(jìn)的一小步，讓我們一起，為健康努力。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/8pkSfMMrJ4ZVweAgTV_hpQ2024年05月10日357
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津34歲的女士帶著體檢報(bào)告過來找我，她前幾天參加單位組織的體檢，拿到報(bào)告后發(fā)現(xiàn)肺里有兩個(gè)結(jié)節(jié)。兩年前，她曾參加過體檢，也做了胸部CT，當(dāng)時(shí)肺里只有一個(gè)左下肺的結(jié)節(jié)?，F(xiàn)在報(bào)告里提示這個(gè)結(jié)節(jié)沒有變化，又出現(xiàn)一個(gè)7毫米的右下肺結(jié)節(jié)，還考慮腫瘤性病變不除外，這讓她有些緊張。她的體檢報(bào)告上有胸部CT的截圖，但這種截圖特別不清晰，看不清肺結(jié)節(jié)的具體圖像。考慮到她體檢剛做完胸部CT不久，如果能把體檢中心的電子圖像拷出來發(fā)給我看，就沒有必要這么近在我們醫(yī)院復(fù)查胸部CT了。如果那邊導(dǎo)不出電子圖像來，再來我們醫(yī)院復(fù)查不遲。在這里給大家普及一個(gè)知識(shí)，胸部CT屬于客觀的病歷資料，而胸部CT的報(bào)告屬于主觀的資料。就像大家看電視劇一樣，電視劇本身屬于客觀資料，而那些劇評(píng)人寫的觀后感屬于主觀資料，如果想了解電視劇好不好看，需要大家自己看一下電視劇才行，光看觀后感是不行的。2024年05月10日32
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位肺結(jié)節(jié)患者的家屬在線上問診平臺(tái)聯(lián)系到我，把他父親的病歷資料發(fā)給我看。他父親肺里有一個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)，通過觀察，這個(gè)結(jié)節(jié)比之前變實(shí)了，看起來惡性的可能性比較大，可以考慮手術(shù)切除。但家屬說患者身體狀態(tài)不是很好，一活動(dòng)就喘，想了解這種情況能不能承受手術(shù)。我告訴他可以在家做一個(gè)簡(jiǎn)單的測(cè)試，那就是讓患者吸住一口氣，然后憋住氣，看看能憋多少秒，把數(shù)值告訴我。過了一會(huì)兒家屬告訴我，說能憋15秒。憋氣15秒是承受不了肺結(jié)節(jié)手術(shù)的，肺功能達(dá)不到手術(shù)的要求，只能選擇其他的替代方案治療。我讓家屬做的就是簡(jiǎn)單測(cè)試肺功能的屏氣試驗(yàn)，時(shí)間越長(zhǎng)說明肺功能越好。那最少憋多少秒可以承受肺結(jié)節(jié)手術(shù)呢？一般認(rèn)為30秒以上肯定是安全的，最次最次也要25秒，再低就有風(fēng)險(xiǎn)了，大家都來測(cè)試一下看看自己肺功能的情況吧。2024年05月10日42
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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 前言：臨床上查出肺部陰影，有時(shí)候其實(shí)是非常典型的肺癌，但由于不是常見的影像類型，許多醫(yī)生仍對(duì)其認(rèn)識(shí)不太夠。前段時(shí)間有位結(jié)友在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因結(jié)石檢查發(fā)現(xiàn)肺部陰影，當(dāng)時(shí)醫(yī)生叫他到胸外科就診，胸外科醫(yī)生開了點(diǎn)藥給他吃，以后后來一直在中醫(yī)科吃中藥。可是有咳嗽癥狀，也一直好不了，遂后來在朋友介紹下來杭州市腫瘤醫(yī)院我的專家門診就診。我告訴他這是非常典型的囊腔型肺癌，要盡快完善檢查沒有轉(zhuǎn)移的話爭(zhēng)取手術(shù)才行。簡(jiǎn)要病史：患者男性，半年前檢查發(fā)現(xiàn)肺部陰影，并有咳嗽癥狀，刺激性干咳為主。曾服過消炎藥并堅(jiān)持中藥口服治療。影像展示與分析：先看平掃非薄層的影像：乍一看，似乎是左上葉肺炎癥，因?yàn)檫吔顼@得有些不清，似乎是片狀，局部有囊腔灶，不是平時(shí)肺癌那種腫塊或結(jié)節(jié)狀的占位性改變。再看薄層影像：病灶含有囊腔，靠前側(cè)是混合磨玻璃密度，整體輪廓其實(shí)挺清楚的，灶內(nèi)實(shí)性成分很明顯，邊緣毛刺樣征，形態(tài)不規(guī)則。囊壁薄的地方薄，厚的地方厚，鄰近胸膜也略有牽拉。磨玻璃成分與正常肺組織之間界限清楚，囊腔壁厚薄不均。上圖見靠前側(cè)的磨玻璃部分瘤肺邊界很清楚，實(shí)性成分密度雜亂，形態(tài)不規(guī)則。病灶附近的肺門部支氣管結(jié)構(gòu)紊亂僵硬再看靶重建圖像顯示更為典型的惡性影像特征：病灶似乎偏長(zhǎng)條狀，密度較高，有囊腔，見到毛刺或棘突伸向胸壁側(cè)。實(shí)性成分密度高，囊腔的壁部分區(qū)域較薄，有少許磨玻璃成分可見，毛刺伸向胸壁側(cè)，較為銳利。上圖呈明顯囊腔病灶，囊壁厚薄不均，實(shí)性成分明顯，實(shí)性部分密度雜亂，靠前側(cè)有磨玻璃成分，且邊緣毛糙，銳利毛刺可見，病灶表面不平。囊壁與血管間隙不清，囊壁厚薄不均，部分為實(shí)性密度，部分是菲薄磨玻璃樣密度，靠前側(cè)有較大范圍磨玻璃，且輪廓與邊界較清。實(shí)性成分密度高，囊壁內(nèi)有血管走行。明顯毛刺征，混合密度以及分葉與形態(tài)不規(guī)則，囊腔厚薄不均，胸膜有輕微牽拉影響。混合密度，囊壁不均，進(jìn)入的支氣管僵硬，毛刺明顯且銳利，表面不平分葉，形態(tài)不規(guī)則。整體輪廓較清，瘤肺邊界清，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)明顯，囊壁厚薄不均，表面不平。矢狀位非常典型惡性，囊腔灶，囊壁厚薄不均，部分區(qū)域混合密度，實(shí)性成分密度高，毛刺明顯，分葉征以及明顯的強(qiáng)收縮力感覺。冠狀位上看，囊壁雜亂，密度高，不均，有磨玻璃成分，毛刺可見。上圖視角顯得只是混合磨玻璃結(jié)節(jié)的樣子，囊腔不明顯（因視角的關(guān)系），但這樣的影像是非常典型浸潤(rùn)性癌的表現(xiàn)：1、混合密度，中間密度高，周圍是磨玻璃；2、不管實(shí)性成分與磨玻璃成分之間還是磨玻璃成分與正常肺組織之間的接觸面都是毛刺明顯，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的影像；3、表面不平有收縮力，淺分葉也明顯；4、實(shí)性成分密度也顯雜亂；5、灶邊似見擴(kuò)張細(xì)支氣管。囊腔病灶，壁不均，表面不平，分葉明顯，灶內(nèi)血管穿行?？壳皞?cè)混合磨玻璃密度，顯得雜亂，毛刺明顯?；旌厦芏?，囊腔病灶，毛刺明顯，血管走于囊壁內(nèi)，內(nèi)壁不光滑。細(xì)毛刺非常明顯。囊腔、混合密度、毛刺銳利、表面不平、強(qiáng)收縮力。病灶密度雜亂，表面不平，毛刺明顯，分葉，囊腔灶，與血管間隙不清，血管走于囊壁內(nèi)。最后結(jié)果：杭州市腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)為其進(jìn)行了胸腔鏡左上葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)好。標(biāo)本表面觀，見胸膜皺縮，質(zhì)硬。剖面見病灶有收縮力，切面灰黑。術(shù)中快速切片示浸潤(rùn)性腺癌。常規(guī)病理示：浸潤(rùn)性中分化腺癌，長(zhǎng)徑2.5厘米，腺泡型20%、乳頭型10%，貼壁型70%。緊貼但未累及胸膜。支氣管周圍淋巴結(jié)8枚，未見癌轉(zhuǎn)移。第7組、第10組，第12組淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。感悟：今天分享這個(gè)病例是非常典型的囊腔型浸潤(rùn)性肺癌，此類肺癌的重要影像特征包括：1、囊腔病灶的囊壁厚薄不均；2、血管走行于囊壁內(nèi)；3、囊壁密度不均并雜亂；4、內(nèi)壁不平整不光滑；5、病灶整體與周圍正常肺組織界限不清或有毛刺征，毛刺相對(duì)銳利；6、病灶表面不平分葉，形態(tài)不規(guī)則。而對(duì)于此例，不單有這些囊腔型肺癌的影像特征，還有突向前側(cè)的混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)樣的影像表現(xiàn)，也是非常典型的。從上面的分析展示我們也可以看出靶重建的影像較平掃提供了更多的影像細(xì)節(jié)信息，讓我們的判斷更加精準(zhǔn)可靠。希望今天的分享能給大家熟悉了解這類囊腔型肺癌影像提供一點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，從而更容易認(rèn)識(shí)到此類相對(duì)少見一點(diǎn)的肺癌類型。2024年05月08日122
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津的中年男士在幾個(gè)月前于天津的一家三甲醫(yī)院拍胸部CT，發(fā)現(xiàn)了肺里有一個(gè)不到一厘米的磨玻璃結(jié)節(jié)。當(dāng)時(shí)找我看片子，我建議他先觀察一下，不著急手術(shù)，也不用擔(dān)心。前幾天，他到我們醫(yī)院進(jìn)行了復(fù)查，出來結(jié)果后他聯(lián)系我看。我登錄系統(tǒng)看到了我們醫(yī)院比較清晰的薄層CT，他肺里有一些鈣化的結(jié)節(jié)，但之前那個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)沒有了。大家知道鈣化的肺結(jié)節(jié)一般都是良性的，可以繼續(xù)觀察。這位男士肯定不會(huì)看片子，他獲得消息的最主要來源就是報(bào)告，他問我為什么報(bào)告里面沒有提示在其他醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的那個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)呢？這是因?yàn)橹澳莻€(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)這次已經(jīng)消散了，看不到了。有些肺肺磨玻璃結(jié)節(jié)是一過性的，也就是這次拍CT時(shí)能看到，下次就沒有了，這種基本都是炎癥性的，不是肺癌。2024年05月08日58
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