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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有些肺磨玻璃結(jié)節(jié)在手術(shù)前需要進(jìn)行定位，定位的目的在之前的文章中我給大家講過(guò)，有興趣的朋友可以自己再搜索看一下。有的患者肺磨玻璃結(jié)節(jié)已經(jīng)到達(dá)了手術(shù)切除的程度，但是由于懼怕手術(shù)前定位，所以一直拖著不敢過(guò)來(lái)手術(shù)。有一位家住天津年輕的女士，發(fā)現(xiàn)自己肺里有磨玻璃結(jié)節(jié)已經(jīng)有一年多了。通過(guò)觀察，她的肺磨玻璃結(jié)節(jié)也沒(méi)有什么變化，她找我看片子，考慮是一個(gè)早期肺癌，建議手術(shù)切除。她對(duì)于肺磨玻璃結(jié)節(jié)術(shù)前定位開(kāi)始就有一些恐懼，我安慰她說(shuō)都會(huì)給打麻藥，大多數(shù)人不疼。等她定位回來(lái)，給我留言，說(shuō)特別好，一點(diǎn)都不疼。大家在定位后回到病房，等待手術(shù)室來(lái)接，這期間我們也會(huì)嚴(yán)密的觀察。大家有什么不舒服，會(huì)隨時(shí)聯(lián)系我們的醫(yī)護(hù)人員。在我這里做肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)，雖然都是微創(chuàng)胸腔鏡來(lái)做，恢復(fù)很快，但每一位患者都要團(tuán)隊(duì)精心的處理，保證大家的安全。2024年10月14日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 對(duì)于晚期肺癌患者，如果通過(guò)基因檢測(cè)比對(duì)上靶向藥，可以吃靶向藥治療。但大家發(fā)現(xiàn)，吃靶向藥不會(huì)一直都有效，有些患者吃了一段時(shí)間之后就出現(xiàn)了耐藥，也就是出現(xiàn)了腫瘤的進(jìn)展。有些患者是緩慢的進(jìn)展，比如腫瘤增長(zhǎng)的速度很慢，或者腫瘤標(biāo)志物逐漸升高，這種情況應(yīng)該怎么樣治療呢？我們用常見(jiàn)的EGFR敏感基因突變?yōu)槔?，單?dú)再吃這種靶向藥，那肯定效果就不好了。經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，繼續(xù)單吃靶向藥，平均不到四個(gè)月，腫瘤就會(huì)明顯增大了。拿停下來(lái)打化療或者是聯(lián)合化療，效果怎么樣呢？據(jù)統(tǒng)計(jì)，這樣可以維持平均5.7到7.7個(gè)月的時(shí)間，然后就控制不住了。那如果聯(lián)合抗血管生成的藥，效果會(huì)怎么樣呢？如果繼續(xù)口服靶向藥加上貝伐珠單抗，那平均可以再控制8個(gè)月。如果繼續(xù)口服靶向藥，加上安羅替尼，平均可以控制達(dá)到9.2個(gè)月。目前來(lái)說(shuō)，這個(gè)方案是控制時(shí)間最長(zhǎng)的。因此，對(duì)于口服針對(duì)EGFR靶向藥出現(xiàn)了緩慢進(jìn)展，可以采取繼續(xù)口服這種靶向藥，然后聯(lián)合安羅替尼的方案。2024年10月10日106
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 當(dāng)您和自己的親人發(fā)現(xiàn)了自己肺里有磨玻璃結(jié)節(jié)，并經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生判斷考慮惡性，應(yīng)該首選什么樣的治療方案？有朋友說(shuō)這題我會(huì)，首選神醫(yī)熬藥去，每個(gè)月花個(gè)八、九千塊錢(qián)熬藥，能去這個(gè)惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)。還有的朋友說(shuō)，這應(yīng)該做消融。其實(shí)，您的回答都是錯(cuò)誤的。我們來(lái)看國(guó)家衛(wèi)健委最新頒布的關(guān)于早期肺癌的診療指導(dǎo)意見(jiàn)中是怎么說(shuō)的？在其中，明確的指出，對(duì)于一期和二期的肺癌首選手術(shù)切除。而惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)基本就屬于一期和二期的肺癌甚至更早。只有在手術(shù)不可行或者患者拒絕手術(shù)的時(shí)候，才考慮包括消融在內(nèi)的替代治療。所謂的替代治療可以理解成備胎的意思，并不是首選。您在網(wǎng)上看到廣泛宣傳的神醫(yī)一個(gè)月讓花很多錢(qián)熬藥的治療方案，在這里面影子都沒(méi)有。為什么說(shuō)惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)要首先選擇手術(shù)治療呢？因?yàn)橹挥惺中g(shù)才可以取得根治的效果，其他的治療方案都達(dá)不到這種效果。所以，發(fā)現(xiàn)了肺磨玻璃結(jié)節(jié)，要先請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的肺外科醫(yī)生看看片子，聽(tīng)聽(tīng)專(zhuān)業(yè)的意見(jiàn)，不要受騙，也不要走彎路。2024年10月10日69
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王國(guó)娟副主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）原創(chuàng)?中華腫瘤雜志?中華腫瘤雜志?2024年07月26日15:06?北京???摘??要?原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌）是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2022年中國(guó)肺癌新發(fā)病例約106.06萬(wàn)例，死亡約73.33萬(wàn)例。由于缺乏有效的早期發(fā)現(xiàn)手段，大部分肺癌患者就診時(shí)已是Ⅳ期。以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療是Ⅳ期肺癌患者的治療原則，化療是Ⅳ期肺癌治療的基石，但療效不佳。近年來(lái)，隨著分子靶向治療、免疫治療的飛速發(fā)展，Ⅳ期肺癌的治療理念在不斷發(fā)生變化，患者的治療效果得到了很大改善。為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外Ⅳ期肺癌治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步提高中國(guó)Ⅳ期肺癌的規(guī)范化診療水平，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織專(zhuān)家編寫(xiě)了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）》?！盯羝谠l(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）》在《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2021年版）》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2023年版）》的基礎(chǔ)上對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)、TNM分期、2024年6月30日之前獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的新藥、治療方案和新適應(yīng)證等方面進(jìn)行了系統(tǒng)、全面的更新，增加了治療藥物推薦級(jí)別和Ⅳ期肺癌治療流程圖等。指南涵蓋了Ⅳ期肺癌診治過(guò)程中常見(jiàn)的臨床問(wèn)題和相應(yīng)指導(dǎo)建議，旨在指導(dǎo)Ⅳ期肺癌臨床實(shí)踐，全面提高中國(guó)Ⅳ期肺癌規(guī)范化診治水平，以期延長(zhǎng)Ⅳ期肺癌患者的生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量。【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；診斷；治療；指南原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌）是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，可分為非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small-celllungcancer，SCLC）。NSCLC占全部肺癌的80%～85%，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）等病理亞型。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為106.06萬(wàn)例，發(fā)病率為75.13/10萬(wàn)，居男女惡性腫瘤發(fā)病首位；其中男性新發(fā)肺癌病例65.87萬(wàn)例，發(fā)病率為91.36/10萬(wàn)；女性新發(fā)肺癌病例40.19萬(wàn)例，發(fā)病率為58.18/10萬(wàn)。2022年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)約為73.33萬(wàn)例，死亡率為51.94/10萬(wàn)，居男女惡性腫瘤死亡首位；其中男性肺癌死亡病例51.59萬(wàn)例，死亡率為71.55/10萬(wàn)；女性肺癌死亡病例21.74萬(wàn)例，死亡率為31.47/10萬(wàn)。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，IASLC）2023年制定了第9版肺癌TNM分期。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，在初診時(shí)57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中國(guó)2012—2014年肺癌流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在2382例肺癌患者中，初診時(shí)ⅢＢ/Ⅳ期患者為46.6%。前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，2015—2017年中國(guó)不可切除的ⅢＢ/Ⅳ期NSCLC患者的中位總生存時(shí)間（overallsurvival，OS）為23.2個(gè)月?；仡櫺耘R床研究顯示，2011—2018年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診治的358例廣泛期SCLC患者的中位OS為14個(gè)月。因此，Ⅳ期肺癌患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來(lái)肺癌治療領(lǐng)域研究進(jìn)展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個(gè)體化分子靶向治療時(shí)代，2015年WHO發(fā)表了新的肺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)。與2004年版分類(lèi)相比，其中一項(xiàng)最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個(gè)體化治療策略中強(qiáng)調(diào)了分子遺傳學(xué)的作用。近年來(lái)，中國(guó)新藥研發(fā)不斷發(fā)展，以細(xì)胞程序性死亡受體1（programmedcelldeath-1，PD-1）和細(xì)胞程序性死亡配體1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）開(kāi)辟了肺癌的免疫治療，取得了令人矚目的成果。為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外Ⅳ期肺癌治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范和提高中國(guó)Ⅳ期肺癌的治療水平，改善患者預(yù)后，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)組織專(zhuān)家對(duì)《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2021年版）》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2023年版）》的部分內(nèi)容進(jìn)行了更新，編寫(xiě)了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2024版）》。?一方法學(xué)本指南專(zhuān)家組成員由來(lái)自腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科等科室的119位專(zhuān)家組成。本指南基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并結(jié)合國(guó)際指南和中國(guó)國(guó)情進(jìn)行撰寫(xiě)。大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析為高級(jí)別證據(jù)，小型隨機(jī)對(duì)照臨床研究、一般質(zhì)量的薈萃分析、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究和病例對(duì)照研究為稍低級(jí)別證據(jù)，非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告和專(zhuān)家觀點(diǎn)為低級(jí)別證據(jù)。推薦意見(jiàn)由專(zhuān)家組成員針對(duì)Ⅳ期原發(fā)性肺癌臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行2輪電子郵件審閱后決定。＞75%的專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)視為一致推薦，50%～74%的專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)視為部分專(zhuān)家推薦，＜50%的專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)視為專(zhuān)家分歧大。本指南的循證醫(yī)學(xué)推薦級(jí)別分類(lèi)詳見(jiàn)表1。?二臨床表現(xiàn)Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周?chē)M織時(shí)，可出現(xiàn)喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導(dǎo)致的臨床癥狀。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí)，可導(dǎo)致相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括庫(kù)欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類(lèi)癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等，甚至有少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)臨床表現(xiàn)。?三體格檢查除肺癌局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)和聲音嘶啞等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時(shí)，需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。如患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大等需除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)下肢不對(duì)稱(chēng)性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。?四輔助檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.?一般檢查：患者在治療前應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)行甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢查，以評(píng)估患者的身體狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施。對(duì)于進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者，還需行凝血功能檢測(cè)以及肝炎病毒、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應(yīng)傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。2.?腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類(lèi)抗原（carbohydrateantigen，CA）125、CA153、CA-19-9、細(xì)胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（chromograninA，CgA）等相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。3.?血清表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變檢測(cè)：與腫瘤組織相比，循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）中EGFR基因突變檢測(cè)具有高度特異性。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特異度分別為100%、99.8%和97.2%，但靈敏度相對(duì)較低，分別為43.1%、65.7%和49.6%。歐洲藥品管理局2014年9月25日批準(zhǔn)，當(dāng)難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)，可采用外周血ctDNA作為補(bǔ)充標(biāo)本評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的NSCLC患者。原中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（ChineseFoodandDrugAdministration，CFDA）于2015年2月13日批準(zhǔn)吉非替尼說(shuō)明書(shū)進(jìn)行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，可使用從血液（血漿）標(biāo)本中獲得的ctDNA進(jìn)行評(píng)估，以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標(biāo)本檢測(cè)ctDNA評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）治療的補(bǔ)充檢測(cè)手段。?（二）影像檢查肺癌的影像檢查方法主要包括X線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等。1.?胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。2.?胸部CT檢查：胸部CT對(duì)于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無(wú)禁忌證的患者一般應(yīng)進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗(yàn)需要精確評(píng)估療效，建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對(duì)于療效評(píng)估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測(cè)量病灶。3.MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊柱有無(wú)轉(zhuǎn)移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系。對(duì)于有注射碘造影劑禁忌證的患者，MRI是觀察縱隔、肺門(mén)大血管受侵情況及淋巴結(jié)腫大的首選檢查方法。4.?超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實(shí)性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，也用于雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的檢查。超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時(shí)的定位、超聲引導(dǎo)下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用于引導(dǎo)穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋時(shí)不適合）。5.?放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)可疑部位進(jìn)行MRI、CT或PET-CT等檢查驗(yàn)證，并判斷局部轉(zhuǎn)移病變?cè)錾蚱茐母淖兗俺潭取?.PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估的有效方法之一，但是其假陰性和假陽(yáng)性率均較高。對(duì)于PET-CT報(bào)告椎體轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用椎體增強(qiáng)MRI檢查排除或確定是否有椎體轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告骨盆轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用骨盆增強(qiáng)CT檢查排除或確定是否有骨盆轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告腦轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用頭顱增強(qiáng)MRI或CT檢查排除或確定是否有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；對(duì)于PET-CT報(bào)告懷疑腹部器官（如腎上腺）轉(zhuǎn)移者，建議應(yīng)用腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查排除或確定是否有腹部器官轉(zhuǎn)移。（三）內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查可獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（transbronchialneedleaspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。（四）重要臟器功能檢查1.?骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會(huì)損傷骨髓造血功能，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。在化療前應(yīng)該進(jìn)行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以接受化療。在化療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當(dāng)?shù)闹委?，并調(diào)整化療藥物的給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會(huì)對(duì)骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的損傷，同樣應(yīng)予以重視。2.?心臟功能：心肌標(biāo)志物（肌酸肌酶同工酶、心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白Ⅰ）、心電圖、超聲心動(dòng)圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測(cè)心臟功能的常用檢查方法?；熕幬铩邢蛑委熕幬锖虸CI均有可能導(dǎo)致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)該在治療開(kāi)始前進(jìn)行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行下一步治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心臟功能，根據(jù)心臟功能變化給予相應(yīng)的處置，并對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。3.?肺臟功能：外周血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軝z查是評(píng)估肺臟功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會(huì)存在一定程度的肺臟功能損傷，對(duì)于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺臟功能損傷程度較無(wú)癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開(kāi)始前進(jìn)行肺臟功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的肺臟功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)肺臟功能可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對(duì)肺臟功能的損害程度，從而及時(shí)調(diào)整治療方案。4.?肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和尿蛋白等是評(píng)估肝腎功能的常用指標(biāo)。多種類(lèi)型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能損傷，在抗腫瘤治療開(kāi)始前應(yīng)該進(jìn)行血生化及尿常規(guī)檢查以了解患者的肝腎功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行抗腫瘤治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，根據(jù)肝腎功能檢查結(jié)果了解藥物對(duì)肝腎功能的損害程度，從而及時(shí)調(diào)整治療方案。5.?內(nèi)分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查是評(píng)估內(nèi)分泌功能的常用指標(biāo)。ICI，如PD-1單抗、PD-L1單抗或CTLA-4單抗等均可引起患者全身內(nèi)分泌器官的損傷，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素分泌異常，引起相應(yīng)癥狀。在開(kāi)始應(yīng)用ICI治療前，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查，了解患者內(nèi)分泌功能狀況，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行ICI治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如患者內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理。?（五）其他檢查技術(shù)痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)等均是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。?五病理診斷（一）標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍，常溫固定。標(biāo)本從離體到固定時(shí)間不宜＞30min?；顧z標(biāo)本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標(biāo)本的固定時(shí)間為6～24h，手術(shù)切除標(biāo)本的固定時(shí)間為12～48h。不同類(lèi)型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95%乙醇固定液，時(shí)間不宜＜15min，或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液，固定時(shí)間和方法可按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作與組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程相同。?（二）標(biāo)本大體描述及取材要求活檢標(biāo)本核對(duì)無(wú)誤后將送檢組織全部取材。?（三）取材后標(biāo)本處理原則和保留時(shí)限取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報(bào)告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時(shí)復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。剩余標(biāo)本處理的時(shí)限建議在病理診斷報(bào)告簽發(fā)1個(gè)月后未接到臨床反饋信息、未發(fā)生因外院會(huì)診意見(jiàn)分歧而要求復(fù)審等情形后，由醫(yī)院自行按相關(guān)流程處理。?（四）組織病理診斷小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要解決有無(wú)腫瘤及腫瘤類(lèi)型，對(duì)于形態(tài)不典型的或晚期不能手術(shù)的患者，病理診斷需結(jié)合免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）染色盡可能進(jìn)行亞型分類(lèi)，盡量避免使用NSCLC-非特殊類(lèi)型的診斷。腺癌與鱗癌鑒別的IHC標(biāo)志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和INSM1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，至少有1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)應(yīng)＞10%腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別宜進(jìn)行黏液卡紅染色、阿利新藍(lán)-過(guò)碘酸-雪芙特殊染色；可疑累及胸膜時(shí)應(yīng)進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)。?（五）病理報(bào)告內(nèi)容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號(hào)、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術(shù)方式、相關(guān)腫瘤史和治療史。大體描述內(nèi)容包括標(biāo)本類(lèi)型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關(guān)系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內(nèi)容包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型。?（六）分子病理檢測(cè)對(duì)于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌、含腺癌成分的其他類(lèi)型肺癌、小的組織標(biāo)本診斷或不吸煙的鱗癌患者，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變、ALK融合基因、ROS1基因、RET融合基因、MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變、BRAF基因V600E突變、NTRK融合基因、KRAS基因突變、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）基因突變、MET基因擴(kuò)增、PD-L1蛋白表達(dá)、HER-2蛋白表達(dá)等分子檢測(cè)（1類(lèi)推薦）。有條件的患者建議進(jìn)行二代基因測(cè)序（nextgenerationsequencing，NGS）檢測(cè)，NGS技術(shù)可以一次性進(jìn)行多個(gè)基因變異的同時(shí)檢測(cè)。手術(shù)切除和活檢的組織標(biāo)本是常見(jiàn)的用于基因變異檢測(cè)的標(biāo)本類(lèi)型，建議優(yōu)先選擇組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，規(guī)范處理的組織標(biāo)本可以滿足檢測(cè)要求。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織標(biāo)本均可用于基因變異檢測(cè)，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也可以用于基因變異檢測(cè)。無(wú)論采用哪種標(biāo)本類(lèi)型，均應(yīng)保證足夠的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，盡量排除非腫瘤組織和細(xì)胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。應(yīng)規(guī)范不同標(biāo)本的處理方法，組織標(biāo)本的固定應(yīng)使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液。活檢組織標(biāo)本一般固定6～24h，手術(shù)切除標(biāo)本需固定12～48h。腫瘤組織切片應(yīng)由病理醫(yī)師審閱復(fù)核，評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量，必要時(shí)在顯微鏡下定位標(biāo)出腫瘤組織區(qū)域，進(jìn)行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細(xì)胞提取DNA。對(duì)于腫瘤細(xì)胞數(shù)量不達(dá)標(biāo)的樣本應(yīng)重新采集。進(jìn)行分子病理檢測(cè)時(shí)，腫瘤組織標(biāo)本的處理和質(zhì)量控制均應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)，所有標(biāo)本均應(yīng)在盡量短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，在進(jìn)行切片時(shí)應(yīng)有措施避免不同患者病理組織間的交叉污染。檢測(cè)報(bào)告單應(yīng)包括患者的基本個(gè)人信息、病歷號(hào)、病理診斷、標(biāo)本類(lèi)型、腫瘤細(xì)胞含量（如腫瘤細(xì)胞數(shù)量或百分比）、檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)標(biāo)明標(biāo)本接收日期和報(bào)告日期，由檢測(cè)員和另一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師審核并出具報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果中基因變異類(lèi)型應(yīng)采用國(guó)際通用的人類(lèi)基因組變異協(xié)會(huì)命名法則命名。1.EGFR基因突變檢測(cè)：目前EGFR基因突變最常用的檢測(cè)方法是擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)（amplificationrefractorymutationsystem，ARMS）。建議使用權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒。NGS技術(shù)可以對(duì)Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進(jìn)行多基因檢測(cè)，其臨床應(yīng)用不僅能節(jié)省檢測(cè)樣本，還能夠提高檢測(cè)效率。第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者，在條件允許的情況下應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，明確病變組織學(xué)類(lèi)型，如果病理為NSCLC，建議進(jìn)行EGFRT790M基因突變檢測(cè)。對(duì)于無(wú)法獲取腫瘤組織的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突變檢測(cè)，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。當(dāng)沒(méi)有EGFRT790M基因突變的證據(jù)時(shí)，可進(jìn)行其他耐藥相關(guān)基因的檢測(cè)，如MET基因擴(kuò)增、HER-2基因擴(kuò)增、RET基因融合等。2.ALK融合基因檢測(cè)：目前用于ALK融合基因的檢測(cè)方法主要有熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）、IHC、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-timequantitativereversetranscriptionpolymerasechainreaction，RT-qPCR）和NGS技術(shù)等。FISH能特異和靈敏地檢測(cè)出ALK融合基因，是檢測(cè)ALK融合基因的經(jīng)典方法，在克唑替尼上市時(shí)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)為ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關(guān)性。RT-qPCR能夠靈敏地檢測(cè)出已知類(lèi)型的融合基因。CFDA批準(zhǔn)的IHC技術(shù)平臺(tái)與FISH具有高度的檢測(cè)一致性。NGS技術(shù)在檢測(cè)已知或未知的ALK融合基因的同時(shí)，還能發(fā)現(xiàn)ALK融合基因具體位點(diǎn)、耐藥突變及其他驅(qū)動(dòng)基因變異。分離探針標(biāo)記的FISH技術(shù)、經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的RT-qPCR、IHC技術(shù)平臺(tái)和NGS技術(shù)均可用于ALK融合基因檢測(cè)，其他IHC檢測(cè)平臺(tái)可成為ALK融合基因的初篩手段，建議采用FISH、RT-qPCR或NGS方法確認(rèn)。在檢測(cè)報(bào)告中需要注明檢測(cè)方法、檢測(cè)平臺(tái)，F(xiàn)ISH法需要注明腫瘤細(xì)胞數(shù)及陽(yáng)性細(xì)胞比例。對(duì)患者和標(biāo)本等信息的要求同EGFR基因突變檢測(cè)部分。3.ROS1融合基因檢測(cè)：目前用于ROS1融合基因的檢測(cè)方法有FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1IHC結(jié)果不能直接指導(dǎo)臨床用藥。ROS1IHC檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者，需進(jìn)一步進(jìn)行RT-qPCR或FISH檢測(cè)確認(rèn)。ROS1融合基因檢測(cè)的具體方法詳見(jiàn)《ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專(zhuān)家共識(shí)》。4.RET融合基因檢測(cè)：RET融合基因檢測(cè)方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS，具體方法詳見(jiàn)《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌RET基因融合臨床檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)》。5.MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變檢測(cè)：MET基因檢測(cè)方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。6.BRAF基因突變檢測(cè)：BRAF基因中一個(gè)特定位點(diǎn)（BRAFV600）的突變導(dǎo)致了第600位氨基酸的改變，對(duì)于這部分患者，聯(lián)合應(yīng)用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。目前用于BRAF基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，ARMS-PCR、Sanger測(cè)序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS法。盡管一些學(xué)者已經(jīng)使用并驗(yàn)證了上述方法，但還需要更加廣泛的驗(yàn)證。具體方法詳見(jiàn)《中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌BRAF突變?cè)\療專(zhuān)家共識(shí)》。7.NTRK融合基因檢測(cè)：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當(dāng)NTRK基因與另外一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起時(shí)，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號(hào)通路永久性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與我們熟知的ALK基因融合的檢測(cè)方法類(lèi)似，目前可用于NTRK融合基因的檢測(cè)方法有4種，分別為FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技術(shù)可以檢測(cè)到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對(duì)NTRK1和NTRK3融合基因的檢測(cè)能力相對(duì)不足。8.KRAS基因突變檢測(cè)：KRAS基因突變中最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是第12號(hào)外顯子。目前用于KRAS基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，包括直接測(cè)序法、ARMS-PCR和NGS法。9.HER-2基因突變檢測(cè)：NSCLC患者的HER-2基因突變主要發(fā)生在蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的20號(hào)外顯子的插入突變，HER-2基因突變檢測(cè)可用ARMS-PCR或NGS法等，具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌HER2基因變異臨床診療實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)》。10.MET基因擴(kuò)增檢測(cè)：MET基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，MET基因擴(kuò)增即MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括染色體多體和局部區(qū)域基因的擴(kuò)增。FISH是MET基因擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，NGS法也可用于MET基因擴(kuò)增的檢測(cè)，具體檢測(cè)方法詳見(jiàn)《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。11.PD-L1檢測(cè)：PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1單抗治療的療效相關(guān)。PD-L1檢測(cè)標(biāo)本類(lèi)型可分為手術(shù)切除和活檢標(biāo)本，目前推薦的PD-L1檢測(cè)方法為IHC。IHC方法檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平在臨床推廣及應(yīng)用方面存在一定困難，如不同PD-1/PD-L1單抗需要不同的PD-L1IHC試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，不同的PD-L1IHC檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測(cè)平臺(tái)有所差異等。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的PD-L1試劑盒包括安捷倫科技（中國(guó)）有限公司研發(fā)的22C3和28-8以及羅氏集團(tuán)研發(fā)的SP263和SP142。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已分別批準(zhǔn)上述PD-L1檢測(cè)試劑盒上市。2022年3月11日，NMPA批準(zhǔn)我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)PD-L1伴隨診斷試劑盒（PD-L1E1L3N）上市，用于體外定性檢測(cè)經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋NSCLC組織切片中PD-L1蛋白的表達(dá)情況，用于輔助鑒別可使用帕博利珠單抗治療的NSCLC患者肺癌免疫治療中的PD-L1檢測(cè)請(qǐng)參考《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。?六腫瘤分期1.?NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2023年第9版分期標(biāo)準(zhǔn)。第9版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為任何T，任何N和M1a/b/c1/c2。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，M1b包括胸腔外單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移（包括單個(gè)非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移），M1c1包括胸腔外單個(gè)器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移，M1c2包括胸腔外多個(gè)器官的多發(fā)轉(zhuǎn)移。具體分期標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。???2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)提出的局限期和廣泛期分期方法。局限期為腫瘤局限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門(mén)、雙側(cè)縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū)，且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況，即所有腫瘤體積能夠被一個(gè)放射野所包括。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)IASLC建議，SCLC同時(shí)采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c1/c2），或者T3～4期（T3：腫瘤＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何1個(gè)器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)癌結(jié)節(jié)；符合以上任何一個(gè)條件即為T(mén)3期。T4：腫瘤＞7cm；無(wú)論大小，侵犯以下任何1個(gè)器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)獨(dú)立性的單個(gè)或多個(gè)癌結(jié)節(jié)）患者由于肺部多發(fā)癌結(jié)節(jié)或腫瘤（癌結(jié)節(jié)）體積太大而不能包含在一個(gè)可接受的照射野中，對(duì)于這部分T3～4期患者，治療原則同廣泛期患者。?七治療（一）治療原則Ⅳ期肺癌的治療原則是采用以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療，根據(jù)患者的病理組織學(xué)類(lèi)型、分子遺傳學(xué)特征和體能狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略，以期最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。1.Ⅳ期NSCLC的治療Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療。在一線治療前應(yīng)首先獲取腫瘤組織，明確病理組織學(xué)診斷和分子分型，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定治療方案。20年來(lái)靶向治療使Ⅳ期NSCLC進(jìn)入了基于驅(qū)動(dòng)基因變異的個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代，顯著改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量，近年來(lái)，ICI治療使Ⅳ期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存又得到了顯著改善。（1）一線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：對(duì)于EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦EGFR-TKIs治療，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼或貝福替尼（1類(lèi)推薦），優(yōu)先推薦第三代EGFR-TKIs，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑或卡鉑方案也可以作為一線治療選擇（1類(lèi)推薦）。對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦ALK-TKIs治療，包括克唑替尼、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克或伊奉阿克（1類(lèi)推薦），優(yōu)先推薦新一代ALK-TKIs。對(duì)于ROS1融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼治療（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于BRAF基因V600突變陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于RET融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇塞普替尼或普拉替尼治療（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于MET外顯子14跳躍突變陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼或卡馬替尼治療（2A類(lèi)推薦）。由于各種原因，一線治療無(wú)法使用上述相應(yīng)靶向藥物的患者，應(yīng)當(dāng)選擇含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療，對(duì)于無(wú)抗血管生成藥物治療禁忌證的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。此外，對(duì)于BRAF基因V600突變陽(yáng)性以及RET融合基因陽(yáng)性的患者，如無(wú)免疫治療禁忌證，還可考慮含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案聯(lián)合ICI治療。在全身治療有效的基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性或ROS1融合基因陰性的Ⅳ期NSCLC患者，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）功能狀態(tài)（performancestatus，PS）評(píng)分為0～1分，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，一線推薦治療方案包括培美曲塞+鉑類(lèi)+帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/阿替利珠單抗/舒格利單抗/特瑞普利單抗（非鱗癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類(lèi)+帕博利珠單抗/替雷利珠單抗（鱗癌），或紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗/舒格利單抗/派安普利單抗/斯魯利單抗（鱗癌），或吉西他濱+鉑類(lèi)+信迪利單抗（鱗癌）（1類(lèi)推薦）。如果PD-L1（22C3抗體）腫瘤比例評(píng)分（tumorproportionscore，TPS）≥50%，一線可以推薦帕博利珠單抗單藥治療（1類(lèi)推薦），如果PD-L1TPS（22C3抗體）≥1%且＜50%，帕博利珠單抗單藥治療作為一線備選方案（2B類(lèi)推薦）；如果PD-L1腫瘤細(xì)胞（tumorcell，TC）≥50%或PD-L1免疫細(xì)胞（immunecell，IC）≥10%（SP142抗體或SP263抗體），一線可以推薦阿替利珠單抗單藥治療（1類(lèi)推薦）。對(duì)于各種原因無(wú)法一線應(yīng)用ICI的患者，應(yīng)當(dāng)采用含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療；對(duì)不適合鉑類(lèi)藥物治療的患者，可考慮非鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合方案化療。ECOGPS評(píng)分為2分的患者應(yīng)考慮給予非鉑單藥化療。對(duì)于合適的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。ECOGPS評(píng)分≥3分的患者不建議使用細(xì)胞毒藥物化療，建議采用最佳支持治療。在全身治療有效的基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。一線治療結(jié)束時(shí)無(wú)進(jìn)展的非鱗NSCLC患者可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療。一線聯(lián)合免疫治療的患者，也可考慮免疫聯(lián)合培美曲塞維持治療（1類(lèi)推薦）。（2）二線治療①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：EGFR基因敏感突變的Ⅳ期NSCLC患者，如果一線和維持治療時(shí)沒(méi)有應(yīng)用EGFR-TKIs，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對(duì)于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)克替尼治療后耐藥且伴EGFRT790M基因突變的患者，首選奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼或瑞厄替尼；一線使用EGFR-TKIs出現(xiàn)寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，二線可在原EGFR-TKIs基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于一線應(yīng)用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療后廣泛進(jìn)展的患者，可再次進(jìn)行基因檢測(cè)以明確耐藥機(jī)制，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇相應(yīng)靶向藥物或者全身化療（1類(lèi)推薦）。對(duì)于EGFR-TKIs治療后廣泛進(jìn)展的非鱗NSCLC，可使用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑方案或依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案治療（1類(lèi)推薦）。對(duì)于EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇舒沃替尼治療（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于MET外顯子14跳躍突變的陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇賽沃替尼（2A類(lèi)推薦）。對(duì)于NTRK融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇恩曲替尼或拉羅替尼（2A類(lèi)推薦）?？诉蛱婺嵋痪€治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者，如果為顱外的寡進(jìn)展，可在克唑替尼治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，也可更換新一代ALK-TKI治療；若為顱內(nèi)進(jìn)展或顱外廣泛進(jìn)展，建議更換新一代ALK-TKI治療，新一代ALK-TKI可選擇塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊魯阿克（1類(lèi)推薦）。若一線應(yīng)用新一代ALK-TKI治療后出現(xiàn)寡進(jìn)展，可在原ALK-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類(lèi)推薦）。如果一線應(yīng)用阿來(lái)替尼或塞瑞替尼治療后廣泛進(jìn)展，二線治療可選擇布格替尼（2A類(lèi)推薦）或全身化療；如果一線應(yīng)用阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼或布格替尼治療后廣泛進(jìn)展，二線治療可選擇洛拉替尼（2A類(lèi)推薦）或全身化療；如果一線應(yīng)用布格替尼或洛拉替尼治療后廣泛進(jìn)展，二線治療推薦應(yīng)用全身化療。對(duì)ALK-TKIs治療耐藥的NSCLC患者，應(yīng)盡可能再次進(jìn)行腫瘤組織活檢和基因檢測(cè)，根據(jù)不同的耐藥突變制定治療策略。ROS1融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，若一線治療應(yīng)用克唑替尼、恩曲替尼或瑞普替尼后進(jìn)展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。RET融合基因陽(yáng)性的患者，若一線應(yīng)用普拉替尼或塞普替尼治療后進(jìn)展，二線建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的患者，若一線治療應(yīng)用賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼或特泊替尼后進(jìn)展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。BRAF基因V600突變陽(yáng)性患者，若一線應(yīng)用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，二線建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。NTRK融合基因陽(yáng)性患者，若一線應(yīng)用恩曲替尼或拉羅替尼后進(jìn)展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性患者，若一線應(yīng)用舒沃替尼后進(jìn)展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗(yàn)。對(duì)于應(yīng)用相應(yīng)靶向治療藥物發(fā)生寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原靶向藥物并聯(lián)合局部治療。②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進(jìn)展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥（1類(lèi)推薦）、替雷利珠單抗單藥（1類(lèi)推薦）或其他化療方案。（3）三線治療①?驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者（圖1）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二線治療未接受相應(yīng)的靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應(yīng)的靶向藥物治療；如果接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼（1類(lèi)推薦）。②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者（圖2、3）：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性，既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼（1類(lèi)推薦）。對(duì)于ECOGPS評(píng)分為0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在綜合評(píng)估潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥、多西他賽或培美曲塞（非鱗癌）單藥治療等。在全身治療基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ǎ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。?2.?廣泛期SCLC的治療廣泛期SCLC應(yīng)采用以化療為主的多學(xué)科綜合治療。（1）一線治療（圖4）：一線治療推薦的治療方案包括：阿替利珠單抗+EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑），4周期聯(lián)合治療后阿替利珠單抗維持治療；度伐利尤單抗+EC/EP方案（依托泊苷+順鉑），4周期聯(lián)合治療后度伐利尤單抗維持治療；斯魯利單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后斯魯利單抗維持治療；阿得貝利單抗+EC方案，4～6周期聯(lián)合治療后阿得貝利單抗維持治療（1類(lèi)推薦）；貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EC方案，4周期聯(lián)合治療后貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療（1類(lèi)推薦）；特瑞普利單抗+EC/EP方案，4～6周期聯(lián)合治療后特瑞普利單抗維持治療（1類(lèi)推薦）；替雷利珠單抗+EC/EP方案，4周期后替雷利珠單抗維持治療；EP方案；EC方案。IP方案（伊立替康+順鉑）和IC方案（伊立替康+卡鉑）作為可選方案（2A類(lèi)推薦）。體能狀態(tài)尚好、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制良好且一線化療效果較好［完全緩解（completeresponse，CR）或部分緩解（partialresponse，PR）］的廣泛期SCLC患者可考慮行胸部原發(fā)病灶放療（2A類(lèi)推薦）；若確診時(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移，建議MRI密切隨訪或行預(yù)防性全腦照射（prophylacticcranialirradiation，PCI）治療（2A類(lèi)推薦）；若確診時(shí)有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移，可考慮先全身治療后行全腦放療（wholebrainradiotherapy，WBRT）；若確診時(shí)有癥狀性腦轉(zhuǎn)移，建議先行WBRT后再行全身治療（2A類(lèi)推薦）。（2）二線治療（圖4）：二線治療推薦參加臨床試驗(yàn)，或根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇治療方案，對(duì)于6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展、體能狀態(tài)允許的患者，可選擇的二線治療包括拓?fù)涮婵担?類(lèi)推薦）、伊立替康（2A類(lèi)推薦）、紫杉醇（2A類(lèi)推薦）、多西他賽（2A類(lèi)推薦）、替莫唑胺（2A類(lèi)推薦）等單藥治療；對(duì)于6個(gè)月后復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，建議采取原一線方案治療，也可采用其他藥物治療。但是對(duì)于既往應(yīng)用ICI維持治療6個(gè)月后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，不推薦重新使用ICI聯(lián)合化療的方案，可考慮拓?fù)涮婵担?類(lèi)推薦）、伊立替康（2A類(lèi)推薦）等單藥化療。（3）三線治療（圖4）：對(duì)于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼（2A類(lèi)推薦）。?（二）內(nèi)科治療1.Ⅳ期NSCLC的化療（1）一線化療：在中國(guó)，長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是最常應(yīng)用的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案。對(duì)于非鱗NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的OS明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的治療。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑是一個(gè)新的一線治療晚期NSCLC患者的有效方案，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于晚期肺鱗癌患者，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對(duì)于非鱗NSCLC患者，兩個(gè)方案的ORR相似；亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于年齡＞70歲的患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案相比，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著延長(zhǎng)了OS。因此，2012年10月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）尚未獲得NMPA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC患者的治療。2021年10月26日，NMPA批準(zhǔn)注射用紫杉醇聚合物膠束按2.2類(lèi)創(chuàng)新藥（國(guó)內(nèi)外均無(wú)的創(chuàng)新劑型）上市，適應(yīng)證為紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案比較，注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑無(wú)論是全組患者的ORR，還是鱗癌亞組和非鱗NSCLC亞組的ORR，以及全組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存（progressionfreesurvival，PFS）均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提高，且無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理，不良反應(yīng)沒(méi)有增加。目前NSCLC患者常用的一線化療方案見(jiàn)表3。（2）維持治療：對(duì)一線化療達(dá)到疾病控制（CR+PR+疾病穩(wěn)定）的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。可以用于同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結(jié)果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)PFS和OS，Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(zhǎng)OS。培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是否優(yōu)于單藥維持治療目前研究結(jié)果不一致，詳見(jiàn)后文抗血管生成治療部分。（3）二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對(duì)于非鱗NSCLC患者可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗(yàn)或最佳支持治療。2.?廣泛期SCLC的化療（1）一線化療：SCLC的生物學(xué)特性不同于其他組織學(xué)類(lèi)型的肺癌，診斷時(shí)局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于ECOGPS為0～2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案。臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者，IP方案的療效不劣于EP方案。廣泛期SCLC、ECOGPS為3～4分者，可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的腫瘤情況、體能狀態(tài)、患者及家屬的意愿等進(jìn)行綜合分析，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時(shí)聯(lián)合局部放療等。ECOGPS為3～4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預(yù)后差。一線化療后，全身轉(zhuǎn)移病灶少、治療后疾病控制良好、ECOGPS為0～2分的患者，經(jīng)選擇后可對(duì)部分患者進(jìn)行胸部放療；一線治療達(dá)CR、ECOGPS為0～2分者，可考慮PCI。目前SCLC常用的一線化療方案見(jiàn)表4。（2）二線和（或）三線化療：一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類(lèi)：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過(guò)程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個(gè)月以后疾病進(jìn)展。二線化療的療效與患者對(duì)一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。總體上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)大多數(shù)藥物的療效差，有效率約15%，敏感復(fù)發(fā)患者的預(yù)期有效率約為25%。3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱或紫杉醇治療。6個(gè)月后疾病進(jìn)展的患者可選擇初始治療使用過(guò)的化療方案。對(duì)于二線化療后復(fù)發(fā)的患者，如果不適合應(yīng)用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗(yàn)或者給予最佳支持治療。盧比替定是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，屬于小分子細(xì)胞毒藥物，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，盧比替定用于SCLC患者的二線治療的ORR為35.2%，中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS為9.3個(gè)月；亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)化療間歇期≥180d的患者，ORR和中位OS分別為60%和16.2個(gè)月。2020年6月15日美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)盧比替定上市，用于治療鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者，但是確證性Ⅲ期臨床研究（ATLANTIS研究）中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的OS研究終點(diǎn)。目前另外一項(xiàng)確證性Ⅲ期臨床研究（LAGOON研究，注冊(cè)號(hào)：NCT05153239）正在進(jìn)行。盧比替定尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。3.?抗血管生成藥物治療（1）重組人血管內(nèi)皮抑素：Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的ORR，延長(zhǎng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組患者之間的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。（2）貝伐珠單抗：ECOG4599研究和BEYOND研究結(jié)果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。2018年10月29日，基于國(guó)內(nèi)多項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。AVAPERL研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長(zhǎng)患者的PFS（分別為7.4和3.7個(gè)月，P＜0.01），但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為17.1和13.2個(gè)月，P=0.29）。除此之外，ECOG-ACRIN5508和COMPASS（WJOG5610L）研究結(jié)果也均顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥，PFS顯著延長(zhǎng)，而OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是COMPASS（WJOG5610L）研究的亞組分析結(jié)果顯示，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗較貝伐珠單抗單藥維持治療顯著延長(zhǎng)OS（HR=0.82，95%?CI：0.68～0.99，P=0.02）。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與培美曲塞單藥或貝伐珠單抗單藥對(duì)比，PFS（HR=0.74，95%?CI：0.69～0.80，P＜0.00001）和OS（HR=0.91，95%?CI：0.83～0.99，P=0.02）均顯著延長(zhǎng)；亞組分析結(jié)果顯示，年齡＜65歲、ECOGPS0分、不吸煙患者的生存獲益更顯著。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)10款國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）、TQB2302、SCT510上市。（3）安羅替尼：ALTER0303研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期NSCLC患者三線及以上治療，與安慰劑組比較，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長(zhǎng)。2018年5月9日NMPA批準(zhǔn)安羅替尼上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性、接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。對(duì)于廣泛期SCLC患者，ALTER1202研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著改善既往接受過(guò)至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日NMPA批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的治療。ETER701研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合依托泊苷和卡鉑相比，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷和卡鉑顯著延長(zhǎng)了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日NMPA批準(zhǔn)貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。4.EGFR-TKIsEGFR基因敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變）在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23%。PIONEER研究結(jié)果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含EGFR18、19、20和21外顯子29個(gè)突變類(lèi)型）發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變（18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變）發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變（20外顯子T790M和S768I突變及20外顯子插入突變）或耐藥突變和敏感突變共存。中國(guó)人群?jiǎn)渭僂GFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。一項(xiàng)采用外周血NGS檢測(cè)中國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結(jié)果顯示，20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFRT790M基因突變。EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的EGFR-TKIs見(jiàn)表5。（1）一線治療：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結(jié)果均顯示，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺幔┰赑FS、生活質(zhì)量和安全性方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)。ARCHER1050及FLAURA研究結(jié)果顯示，達(dá)可替尼及奧希替尼較第一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS。AENEAS研究和FURLONG研究結(jié)果均顯示，對(duì)于EGFR19號(hào)外顯子缺失突變和EGFRL858R突變的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼較吉非替尼明顯延長(zhǎng)患者的PFS。貝福替尼與?？颂婺釋?duì)比用于EGFR19del或EGFRL858R突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，貝福替尼組中位PFS較?？颂婺峤M顯著延長(zhǎng)。因此，NMPA先后批準(zhǔn)吉非替尼（2011年2月22日）、?？颂婺幔?014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、達(dá)可替尼（2019年5月15日）、奧希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）、伏美替尼（2022年6月30日）和貝福替尼（2023年10月13日）用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療。FLAURA2研究結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑或卡鉑方案較奧希替尼單藥治療EGFR19號(hào)外顯子缺失突變和EGFRL858R突變的晚期NSCLC患者可顯著延長(zhǎng)中位PFS，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。2024年6月25日NMPA批準(zhǔn)奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)藥物一線治療EGFR基因敏感突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的拓展適應(yīng)證。對(duì)于具有原發(fā)EGFRT790M耐藥基因突變的晚期NSCLC患者，一線也可以應(yīng)用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療。邁華替尼是一種EGFR和HER-2的雙靶點(diǎn)抑制劑。邁華替尼一線治療EGRF罕見(jiàn)突變（包括EGFRG719X，S768I和L861Q）NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為85.7%，中位PFS為20.6個(gè)月。2023年5月12日，邁華替尼用于EGRF罕見(jiàn)突變NSCLC患者一線治療被NMPA藥品審評(píng)中心（CenterforDrugEvaluation，CDE）納入突破性治療藥物程序。邁華替尼對(duì)比吉非替尼一線治療EGRF基因敏感突變的晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，邁華替尼組中位PFS較吉非替尼組顯著延長(zhǎng)。2024年5月11日，邁華替尼用于EGFR21號(hào)外顯子L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療的新藥上市（newdrugapplication，NDA）申請(qǐng)獲得CDE受理。瑞齊替尼是另一款國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI，瑞齊替尼用于EGFR基因敏感突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的Ⅱa期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為83.7%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為97.7%，中位PFS為20.7個(gè)月。2024年1月24日，瑞齊替尼一線治療適應(yīng)證已獲得CDE受理。（2）維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對(duì)一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者進(jìn)行維持治療的療效，結(jié)果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對(duì)照組。因此，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無(wú)進(jìn)展，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。（3）二線和（或）三線治療：BR21和INTEREST研究結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將埃克替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺峤M的藥物相關(guān)不良反應(yīng)更低；亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋?duì)于EGFR基因敏感突變NSCLC患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此，對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，如果一線、二線和維持治療時(shí)未應(yīng)用EGFR-TKIs，二線和（或）三線治療應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs。（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜，包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PI3K基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等，其中約50%的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起的。但仍有一些患者的耐藥機(jī)制尚不清楚，因此，有條件的患者在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理組織學(xué)診斷和相關(guān)基因檢測(cè)，以明確耐藥性質(zhì)。2017年3月24日CFDA批準(zhǔn)奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。此外，多個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的治療中也顯示出良好的療效。APOLLO研究結(jié)果顯示，阿美替尼治療第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFRT790M陽(yáng)性的NSCLC，ORR為68.9%，中位PFS為12.3個(gè)月，且安全性良好。2020年3月18日NMPA批準(zhǔn)阿美替尼上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展且EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。伏美替尼用于經(jīng)第一代或第二代EGFR-TKI治療后EGFRT790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，ORR為74.1%，中位PFS為9.6個(gè)月，且安全性良好。2021年3月3日NMPA批準(zhǔn)伏美替尼上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展且EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。貝福替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，75～100mg劑量組患者的ORR為67.6%，中位PFS為16.6個(gè)月。2023年5月31日NMPA批準(zhǔn)貝福替尼上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKIs治療后耐藥且EGFRT790M耐藥突變陽(yáng)性NSCLC患者的治療。瑞齊替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為64.6%，DCR為89.8%，中位PFS為12.2個(gè)月，中位OS為23.9個(gè)月。2024年5月20日，NMPA批準(zhǔn)瑞齊替尼上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKIs治療后耐藥且EGFRT790M耐藥突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。瑞厄替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，B組患者（注冊(cè)臨床研究階段）的ORR為60.4%，中位PFS為12.6個(gè)月，2024年6月17日NMPA正式批準(zhǔn)瑞厄替尼上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKIs治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。此外，多款國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKIs的研究正在進(jìn)行中。利厄替尼用于EGFRT790M陽(yáng)性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為68.8%，DCR為92.4%，中位PFS為11.0個(gè)月。2021年11月16日NMPA正式受理了利厄替尼的上市申請(qǐng)。對(duì)于無(wú)EGFRT790M基因突變、病情快速進(jìn)展的患者可進(jìn)行化療。ORIENT-31研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥聯(lián)合培美曲塞和順鉑相比單純培美曲塞和順鉑化療用于EGFR-TKIs耐藥后的晚期非鱗NSCLC患者，可顯著延長(zhǎng)PFS。2023年5月9日NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥及化療治療經(jīng)EGFR-TKIs治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的治療。此外，靶向人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A和PD-1的雙特異性抗體（bispecificantibody，BsAb）—依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案較安慰劑聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案用于EGFR-TKIs耐藥后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，可顯著延長(zhǎng)PFS。2024年5月24日，依沃西單抗獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案治療經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者。病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對(duì)其他耐藥機(jī)制治療策略的研究正在進(jìn)行中。5.ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率為5%，中國(guó)NSCLC患者為3%～11%。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ALK-TKIs見(jiàn)表6。?（1）一線治療：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結(jié)果均顯示，克唑替尼對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2013年1月22日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼上市用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結(jié)果均顯示，新一代ALK-TKI阿來(lái)替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2018年8月15日NPMA批準(zhǔn)阿來(lái)替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療。ALTA-1L研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，布格替尼顯著提高ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的2年P(guān)FS率，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)2年P(guān)FS率顯著提高；其中，亞洲患者的中位PFS和顱內(nèi)PFS較克唑替尼組也顯著延長(zhǎng)。2022年3月24日NMPA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。eXalt3研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，恩沙替尼顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2022年3月18日NMPA批準(zhǔn)恩沙替尼用于治療ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的適應(yīng)證。局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。CROWN研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS也顯著延長(zhǎng)。2022年4月29日NMPA批準(zhǔn)洛拉替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。INSPIRE研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，伊魯阿克顯著延長(zhǎng)ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS和顱內(nèi)PFS。2024年1月16日NMPA批準(zhǔn)伊魯阿克用于ALK融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。伊奉阿克對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，伊奉阿克組的中位PFS較克唑替尼組顯著延長(zhǎng)。2024年6月17日NMPA批準(zhǔn)伊奉阿克上市，用于未經(jīng)ALK-TKIs治療的ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。（2）二線治療：對(duì)于一線接受克唑替尼治療后進(jìn)展的患者，二線治療可選擇阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊魯阿克。ASCEND-2和ASCEND-5研究結(jié)果顯示，克唑替尼耐藥后，新一代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個(gè)月。ALUR、NP28673和NP28761研究結(jié)果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來(lái)替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個(gè)月。2018年5月31日和2018年8月15日NMPA分別批準(zhǔn)塞瑞替尼和阿來(lái)替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。恩沙替尼治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR為52%，顱內(nèi)病灶ORR為70%，中位PFS為9.6個(gè)月。2020年11月19日NMPA批準(zhǔn)恩沙替尼上市，用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的，或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。布格替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT02094573）將克唑替尼耐藥后的患者分為A、B兩組，A組布格替尼90mg，1次/d，B組連續(xù)7d布格替尼90mg后，增至180mg，1次/d；A組ORR為45%，B組ORR為54%；A組中位PFS為9.2個(gè)月，B組中位PFS為15.6個(gè)月；基線伴腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)病灶的患者，A組ORR為42%，B組ORR為67%。2017年4月28日美國(guó)FDA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療。2022年3月24日NMPA批準(zhǔn)布格替尼上市，用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。伊魯阿克是一款國(guó)產(chǎn)新型ALK/ROS1抑制劑，對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者，Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量擴(kuò)展階段（n=99）患者的ORR為56.6%，既往應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展患者的ORR為45.7%，既往未應(yīng)用過(guò)ALK-TKIs患者的ORR為76.3%。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊魯阿克用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者（n=146）的ORR為67.8%，DCR為96.6%，中位PFS為14.3個(gè)月。2023年6月27日NMPA批準(zhǔn)伊魯阿克的上市，用于既往接受過(guò)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對(duì)于一線接受阿來(lái)替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗、病情快速進(jìn)展的患者，應(yīng)盡可能再次進(jìn)行腫瘤組織活檢并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查和基因檢測(cè)，根據(jù)不同的ALK耐藥突變制定治療策略，可以進(jìn)行化療或洛拉替尼治療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，除化療或洛拉替尼治療外，還可以繼續(xù)原來(lái)的靶向藥物治療聯(lián)合局部治療。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，洛拉替尼作為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的ORR為90%，作為克唑替尼耐藥后二線或克唑替尼及全身化療均耐藥后三線治療的ORR為69.5%，作為2～3種ALK-TKIs及全身化療均耐藥患者后線治療的ORR為38.7%。2018年11月2日美國(guó)FDA批準(zhǔn)洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一代和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的后線治療。2022年4月29日NMPA批準(zhǔn)洛拉替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對(duì)于一線接受布格替尼或洛拉替尼治療后病情快速進(jìn)展的患者可以進(jìn)行化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展的患者，可以繼續(xù)ALK-TKIs治療聯(lián)合局部治療。6.?罕見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向治療（1）ROS1融合基因：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼治療ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的ORR約為70%，PFS為15.9～19.3個(gè)月。2017年9月23日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。恩曲替尼治療ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究匯總結(jié)果顯示，在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（durationofresponse，DoR）為24.6個(gè)月，顱內(nèi)ORR為55.0%。2019年8月23日美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療，2022年8月15日NMPA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。瑞普替尼是另一款ROS1抑制劑，TRIDENT-1研究結(jié)果顯示，在71例ROS1-TKI初治NSCLC患者中，瑞普替尼160mg的ORR為79%，中位PFS為35.7個(gè)月，中位DoR為34.1個(gè)月。在56例接受過(guò)1種ROS1-TKI但未接受過(guò)化療的NSCLC患者中，ORR為38%，中位PFS為9個(gè)月，中位DoR為14.8個(gè)月。2023年11月16日美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞普替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。2024年5月11日NMPA批準(zhǔn)瑞普替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。安奈克替尼我國(guó)自主研發(fā)的一款ROS1抑制劑，安奈克替尼治療既往未接受或接受過(guò)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的ORR為80.2%，中位PFS為16.5個(gè)月，中位DoR為20.3個(gè)月。2024年4月30日NMPA批準(zhǔn)安奈克替尼上市，用于ROS1融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。（2）RET融合基因：RET融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率在NSCLC患者中為1.4%～2.5%。ARROW研究結(jié)果顯示，RET抑制劑普拉替尼在RET融合基因陽(yáng)性NSCLC患者中顯示出良好療效，其中對(duì)于初治的RET融合基因陽(yáng)性NSCLC患者，ORR為70%，中位PFS為9.1個(gè)月；對(duì)于經(jīng)治RET融合基因陽(yáng)性NSCLC患者，ORR為61%，中位PFS為17.1個(gè)月。2021年3月24日NMPA批準(zhǔn)普拉替尼上市，用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。2023年6月26日NMPA批準(zhǔn)普拉替尼一線治療RET融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的拓展適應(yīng)證。針對(duì)中國(guó)實(shí)體瘤患者的LIBRETTO-321研究結(jié)果顯示，RET抑制劑塞普替尼治療RET融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的ORR為66%，中位PFS尚未達(dá)到。2022年10月8日NMPA批準(zhǔn)賽普替尼用于RET融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。（3）MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變：MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變?cè)贜SCLC患者中的發(fā)生率為3%～4%。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入了70例局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變陽(yáng)性的肺肉瘤樣癌或其他類(lèi)型的NSCLC患者，賽沃替尼治療的ORR為42.9%，DCR為82.9%，中位PFS和中位OS分別為6.8和12.5個(gè)月。2021年6月22日NMPA批準(zhǔn)賽沃替尼上市，用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案化療的MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。GLORY研究結(jié)果顯示，谷美替尼治療初治MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC患者（n=46）的ORR為71%，治療至少接受過(guò)1種全身治療（不包括MET抑制劑）NSCLC患者（n=35）的ORR為60%。2023年3月8日NMPA批準(zhǔn)谷美替尼上市，用于治療具有MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的局部或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。KUNPENG研究結(jié)果顯示，伯瑞替尼治療初治的具有MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（n=35）的ORR為77.1%，治療經(jīng)治患者（n=17）的ORR為70.6%。2023年11月16日NMPA批準(zhǔn)伯瑞替尼上市，用于治療具有MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。VISION研究結(jié)果顯示，特泊替尼治療具有MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（n=99）的ORR為46%。2023年12月8日NMPA批準(zhǔn)特泊替尼上市，用于治療攜帶MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。GEOMETRYmono-1研究結(jié)果顯示，卡馬替尼治療初治MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC患者（n=28）的ORR為68%，治療既往接受過(guò)1～2種全身治療NSCLC患者（n=69）的ORR為41%。2020年5月6日FDA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于治療攜帶MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。2024年6月12日NMPA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的、攜帶MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。（4）BRAFV600基因突變：BRAF基因突變?cè)贜SCLC患者中的發(fā)生率為2%～4%，其中不到一半的患者為BRAFV600突變。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療BRAFV600E突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的ORR為64%，中位PFS為14.6個(gè)月，中位OS為24.6個(gè)月。中國(guó)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR為75%。2022年3月24日NPMA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAFV600突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的治療。（5）NTRK融合基因：NTRK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率在肺癌等實(shí)體瘤中低于1%。拉羅替尼治療NTRK融合基因陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者的ORR為75%，1年P(guān)FS率為55%。159例NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的匯總研究結(jié)果顯示，ORR為79%，中位PFS為28.3個(gè)月，中位OS為44.4個(gè)月。2022年4月13日NMPA批準(zhǔn)拉羅替尼上市，用于治療經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為NTRK基因融合且無(wú)已知獲得性耐藥突變，局部晚期、轉(zhuǎn)移性或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，沒(méi)有令人滿意的替代治療方案或既往治療失敗的泛實(shí)體瘤成人和兒童患者。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼治療NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的ORR為57%，中位DoR為10.4個(gè)月，中位PFS為11.2個(gè)月。2023年更新的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪21.8個(gè)月，ORR為64.5%，中位DoR、中位PFS分別為27.1和20.8個(gè)月，中位OS未達(dá)到。2019年8月15日美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)恩曲替尼上市，用于NTRK基因融合且無(wú)已知獲得性耐藥突變的實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移瘤或外科手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的實(shí)體瘤，以及治療后病情進(jìn)展的或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療效果不滿意的實(shí)體瘤成人患者和≥12歲的兒童患者的治療。2022年7月29日NMPA批準(zhǔn)恩曲替尼上市，用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為NTRK融合基因陽(yáng)性且不包括已知獲得性耐藥突變的局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，以及無(wú)滿意替代治療或既往治療失敗的成人和≥12歲的兒童實(shí)體瘤患者的治療。（6）EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變：EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變?cè)贜SCLC患者中的發(fā)生率為2%。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，莫博賽替尼用于既往接受過(guò)含鉑化療的EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的ORR為28%，中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為24個(gè)月。2023年1月11日NMPA批準(zhǔn)莫博賽替尼上市，用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。但其Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)（EXCLAIM-2研究）未能達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)，因此，武田公司主動(dòng)向FDA申請(qǐng)撤銷(xiāo)莫博賽替尼的上市適應(yīng)證，2023年10月2日FDA撤銷(xiāo)莫博賽替尼的上市適應(yīng)證。舒沃替尼是一款針對(duì)EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變的國(guó)產(chǎn)新型小分子酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨床試驗(yàn)（WU-KONG6研究）結(jié)果顯示，舒沃替尼用于既往接受過(guò)含鉑化療的EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的ORR為61%，中位PFS和中位OS數(shù)據(jù)尚不成熟。2023年8月23日NMPA批準(zhǔn)舒沃替尼上市，用于既往經(jīng)鉑類(lèi)化療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，且存在EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。埃萬(wàn)妥單抗是一種靶向EGFR和MET受體的雙特異性抗體，PAPILLON研究結(jié)果顯示，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性NSCLC患者的中位PFS為11.4個(gè)月，化療組中位PFS為6.7個(gè)月（HR=0.40，95%?CI：0.30～0.53，P＜0.001）；OS數(shù)據(jù)尚未成熟。2021年5月21日埃萬(wàn)妥單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性NSCLC患者的首次靶向治療。2024年3月1日，埃萬(wàn)妥單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合化療一線治療EGFR基因20號(hào)外顯子插入突變陽(yáng)性NSCLC患者。埃萬(wàn)妥單抗尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。（7）KRASG12C基因突變：KRASG12C突變?cè)趤喼轓SCLC人群中的發(fā)生率為1.4%~4.3%。索托拉西布是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的KRASG12C抑制劑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，索托拉西布治療既往接受過(guò)PD-1/PD-L1、含鉑方案或PD-1/PD-L1聯(lián)合含鉑方案治療進(jìn)展的KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR為37.1%，DCR為80.6%，中位DoR為11.1個(gè)月，中位PFS為6.8個(gè)月，中位OS為12.5個(gè)月。2021年5月28日FDA批準(zhǔn)索托拉西布上市，用于既往至少接受過(guò)一種全身治療的KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。索托拉西布尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。阿達(dá)格拉西布是另一款KRASG12C抑制劑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿達(dá)格拉西布治療既往接受過(guò)PD-1/PD-L1和含鉑方案治療后進(jìn)展的KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR為42.9%，DCR為79.5%，中位DoR為8.5個(gè)月，中位PFS為6.5個(gè)月，中位OS為12.6個(gè)月。2022年12月12日FDA批準(zhǔn)阿達(dá)格拉西布上市，用于既往至少接受過(guò)1種全身治療的KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。阿達(dá)格拉西布尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。IBI351是一款KRASG12C抑制劑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，IBI351治療既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療方案后進(jìn)展的KRASG12C突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR為46.6%，DCR為90.5%，中位DoR為8.3個(gè)月，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS未達(dá)到。2023年11月24日NMPACDE正式受理IBI351的NDA。Garsorasib是另一款KRASG12C抑制劑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Garsorasib治療PD-1單抗和含鉑方案治療失敗或不耐受的KRASG12C突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR為49.6%，DCR為88.6%，中位DoR為12.78個(gè)月，中位PFS為7.56個(gè)月，中位OS未達(dá)到。2023年12月29日NMPACDE正式受理Garsorasib的NDA。格來(lái)雷塞是一款強(qiáng)效且高度選擇性的共價(jià)口服KRASG12C抑制劑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，格來(lái)雷塞治療ICI和含鉑方案治療失敗的KRASG12C突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR為47.9%，DCR為86.3%，中位DoR未達(dá)到，中位PFS為8.2個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月。2024年5月6日NMPACDE正式受理格來(lái)雷塞的NDA。?盡管NMPA已批準(zhǔn)多款針對(duì)上述罕見(jiàn)基因變異的相應(yīng)靶向藥物上市，但很多藥物研究證據(jù)尚不充分，尤其是針對(duì)亞裔患者人群，因此在臨床工作中仍需要結(jié)合患者實(shí)際情況選擇藥物，并鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。此外，針對(duì)其他靶點(diǎn)的靶向藥物臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如MET基因擴(kuò)增、HER-2基因突變等。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的針對(duì)罕見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向藥見(jiàn)表7。7.?免疫治療ICI改變了Ⅳ期肺癌患者的治療格局。PD-1單抗包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗和派安普利單抗等，PD-L1單抗包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、舒格利單抗和貝莫蘇拜單抗等。另外，還有雙特異性抗體依沃西單抗。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的治療肺癌的ICI見(jiàn)表8。（1）NSCLC的一線免疫單藥治療：KEYNOTE-024研究是第1個(gè)頭對(duì)頭比較ICI與化療一線治療PD-L1≥50%（22C3抗體）且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療患者。2016年10月24日美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥50%（22C3抗體）且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042研究將入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步擴(kuò)大至PD-L1TPS≥1%（22C3抗體）人群，研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥的OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療，PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2019年9月30日NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥1%（22C3抗體）且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。IMPOWER110研究結(jié)果顯示，與化療相比，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(dá)（TC≥50%或IC≥10%，SP142抗體或SP263抗體）驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者的PFS和OS。2021年4月29日NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥一線用于PD-L1高表達(dá)且無(wú)EGFR或ALK驅(qū)動(dòng)基因變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。（2）NSCLC的一線免疫聯(lián)合治療：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示，無(wú)論是非鱗NSCLC還是鱗狀NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。2019年4月2日NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。2019年11月25日NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和卡鉑方案化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗和特瑞普利單抗分別與含鉑化療方案聯(lián)合一線用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者對(duì)比單純化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均得到了陽(yáng)性結(jié)果。2020年6月19日NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。2021年12月10日NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療。2021年1月14日NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和鉑類(lèi)用于一線治療晚期鱗狀NSCLC患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)，2021年6月22日NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于一線治療晚期非鱗NSCLC患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。2021年2月3日NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于一線治療晚期非鱗NSCLC患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)，2021年6月3日NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)用于一線治療晚期鱗狀NSCLC患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。2022年9月20日NMPA批準(zhǔn)特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于EGFR基因突變陰性和ALK融合基因陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。斯魯利單抗聯(lián)合化療治療既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中與單純化療對(duì)比的隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ASTRUM-004）的研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS。2022年10月31日NMPA批準(zhǔn)斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的新適應(yīng)證上市。派安普利單抗聯(lián)合化療治療既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中與單純化療對(duì)比的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AK105-302研究）結(jié)果顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS。2023年1月13日NMPA批準(zhǔn)派安普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。2018年12月6日美國(guó)FDA基于IMPOWER150研究結(jié)果，批準(zhǔn)阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但該適應(yīng)證尚未被NMPA批準(zhǔn)。IMPOWER132研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)治療顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC初治患者的中位PFS，且亞裔患者獲益更為顯著。2021年6月22日NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于無(wú)EGFR或ALK驅(qū)動(dòng)基因變異的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。舒格利單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗，GEMSTONE-302研究結(jié)果顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療，中位PFS和中位OS均顯著獲益。2021年12月21日NMPA批準(zhǔn)舒格利單抗上市，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR基因突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療，聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。（3）NSCLC的二線免疫治療：對(duì)于免疫檢査點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應(yīng)用，CheckMate017和CheckMate057研究結(jié)果顯示，無(wú)論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC患者，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長(zhǎng)患者的OS。美國(guó)FDA于2015年3月4日批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的治療，2015年10月9日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的治療。CheckMate078研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗二線治療中國(guó)晚期NSCLC患者的OS和ORR顯著提高。2018年6月15日NMPA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。KEYNOTE-001研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC患者具有良好的療效。2015年10月2日美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進(jìn)展且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1TPS≥1%，22C3抗體）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。OAK研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，阿替利珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長(zhǎng)?；贠AK研究結(jié)果，2016年10月18日美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線治療。目前帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在中國(guó)尚無(wú)晚期NSCLC患者二線治療的適應(yīng)證。另外，多項(xiàng)中國(guó)原研PD-1/PD-L1單抗在晚期NSCLC患者二線或三線治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果均已報(bào)道。RATIONALE303研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，替雷利珠單抗治療接受鉑類(lèi)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二線或三線局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的ORR、中位PFS和中位OS均顯著改善。2022年1月5日NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗單藥用于鉑類(lèi)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二線或三線局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。ORIENT-3研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，信迪利單抗治療接受鉑類(lèi)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS均顯著改善。（4）廣泛期SCLC患者的免疫治療：免疫治療在廣泛期SCLC患者一線治療中取得了突破性進(jìn)展。IMPOWER133研究結(jié)果顯示，與卡鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC患者比較，聯(lián)合阿替利珠單抗后，患者的中位PFS和OS顯著延長(zhǎng)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2019年3月18日美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。2020年2月13日NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于廣泛期SCLC患者的一線治療。CASPIAN研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療（依托泊苷+鉑類(lèi)）一線治療SCLC患者相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)了患者中位OS。基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2020年3月30日美國(guó)FDA批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類(lèi)用于廣泛期SCLC患者的一線治療適應(yīng)證，2021年7月14日NMPA批準(zhǔn)度伐利尤單抗與依托泊苷和鉑類(lèi)聯(lián)合用于廣泛期SCLC患者的一線治療。阿得貝利單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗，CAPSTONE-1研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和中位OS。2023年3月3日NMPA批準(zhǔn)阿得貝利單抗得上市，用于聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌。斯魯利單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，ASTRUM-005研究結(jié)果顯示，與單純依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案化療相比，斯魯利單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑方案顯著延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的中位OS。2022年4月7日斯魯利單抗用于治療廣泛期SCLC獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定。2023年1月17日NMPA批準(zhǔn)斯魯利單抗與依托泊苷和卡鉑聯(lián)合用于廣泛期SCLC患者的一線治療。貝莫蘇拜單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-L1單抗，ETER701研究結(jié)果顯示，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、依托泊苷和卡鉑對(duì)比安慰劑聯(lián)合依托泊苷和化療顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和OS。2024年5月9日NMPA批準(zhǔn)貝莫蘇拜單抗上市，聯(lián)合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。特瑞普利單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，EXTENTORCH研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑方案較安慰劑聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑方案顯著延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的中位PFS和OS。2024年6月12日NMPA批準(zhǔn)特瑞普利單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類(lèi)用于廣泛期SCLC患者的一線治療。替雷利珠單抗是一款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，RATIONALE312研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和順鉑或卡鉑方案較安慰劑聯(lián)合依托泊苷或順鉑方案顯著延長(zhǎng)廣泛期SCLC患者的中位PFS和OS。2024年6月28日NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類(lèi)用于廣泛期SCLC患者一線治療的拓展適應(yīng)證。免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領(lǐng)域也進(jìn)行了一些探索?；贑HECKMATE032研究，2018年8月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療和至少1種其他療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC?；贙EYNOTE028/158研究匯總分析的結(jié)果，2019年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療和至少1種其他療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC。但納武利尤單抗和帕博利珠單抗后續(xù)開(kāi)展的確證性Ⅲ期臨床試驗(yàn)均未達(dá)到預(yù)設(shè)的OS終點(diǎn)，因此分別于2020年12月31日和2021年3月4日主動(dòng)向FDA撤回SCLC患者治療適應(yīng)證。Tarlatamab是一種雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器，可同時(shí)結(jié)合δ樣配體3（DLL3）和T細(xì)胞上的CD3，DeLLphi-301研究結(jié)果顯示，Tarlatamab治療含鉑方案治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性廣泛期SCLC患者在10mg劑量組的ORR為40%，DCR為70%，中位PFS為4.9個(gè)月，中位OS為14.3個(gè)月；在100mg劑量組的ORR為32%，DCR為71.6%，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS未達(dá)到。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tarlatamab單抗上市，用于治療在鉑類(lèi)化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者。Tarlatamab尚未獲得NMPA批準(zhǔn)上市。（5）免疫治療中應(yīng)注意的問(wèn)題：患者在接受免疫治療時(shí)可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度總體低于傳統(tǒng)化療，但有時(shí)不良反應(yīng)比較危重，如免疫相關(guān)的肺不良反應(yīng)、心臟不良反應(yīng)和肝臟不良反應(yīng)等。所以使用ICI治療過(guò)程中應(yīng)全程注意對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管控，具體可參照癌癥免疫治療學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)或美國(guó)臨床腫瘤學(xué)聯(lián)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的相關(guān)指南。免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時(shí)也存在諸多挑戰(zhàn)，如療效標(biāo)志物的選擇、不同ICI藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時(shí)機(jī)和順序安排、假性進(jìn)展和超進(jìn)展的判斷、不良反應(yīng)的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。ICI的具體用藥方法見(jiàn)表9。（三）外科治療Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除。對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍?duì)性的治療措施。部分有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者可行手術(shù)治療。單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者可能會(huì)從手術(shù)治療中獲益，術(shù)后可以給予WBRT或立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）治療。對(duì)于有孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變可以考慮切除。以下為不同器官寡轉(zhuǎn)移外科手術(shù)參與的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinaryteam，MDT）治療推薦。1.NSCLC腦寡轉(zhuǎn)移的外科治療：（1）原發(fā)腫瘤為可切除肺癌，同時(shí)性肺癌腦寡轉(zhuǎn)移為孤立性轉(zhuǎn)移者；（2）肺原發(fā)腫瘤為可切除肺癌，同時(shí)性腦寡轉(zhuǎn)移為巨大轉(zhuǎn)移瘤伴嚴(yán)重顱內(nèi)高壓者；（3）肺原發(fā)腫瘤切除后，異時(shí)性腦寡轉(zhuǎn)移為孤立性轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)檢查評(píng)估，其他部位沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)，能夠耐受顱內(nèi)單發(fā)寡轉(zhuǎn)移瘤切除者；（4）肺原發(fā)腫瘤切除后，發(fā)生異時(shí)性孤立性腦寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)檢查評(píng)估，其他部位沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)，內(nèi)科治療療效不佳伴顱內(nèi)高壓的異時(shí)性腦寡轉(zhuǎn)移。2.NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移的外科治療：（1）同時(shí)性同側(cè)NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移，原發(fā)肺癌為可切除肺癌，可以在切除原發(fā)肺癌的同時(shí)，一期同時(shí)切除同側(cè)同時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移；（2）施行完全性原發(fā)肺癌切除術(shù)后，發(fā)生孤立性異時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，施行異時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移瘤切除；（3）同時(shí)性對(duì)側(cè)NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移，切除原發(fā)肺癌后1個(gè)月，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，二期切除對(duì)側(cè)同時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移；（4）施行完全性原發(fā)肺癌切除術(shù)后，發(fā)生雙側(cè)異時(shí)性腎上腺寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，施行異時(shí)性雙側(cè)腎上腺寡轉(zhuǎn)移瘤切除。3.NSCLC骨寡轉(zhuǎn)移的外科治療：（1）NSCLC骨寡轉(zhuǎn)移原則上不推薦外科治療，而推薦內(nèi)科MDT治療。（2）下列NSCLC骨寡轉(zhuǎn)移可以考慮外科治療：①原發(fā)肺癌完全性切除后發(fā)生的異時(shí)性、單部位、單轉(zhuǎn)移灶的骨寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位肺癌轉(zhuǎn)移；②原發(fā)肺癌完全切除后發(fā)生的異時(shí)性骨寡轉(zhuǎn)移，骨寡轉(zhuǎn)移部位為下肢負(fù)重部位者，例如下肢股骨、脛骨，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位肺癌轉(zhuǎn)移；③原發(fā)肺癌完全切除后發(fā)生的異時(shí)性骨寡轉(zhuǎn)移導(dǎo)致嚴(yán)重骨相關(guān)事件（skeletalrelatedevents，SRE）者，例如脊柱骨寡轉(zhuǎn)移伴脊髓壓迫，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估沒(méi)有其他部位肺癌轉(zhuǎn)移者。4.NSCLC肺寡轉(zhuǎn)移的外科治療：（1）可切除的NSCLC伴同側(cè)同時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移者，同期切除原發(fā)性肺癌和同側(cè)同時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移瘤；（2）可切除的NSCLC伴對(duì)側(cè)同時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移者，首先切除原發(fā)性肺癌，分期切除對(duì)側(cè)同時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移瘤；（3）原發(fā)腫瘤切除后的同側(cè)異時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估患者沒(méi)有其他部位腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，能夠耐受同側(cè)肺寡轉(zhuǎn)移瘤切除者；（4）原發(fā)腫瘤切除后的對(duì)側(cè)異時(shí)性肺寡轉(zhuǎn)移，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估患者沒(méi)有其他部位腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，能夠耐受對(duì)側(cè)肺寡轉(zhuǎn)移瘤切除者。?（四）放射治療Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預(yù)防性放療和潛在根治性放療等。適應(yīng)證包括：（1）化療后的局部放療（SCLC和NSCLC）；（2）轉(zhuǎn)移病灶的局部姑息性放療［腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和（或）腎上腺轉(zhuǎn)移等］；（3）化療、靶向治療或免疫治療后進(jìn)展的局部放療；（4）特別是出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移或寡進(jìn)展的患者，可以進(jìn)行原發(fā)病灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶根治性放療。姑息性放療適用于對(duì)Ⅳ期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。預(yù)防性放療適用于全身治療有效的SCLC患者的WBRT，PCI可降低廣泛期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者，當(dāng)患者全身治療獲益明顯時(shí)，可以考慮采用SRS治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶，爭(zhēng)取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。?（五）主要特殊轉(zhuǎn)移部位的治療1.?腦轉(zhuǎn)移的治療肺癌常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，約20%～65%的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療策略是多學(xué)科綜合治療。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS、化療和分子靶向治療等。（1）外科治療：手術(shù)切除可解除腫瘤對(duì)腦組織的壓迫、降低顱內(nèi)壓，從而緩解癥狀，改善神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)治療中獲益。手術(shù)治療適用于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。（2）放射治療：WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)切除的單個(gè)病灶的放療以及多發(fā)病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的局部控制率，治療總有效率為60%～80%，但患者中位生存時(shí)間僅為3～6個(gè)月。SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周?chē)＝M織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸成為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。SRS適用于腦轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑＜3cm、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目相對(duì)較少、轉(zhuǎn)移灶位置較深以及全身情況差不適合手術(shù)的患者，可與WBRT聯(lián)合應(yīng)用。目前針對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者，臨床上也常用WBRT與局部轉(zhuǎn)移病灶的同步加量放療，這樣可以提高轉(zhuǎn)移病灶的局部控制，同時(shí)也可以進(jìn)行腦部的有效預(yù)防。如果距離海馬有1～2cm的距離，還可以進(jìn)行海馬保護(hù)。（3）化療：化療是肺癌腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類(lèi)烷化劑，可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移有較好的療效，但目前相關(guān)報(bào)道多為Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，尚需要大規(guī)模的前瞻性Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。SCLC腦轉(zhuǎn)移患者也可以從全身化療中獲益。（4）分子靶向治療：分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療選擇。對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs治療的ORR較高。BRAIN研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，與局部放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療比較，?？颂婺岬娘B內(nèi)PFS顯著延長(zhǎng)。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有一定療效。第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼和瑞齊替尼也顯示出了良好的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶控制效果。FURLONG研究進(jìn)一步分析了133例基線伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者應(yīng)用伏美替尼的治療效果，結(jié)果顯示，伏美替尼的顱內(nèi)PFS為20.8個(gè)月，顯著優(yōu)于吉非替尼的9.8個(gè)月；60例具有顱內(nèi)可測(cè)量病灶的晚期NSCLC患者應(yīng)用伏美替尼治療的顱內(nèi)ORR為91%，也顯著優(yōu)于吉非替尼的65%。瑞齊替尼治療150例基線伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFRT790M突變的晚期NSCLC的顱內(nèi)ORR為32%，DCR為42%，中位PFS為16.5個(gè)月；其中，在45例具有腦轉(zhuǎn)移可測(cè)量病灶人群中，ORR為68.9%，DCR為100%。EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移時(shí)建議首選EGFR-TKIs治療。對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，ALK-TKIs治療可使患者獲益。與培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物化療比較，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，使用克唑替尼治療時(shí)，建議針對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)進(jìn)行放療。另外，新一代ALK-TKIs阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和伊奉阿克對(duì)顱內(nèi)病灶也顯示出良好的療效。2.?骨轉(zhuǎn)移的治療肺癌骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折（椎體或非椎體骨折）、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展（出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移或原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大）和高鈣血癥等SRE的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，預(yù)示患者生存期縮短，肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間僅6～10個(gè)月。肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)采用以全身治療為主的多學(xué)科綜合治療，包括化療、分子靶向治療、免疫治療、外科手術(shù)、放療和雙膦酸鹽等治療。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預(yù)防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生。地舒單抗是核因子-κB受體激活劑配體（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand，RANKL）的全人化單克隆IgG2抗體，通過(guò)阻止RANKL活化破骨細(xì)胞及其前體表面的RANK，抑制破骨細(xì)胞的活化和成熟，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和減少骨質(zhì)破壞的目的。一項(xiàng)比較地舒單抗和唑來(lái)膦酸在預(yù)防合并骨轉(zhuǎn)移晚期腫瘤的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸能夠顯著延緩首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（分別為21.4和15.4個(gè)月，HR=0.81，95%?CI：0.68～0.96，P=0.017）。2020年11月20日，NMPA批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE的新適應(yīng)證。（1）放射治療：放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生，緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質(zhì)量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉(zhuǎn)移灶，以緩解疼痛并恢復(fù)功能。出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫時(shí)首選放療，姑息性放療可用于脊柱或股骨等負(fù)重部位發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移治療，治療劑量通常為處方劑量10次，共30Gy，即3Gy/次。（2）外科治療：手術(shù)可緩解肺癌患者骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛，防止或固定骨折，恢復(fù)或維持肢體的運(yùn)動(dòng)功能，減少或避免運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于診斷不明患者亦可通過(guò)手術(shù)獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷。（3）抗骨轉(zhuǎn)移治療：治療肺癌骨轉(zhuǎn)移可選擇傳統(tǒng)的雙膦酸鹽或者RANKL抑制劑地舒單抗，這些藥物均可與化療、靶向治療、免疫治療、放療和手術(shù)治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉(zhuǎn)移后，如無(wú)應(yīng)用禁忌證，推薦應(yīng)用雙膦酸鹽或地舒單抗治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）及第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸）均能改善肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛，控制病情，預(yù)防骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。在應(yīng)用雙膦酸鹽過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)。地舒單抗不經(jīng)過(guò)腎臟清除，因此對(duì)于腎功能欠佳的患者，可考慮應(yīng)用地舒單抗進(jìn)行抗骨轉(zhuǎn)移治療。?（六）支持和姑息治療支持和姑息治療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的耐受性并延長(zhǎng)生存時(shí)間。所有肺癌患者都應(yīng)全程接受姑息醫(yī)學(xué)的癥狀篩查、評(píng)估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見(jiàn)軀體癥狀，也應(yīng)包括睡眠障礙和焦慮抑郁等心理問(wèn)題。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分與肺癌患者預(yù)后相關(guān)，評(píng)分進(jìn)行性下降的患者預(yù)后更差。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)納入肺癌患者的整體評(píng)價(jià)體系和姑息治療的療效評(píng)價(jià)中。推薦采用生命質(zhì)量測(cè)定量表歐洲癌癥治療研究組織（EuropeanOrganizationforResearchonTreatmentofCancer，EORTC）QLQ-C30（V3.0）中文版進(jìn)行整體評(píng)估，還可采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTCQLQ-LC13篩查和評(píng)估肺癌患者的常見(jiàn)癥狀。疼痛、呼吸困難和深靜脈血栓是影響Ⅳ期肺癌患者生活質(zhì)量的常見(jiàn)原因。1.?疼痛（1）評(píng)估：患者的主訴是疼痛評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，鎮(zhèn)痛治療前必須評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度。首選數(shù)字疼痛分級(jí)法，有認(rèn)知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強(qiáng)度分為3度，即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評(píng)估的內(nèi)容還包括病因、性質(zhì)、特點(diǎn)以及加重和緩解因素等，簡(jiǎn)明疼痛量表用于評(píng)估疼痛對(duì)患者日常生活的影響。鎮(zhèn)痛治療前還要明確有無(wú)腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見(jiàn)的腫瘤急癥包括病理性骨折或先兆骨折、腦實(shí)質(zhì)和硬腦膜或軟腦膜轉(zhuǎn)移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關(guān)疾病、內(nèi)臟梗阻或穿孔等。（2）治療：疼痛治療的目標(biāo)是將疼痛強(qiáng)度降至輕度以下，甚至無(wú)痛，同時(shí)要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和不良作用間的最佳平衡。WHO階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循的最基本原則，阿片類(lèi)藥物是癌痛治療的基石，非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。提倡多學(xué)科協(xié)作改進(jìn)難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術(shù)等局部治療的作用，避免忽視病因評(píng)估和對(duì)因治療、片面強(qiáng)調(diào)全身性鎮(zhèn)痛藥物治療的弊端。（3）患者及其親屬的宣教：應(yīng)告知患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內(nèi)容，忍痛對(duì)患者百害無(wú)益。嗎啡及其同類(lèi)藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見(jiàn)成癮。要在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調(diào)整治療方案和藥物劑量。要密切觀察療效和藥物不良反應(yīng)，隨時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通，定期復(fù)診。2.?呼吸困難Ⅳ期肺癌患者約70%伴有呼吸困難，死亡前呼吸困難的發(fā)生率高達(dá)90%。呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。呼吸困難臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴(yán)重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會(huì)加重呼吸困難。應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的復(fù)雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍?duì)性地給予抗腫瘤、抗感染治療，慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素，上腔靜脈和支氣管阻塞者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、放療或置入支架等，胸腔積液時(shí)給予胸腔穿刺引流術(shù)等。3.?深靜脈血栓腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，發(fā)病率約為4%～20%。腫瘤患者的深靜脈血栓發(fā)生率較非腫瘤患者高4～7倍，深靜脈血栓是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。深靜脈血栓可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個(gè)部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌證的患者應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達(dá)肝葵鈉和利伐沙班；對(duì)于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該啟動(dòng)溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導(dǎo)管或手術(shù)取栓術(shù)等治療方法。深靜脈血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治療復(fù)雜程度增加，導(dǎo)致化療時(shí)間延誤，抗凝或溶栓治療等還會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)于符合治療條件、可以走動(dòng)的高危肺癌患者進(jìn)行預(yù)防急性靜脈血栓栓塞治療，可以在一定程度上改善預(yù)后。?八Ⅳ期肺癌患者的隨診初次確診的Ⅳ期肺癌患者接受治療后應(yīng)定期隨訪并進(jìn)行相應(yīng)的檢查。檢查項(xiàng)目包括采集病史、體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像檢查和內(nèi)鏡檢查等，隨診頻率為治療后每3個(gè)月隨診1次，若有病情變化，隨時(shí)就診。隨著Ⅳ期肺癌患者治療效果不斷改善和生存期持續(xù)延長(zhǎng)，對(duì)治療藥物給患者造成的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)應(yīng)該給予越來(lái)越多的重視。本指南參考了國(guó)內(nèi)外權(quán)威的肺癌診療指南和規(guī)范以及國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展。由于臨床實(shí)踐中患者的具體情況存在較大的個(gè)體差異以及我們的水平有限，本指南僅供臨床醫(yī)師參考，不具有任何法律效力。?參考文獻(xiàn)略。紙質(zhì)版期刊訂閱：中國(guó)郵政網(wǎng)上營(yíng)業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購(gòu)；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購(gòu)過(guò)刊。????????2024年10月09日1415
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石安輝主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腫瘤放療科 嗯，那肺癌腦膜轉(zhuǎn)移效果很好啊呃，但是很多內(nèi)科醫(yī)生不敢做，很多內(nèi)科醫(yī)生也不知曉啊呃，那么呃，我們這邊呢，呃，我收到的患者腦膜轉(zhuǎn)移最嚴(yán)重的是救護(hù)車(chē)?yán)^(guò)來(lái)的啊，在和睦家啊，期望腫瘤中心我在這邊，因?yàn)檫@邊的話呃它是可以快速，比如說(shuō)當(dāng)天設(shè)計(jì)放在當(dāng)天治療上的，因?yàn)榛颊弑容^重，而且的話呃要求呢，治療上還是這個(gè)更更加更加的，這個(gè)還是占用的時(shí)間會(huì)比較長(zhǎng)，所以會(huì)放到這邊去治療，我們有的患者做三次啊，患者就能站起來(lái)了，來(lái)的時(shí)候救護(hù)車(chē)那么走的時(shí)候就可以打出租車(chē)走了，所以效果啊還是蠻好的啊，有效率可以達(dá)到80%，這樣子副作用的話，呃不用太擔(dān)心啊，因?yàn)槟X膜轉(zhuǎn)移的話，患者，說(shuō)實(shí)話的，呃，我們的生存期呢，不會(huì)特別的長(zhǎng)，呃，就是在這個(gè)還是人生的最后的，哪怕是一年或者是2年啊，就是讓患者活得很有尊嚴(yán)。 啊生很有生活質(zhì)量啊，所以你也不用太擔(dān)心它的副作用啊。2024年10月08日32
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石安輝主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腫瘤放療科 我這些藥就沒(méi)必要吃了，嗯。 食欲減退到什么程度？是假體孕酮??？你這問(wèn)題問(wèn)的啊非常好，怎么吃？需要檢查的指標(biāo)，檢測(cè)頻率，食欲減退啊，經(jīng)過(guò)化療放療的患者，一部分確實(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲減退。 減退到什么程度，實(shí)際減退呢，也是分的，我們有CDC啊，4.0，有RTG的一些分級(jí)，那么一般的啊，得到二度和三度這樣子會(huì)干預(yù)，如果一度的話，一般不需要干預(yù)，還有一個(gè)要關(guān)注到你的體重啊，如果說(shuō)你短期的體重下降超過(guò)了5%，在這種情況下，因?yàn)檫M(jìn)食出現(xiàn)的這種情況，那么也是要干預(yù)的啊，所以這個(gè)不僅僅是使用減退的程度，還有我們患者的這個(gè)體重下降的程度等等很多種因素啊，都是要考慮的。當(dāng)然監(jiān)測(cè)短期指標(biāo)呢，那么因?yàn)榧椎驮蓄^呢，確實(shí)是吃的時(shí)間長(zhǎng)，大家知道它會(huì)有一些副作用啊，血栓的問(wèn)題，但是像肺癌啊，很多種腫瘤，它本身就是高凝狀態(tài)，容易形成血栓，所以說(shuō)我們還是要監(jiān)測(cè)一下這個(gè)純凝血啊，還有這個(gè)。 這個(gè)比如說(shuō)這個(gè)血栓的問(wèn)題，還是要監(jiān)測(cè)一下的，嗯，那么監(jiān)測(cè)的頻率啊，這個(gè)呢，呃，一般的。2024年10月08日25
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任娟副主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 來(lái)自肺癌中醫(yī)百家肺癌多發(fā)生在40歲以上的男性，在惡性腫瘤中發(fā)病率占前幾位。從部位上大致可分為中央型和周?chē)汀牟±砩戏诸?lèi)，按巨體分型可為管內(nèi)型、管壁浸潤(rùn)型、球型、塊型和彌漫浸潤(rùn)型；按組織學(xué)分型可為鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌、腺癌和細(xì)支氣管肺泡癌。中醫(yī)學(xué)無(wú)肺癌之病名，但有許多癥狀可能與當(dāng)今的肺癌有關(guān)，如咳嗽、喘促、胸痛、咳血、胸悶等。一些病名如“息賁”、“肺痿”、“肺花瘡”、“聲喑”等與肺癌的癥候很相似。對(duì)此類(lèi)疾病，中醫(yī)認(rèn)為是由痰濕內(nèi)聚、邪熱侵肺、耗傷肺津，或肺氣虛弱、臟腑陰陽(yáng)失調(diào)等所致，治療上應(yīng)采用祛濕化痰、清熱毒、養(yǎng)肺陰、安補(bǔ)五臟、止咳平喘等方法。方一組成：蘆根10克，杏仁10克，生薏苡仁30克，冬瓜仁10克，浙貝母10克，桔梗10克，沙參15克，百部10克，生黃芪30克，枸杞30克，夏枯草15克，六曲30克，焦山楂30克，半枝蓮30克，白花蛇舌草30克，廣郁金10克，元胡10克，車(chē)前草10克。加減：咳血加仙鶴草30克，小薊30克，白茅根30克，五味子10克；口干明顯加麥門(mén)冬15克，天花粉15克，玉竹10克；胸痛劇烈加瓜蔞15克，花椒10克，蓽澄茄10克，細(xì)辛3克；咳喘較重加麻黃3克，蘇子7克，萊菔子10克。用法：水煎服。適應(yīng)證：肺癌。癥見(jiàn)胸悶、胸痛、憋脹、咳嗽、吐痰不利。附注：此方為段鳳舞先生經(jīng)驗(yàn)方。臨床上運(yùn)用有較好療效。方二組成：三棱15～30克，莪術(shù)15～30克，留行子15～30克，大黃蟲(chóng)丸(包)12克，桃仁12克，丹參15克，海藻30克，石見(jiàn)穿30克，大黃3～9克，澤蘭15克，羊蹄根30克，葵樹(shù)子30克，鐵樹(shù)葉30克，廣郁金12克，蜈蚣2～4條。加減：陰虛加南、北沙參各12克，天、麥門(mén)冬各12克，天花粉15～30克，百合15～30克；氣虛(包括脾虛)加黃芪12克，黨參12克，白術(shù)15～30克，茯苓12克；陽(yáng)虛加附子9克，肉桂9克，補(bǔ)骨脂15克；痰濕加生半夏30克，生南星30克，薏苡仁30克，杏仁12克，瓜蔞30克，馬錢(qián)子3克；內(nèi)熱加肺形草30克，石豆蘭(麥斛)30克，蚤休30克，苦參片30克，草河車(chē)30克，黛蛤散(包)30克，使用較少的尚有牛黃粉、干蟾皮、山豆根；胸水加龍葵60克，葶藶子60克，桑白皮30克。用法：水煎服。適應(yīng)證：原發(fā)性肺癌。附注：沈丕安供方。方三藥液蒸氣吸入方組成：金銀花15克，白茅根15克，仙鶴草15克，夏枯草15克，野菊花10克，桑葉10克，板藍(lán)根10克，山豆根10克，半枝蓮10克，紫草10克，白芷10克，胖大海10克，桔梗10克，杏仁10克，連翹7克，薄荷(后下)7克，錦燈草7克，冰片3克，雄黃0.6克。用法：煮沸后令患者吸入藥物之蒸氣。最好選用帶嘴有蓋的藥鍋，讓患者以鼻對(duì)藥鍋?zhàn)煳搿＿m應(yīng)證：鼻部、咽喉部及肺部癌癥患者。癥見(jiàn)鼻塞不通，咽干鼻燥，咽喉痛癢，聲音嘶啞或咳嗽氣喘，痰黏難咯等。附注：以上藥方，可根據(jù)需要，選用其中數(shù)味運(yùn)用即可。方四組成：徐長(zhǎng)卿30克，玉竹30克，甜葶藶30克，羊乳30克，干蟾皮30克，壁虎5條，蜈蚣5條，茯苓皮15克，庵子15克，生甘草10克，蛤蚧1對(duì)。用法：水煎服。適應(yīng)證：肺癌患者，氣陰兩虛伴水濕停滯泛于肌表，癥見(jiàn)面色白、多汗、面浮肢腫、舌紅苔剝、脈虛數(shù)無(wú)力等。附注：呂志連方方五一枝箭方組成：白及4.5克，天花粉3克，牙皂3克，金銀花5克，白芷3克，穿山甲4克，當(dāng)歸4克，乳香3克，半夏3克，川貝母3克，甘草1.5克。用法：共為細(xì)末，生姜2片，水煎去渣，入黃酒1小杯，分2次服。適應(yīng)證：肺癌、乳腺癌和其他癌癥有痰結(jié)血瘀的患者。方六組成：麻油150克，生姜150克，菠蘿芯150克，杉木225克，米酒1碗，白公雞1只。用法：以上各物和公雞一起加水5碗，以文火將雞煮熟，連肉帶湯一起吃。適應(yīng)證：肺癌。方七五葉湯組成：玉茭子(玉米)葉60克，棗葉60克，桑葉15克，大青葉15克，竹葉6克。用法：用新鮮玉茭子葉先煎，再和其他藥煎，文火煎10分鐘；或開(kāi)水泡當(dāng)茶飲。每日可飲數(shù)次，1日量為500毫升。適應(yīng)證：肺癌。附注：民間流傳方，高允旺提供。方八組成：五倍子10克，蚤休10克，山慈菇10克，大戟10克，雄黃3克，朱砂3克，洋金花23克，冰片0.3克。用法：共為粗末，裝入煙斗中吸入，每日4～5次。適應(yīng)證：肺癌伴咳喘悶痛者。附注：洋金花有很好的止痛作用，雄黃對(duì)頑固性呼吸系統(tǒng)疾病有獨(dú)特的療效，但均應(yīng)注意用量，以免引起中毒。此方為遼寧朝陽(yáng)縣醫(yī)院提供。方九組成：人參15克，百合30克，冬蟲(chóng)草30克，川貝母30克，女貞子30克，蛤蚧1對(duì)天竺黃6克，羚羊角粉4.5克。制法：上藥共為細(xì)末，裝入膠囊中。用法：每服1.5克，每日2次，白開(kāi)水沖服。適應(yīng)證：肺癌。方十組成：黃連6克，制半夏9克，瓜蔞15克，薤白9克，陳皮12克，茯苓12克。加減：咳重加川貝、百合、百部、杏仁；關(guān)節(jié)不利、手腳麻木加松節(jié)、獨(dú)活、牛膝、川斷；腹脹加大腹皮、白術(shù)；胸疼加干蟾皮、郁金；胸悶加蘇子、兜鈴、杏仁、郁金、麻黃；胸水加葶藶子、大棗；口咽干燥加沙參、麥門(mén)冬；頭面腫脹加通草、路路通、車(chē)前子、商陸、赤芍；血痰加生地、白芍炭、側(cè)柏葉、藕節(jié)、白及、旱蓮草、仙鶴草、白茅根、銀花炭、三七粉、梔子炭；腦轉(zhuǎn)移頭痛加花椒、細(xì)辛；午后發(fā)燒加青蒿、生石膏、黃芩；發(fā)燒較高加羚羊角粉、人工牛黃粉、生石膏、知母。適應(yīng)證：肺癌。來(lái)自：古道岐黃>《方劑大全》2024年10月08日3568
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津的年輕女士在線上問(wèn)診平臺(tái)聯(lián)系到我，把自己的胸部CT電子圖像發(fā)給我看。她肺里面有一個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)，觀察了幾次也沒(méi)有什么變化，想讓我看看這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)像不像惡性的，需不需要做手術(shù)。通過(guò)仔細(xì)閱讀她遞交過(guò)來(lái)的CT圖像，她肺里的磨玻璃結(jié)節(jié)直徑接近一厘米，看起來(lái)像是典型的早期肺癌，建議手術(shù)切除。她問(wèn)我具體的手術(shù)方式，手術(shù)當(dāng)中需不需要送冰凍病理？我回答她說(shuō)不需要送冰凍病理，直接做楔形切除就可以了。她想知道為什么自己的肺磨玻璃結(jié)節(jié)不需要送冰凍病理，是因?yàn)樾ㄐ尉涂梢酝暾谐龁幔克姆文ゲＡЫY(jié)節(jié)直徑不大，密度不高，不論病理是什么樣的類(lèi)型，楔形切除就可以了。一般來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)肺結(jié)節(jié)是惡性的，需要擴(kuò)大切除的前提下，這種是需要送快速冰凍病理。如果不論良惡性或者不論哪種惡性都是做楔形切除，那就沒(méi)有必要送冰凍病理。2024年10月07日82
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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 前言：他山之石可以攻玉。我無(wú)比感謝目前的網(wǎng)絡(luò)咨詢(xún)方式，得以讓我見(jiàn)識(shí)到了比自己臨床中能碰到的多得多的病例，來(lái)自全國(guó)各地，有成功，也有失敗的；有警示，也有誤診可供分析的；有不同診療方案的碰撞，也有回顧來(lái)看值得汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的。今天分享的這個(gè)病例從2022年開(kāi)始已經(jīng)問(wèn)診了我三次，這個(gè)診療的過(guò)程就像一出連續(xù)劇，包含了肺多原發(fā)癌診療的復(fù)雜、艱辛與決斷的困難。今天分享此例，目的不在于質(zhì)疑同行們的決策是否最優(yōu)，因?yàn)榛仡櫺缘姆治霾荒艽砬罢靶缘臎Q策，就如我一直覺(jué)得醫(yī)療鑒定上從有了結(jié)果再來(lái)反推找紕漏不合理一樣。但其過(guò)程不管對(duì)胸外科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生以及相關(guān)專(zhuān)業(yè)的同道，抑或患者方面來(lái)說(shuō)都有非常多值得我們反思、總結(jié)、提升與改正的地方。我相信這樣的分析能幫助到醫(yī)生同道，也能幫助到患者朋友們。我們剖析的目的是為了更好服用于患者，提升自己的診療水平與臨床思維能力?；拘畔ⅲ?女性，?67歲。第一次問(wèn)診：2022年11月病歷概要：一、基本情況：老人65歲，2019年11月20日因咳血本省某A醫(yī)院肺CT檢查，提示左肺上葉占位，請(qǐng)外院胸外科專(zhuān)家做了胸腔鏡切除手術(shù)，病灶2.4x1.2cm,術(shù)后病理為左肺高分化腺癌，免疫組化Ki67＜5%,未見(jiàn)神經(jīng)、脈管及淋巴結(jié)侵犯，病理分期T1cN0M0。術(shù)后取組織進(jìn)行了基因檢測(cè)，提示EGFR突變（21外顯子L858R突變,豐度19.43%）。?二、診療復(fù)查情況：（一）CEA復(fù)查情況：老人術(shù)后正?；謴?fù)，體感尚可，但CEA持續(xù)升高，手術(shù)前2019年11月份CEA為11，術(shù)后一個(gè)月2020年1月CEA為23，2月CEA為28，3月CEA為44，期間，基本每月拍一次肺CT，2月做過(guò)一次腦核磁、骨掃描，均提示正常。2020年4月份，鑒于CEA持續(xù)升高，根據(jù)醫(yī)生建議服用易瑞沙一個(gè)月，CEA不降反升，從44上升到136。5月初在某國(guó)際醫(yī)院B醫(yī)院做了PETCT?，未提示明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。?2020年5月中旬，為控制CEA持續(xù)升高，根據(jù)醫(yī)生建議，針對(duì)21基因突變采取靶向藥凱美納加量方案（一日三次，每次兩粒），目前已經(jīng)服用23個(gè)月，效果較好，固定在某醫(yī)大一院C醫(yī)院檢測(cè)CEA指標(biāo)，數(shù)值逐月下降，2021年經(jīng)多次隨訪檢測(cè)，已持續(xù)恢復(fù)到正常水平一年。（二）肺CT復(fù)查情況。?2020年以來(lái)，基本上間隔3個(gè)月拍一次肺CT。2020年1-3月在A醫(yī)院醫(yī)院復(fù)查肺CT，報(bào)告提示左肺術(shù)后正常改變，右肺小結(jié)節(jié)。2020年3月27日，在C醫(yī)院做肺部增強(qiáng)CT，提示右肺上葉0.6cm的磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)。2020年4月28日，C醫(yī)院肺部3DCT,?提示右肺上葉0.6cm磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)。?2020年5月8日，B醫(yī)院做過(guò)一次PETCT。提示右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG未見(jiàn)異常攝取，隨診復(fù)查。右肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG輕度增高，考慮炎性淋巴結(jié)可能。?2020年7月6日，C醫(yī)院肺CT，提示右肺上葉0.6cm磨玻璃結(jié)節(jié)，隨診觀察。2020年10月8日，C醫(yī)院肺CT提示：右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié)，密切隨診，縱膈淋巴結(jié)增大（首次提示），腦CT、全腹CT提示正常。?2021年1月21日，C醫(yī)院肺CT提示：左肺上葉術(shù)后改變；右肺上葉少許慢性炎癥伴支擴(kuò)；右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié)，密切隨診；縱膈淋巴結(jié)增大（繼續(xù)提示）。2021年5月13日，C醫(yī)院做了肺CT增強(qiáng)、全腹CT增強(qiáng)。肺增強(qiáng)CT提示：右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié),密切隨診；縱膈左偏，淋巴結(jié)略增大；雙肺增強(qiáng)未見(jiàn)異常強(qiáng)化灶。全腹CT增強(qiáng)無(wú)明顯問(wèn)題。2021年8月9日，C醫(yī)院做了肺CT、腦?CT。肺CT提示：右肺上葉0.6x0.5cm小磨玻璃密度結(jié)節(jié),其內(nèi)可見(jiàn)小血管穿行（注：本次未提示縱膈淋巴結(jié)增大）；腦CT提示雙側(cè)腔隙性缺血灶。另外，同時(shí)做了標(biāo)志物檢測(cè)，CEA、CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC指標(biāo)均正常，NSE指標(biāo)為37（正常值16.3）。2021年11月6日，C醫(yī)院做了肺CT、腦?CT，肺CT提示：右肺上葉0.5x0.7cm磨玻璃密度小結(jié)節(jié),其內(nèi)可見(jiàn)小血管穿行，縱膈內(nèi)可見(jiàn)增大淋巴結(jié)；腦CT提示右側(cè)半卵圓中心缺血灶。標(biāo)志物檢測(cè)，CEA數(shù)值2.25，NSE指標(biāo)為13.50，均為正常區(qū)間。?2022年2月12日，C醫(yī)院做了肺CT提示：右肺上葉0.6x0.7cm磨玻璃密度小結(jié)節(jié)對(duì)比2021年11月6日?qǐng)?bào)告無(wú)明顯變化；縱膈淋巴結(jié)略增大。CEA數(shù)值1.68，正常區(qū)間。?2022年2月某醫(yī)大某院區(qū)D醫(yī)院檢測(cè)，cea正常區(qū)間。2022年7月20日，在C醫(yī)院肺ct，檢查結(jié)果與今年2月份肺ct情況類(lèi)似，cea穩(wěn)定保持在正常區(qū)間。三、咨詢(xún)問(wèn)題：1.靶向藥服用方案。自2020年5月服用靶向藥凱美納加倍效果較好，CEA已恢復(fù)正常水平并保持一年多，體感狀態(tài)均不錯(cuò)，到2022年5月20日靶向藥已服用滿2年，贈(zèng)藥期已滿。經(jīng)了解，一般1a早期患者無(wú)高危因素，術(shù)后可不用干預(yù)隨訪觀察?；颊咭蛐g(shù)后CEA上升焦慮服用靶向藥輔助治療2年，聽(tīng)說(shuō)此類(lèi)輔助一般2-3年，請(qǐng)問(wèn)是繼續(xù)服用還是可以停藥隨訪觀察。如繼續(xù)服用是加量方案還是恢復(fù)常規(guī)劑量（一天三次，每次一片）。2.麻煩醫(yī)生幫看下近期片子（已同步上傳肺部ct和縱膈淋巴結(jié)截圖），右肺0.7cm磨玻璃和縱膈淋巴結(jié)略增大情況如何?？3.下一步復(fù)查頻率及項(xiàng)目；4.根據(jù)臨床，1c期患者無(wú)高危因素整體預(yù)后如何謝謝醫(yī)生。此外，我找手術(shù)醫(yī)院刻錄了2019年11月20日手術(shù)前拍的肺ct電子版，還有術(shù)后2020年1月10日，3月18日的肺ct影像，都刻錄在一張盤(pán)上了，供您幫看看實(shí)性成分ctr等情況，評(píng)估一下預(yù)后及輔助手段。?因?yàn)樾g(shù)后凱美納輔助已經(jīng)吃了2年多，自2022年8月開(kāi)始停止服用凱美納靶向藥，停藥后三個(gè)月，于11月5日在C醫(yī)院做了肺ct、腦ct，cea驗(yàn)血，肺ct與腦ct檢查結(jié)果與此前類(lèi)似，但是cea指標(biāo)為8.23，正常區(qū)間為（0-4.3），這也是該指標(biāo)自2021年5月以來(lái)首次超出正常值，估計(jì)停藥有一定影響。所以穩(wěn)妥起見(jiàn)，想繼續(xù)讓老人服用凱美納（常規(guī)劑量）三個(gè)月再觀察。為方便醫(yī)生評(píng)估，已將2022年11月5日肺ct電子圖像dicom一并上傳。希望獲得的幫助：術(shù)后治療咨詢(xún)，新發(fā)小結(jié)節(jié)隨訪建議。影像及相關(guān)資料展示與分析：左上葉已經(jīng)手術(shù)切除的病灶，磨玻璃密度陰影，有血管穿行，表面不平有毛刺，有微小血管進(jìn)入，整體輪廓與邊界清楚，是典型的惡性影像表現(xiàn)，但實(shí)性成分不明顯，仍應(yīng)該是貼壁為主型的高分化腺癌可能性大。術(shù)后標(biāo)本基本檢測(cè)結(jié)果示存在EGFR突變。標(biāo)本病理示左肺腺癌，高分化，無(wú)脈管侵犯，切緣陰性，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。2020年10月約術(shù)后一年時(shí)的，左肺門(mén)處術(shù)后改變，略顯膨大；右肺近心緣處像慢性炎以及部分支氣管擴(kuò)張的樣子，顯得不清爽。2022年11月時(shí)右上葉磨玻璃密度結(jié)節(jié)，輪廓與邊界清，密度純，與血管挨得近，但沒(méi)有實(shí)性成分，考慮腫瘤范疇的，風(fēng)險(xiǎn)尚低。縱隔窗未見(jiàn)確切軟組織影，也無(wú)明顯腫大淋巴結(jié)。原心緣旁慢性炎似的區(qū)域有較小的實(shí)性結(jié)節(jié)狀影，膨脹性不明顯，需要關(guān)注對(duì)比。右下葉微小磨玻璃結(jié)節(jié)，輪廓較清，考慮也是腫瘤范疇的，肺泡上皮增生或不典型增生可能性較大。右側(cè)病灶對(duì)比，明顯有增大進(jìn)展。我的意見(jiàn)：1、右側(cè)的兩處磨玻璃結(jié)節(jié)是考慮腫瘤性質(zhì)的，但一般不像轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移瘤多為實(shí)性的。不過(guò)我有碰到過(guò)一例，轉(zhuǎn)移先表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的，但他是雙肺很多個(gè)的淡的小的磨玻璃結(jié)節(jié)；2、癌胚抗原不是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的直接依據(jù)，但是臨床上確實(shí)是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較為有用的指標(biāo)，而且高出許多的話，更要考慮是存在腫瘤負(fù)荷的；3、按術(shù)后病理高分化，淋巴結(jié)陰性，也沒(méi)有高危因素，似乎不至于會(huì)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，但CEA高與之矛盾；4、縱隔淋巴結(jié)小且散在，意義有限，不足以認(rèn)定是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5、右肺上葉近心臟邊緣處慢性炎的地方，有個(gè)小的實(shí)性結(jié)節(jié)，今年的較之前的飽滿些，是否要考慮惡性的可能性？另外的原發(fā)會(huì)不會(huì)？我覺(jué)得需要考慮，或進(jìn)一步檢查，或復(fù)查PET-CT，并重點(diǎn)關(guān)注此結(jié)節(jié)；6、建議MRD檢測(cè)，如果陰性，可暫停靶向治療，如果陽(yáng)性，應(yīng)該再吃，并監(jiān)測(cè)MRD。你的情況比較復(fù)雜，也有不太能解釋之處，如果可能，最好面診多學(xué)科討論。后續(xù)交流：患：主任，再咨詢(xún)您幾個(gè)問(wèn)題1、您指出“右側(cè)的兩處磨玻璃結(jié)節(jié)是考慮腫瘤性質(zhì)的，不像轉(zhuǎn)移“，請(qǐng)問(wèn)這兩個(gè)結(jié)節(jié)是不是指大的0.7的那個(gè)，是否需要干預(yù)，因?yàn)樗麄兂掷m(xù)兩年多了，基本3個(gè)月一次隨訪，相對(duì)穩(wěn)定，沒(méi)有明顯變大，目前是哪種狀態(tài)，非典型增生或者微浸潤(rùn)，目前手術(shù)切除收益大不2、您指出“右肺上葉近心臟邊緣處慢性炎癥的地方，有個(gè)小的實(shí)性結(jié)節(jié)，今年的較之前的飽滿些，是否要考慮惡性的可能性？另外的原發(fā)會(huì)不會(huì)？”請(qǐng)問(wèn)是否指的是肺ct報(bào)告多次提示的那個(gè)，慢性炎癥或支擴(kuò)可能大那處。3.、請(qǐng)問(wèn)目前是否一共三個(gè)結(jié)節(jié)需要關(guān)注，一個(gè)是右肺兩個(gè)磨玻璃，一個(gè)是右肺上葉炎癥處，哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)大，可否請(qǐng)您用序號(hào)1、2、3按風(fēng)險(xiǎn)大小標(biāo)注一下4.對(duì)于這些多發(fā)結(jié)節(jié)整體處理策略如何把握5.再次復(fù)查增強(qiáng)肺ct或者薄層是否可以。謝謝。按結(jié)友要求予以標(biāo)注：我：磨玻璃的兩處雖是腫瘤性質(zhì)，但密度低，風(fēng)險(xiǎn)小，能安全隨訪，也不像轉(zhuǎn)移；支擴(kuò)那處有個(gè)實(shí)性的較前飽滿，因?yàn)镃EA高，總要找找原因，所以我的意思是會(huì)不會(huì)這個(gè)有變化的實(shí)性結(jié)節(jié)其實(shí)是腫瘤，原發(fā)的，它與CEA高有關(guān)，存在這種可能性。所以我覺(jué)得可以考慮再PET檢查下看看。如果都找不到地方有問(wèn)題，那也沒(méi)有辦法。是否繼續(xù)吃靶向藥，依MRD檢測(cè)來(lái)定。還有個(gè)問(wèn)題是，左肺門(mén)區(qū)我感覺(jué)今年的較去年飽滿些，會(huì)不會(huì)有復(fù)發(fā)的可能。所以我覺(jué)得PET要重新再做一下。下面這個(gè)對(duì)比，你自己看看，藍(lán)色圈起來(lái)的地方是不是今年的感覺(jué)更大，更飽滿些?；迹好靼琢?，之前也咨詢(xún)了很多專(zhuān)家，術(shù)后cea持續(xù)增高一直也沒(méi)找到原因。我：總體我的想法是：1、針對(duì)右上葉粉色圈起來(lái)的進(jìn)一步檢查；2、針對(duì)左肺門(mén)處進(jìn)一步檢查（以上兩者PET均有意義）；3、MRD檢測(cè)，看陽(yáng)性還是陰性以決定是否繼續(xù)靶向治療。意見(jiàn)供參考！患：后來(lái)因?yàn)橛衑gfr突變，術(shù)后吃了兩年多的靶向藥cea才下降。我：如果存在微轉(zhuǎn)移，靶向治療也不是說(shuō)就能治愈，只是延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存的時(shí)間而已。患：目前看第一步是再做個(gè)petct，明確是否有轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，再研究下一步路徑是不？我：PET先做。如果陰性，考慮MRD檢測(cè)。第二次問(wèn)診：2024年8月疾病描述：一、基本情況：患者68歲，2019年11月20日左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)，病灶2.4x1.2cm,左肺高分化腺癌，免疫組化Ki67小于5%,未見(jiàn)神經(jīng)、脈管及淋巴結(jié)侵犯，病理分期T1cN0M0?；驒z測(cè)EGFR突變（21L858R突變）。?二、復(fù)查情況：1.肺CT復(fù)查情況：2020年以來(lái)基本每3個(gè)月固定在某醫(yī)大附一院查肺CT。結(jié)合近幾年CT,整體看右肺上葉0.7cm的磨玻璃結(jié)節(jié)總體穩(wěn)定，變化不大；右肺上葉臨近心臟邊緣起初為慢性炎癥伴支擴(kuò)，2021年縮小，2023年又逐漸增大，2024.7.13做肺CT提示結(jié)節(jié)狀改變，但是CT報(bào)告認(rèn)為還是慢行炎癥可能大。2.標(biāo)志物CEA復(fù)查情況：術(shù)前CEA11.6（標(biāo)準(zhǔn)值0-5），手術(shù)后3個(gè)月CEA持續(xù)升高，?PETCT提示正常。2020年5月，開(kāi)始服用凱美納輔助治療，2021年5月-2022年8月恢復(fù)正常。2023年2月上升到13.9，?2023年9月為6.8；2024年3月檢測(cè)為8.45，2024年7月最新檢測(cè)為11.4。?三、咨詢(xún)問(wèn)題：1.右肺上葉近心臟邊緣處小實(shí)性結(jié)節(jié)逐年增大，最近CT報(bào)告判斷為慢性炎癥，咨詢(xún)很多醫(yī)生看法都不一樣，有的說(shuō)炎癥，有的說(shuō)復(fù)發(fā)，有的說(shuō)是原發(fā)，由于不放心所以昨日在C醫(yī)院作了PETCT,今日結(jié)果提示右肺上葉縱膈旁結(jié)節(jié)影最大徑1.5cm，代謝增高（最大SUV攝取值7.3），惡性病變待除外。其他部位無(wú)轉(zhuǎn)移。?2.請(qǐng)問(wèn)根據(jù)PETCT結(jié)論，是不是可以確定右肺上葉肺癌可能大，是原發(fā)的不是轉(zhuǎn)移的，這個(gè)可以做手術(shù)嗎，是肺葉切除還是楔形切除，目前能預(yù)測(cè)性質(zhì)嗎，比如肺腺癌，微浸潤(rùn)或者浸潤(rùn)?；3.這種手術(shù)復(fù)雜不，手術(shù)過(guò)程中用清掃淋巴結(jié)嗎，如果petct確診無(wú)轉(zhuǎn)移，大病理后無(wú)轉(zhuǎn)移的概率大不，手術(shù)后患者預(yù)后如何？4.已上傳歷年電子影像，右肺上葉實(shí)性小結(jié)節(jié)這幾年是如何變化惡性的，為何多次肺ct都判定為慢性炎癥？5.右肺上葉0.5cm的磨玻璃多年保持穩(wěn)定，petct提示無(wú)代謝增高，是否不用干預(yù)，隨訪即可。希望獲得的幫助：肺部手術(shù)咨詢(xún)。影像展示與分析：醫(yī)患交流：我：2022年我就懷疑右側(cè)這處了呀，你沒(méi)進(jìn)一步檢查或特別關(guān)注？患：是的醫(yī)生，我做增強(qiáng)ct檢查了，但是提示還是炎癥，當(dāng)時(shí)確實(shí)沒(méi)有petct。因?yàn)槲覀冞@邊petct需要一萬(wàn)元不報(bào)銷(xiāo)，所以當(dāng)時(shí)沒(méi)有做。當(dāng)時(shí)您確實(shí)火眼金睛發(fā)現(xiàn)了病灶隱患，但是我猶豫種種原因沒(méi)有做pet，很后悔！我的意見(jiàn)：右上心緣旁這個(gè)病灶逐漸進(jìn)展，再加上PET-CT也是高代謝，要考慮是惡性可能性大。左側(cè)的磨玻璃結(jié)節(jié)不至于轉(zhuǎn)移或者引起癌胚抗原升高，右側(cè)這個(gè)實(shí)性的倒是有可能的。但目前沒(méi)有提示其他地方有轉(zhuǎn)移的話，還是要考慮手術(shù)切除。實(shí)性密度的病灶按照原則應(yīng)該做肺葉切除加淋巴結(jié)清掃，但是左側(cè)已經(jīng)做了肺葉切除，再切肺葉日常生活影響會(huì)比較大。個(gè)人傾向于局部楔形切除加縱隔淋巴結(jié)清掃（采樣），并視術(shù)后病理決定后續(xù)輔助治療事宜。2年前問(wèn)診，我提了正確的思路和方向，又不好好按照檢查與進(jìn)一步明確。如果最后確實(shí)是分化較差的肺癌，是略顯可惜的。意見(jiàn)供參考！第三次問(wèn)診：2024年9月疾病描述：一、基本情況：之前病情與過(guò)程如前所述，?2024年8月13日，在C醫(yī)院胸外科進(jìn)行了肺部楔形切除手術(shù)，對(duì)右肺上葉1.5的實(shí)性結(jié)節(jié)、0.7的磨玻璃結(jié)節(jié)都進(jìn)行了切除，并清掃了淋巴結(jié)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，于8月16日上午出院。術(shù)后大病理結(jié)果為：1.右肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)為非粘液性浸潤(rùn)性腺癌（中分化，腺泡型為主，伴有10%微乳頭成分），未見(jiàn)胸膜及氣管侵犯，可見(jiàn)局灶性氣道播撒（STAS）?2.右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)為原位腺癌。?3.距切口3厘米肺組織未見(jiàn)癌，淋巴結(jié)未見(jiàn)癌。?二、咨詢(xún)問(wèn)題：1.病理分期界定：大病理未明確寫(xiě)出手術(shù)后分期，經(jīng)咨詢(xún)病理科，胸外科，術(shù)前作了PETCE排除淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，病理報(bào)告未見(jiàn)胸膜及氣管侵犯，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如按照病理報(bào)告中“切口內(nèi)可見(jiàn)1x1厘米灰白質(zhì)稍韌區(qū)域”，則按照病灶1厘米大小，分期為1A1。如按照術(shù)前影像學(xué)右肺1.5cm實(shí)性結(jié)節(jié)，則分期為1A2。請(qǐng)問(wèn)如何分期？2.雙原發(fā)判斷：術(shù)后石蠟切片送檢基因，進(jìn)行11基因檢測(cè)，結(jié)果為EGFR兩個(gè)突變，分別為EGFR突變（21外顯子L858R突變）、EGFR突變（20外顯子PT790M突變）。經(jīng)對(duì)比2019年左肺磨玻璃術(shù)后基因檢測(cè)結(jié)果，當(dāng)時(shí)基因檢測(cè)結(jié)果為EGFR突變（21L858R突變），兩次基因檢測(cè)結(jié)果較為接近。經(jīng)咨詢(xún)病理科，反饋需要根據(jù)影像、病理、基因檢測(cè)綜合判斷，傾向于雙原發(fā)。請(qǐng)問(wèn)如何判斷？3.手術(shù)情況分析：經(jīng)與手術(shù)醫(yī)生溝通，正常實(shí)性1厘米以上結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)是進(jìn)行肺葉切除。但由于患者2019年左肺上葉切除，為保留肺部功能，不能再切除右肺上葉，所以術(shù)前規(guī)劃的手術(shù)模式為右肺上葉局部楔形切除加淋巴結(jié)清掃（斷門(mén)淋巴結(jié)加縱膈淋巴結(jié)）。手術(shù)過(guò)程中，醫(yī)生反饋由于患者胸腔黏連較為嚴(yán)重，全部清掃創(chuàng)傷太大，所以只是作了肺門(mén)淋巴結(jié)第10、第11組清掃加采樣，縱膈淋巴結(jié)沒(méi)有清掃加采樣。醫(yī)生說(shuō)因?yàn)樾g(shù)前PETCT提示淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，縱膈淋巴結(jié)也不大，所以沒(méi)事的概率大，但是也不能全保證。請(qǐng)問(wèn)手術(shù)這種淋巴結(jié)清掃方式風(fēng)險(xiǎn)大不？4.病灶發(fā)展分析：已經(jīng)上傳了右肺上葉1.5實(shí)性結(jié)節(jié)從2019年11月至2024年7月截面對(duì)比圖，該病灶是否在2022年年底前還傾向于支括感染炎癥，后續(xù)炎癥反復(fù)刺激實(shí)性成分逐步增多，才發(fā)展成為惡性實(shí)性結(jié)節(jié)？5.后續(xù)輔助治療方案：經(jīng)了解實(shí)性結(jié)節(jié)侵襲性比磨玻璃要強(qiáng)很多，術(shù)后病理是中分化，含有10%微乳頭成分、局灶性氣道播撒（STAS）、手術(shù)肺葉沒(méi)有切除及淋巴結(jié)清掃不徹底等高危因素，是按照臨床指南1A期術(shù)后不做輔助治療隨診觀察；還是要靶向輔助治療，患者基因檢測(cè)為ERFR（21外顯子L858R突變）和ERFR.T790M雙突變，是否可以口服三代藥奧希替尼。兩種方式如何選擇收益更大？謝謝！希望獲得的幫助：肺部術(shù)后治療策略咨詢(xún)。資料展示與分析：PET復(fù)查提示右上葉縱隔旁結(jié)節(jié)影，代謝增高，惡性病變待除外；右上磨玻璃密度影，無(wú)代謝增高，建議密切復(fù)查。術(shù)后病理：右上葉浸潤(rùn)性腺癌，腺泡為主型，伴有10%微乳頭成分，有STAS。右上葉次病灶原位癌。淋巴結(jié)采樣陰性。我的意見(jiàn)：1、一厘米剛好是1a1和1a2的分界點(diǎn)，但是從總體的術(shù)后需不需要輔助治療來(lái)講是一樣的，實(shí)性的病灶按理講應(yīng)該以病理大小為準(zhǔn)，但其實(shí)這個(gè)病灶不是特別密實(shí)，所以他在影像上跟標(biāo)本上的大小會(huì)有所差異。如果定要分清楚1A1還是1a2，我傾向按1A2分期。2、對(duì)于是否雙原發(fā)來(lái)講，上次問(wèn)診我就說(shuō)過(guò)左側(cè)的磨玻璃密度的不可能轉(zhuǎn)移到右側(cè)而且是表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，所以肯定要考慮是多原發(fā)的，而不是轉(zhuǎn)移。3、手術(shù)方式來(lái)講，我上次的建議也是楔形切除加縱隔淋巴結(jié)采樣。當(dāng)然一是由于左側(cè)已經(jīng)手術(shù)過(guò)，二是術(shù)前PET并沒(méi)有考慮存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。楔形切除與肺葉切除的差別就在于淋巴結(jié)腫素上面的區(qū)別，肺葉切除能夠有11和?12組淋巴結(jié)而已。切緣陰性的情況下，對(duì)于腫瘤的局部來(lái)講已經(jīng)切除足夠。4、一般不會(huì)是炎癥發(fā)展成腫瘤，而是腫瘤本身表現(xiàn)為慢性炎癥似的這種影像改變；5、對(duì)于術(shù)后輔助治療，我的態(tài)度相對(duì)比較保守。因?yàn)榘凑罩改系慕ㄗh，1A期都是不需要術(shù)后輔助治療的，你的即便是1A2，當(dāng)然也屬于1A期。1B期才需要考慮術(shù)后輔助治療。而且我總覺(jué)得，假如已經(jīng)存在血行的微轉(zhuǎn)移，術(shù)后不管化療還是靶向治療都只是延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移而已，并達(dá)不到治愈腫瘤的目的。如果事實(shí)上并不存在微轉(zhuǎn)移，那么給予任何的術(shù)后輔助治療都沒(méi)有意義，反而由帶來(lái)化療或者靶向治療相應(yīng)的副作用。所以我傾向就定期復(fù)查隨訪，按你的分期，不建議術(shù)后輔助化療或者輔助靶向治療。見(jiàn)供參考！感悟：這個(gè)病例非常特別，有很多值得我們反思的教訓(xùn)可汲取的地方，我覺(jué)得至少有以下方面是要我們醫(yī)生或結(jié)友注意的：1、現(xiàn)在多原發(fā)肺癌非常常見(jiàn)，在首次手術(shù)決策的時(shí)候，一定要注意不能過(guò)于積極。比如本例左上病灶雖然不小，但磨玻璃成分，按大量的臨床經(jīng)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，轉(zhuǎn)移的概率非常小，位置是能行肺段切除或大點(diǎn)的楔形切除的位置的，當(dāng)時(shí)如果不是做的肺葉切除，則后續(xù)右上葉做肺葉切除顯然更為從容也更合理。因?yàn)橛疑蠈?shí)性病灶的危險(xiǎn)與惡性程度明顯高于左上病灶，當(dāng)時(shí)的CEA增高也是這個(gè)病灶的關(guān)系；2、癌胚抗原的明顯增高是有問(wèn)題的。當(dāng)以為的原發(fā)灶是磨玻璃密度的，不能用來(lái)解釋臨床上CEA的持續(xù)增高的情況下，不管再查PET也好，隨訪到2022年時(shí)結(jié)節(jié)有增大要更積極的檢查或切除也好，都是可以考慮采取的措施。試想如果2022年問(wèn)診我后，做了PET，會(huì)不會(huì)當(dāng)時(shí)已經(jīng)有代謝增高？加上實(shí)性結(jié)節(jié)的增大，位置又在邊上，更積極的手術(shù)干預(yù)，會(huì)不會(huì)可能預(yù)后會(huì)更好一點(diǎn)？這是有可能的；3、靶向治療的應(yīng)用要慎重，特別是當(dāng)這樣的CEA持續(xù)增高，又用原手術(shù)標(biāo)本的病理結(jié)果難以解釋的情況下。予以靶向治療達(dá)暫時(shí)指標(biāo)下降的目的，存不存在掩蓋右側(cè)關(guān)鍵病灶發(fā)展情況的可能性？如果沒(méi)有予以靶向治療，或許它的進(jìn)展就會(huì)更快，就能更早發(fā)現(xiàn)此灶的惡性行為，從而更早的采取手術(shù)干預(yù)的措施；4、腫瘤TNM分期的標(biāo)準(zhǔn)仍在某些病人中存在困惑。不單是純磨或混合磨玻璃密度病灶中大小的測(cè)量，也存在于實(shí)性結(jié)節(jié)當(dāng)CT影像上與病理上不一致時(shí)按哪個(gè)為準(zhǔn)。當(dāng)正好位置分期交界附近的時(shí)候，確實(shí)仍給臨床帶來(lái)困惑的；5、當(dāng)?shù)豍ET檢查費(fèi)用比較高，在此例中一定程度上影響了當(dāng)時(shí)我的建議的采納。但反復(fù)的增強(qiáng)CT檢查，其實(shí)也有輻射與經(jīng)濟(jì)上壓力，用在刀刃上的費(fèi)用更有價(jià)值。這也是我們廣大結(jié)友值得注意的地方。6、單純本例來(lái)講，從術(shù)后分期來(lái)講，是不必術(shù)后輔助治療的，但其實(shí)從CEA早在5年前就是高于正常來(lái)講，右側(cè)病灶的惡性程度是高的，之所以發(fā)展緩慢，我的考慮是靶向治療干擾了其正常的發(fā)展過(guò)程。所以仍要擔(dān)心預(yù)后不如預(yù)期的可能性。其實(shí)若再予以三代靶向藥治療也是可以考慮的，只是我認(rèn)為真存在微轉(zhuǎn)移，靶向治療解決不了終極問(wèn)題，所以隨訪到真有轉(zhuǎn)移再給予也行。今天分享的這個(gè)病例真有許多感慨，也有些許惋惜。我們臨床醫(yī)生實(shí)際上不應(yīng)該單單依檢查結(jié)果輕易的下結(jié)論，而要從疾病發(fā)展的規(guī)律上能否解釋得通出現(xiàn)的化驗(yàn)結(jié)果、檢查結(jié)果異常來(lái)考慮。難以解釋時(shí)要更加詳細(xì)全面的考慮、多打幾個(gè)問(wèn)號(hào)，多從不同方面或異于常規(guī)的方面思考下可能性！2024年10月07日62
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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 （一）為什么有些巨大肺癌多年不轉(zhuǎn)移，而有些術(shù)后的早期肺癌卻仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？對(duì)于查出來(lái)的肺癌是不是早期是關(guān)乎預(yù)后最重要的因素，其他怎么基因突變呀、淋巴結(jié)情況呀、手術(shù)方式呀、生活中的注意事項(xiàng)呀，都是次要的因素。但為什么有許多術(shù)后分期是早期肺癌的患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而許多腫瘤巨大，明顯覺(jué)得預(yù)后會(huì)不好的卻也有長(zhǎng)達(dá)多年并無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的，這到底是為什么？當(dāng)然，從目前的理論上來(lái)看，是取決于TNM分期。但TNM分期真的就能反應(yīng)機(jī)體腫瘤的事實(shí)情況嗎？這是關(guān)鍵！該分期最主要從腫瘤大?。═分期）、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移（N分期）以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M分期）三個(gè)方面來(lái)界定。那么，此分期中的早期，比如腫瘤大小在3厘米以?xún)?nèi)、淋巴結(jié)采樣或清掃陰性、相關(guān)檢查遠(yuǎn)處沒(méi)有轉(zhuǎn)移，是不是就是真的早期呢？按病理分期當(dāng)然是早期，那么進(jìn)行了手術(shù)切除，按理說(shuō)腫瘤在局部，沒(méi)有淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，又手術(shù)完全切除了，切緣陰性。怎么可能再轉(zhuǎn)移呢？癌細(xì)胞是從哪里、以什么途徑去到全身的呢？因?yàn)檗D(zhuǎn)移的方式包括：1、直接侵犯：術(shù)中并沒(méi)有侵犯呀；2、淋巴轉(zhuǎn)移：清掃的淋巴結(jié)均陰性的呀；3、血行轉(zhuǎn)移：術(shù)前全身檢查評(píng)估都沒(méi)有轉(zhuǎn)移的呀；4、種植轉(zhuǎn)移：術(shù)中胸膜上也沒(méi)有病灶呀；5、氣腔播散：播到同葉，已經(jīng)被切除，也不可能播到顱內(nèi)、對(duì)側(cè)肺或遠(yuǎn)處臟器去呀。無(wú)法解釋得通！顯然是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)已經(jīng)存在“微轉(zhuǎn)移”！就是說(shuō)目前的檢查化驗(yàn)手段無(wú)法查出來(lái)腫瘤雖小，淋巴結(jié)陰性，影像檢查沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但事實(shí)上已經(jīng)擴(kuò)散出去了。種子已經(jīng)撒下，只要條件合適，它就發(fā)芽了！我稱(chēng)這些病人為“偽早期”。而相對(duì)應(yīng)的，事實(shí)上確實(shí)還沒(méi)有轉(zhuǎn)移的，切了就是治愈，也就是5年、10年后仍無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的，這些患者是“真早期”。如果從邏輯上我這樣理解是對(duì)的，那么現(xiàn)在臨床上的早期肺癌就是分為真早期或偽早期。下面這個(gè)病人是2015年3月份開(kāi)的，病人當(dāng)時(shí)43歲，檢查發(fā)現(xiàn)左下肺巨大占位，直徑達(dá)10厘米，幾乎占了整個(gè)下葉，旁邊只有少許肺組織了。做了左肺下葉切除，至今已經(jīng)整9年!每次復(fù)查都沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。病理示鱗癌。為什么這么大的腫瘤，它仍然可以長(zhǎng)達(dá)9年沒(méi)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？我看來(lái)就是因?yàn)槟[瘤的生物學(xué)行為上，它就是局部生長(zhǎng)，所以是真的沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也沒(méi)有血行微轉(zhuǎn)移，雖按TNM分期，它是T4N0M0，已經(jīng)是3A期，但卻是事實(shí)上的真早期！不是早期，怎么能就治愈了呢？也有的病灶雖然小，卻是惡性程度相當(dāng)高，所謂的術(shù)后分期1A期卻是偽早期的，比如下面這個(gè)：患者，男性、62歲。于2021年10月因咳嗽進(jìn)行檢查，PET/CT檢查結(jié)論為“右肺上葉尖段糖代謝增高結(jié)節(jié)”建議立即手術(shù)摘除；病人2022年1月做了中轉(zhuǎn)開(kāi)胸的“右肺上葉切除手術(shù)”，術(shù)后病理示：病理提示低分化腺癌，腫瘤長(zhǎng)徑才1.4厘米，但亞型不好，微乳頭成分占50%，而且沒(méi)有貼壁亞型在。高危因素上有廣泛氣腔播散。似乎又好在淋巴結(jié)是陰性的。分期當(dāng)然是1A2期T1bN0M0。預(yù)后好嗎？按分期是早期的呀，應(yīng)該可以。結(jié)果2023年4月胸部薄層CT檢查結(jié)果為“雙肺散在大小不等的結(jié)節(jié)，直徑為0.3CM×2.5CM，轉(zhuǎn)移瘤可能大”頭部和上腹部檢查未見(jiàn)轉(zhuǎn)移；2023年7月，經(jīng)某醫(yī)院多學(xué)科會(huì)診，認(rèn)為是肺癌轉(zhuǎn)移建議住院治療。同年11月病人因哮喘入院治療，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。部分影像如下：如果從2022年1月到2023年4月算，也才15個(gè)月左右的時(shí)間。個(gè)人一直認(rèn)為這種情況有且只有一種可能：手術(shù)時(shí)腫瘤已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移了，只是目前的醫(yī)療檢查手段無(wú)法查出來(lái)而已！這同樣的解釋可用于術(shù)后輔助靶向治療或化療為什么對(duì)有些早期肺癌有無(wú)復(fù)發(fā)生存的獲益，為什么化療總體只提高5%的五年生存率，因?yàn)檎嬲鹱饔媚塬@益的就是這類(lèi)“偽早期”的病人呀！所以給予術(shù)后輔助治療后，他們?cè)瓉?lái)是2年要檢出轉(zhuǎn)移灶的，結(jié)果到了3年或4年才被檢出，那不就是表明治療有效了嘛！其中真正早期，切了就是治愈了，何來(lái)獲益？只是陪治而已！以這樣的例子來(lái)看，目前的TNM分期存在重大缺陷，對(duì)肺癌的預(yù)后只按大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無(wú)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有無(wú)來(lái)區(qū)分，顯然不足以準(zhǔn)確把握肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。假設(shè)磨玻璃為表現(xiàn)的1.4厘米浸潤(rùn)性腺癌（貼壁為主型或腺泡等中分化亞型）與微乳頭占比這么高的1.4厘米病灶，雖然淋巴結(jié)均陰性，遠(yuǎn)處均無(wú)檢查可發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，分期是一樣的，但預(yù)后顯然極可能一樣。這一方面，要求我們?cè)谂R床中，應(yīng)該在TNM分期中引入病理亞型，進(jìn)行更細(xì)致的分層從而更準(zhǔn)確的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與決定術(shù)后輔助治療給予與否。（二）真早期與偽早期的肺癌，當(dāng)采取不同的手術(shù)方式時(shí)，預(yù)后可有差別？如何來(lái)分析臨床該采取的術(shù)式？真早期與偽早期的肺癌，還涉及到手術(shù)方式的選擇。當(dāng)然按照肺癌診療指南，只要是肺癌，行標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)都是符合原則的，而且是1A類(lèi)證據(jù)推薦，也就是證據(jù)級(jí)別最高的。但看了前面的真早期與偽早期的理念后，還能認(rèn)為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是解剖性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃嗎？我們不要循證依據(jù)，只要從邏輯上來(lái)推理，應(yīng)該就是：如果沒(méi)有轉(zhuǎn)移的真早期肺癌，楔切就夠了，原發(fā)病灶切了就是治愈；如果存在微轉(zhuǎn)移的肺癌，即便病理分期是早期，那也是偽早期，真正的事實(shí)上的分期是4期（因?yàn)橐呀?jīng)存在血行微轉(zhuǎn)移），切肺段或者肺葉同樣不能治愈，這些也說(shuō)是肺癌診療指南中所謂的1A期中沒(méi)有達(dá)到五年生存率或無(wú)復(fù)發(fā)生存的群體。這可以完美解釋早期肺癌不能達(dá)到100%五年生存率的問(wèn)題，也能解釋化療總體只提高5%的五年生存率的問(wèn)題，也能解釋術(shù)后說(shuō)是早期肺癌為何仍會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問(wèn)題，也能解釋為什么目前所說(shuō)的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑都排除了還會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。按照這樣的邏輯，現(xiàn)在肺癌診療指南雖然仍說(shuō)解剖性肺切除加淋巴結(jié)清掃是標(biāo)本術(shù)式，但已經(jīng)提出亞肺葉切除的適應(yīng)證，并較前幾年明顯提高了證據(jù)級(jí)別與推薦力度。2024年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌診療指南是這樣表述的：手術(shù)方式：解剖性肺葉切除仍是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式（1類(lèi)推薦證據(jù)）。LCSG821前瞻性研究結(jié)果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍為解剖性肺葉切除（1類(lèi)推薦證據(jù)）。解剖性肺段切除：CALGB140503研究：對(duì)于外周型、長(zhǎng)徑≤2cm的NSCLC，在證實(shí)了肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)陰性后，亞肺葉切除5年無(wú)病生存率和5年生存率與肺葉切除相似，肺功能保留較之肺葉切除略有提高。JCOG0802研究：對(duì)于外周型、長(zhǎng)徑≤2cm、薄層掃描CT上實(shí)性成分占比（consolidationtumorratio，CTR）＞0.5的NSCLC，無(wú)復(fù)發(fā)生存肺段切除與肺葉切除無(wú)顯著差異，總生存肺段切除優(yōu)于肺葉切除。JCOG1211研究：長(zhǎng)徑3cm以?xún)?nèi)、CTR0.5以下的磨玻璃影（GGO）為主的ⅠA期肺癌行肺段切除的療效，結(jié)果顯示患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年生存率均達(dá)到98%。楔形切除：JCOG0804研究：對(duì)于長(zhǎng)徑≤2cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手術(shù)方式以楔形切除為主（82%），非浸潤(rùn)性肺癌占97.7%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到99.7%，且無(wú)局部復(fù)發(fā)事件。CALGB140503研究：亞肺葉切除組中肺楔形切除占比近60%，亞肺葉切除組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率與肺葉切除組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故在肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)評(píng)估陰性的情況下，肺楔形切除可以用于外周型腫瘤長(zhǎng)徑2cm以?xún)?nèi)的NSCLC。亞肺葉切除術(shù)可適用于以下情況（1類(lèi)推薦證據(jù)）：（1）對(duì)于外周型、T1a～b、N0的含有磨玻璃成分的非小細(xì)胞肺癌，應(yīng)強(qiáng)烈考慮進(jìn)行亞肺葉切除術(shù)，首選肺段切除術(shù)；（2）對(duì)于外周型、T1a～b、N0但是肺功能儲(chǔ)備差或者存在其他重大合并癥不適宜進(jìn)行肺葉切除術(shù)的高?；颊?，推薦楔形切除術(shù)，其次考慮肺段切除術(shù)。總結(jié)一下，意思是：1、早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍是解剖性肺葉切除（也就是說(shuō)只要是肺癌，切肺葉都是符合指南精神的）；2、外周型不大于2厘米，淋巴結(jié)陰性情況下，亞肺葉切除（其中60%是楔形切除）與肺葉切除效果相似；3、外周型不大于2厘米，實(shí)性成分占比大于50%的肺段切除與肺葉切除效果相似；實(shí)性占比不大于25%的楔形切除效果優(yōu)秀；4、大小在3厘米以?xún)?nèi)，磨玻璃成分占比50%以上的肺段切除效果也是優(yōu)秀。（三）淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時(shí)，肺葉切除與亞肺肺葉切除的預(yù)后有何不同？有人會(huì)說(shuō)，那如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移了，不切肺葉能與切肺葉一樣嗎？可有文獻(xiàn)研究支持？我們來(lái)看下面的文章：這是2023年9月1號(hào)發(fā)表歐洲心胸外科雜志上的文章。我們來(lái)看其中的關(guān)鍵之處：關(guān)鍵點(diǎn)之1：對(duì)于淋巴結(jié)陰性的1期肺癌，沒(méi)有顯示出局部復(fù)發(fā)增加對(duì)生存的任何不利影響，反而帶上肺葉切除卻與較低的長(zhǎng)期生存率相關(guān)；關(guān)鍵點(diǎn)之2：在淋巴結(jié)系統(tǒng)性清掃和病灶R0切除的情況下，擴(kuò)大切除范圍，再多切一些正常肺組織無(wú)法減少肺癌的肺實(shí)質(zhì)或淋巴結(jié)進(jìn)展。這也就是我一直強(qiáng)調(diào)主張盡理楔形切除治療早期肺癌的理念：只要切緣陰性，在事實(shí)上沒(méi)有氣腔播散、同葉肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的情況下，進(jìn)一步切肺段或肺葉在控制腫瘤方面能有什么用呢？而若已經(jīng)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就可能已經(jīng)存在影像不可見(jiàn)、臨床無(wú)法檢測(cè)出的微轉(zhuǎn)移，多切局部的肺組織同樣起不到阻止腫瘤向全身擴(kuò)散的作用。關(guān)鍵點(diǎn)之3：癌癥不是感染性疾病，不是擴(kuò)大切除范圍就能解決復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。當(dāng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，它就已經(jīng)是系統(tǒng)性疾病，需要全身治療，而不是局部控制。所以在周?chē)头伟┲?，?dāng)楔形切除證實(shí)，并術(shù)中確認(rèn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，不必?cái)U(kuò)大到肺段或肺葉切除，而是通過(guò)術(shù)后的全身性治療來(lái)獲得緩解與控制。（四）《葉建明說(shuō)結(jié)節(jié)》極力宣揚(yáng)的理念所以呀，對(duì)于真早期肺癌，楔形切除就夠了，偽早期反正切再多也達(dá)不到治愈，其實(shí)楔形切除加淋巴結(jié)采樣確定需要輔助治療的話，再予以輔助治療也夠了。臨床醫(yī)生需要大力推廣單孔胸腔鏡下的楔形切除加淋巴結(jié)采樣術(shù)。這樣做的好處至少有：1、避免隱形的過(guò)度治療：對(duì)于真早期，楔切就治愈，給切了肺段或肺葉，當(dāng)然是合規(guī)的過(guò)度治療；2、為后續(xù)再檢出多原發(fā)癌的治療留下各種治療措施的余地：目前多原發(fā)肺癌太常見(jiàn)了，只要早期肺癌就肺葉切除，則為日后再檢出新的原發(fā)腫瘤的治療關(guān)上了再次手術(shù)根治的大門(mén)，而楔形切除卻不影響后續(xù)需要時(shí)的楔切、段切或肺葉切除（今年病灶位置來(lái)定）；3、更安全的圍手術(shù)期：楔形切除不需要解剖支氣管血管管，術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒(méi)有，中轉(zhuǎn)開(kāi)胸的概率幾乎沒(méi)有，圍手術(shù)期恢復(fù)快、經(jīng)濟(jì)省錢(qián)；4、更好的肺功能維護(hù)：不管怎么說(shuō)，肯定是楔形切除的范圍要小于肺段切除，更小于肺葉切除，從余下肺組織的肺功能來(lái)說(shuō)，要么類(lèi)似（如果肺段切除也可能無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的），要么楔形更好；5、基層醫(yī)院容易開(kāi)展，風(fēng)險(xiǎn)小，有效避免大醫(yī)院人擠人的情況，有更好的就醫(yī)體念。如果將本來(lái)簡(jiǎn)單易行的肺楔形切除術(shù)做成肺段切除、聯(lián)合亞段切除、機(jī)器人輔助下切除等高精尖的手術(shù)方式，因?yàn)樾枰罅康牟∪瞬僮骶毩?xí)、積累，在基層醫(yī)院更不容易普及，相關(guān)技術(shù)就掌握在省市級(jí)大醫(yī)院手里，增加民眾就醫(yī)難、住院難的局面。而在事實(shí)上，卻是在縣級(jí)醫(yī)院或基層醫(yī)院就可常規(guī)開(kāi)展的楔形切除即可解決問(wèn)題的。這不就是隱形的過(guò)度治療嗎？6、經(jīng)濟(jì)層面也是有益的：楔形切除的費(fèi)用不管手術(shù)費(fèi)、材料費(fèi)以及住院時(shí)間等方面來(lái)說(shuō)，都是最少最優(yōu)最節(jié)省的。其實(shí)，關(guān)鍵就是理念！我極力主張并推廣早期肺癌的楔形切除術(shù)！2024年10月07日198
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