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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺腺癌到了晚期階段，有其他部位轉移，是建議做基因檢查的，如果有基因突變，可以直接吃靶向藥。最常見的基因突變就是EGFR基因突變，這其中包括19和21位點突變。有一位我的粉絲朋友的家人在當?shù)蒯t(yī)院診斷為肺腺癌，出現(xiàn)了包括腦部在內的多發(fā)轉移，基因檢測顯示有EGFRL858R突變。當?shù)蒯t(yī)生給安排口服第一代國產的靶向藥，同時加上顱腦放療。對有腦部癥狀的腦轉移患者，在口服靶向藥的同時加上顱腦放療，肯定是沒有問題的。至于吃第幾代靶向藥，我覺得都是可以的，每個醫(yī)生存在經驗的差異，考慮到對腦轉移治療的效果，如果是我的患者，我會更傾向于首先使用第三代靶向藥，其次是第二代靶向藥，最后才是選擇第一代靶向藥。第三代靶向藥入腦性要比第一代靶向藥強，并且現(xiàn)在隨著藥物價格下降以及納入醫(yī)保門特，每個月花費的支出也比之前少了很多，在天津來說，也就一個月1000多塊錢，一般家庭都能承受。當然，這只是我個人的治療經驗，和大家分享一下。2023年05月20日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位肺結節(jié)患者的女兒帶著母親的資料過來找我，她母親今年60歲，三周前，在其他地方做的右肺結節(jié)手術，病理是一個微浸潤肺腺癌。她給母親做了一個基因檢測，發(fā)現(xiàn)有EGFR敏感突變。她找我的目的，是因為母親左肺還有兩個磨玻璃結節(jié)，想問問我這兩個結節(jié)能不能吃靶向藥？我看過她帶過來的片子，左肺的結節(jié)有惡性的可能性，我建議還是手術治療效果比較好。她說上次做右肺結節(jié)手術不是特別順利，穿刺定位的地方還出血了，感覺母親恢復的很慢，所以對手術就有些抵觸。給我感覺，剩下的磨玻璃結節(jié)吃靶向藥的效果不是特別好。如果不想手術的話，恢復好了之后做消融，也比現(xiàn)在直接吃靶向藥效果要好。2023年05月18日80
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沈虹主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 腫瘤內科 肺癌患者一旦確診，尤其是有不少患者一經確診就已經發(fā)生轉移，往往會比較恐慌，認為肯定沒治了、活不了多久了，于是就抱著活一天是一天的想法，消極對待。但其實這種想法等于是放棄了求生的希望，是對自己生命的不負責。因為肺癌發(fā)生轉移雖然是意味著已經到了中晚期，但還是可以通過不同的治療方式來進行治療，而且大部分患者治療效果都還是不錯的，臨床上活過2年、5年的也比比皆是，所以患者和家屬一定不要輕言放棄，要堅持治療，只有這樣才可能獲得臨床治愈的機會，達到長期帶瘤生存的目的。肺癌轉移方式有哪些？不同病理類型的肺癌發(fā)生轉移的部位、速度、方式都不一樣。臨床上肺癌常見的轉移的形式是通過血液循環(huán)轉移，癌細胞會隨著血流到達其他部位，在相應的部位形成轉移灶，常見的轉移部位包括腦、腎上腺、骨、肝等組織和器官；淋巴道轉移也很常見，癌細胞通過淋巴循環(huán)到肺門、縱膈、氣管旁的淋巴結，也可以累及鎖骨上和頸部的淋巴結；還有少數(shù)是靠近肺外周的，這種腫瘤可以直接侵犯，或者癌細胞脫落到胸膜、胸壁引起種植性轉移?？傊伟┮坏┌l(fā)生轉移，說明癌細胞已經擴散了，病情已經到了中晚期。雖然從治愈的角度來說很難，但還是可以通過很多治療方式，包括手術、放療、化療，靶向治療、疫治療等等綜合治療，來達到延長生存期，提高生活質量的目的。具體是根據(jù)轉移的部位和分期，采取多學科綜合治療和個體化的治療相結合的原則。對于Ⅰ、Ⅱ期或者ⅢA期的這些非小細胞肺癌患者，一般治愈是主要目的，手術、化療、放療、免疫治療這些綜合起來，目標都是為了治愈。有一些不可切的Ⅲ期患者，主要是同步放化療，也包含了免疫治療的策略。對于Ⅳ期肺癌，有一種情況是雖然轉移，但卻是一個寡轉移病灶，這種要具體情況具體分析，對于寡轉移患者，全身治療非常重要，但局部治療也非常重要，局部治療包括手術、放療、介入等等，這種多學科的綜合治療模式，可以讓這些寡轉移患者活的時間非常長。手術前就發(fā)生這種孤立性臟器轉移，比如腦、腎上腺或者骨轉移的這些患者，根據(jù)肺部分期的情況考慮肺部原發(fā)灶要不要做手術或者放療，還有術后的治療。有些患者術前沒有轉移，手術之后發(fā)生轉移，但這些轉移病灶也是孤立性的，比如腎上腺轉移或者骨轉移了等等，根據(jù)這些孤立性的臟器的轉移部位再進行治療，這個治療也可以包括手術，可以包括放療等等。因此對于寡轉移的晚期非小細胞肺癌患者的治療，是在全身規(guī)范治療的基礎之上，然后采取積極的局部治療策略，使患者生存獲益最大化。還有一種情況是患者已經出現(xiàn)遠處多部位的轉移，包括肺、骨、腦等等，這些器官可能發(fā)生了多部位的轉移，這種情況需要根據(jù)患者的身體情況和基因檢測結果，還有其他的一些指標的檢測的情況來進行綜合評估，給予化療、靶向治療、免疫治療等等這種全身的治療。對于非鱗非小細胞肺癌，如果是驅動基因陽性，可以采取相應的靶向藥物的治療，比如對EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌，可以選用一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、達可替尼，三代奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，都是常用的靶向治療藥物。腦轉移患者優(yōu)先推薦三代靶向藥，比如奧希替尼等等，也可以使用厄洛替尼加貝伐珠單抗等各種治療。還有被稱為“鉆石突變”的ALK融合基因陽性晚期非小細胞肺癌，一線可選擇一代克唑替尼，二代阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，布格替尼，三代洛拉替尼。洛拉替尼是三代ALK抑制劑，研究證實其一線治療都能夠明顯降低疾病復發(fā)或者死亡的風險，而且洛拉替尼治療或者預防腦轉移灶，都能起到非常好的效果。而且，目前藥物的可及性也很好，一代、二代、三代靶向藥物，都已經基本納入醫(yī)保，顯著降低了患者的用藥經濟負擔。此外，對于一些罕見突變患者，如ROS1融合陽性的患者，也可以考慮使用克唑替尼、恩曲替尼等相應的靶向藥物治療。其他一些罕見的靶點，比如MET14跳突、BRAFV600E突變陽性的患者等等，也都有相應的靶向藥物可以使用的。同時，對于非鱗癌，又沒有敏感基因突變的患者，使用免疫治療也是比較好的一個選擇，對PD-L1表達陽性的患者，如果高表達推薦免疫單藥治療，如果是陰性的或者中低表達的患者化療聯(lián)合免疫是一個比較好的選擇，當然還有其他的一些治療模式，包括免疫聯(lián)合抗血管藥物、雙免聯(lián)合等等，都是比較好的一些治療方式。綜上所述，肺癌即便轉移了也還有很多方法可以使用，尤其近年來靶向藥物也好，免疫藥物也好，這些藥物的持續(xù)進展，給肺癌患者帶來了非常顯著的生存期延長，明顯提高了生活質量。所以就算是肺癌發(fā)生轉移了，也不要灰心，得益于靶向治療和免疫治療的飛速進展，現(xiàn)在獲得長生存的患者也非常多，所以只要制定一個合理規(guī)范的治療并堅持下去，就有希望把肺癌真正變成像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，實現(xiàn)長期生存。2023年05月17日349
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孟昭婷主治醫(yī)師 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 肺癌是一種常見的惡性腫瘤，每年造成數(shù)百萬人的死亡。傳統(tǒng)的治療方法包括手術、放療、化療和靶向治療，但是對于晚期或轉移性的肺癌患者，這些方法往往效果有限，預后不佳。近年來，免疫治療作為一種新興的治療手段，引起了廣泛的關注和研究。免疫治療是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來識別和消滅腫瘤細胞，提高患者的生存質量和時間。本文將介紹肺癌免疫治療的原理、效果和注意事項，希望能給肺癌患者和關心肺癌的人士提供一些有用的信息。免疫治療的原理免疫系統(tǒng)是人體抵抗外來入侵和清除異常細胞的防御系統(tǒng)，其中最重要的細胞是T淋巴細胞（T細胞）。T細胞可以通過表面的受體識別并殺死被感染或變異的細胞，包括腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞也有一些逃避免疫系統(tǒng)攻擊的機制，比如減少或改變自身表面的抗原，或者利用一些分子來抑制T細胞的活性。這些分子被稱為免疫檢查點（immunecheckpoint），它們在正常情況下是用來調節(jié)免疫反應的強度和持續(xù)時間，防止過度免疫或自身免疫。但是在腫瘤情況下，它們被腫瘤細胞利用來逃避免疫監(jiān)視。目前已經發(fā)現(xiàn)了多種免疫檢查點分子，其中最為重要和廣泛應用的是細胞程序性死亡受體1（PD-1）和其配體（PD-L1）。PD-1是T細胞表面的一個受體，當它與PD-L1結合時，會抑制T細胞的活性和增殖，導致T細胞功能衰竭或凋亡。PD-L1是一種可變表達的蛋白質，它可以在正常組織、免疫細胞或腫瘤細胞上表達。當腫瘤細胞上表達PD-L1時，它們就可以與T細胞上的PD-1結合，從而逃避T細胞的攻擊。基于這一機制，科學家們開發(fā)了一類能夠阻斷PD-1和PD-L1之間相互作用的藥物，稱為PD-1/PD-L1抑制劑。這類藥物通常是單克隆抗體（monoclonalantibody），它們可以與PD-1或PD-L1結合，從而解除對T細胞的免疫檢查點阻斷，從而恢復T細胞的功能。除了PD-1/PD-L1通路外，還有其他的免疫檢查點分子和藥物，如CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等。CTLA-4是T細胞表面的一個受體，當它與B7分子結合時，會抑制T細胞的活化和增殖。CTLA-4抑制劑可以阻斷這一相互作用，從而增強T細胞的反應。目前，已有兩種CTLA-4抑制劑獲得了批準，分別是伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。這兩種藥物都是與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，相對于單用PD-1/PD-L1抑制劑，都能進一步提高患者的生存期。LAG-3、TIM-3、TIGIT等是一些新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點分子，它們也可以抑制T細胞的活性和記憶性，導致T細胞耗竭或功能衰竭。針對這些分子的抑制劑正在臨床試驗中進行評估，有望成為肺癌免疫治療的新靶點。免疫治療的效果免疫治療的效果主要取決于腫瘤的類型、分期、基因突變、免疫檢查點的表達、微環(huán)境等因素。目前，免疫治療已經在多種肺癌的治療中顯示出優(yōu)勢，包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。根據(jù)不同的臨床情況，免疫治療可以作為一線、二線或更晚期的治療選擇，也可以與化療、靶向治療或放療聯(lián)合使用，以提高患者的生存率和生活質量。在NSCLC中，免疫治療主要針對驅動基因陰性的患者，即沒有EGFR、ALK、ROS1等可靶向的基因突變的患者。目前，已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲得了國內外的批準，包括帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）和特瑞普利單抗（Toripalimab）等。這些藥物在不同的臨床試驗中，都顯示出了相對于化療的優(yōu)越性或非劣性。在SCLC中，免疫治療主要用于廣泛期的患者，即已經有遠處轉移的患者。目前，已有兩種PD-1/PD-L1抑制劑獲得了國內外的批準，分別是阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。這兩種藥物都是與化療聯(lián)合使用，相對于化療單用，都能顯著提高患者的總生存期。免疫治療的不良反應和管理免疫治療雖然有效，但也會引起一些不良反應，主要是由于免疫系統(tǒng)過度激活而導致的自身免疫性損傷。這些不良反應可以涉及多個器官系統(tǒng)，如皮膚、肺、肝、胃腸道、內分泌、神經等。根據(jù)發(fā)生的時間和嚴重程度，免疫相關不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs）可以分為早期和晚期，輕度和重度。早期不良反應通常發(fā)生在開始免疫治療后幾周內，如皮疹、甲狀腺功能異常、胃腸道反應等。這些不良反應通常較輕微，可以通過對癥處理或暫停免疫治療來緩解。晚期不良反應通常發(fā)生在開始免疫治療后幾個月甚至一年后，如間質性肺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性腦膜腦炎等。這些不良反應通常較嚴重，可能危及生命，需要立即停止免疫治療并給予高劑量的皮質類固醇或其他免疫抑制劑來控制。因此，在進行免疫治療時，需要密切監(jiān)測患者的癥狀和體征，及時發(fā)現(xiàn)和評估不良反應的發(fā)生和嚴重程度，根據(jù)指南或專家建議進行合理的處理和管理，避免不良反應的惡化或延遲。同時，需要與患者充分溝通，告知免疫治療的可能風險和預防措施，增強患者的信心和依從性。2023年05月15日154
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張濤副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 放射治療科 呃，然后這里還有一個問題就是呃肺癌晚期的話，如果是有基呃驅動基因突變，那么呃是吃靶向藥還是以這個放療化療呃，然后呃一起進行，還是說試冠進行，那么對于晚期肺癌來說的話，那么肯定如果能是靶向藥的話，呃那么肯定是呃，尤其是經典突變一及FR突變，拗口突變，Rose斯曼突變這些效果比較好的，肯定是要吃嗯靶向藥的，但是對1GR通路的話，那么有些人認為你光吃靶向藥的話，我們在聯(lián)合一些其他治療是能夠進一步提高治療療效的啊，尤其是呃合并共突變的這組患者，或者20意外性的突變的患者啊，有的時候我們就希望考慮再聯(lián)合一些藥物治療，進一步提高呃治療的一個療效，那么呃，這時候就可以考慮呃聯(lián)合化療，包括培佩奇參加不類的化療，或者聯(lián)合抗血管的治療。 呃，也就是這個北伐單抗或者阿羅替尼的治療，然后來進一步提高治療的一個。 呃一個呃一個療效，那么放療什么時候做的話，那么我我如果呃出診的時候整體的情況都比較好，沒有，比如腦沒有明確的腦轉移，或者腦轉移不是呃就是帶來明確的一個癥狀，呃另外呢，就是呃沒有這種呃就是就是骨轉移也并不是特別準，就是說即使油庫骨轉移的話，那么也沒有一定要呃放療急著處理的，這種情況下的話，那么可2023年05月13日79
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有些肺結節(jié)需要治療，選擇什么樣的治療方式？是很多肺結節(jié)患者和家屬關心的事情。有一位我的粉絲朋友在我的一篇文章下面發(fā)表評論，他問我肺結節(jié)除了腔鏡手術外，還可以消融治療嗎？手術、消融以及放療都是可以治療肺結節(jié)的，但具體怎么選？每個醫(yī)生的經驗是有差異的，患者以及家屬也會有自己的理解。一般來說，適合做手術的肺結節(jié)，手術的效果是最好的。如果這個肺結節(jié)不適合手術，要根據(jù)這個肺結節(jié)的直徑、大小和位置等因素來決定是消融還是放療。每一種方案都有它的優(yōu)缺點，如果您發(fā)現(xiàn)了肺結節(jié)后，需要請治療肺結節(jié)經驗豐富的醫(yī)生給大家分析一下，作出最適合的選擇。2023年05月12日63
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方勇主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 腫瘤內科 提到肺癌，很多人都“談癌色變”。什么是肺癌？簡而言之，是肺部組織內正常細胞發(fā)育異常而失去生長控制，并擴散到其他部位的一種狀態(tài)。這種異常的發(fā)展可能與長期吸煙、職業(yè)接觸、電離輻射、空氣污染、肺部慢性感染等的刺激有關，這些刺激促使癌基因激活，繼而形成腫瘤。比如煙草中大概有400種物質，這400種物質就可導致癌基因被激活，癌基因激活以后，就會使肺組織內的細胞生長超出正常范疇，失去控制，最后形成肺癌。肺癌多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，故而又稱為支氣管肺癌。肺癌可分為小胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。其中SCLC約占肺癌的10%~15%，可分為局限期和廣泛期，如果是廣泛期小細胞肺癌，可能只有大概2%的患者能夠活兩年，大部分患者生存期只有幾個月。小細胞肺癌更多情況下與吸煙或被動吸煙密切相關，因此一定要戒煙、避免二手煙，遠離腫瘤。NSCLC約占肺癌的80%~85%，主要包括鱗癌、腺癌和大細胞癌，其中鱗癌的發(fā)生同樣與吸煙密切相關。但臨床上也有一些不吸煙的女性鱗癌，與空氣污染、廚房油煙、職業(yè)接觸等相關。NSCLC中更多見的是肺腺癌，與鱗癌不同，肺腺癌較容易發(fā)生于女性及不吸煙者，肺腺癌存在基因突變的概率較大，約有80%能找到突變靶點進行靶向治療，且療效很好。（一）非小細胞肺癌的分期最常用于描述NSCLC生長和擴散程度的是TNM期分期系統(tǒng)，T代表腫瘤（其大小以及在肺內和臨近器官的擴散程度），N代表淋巴結擴散，M表示遠處轉移。根據(jù)不同的T分期、N分期、M分期，NSCLC可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，Ⅰ期分期最早，Ⅳ期分期最晚，表示已經出現(xiàn)遠處轉移。（二）小細胞肺癌的分期。SCLC包括局限期和廣泛期，局限期是指病變局限于同側半胸，能安全地被單個放射野包圍；廣泛期是指病灶超過同側半胸，包括惡性腫瘤胸腔積液或心包積液以及血行轉移等等。早期肺癌癥狀主要包括胸痛、咳嗽、咯血、胸悶氣急、發(fā)熱等，但這些癥狀并不具備特異性，臨床上更希望在還沒有出現(xiàn)臨床癥狀，也就是亞臨床癥狀的時候，通過體檢篩查來早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。中期肺癌癥狀主要包括胸痛、聲音嘶啞、呼吸困難、氣促、胸腔積液以及面、頸部水腫等等，中晚期肺癌患者還會出現(xiàn)一些肺外癥狀，包括杵狀指、黑棘皮病、肺性骨關節(jié)病等。此外，肺癌常見并發(fā)癥包括：穿刺部位出血或血腫、動脈栓塞、脊髓損傷、褥瘡、發(fā)熱及胃腸道反應等。肺癌的治療主要是五大手段，包括手術、化療、放療、靶向治療以及免疫治療。1、手術。手術治療是國際公認的肺癌首選治療方案，也是臨床根治肺癌的重要方法，特別是在早中期肺癌。通常來講，I~II期和部分IIIA期NSCLC基本都能夠手術切除；部分初始不可切除的ⅢA、ⅢB期NSCLC可以通過化療或聯(lián)合免疫治療的新輔助治療使腫瘤縮小降期以獲得手術機會。而對于不可切除部分ⅢA、ⅢB以及全部ⅢC期NSCLC，同步/序貫放化療后免疫維持治療提供了新的選擇。Ⅳ期NSCLC基本是全身治療為主，局部治療為輔的綜合治療。2、化療?；熅褪腔瘜W藥物治療，可以作為主要治療手段或者手術和放療的輔助治療。過去有一種說法就是“化療、化療，一化就了”，但其實隨著我們對化療藥物知識的了解，通過合理的計算劑量，合理的預防不良反應，包括消化道反應、骨髓抑制等，化療已經越來越高效低毒了。3、放療。放療就是俗稱的“放射線刀”，包括伽馬刀、X線射波刀、重離子刀等等。放療通常聯(lián)合化療治療肺癌，因分期、治療目的和病人的一般情況的不同，聯(lián)合方案可選擇同步放化療、序貫放化療。4、靶向治療。靶向治療之前需要做基因檢測，明確突變基因靶點，再選擇對應的藥物。靶向治療是晚期驅動基因陽性NSCLC的一線首選治療方案，顯著改善了晚期NSCLC患者的生存。5、免疫治療。對于沒有驅動基因的晚期NSCLC患者，免疫治療是一種很好的手段。但目前來說只有少數(shù)患者能夠真正做到去化療化，也就是只有PD-L1高表達的患者能夠做到去化療化，單用免疫治療，多數(shù)都需要免疫聯(lián)合化療。免疫藥物的不良反應比化療藥低很多，基本上常用的化療藥物，40%~50%的人會出現(xiàn)不良反應，而免疫治療的嚴重不良反應發(fā)生率只有10%左右。另外，還有中醫(yī)治療，或者其他治療也都在臨床上會使用，所以圍繞著外科手術、化療、放療、免疫治療、靶向治療這五大手段，其實肺癌治療是一個組合拳。尤其是對于中晚期肺癌，需要多學科團隊協(xié)作，結核患者的具體情況，進行全方位考量，來制定最合適的治療方案。根據(jù)CSCO《非小細胞肺癌診療指南2022》推薦：（一）Ⅰ~Ⅱ期（初始治療為外科手術±化療或SBRT治療后）和可手術切除ⅢA期NSCLCR0切除術后，無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者。前3年：3~6個月隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。第4、5年：1年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。5年以上：1年隨訪1次；吸煙情況評估（鼓勵患者戒煙）；病史、體格檢查；低劑量非增強胸部CT（2B類推薦證據(jù)）。（二）局部晚期NSCLC（不可手術的ⅢA期和ⅢB期）放化療后，無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者。無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。臨床出現(xiàn)新的癥狀和（或）癥狀加重者：立即隨診，是否行CT、MRI等檢查由臨床醫(yī)師決定（2B類推薦證據(jù)）。（三）Ⅳ期NSCLC患者全身治療結束后。無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；伴有腦、骨轉移者需要復查腦MRI和全身骨掃描；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。臨床出現(xiàn)新的癥狀和（或）癥狀加重者：立即隨診，是否行CT、MRI檢查由臨床醫(yī)師決定（2B類推薦證據(jù)）。2023年05月10日1082
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張雷副主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院 放射科 明晰磨玻璃結節(jié)處理原則此次由中國專家領導凝結而成的國際共識中，針對磨玻璃結節(jié)治療是重要組成部分。長期以來，肺部“磨玻璃結節(jié)”困惑不少人群。陳海泉領銜團隊深耕早期肺癌診治。他對此解釋，基于大量臨床研究和實踐，團隊發(fā)現(xiàn)，作為一種特殊的臨床亞型，磨玻璃結節(jié)型肺癌應具體對策分類而治。根據(jù)結節(jié)的透明度，可將磨玻璃結節(jié)分為純磨玻璃結節(jié)、混合型磨玻璃結節(jié)和實性結節(jié)。這其中，純磨玻璃結節(jié)呈現(xiàn)在醫(yī)學影像學上比較均勻；混合型磨玻璃結節(jié)表現(xiàn)為“透明度不均”，部分不透明；實性結節(jié)表現(xiàn)為幾乎不透明。這三類肺癌的i期患者5年生存率差異巨大，分別為100%、87.6%和73.2%。外科手術是治療磨玻璃結節(jié)型肺癌的主要手段，但至于“最佳干預時機”，陳海泉有獨到見解：對于新發(fā)現(xiàn)的磨玻璃結節(jié)型，推薦至少經過4-6個月的隨訪，良性磨玻璃結節(jié)通常會在隨訪期間消失。對于持續(xù)存在的磨玻璃結節(jié)，如果結節(jié)為中央型，則進行密切隨訪；如果結節(jié)為周圍型，且患者年齡≥70歲，則進行密切隨訪；如果結節(jié)為周圍型，且患者較年輕，則需綜合考慮社會和心理學等因素決定是否手術。首次提出“治愈窗口期”理念陳海泉率先提出通過精準施治可以實現(xiàn)患者“治愈窗口期”的理念。早期肺癌“治愈窗口期”的實現(xiàn)，并非一蹴而就。早在五年前，團隊已在《外科學年鑒》上首次定位“全面微創(chuàng)3.0時代”理念。這一理念通俗來說即以胸腔鏡技術為載體，多學科參與，為患者選擇合適的術式、切口，盡可能多保留正常肺組織、肺功能、淋巴結，在最短時間完成手術，確保患者獲得最佳療效。陳海泉告訴記者，臨床實踐中醫(yī)生需要避免過度診療，平衡患者的“獲益-風險”后，再考慮手術或隨訪計劃。從切口微創(chuàng)（微創(chuàng)手術1.0）、器官微創(chuàng)（微創(chuàng)手術2.0）到系統(tǒng)微創(chuàng)（微創(chuàng)手術3.0），全面微創(chuàng)手術治療理念便是讓肺癌患者創(chuàng)傷更小、同時獲得更好療效。值得一提的是，“全面微創(chuàng)3.0”覆蓋淋巴結清掃這一備受爭議的領域。既往肺癌手術中，為消除潛在的淋巴結轉移病灶，或降低肺癌患者遠處轉移風險，醫(yī)生會對患者的淋巴結進行清掃。團隊在全球率先開展“肺癌選擇性淋巴結清掃前瞻性臨床試驗”，成果于今年三月刊于頂級期刊《胸部腫瘤學》（jto）。結果發(fā)現(xiàn)：系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃，只能提高部分有縱隔淋巴結轉移患者的生存，對未轉移患者，清掃并不能提高生存，反會增加乳糜胸、喉返神經損傷等手術并發(fā)癥，嚴重影響術后生存質量。這一研究為全球同行提出具備可操作性的選擇性淋巴結清掃策略，相關判斷準確率高達100%。更精準微創(chuàng)大幅節(jié)約醫(yī)療成本，來自腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)，已證實陳海泉團隊提出的“治愈窗口期”理念。記者獲悉：腫瘤醫(yī)院胸外科團隊每年肺癌手術量達到5千例，年門診量超過5萬人次，輻射圈從華東六省一市擴展至全國，肺癌ia期患者五年生存率高達93.6%，達到治愈效果；ib、iia、iib及iiia期患者五年生存率分別為84.1%、77.5%、74%及45.8%，已處于國際領先水平。從治療到隨訪，再到檢查，團隊基于大數(shù)據(jù)的臨床發(fā)現(xiàn)正在不斷延伸，實現(xiàn)診治最優(yōu)化。以術前檢查為例，過去，肺癌患者術前需進行一系列檢查，其中包括支氣管鏡、頭顱核磁共振、骨掃描等。專家說，上述檢查策略制定主要基于中晚期肺癌患者數(shù)據(jù)，既消耗醫(yī)療資源又造成身心創(chuàng)傷。團隊基于大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：早期非小細胞肺癌患者發(fā)生骨轉移的比例不足1%，檢查還應有的放矢開展。陳海泉解釋，患病年齡輕、有臨床癥狀、術前血清cea含量明顯升高的患者，需要接受骨掃描檢查，其他患者可免于檢查。至于經ct診斷為早期非小細胞肺癌患者，如腫塊包含磨玻璃成分、支氣管鏡檢查后沒有異常，患者術前也沒必要接受支氣管鏡檢查。避免過度醫(yī)療，檢查對接精準，將節(jié)約大筆醫(yī)療成本。專家最后算了一筆賬：僅腫瘤醫(yī)院胸外科一年，有近700例早期肺癌患者省去支氣管鏡（800元/人）和骨掃描（1000元/人）檢查，直接減少檢查費用近126萬元，節(jié)約患者術前住院時間超過700人/日。專家預計，采用個體化診斷策略，每年可為國家節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生支出2000余萬元。2023年05月10日190
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高曉方副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 呼吸與危重癥醫(yī)學科 很多肺癌患者在病程中會出現(xiàn)不同程度的腦轉移。非小細胞肺癌約有三分之一在病程中會發(fā)生腦轉移，小細胞肺癌出現(xiàn)腦轉移的比率更高，接近百分之五十。有基因突變的患者腦轉移的機率會更大。這一方面是因為靶向藥物延長了生存時間，腫瘤細胞在較長的時間里容易發(fā)生轉移；另一方面是因為EGFR等基因突變是發(fā)生腦轉移的危險因素。腦轉移會影響治療和生存時間，因此及早診斷并有效控制就顯得尤為重要。發(fā)生腦轉移的患者常常會出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視力改變等癥狀，嚴重者甚至會出現(xiàn)表情淡漠、意識障礙和生命體征變化。頭部增強磁共振和CT等檢查可以在第一時間發(fā)現(xiàn)患者的腦轉移瘤，是更為客觀的診斷證據(jù)。肺癌腦轉移診斷明確后醫(yī)生會應用甘露醇等脫水藥來降低顱壓、減輕癥狀，同時也會對轉移灶采取放療等局部措施?？傮w而言，肺癌腦轉移的治療目的是改善患者的生活質量，并盡可能地延長生存時間。骨轉移在肺癌患者也經常出現(xiàn)。相對而言，腺癌患者、肺內有多個病灶的患者更容易出現(xiàn)骨轉移。肺癌骨轉移，絕大多數(shù)屬于溶骨型骨轉移，打個比方就像是肺癌細胞把骨頭“咬”出很多空泡。當肺癌患者出現(xiàn)骨骼部位劇烈疼痛、病理性骨折、脊髓或神經受壓癥狀以及血鈣升高的情況時，要考慮到骨轉移的可能。為了明確骨轉移是否存在，醫(yī)生通常會讓患者接受骨掃描、核磁共振等檢查。轉移癌與原發(fā)癌通常具有相同的特征，因此，對于肺癌骨轉移的患者，首先需要針對肺癌加以全身治療，如化療、靶向治療或免疫治療等。在此基礎上，再針對骨轉移，給予藥物、放療及鎮(zhèn)痛等處理。骨轉移有時也需要考慮外科手術治療。肺癌骨轉移患者心理問題的發(fā)生率非常高，因此，應用抗抑郁或抗焦慮類藥物對患者也很有幫助。?2023年05月08日151
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 在過去20年，對于非小細胞肺癌的biomarker-driven治療，包括靶向治療及免疫治療的研究快速發(fā)展，臨床試驗的寬度和深度也以前所未有的速度不斷提升，對此，近期廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊、暨南大學李揚秋教授團隊在JournalofHematology&Oncology發(fā)表題為“Emergingevidenceandtreatmentparadigmofnon-smallcelllungcancer”綜述，文章系統(tǒng)闡明非小細胞肺癌早、中、晚期當前最新的治療模式，更為關鍵的是深入討論亟需進一步解答的臨床問題，基于此提出未來五年可能改變非小細胞肺癌臨床實踐的研究進展。肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一，在非小細胞肺癌，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及免疫檢查點抑制劑（ICI）的應用顯著延長患者生存，是肺癌個體化精準治療史上重要的里程碑事件，目前已有9個分子靶點獲得監(jiān)管部門批準用藥；對于ICI而言，多個藥物的單藥治療以及聯(lián)合治療方法已獲批。在此，我們一方面討論改變NSCLC患者治療模式的藥物，其中包括來自中國的研究，體現(xiàn)研究內容的普適性并為其它國家相關研究提供參考數(shù)據(jù)；另一方面重點討論未來研究應探討的一些臨床問題。#Vol.1/??早期非小細胞肺癌在過去20年里，新輔助、輔助化療僅使可切除NSCLC患者5年OS提高5%，而EGFR-TKIs和ICI使晚期NSCLC患者獲得長生存的現(xiàn)象令我們思考：在晚期患者中所體現(xiàn)出的生存優(yōu)勢是否會在可切除NSCLC的圍手術期管理中重現(xiàn)？未來我們該如何優(yōu)化圍術期系統(tǒng)治療方案？新出現(xiàn)的臨床證據(jù)基于EGFR-TKI的輔助靶向治療在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKIosimertinib顯著提高EGFR突變-可切除NSCLC患者的DFS，其中II-IIIA期患者的疾病復發(fā)和死亡風險降低77%，IB-IIIA期患者則降低了73；基于第八版TNM分期，分期越靠后的患者生存獲益越大（IB期，HR=0.44；II期，HR=0.33；IIIA期，HR=0.22）；無論患者是否接受輔助化療均有DFS獲益。因此，在OS數(shù)據(jù)還未成熟的情況下，美國FDA及其它各國藥物監(jiān)管機構仍舊批準了osimertinib用于EGFR19del/21L858R突變患者的圍術期輔助靶向治療。值得一提的是阿斯利康公司近期公布的數(shù)據(jù)表明ADAURA研究中奧希替尼輔助治療顯著延長患者OS，更加鞏固了osimertinib輔助靶向治療的地位。而另外三項III期圍術期EGFR-TKI輔助靶向治療臨床研究結果則獲得不盡相同的結果，CTONG1104研究提示gefitinib輔助治療對比化療顯著延長II-IIIA期NSCLC患者DFS（30.8個月vs.20.8個月），復發(fā)/死亡風險降低44%，但經過80個月的中位隨訪時間兩者OS沒有顯著差異。EVIDENCE研究結果顯示II-IIIA期?？颂婺嶂形籇FS比化療長（47.0個月vs.22.1個月），盡管OS未成熟但國家藥監(jiān)局還是批準了icotinib用于完全切除術后EGFR突變患者的輔助治療。第三項研究IMPACT的設計與CTONG1104類似，但結果發(fā)現(xiàn)吉非替尼可預防早期復發(fā)，DFS和OS卻沒有獲益，由于KM曲線在術后3-4年位置有重合，因而該研究結果并未獲準進入臨床?；赑D-1/PD-L1的輔助或新輔助免疫治療第一個IB-IIIA期NSCLC患者使用輔助免疫治療的III期臨床試驗IMpower010提示，輔助化療后atezolizumab顯著延長DFS，PD-L1≥%、II-IIIA期患者降低34%復發(fā)死亡風險；經46個月隨訪，在PD-L1≥1%的患者OS有延長趨勢（HR=0.71；95%CI0.49-1.03），PD-L1≥50%的患者具有統(tǒng)計學差異（HR=0.43；95%CI0.24-0.78）。2021年10月15日，F(xiàn)DA批準atezolizumab單藥用于VentanaPD-L1（SP263）≥1%、經手術切除術后、鉑類輔助化療之后的II-IIIA期NSCLC的輔助治療。第二個III期輔助免疫治療臨床試驗KEYNOTE-091納入完全切除術后的IB-IIIA期NSCLC患者，且并非要求所有患者均接受輔助化療，經35.6個月隨訪，pembrolizumab顯著延長DFS（53.6個月vs42.0個月），然而亞組分析顯示PD-L1≥50%的患者沒有DFS獲益（p=0.14）；接受輔助化療相比于安慰劑顯著延長DFS（58.7個月vs.34.9個月）。基于此2023年1月26日，F(xiàn)DA批準pembrolizumab用于經手術切除術后、鉑類輔助化療之后的IB-IIIA期NSCLC的輔助免疫治療。?新輔助治療則有其優(yōu)勢，包括降低腫瘤負荷使完全切除腫瘤成為可能、可病理評估治療效果。CheckMate816是首個新輔助免疫治療獲得陽性結果的III期臨床研究，主要研究終點包括pCR和EFS：nivolumab+化療新輔助治療顯著提高pCR率（24.0%vs2.2%;p<0.0001），延長EFS11個月；目前的OS數(shù)據(jù)初步顯示有獲益（HR=0.57;p=0.0079）?；诖耍現(xiàn)DA和國家藥監(jiān)局批準nivolumab聯(lián)合化療用于可切除的NSCLC患者的新輔助免疫治療。?未解決的臨床問題??????首先，輔助化療的地位尚有爭議，CTONG1104、EVIDENCE等研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs聯(lián)合化療使患者獲益；然而ADAURA研究卻提出輔助化療應case-by-case分析且由患者及醫(yī)生的意愿進行，盡管該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合輔助化療HR值較低（0.29vs.0.39）。因此我們提出未來應在更大樣本量的研究中進行探索，目前大多數(shù)正在進行的臨床試驗都采用化療或化療聯(lián)合安慰劑作為對照組，但值得注意的是正在進行中的APEX研究設計是比較almonertinib加化療、almonertinib單藥和化療單藥對可切除EGFR突變-NSCLC患者的療效和安全性，為后續(xù)臨床試驗的開展提供先例。其次，病理緩解在新輔助治療的影響尚不清楚。病理緩解是完全性手術切除后治療效果的早期指標，可用于指導治療決策，既往研究發(fā)現(xiàn)MPR和pCR率的改善與更長的EFS和DFS相關，然而這需要更進一步的探索；對于將MPR作為主要研究終點的臨床試驗，其研究結果也需要進一步證實。第三，MRD用于指導個性化輔助治療的作用仍需要探索，術后1個月內的基線MRD可區(qū)分高危和低危復發(fā)人群；動態(tài)MRD監(jiān)測識別治愈的患者（陰性預測值96.8%）；MRD陽性狀態(tài)比影像學檢查提前3-5個月預測疾病復發(fā)，這些結果提示著術后動態(tài)MRD監(jiān)測可能可以提示預防疾病復發(fā)轉移的治療。既往研究發(fā)現(xiàn)MRD陽性患者可從ICIs鞏固治療獲益；局部治療后影像學未見腫瘤且MRD陰性的患者可能具有進入“藥物假期”的機會；多項設計新穎的臨床試驗如FATES/CTONG2105均會進一步探索基于MRD選擇個體化輔助治療的模式。第四，輔助靶向治療對于攜帶少見突變患者的療效尚未摸索，少見突變如ROS1、ALK融合發(fā)病率低，在晚期已有療效較好的靶向藥物；而化療和ICI在這部分患者的療效似乎一般且毒副反應大；對此圍術期針對少見突變的輔助靶向治療研究正在進行中，其中ALINA研究納入ALK融合患者、比較輔助alectinib與化療的影響，該研究已完成入組，而其研究結果很可能會在未來改變臨床實踐中的治療模式。圖1?早期、局晚期NSCLC治療模式總結#Vol.2/??局部晚期非小細胞肺癌III期NSCLC患者具有較大的異質性，其中三分之一能活過5年，且多數(shù)有N2轉移；這些患者可分為不可切除、可切除及潛在可切除，不可切除的III期患者一般接受根治性放化療。新出現(xiàn)的臨床證據(jù)PACIFIC研究作為第一個改變不可切除III期NSCLC患者的臨床治療模式的臨床試驗，在同步放化療后對比鞏固durvalumab和安慰劑的差異，提示鞏固durvalumab顯著延長PFS（HR=0.55；95%CI=0.45-0.68）及OS（HR=0.72；95%CI=0.59-0.89），且三分之一患者在5年內處于無疾病狀態(tài)，該項研究結果已獲得FDA批準進入臨床。值得注意的是，在所有亞組分析均提示durvalumab的獲益結果，然而由于樣本量的問題，目前還無法確認在EGFR/ALK陽性的患者durvalumab是否真正帶來生存獲益。在此基礎上，一項國際回顧性研究PACIFIC-R評估真實世界的數(shù)據(jù)，患者在同步或序貫放化療后接受durvalumab鞏固治療達到21.7個月的中位rwPFS，3年OS率達63.2%。與Gemstone-301的結果一致的是接受序貫放化療后患者也有生存獲益；另外PD-L1≥1%的患者rwPFS更長（22.4個月vs.15.6個月）。Gemstone-301研究則是納入局晚不可切除III期中國NSCLC患者、在同步或序貫化放療后使用sugemalimab或安慰劑的III期臨床試驗，該研究排除EGFR/ALK/ROS1驅動突變的患者，結果顯示sugemalimab鞏固治療在所有患者及亞組均使中位PFS延長（9.0個月對5.8個月），復發(fā)風險降低36%，基于此，2022年6月6日sugemalimab在中國被批準用于治療同步或序貫放化療后療后無進展的不可切除III期NSCLC患者。Gemstone-301的后續(xù)研究結果顯示，序貫化療和同步放化療后使用sugemalimab或安慰劑，其中位PFS時間分別為10.5和6.2個月（序貫放化療后：8.1和4.1個月；同步放化療后：15.7和8.3個月）；sugemalimab組和安慰劑組的OS分別為未達到vs.25.9個月。未解決的臨床問題對不可切除III期NSCLC誘導治療的作用尚不清楚。新輔助化療在疾病降期的表現(xiàn)一般，pCR率僅5-10%；而ICIs將pCR率提高到10-30%、MPR率提高到30-50%，如Checkmate816研究的研究結果，提示了新輔助治療可使III期NSCLC患者疾病狀態(tài)從不可切除轉化為可切除。然而，對不可切除的III期患者進行誘導治療的臨床研究尚缺乏。一項II期臨床研究（NCT04580498）納入107名不可切除的III期NSCLC患者，研究設計為患者接受3周期SHR-1701(PD-L1/TGF-β雙抗)±化療作為誘導治療，接著接受手術或根治性放化療，其后接受16周期SHR-1701鞏固治療,結果顯示誘導后和最佳ORR率分別為56.1%和70.1%；中位EFS為18.2個月。另外依據(jù)多學科討論的結果有四分之一的患者接受了手術，這些患者的MPR和pCR率分別為44.4%和25.9%，中位EFS尚未成熟。上述結果表明，一些患者可能從不可切除的狀態(tài)改變?yōu)榭汕谐臓顟B(tài)，并有生存獲益。目前，類似的研究設計（APPRAOCH/CTONG2101）采用阿美替尼作為EGFR突變型III期NSCLC患者的誘導和鞏固治療，研究結果值得期待。攜帶驅動變異的不可切除III期NSCLC的治療策略仍需探索。在PACIFIC研究納入43名EGFR突變NSCLC患者，可能是由于樣本量小，基于EGFR突變狀態(tài)的亞組分析未能在實驗組和對照組間看到統(tǒng)計學差異；Hellyer等做的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGFR/HER2陽性相比于野生型接受PACIFIC治療模式的DFS顯著縮短（7.5個月vs.未達到；P=0.04）。因此，攜帶驅動變異的不可切除III期NSCLC應謹慎地采用PACIFIC治療模式。LAURA研究則是在EGFR突變的人群比較osimertinib或安慰劑作為放化療后鞏固治療的療效；一項I-III期傘形研究（NCT05170204）根據(jù)生物標志物分組，評估ALK-TKI、ROS1-TKI等對不可切除的III期NSCLC患者的療效和安全性。目前尚不清楚在放化療或鞏固治療基礎上是否需要聯(lián)合新的治療方法，超越PACIFIC或GEMSTONE301的研究結果。在研的大多數(shù)臨床試驗如PACIFIC-8、PACIFIC-9和SKYSCRAPER-03，都沿用了PACIFIC的研究設計，不同的是采用新藥或durvalumab聯(lián)合治療；另一些臨床試驗如KEYVIBE-006、KEYLYNK-012和CheckMate73L則在同步放化療期間聯(lián)合PD-1抑制劑或另外的ICI，之后采用單藥或聯(lián)合治療模式作為鞏固治療，毒副反應需要進一步明確。#Vol.3/??晚期非小細胞肺癌大約60%NSCLC患者確診時即為局部晚期或晚期，無法接受根治性治療。針對較為成熟的分子靶點包括EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14跳讀、BRAFV600E已經明確的藥物進入臨床；而對于未攜帶驅動變異的患者則可采用PD-1/PD-L1抑制劑或治療。本部分則進一步討論寡轉移治療模式、新出現(xiàn)的分子靶點、ICI正在探索的方向等。寡轉移瘤：新出現(xiàn)的臨床證據(jù)寡轉移假說最初由Hellman和Weichselbaum在1995年提出，認為寡轉移是一種轉移較為局限的狀態(tài)。傳統(tǒng)上寡轉移定義基于影像以及轉移灶數(shù)量和大?。骸?個轉移部位且生物學表現(xiàn)惰性。然而該定義缺乏特異性，NSCLC預后異質性仍然顯著（5年OS率8.3-86%）。近期ESTRO、EORTC和ASTRO的寡轉移共識采用更多的臨床特征包括發(fā)現(xiàn)時間位點、治療效果等定義寡轉移不同狀態(tài)，新的分類方法納入獨立的預后因素并正在前瞻性研究做驗證。但基于精準醫(yī)學的觀點，寡轉移分類還應考慮其深層的生物學機制，且包括腫瘤和免疫環(huán)境的特征。對于寡轉移的治療，幾項II期隨機對照試驗表明全身治療的基礎上增加局部鞏固治療延長患者生存，甚至可以“治愈”某一部分患者。Gomez等人研究顯示誘導化療后進行局部治療（放療或手術）和未接受局部治療相比顯著延長PFS（14.2vs.4.4個月；p=0.022），且推遲新發(fā)轉移出現(xiàn)時間。而對于攜帶驅動變異接受分子靶向藥物的患者，該結論仍然成立，一項納入EGFR突變NSCLC患者、對原發(fā)和轉移部位行放療的研究顯示，一代EGFR-TKI治療后鞏固放療顯著延長患者PFS（20.2vs.12.5個月；P＜0.001）和OS（25.5vs.17.4個月；P＜0.001）?；谶@些結果，NCCN或ESMO發(fā)布的指南均推薦對寡轉移病灶行手術或放療干預，形成一種新的治療模式。未解決的臨床問題目前仍然需要挑選出真正從局部鞏固治療獲益的患者。在II期SABRCOMET研究多個癌種來源的寡轉移都從局部鞏固治療獲益；而另一項II期CURB研究中NSCLC隊列有獲益，而乳腺癌隊列卻沒有獲益。因此預測局部鞏固治療療效的生物標志物仍需要進一步探索，包括采用液體活檢、成像技術及生物學機制挖掘等，且需要更多確證性隨機對照臨床研究。此外，在TKIs及ICI獲得顯著療效的背景下，需要進一步探討更新的、更為有效的系統(tǒng)性治療誘導后局部鞏固治療的地位和時機。圖2?晚期NSCLC新出現(xiàn)的靶點及一線免疫治療模式總結KRASG12C：新出現(xiàn)的臨床證據(jù)1967年首次發(fā)現(xiàn)KRAS變異驅動腫瘤發(fā)生，長期認為KRAS"不可靶向"。在肺腺癌檢出率為25-30%，G12C變異亞型占KRAS突變39%，而G12D亞型占17%。中國人發(fā)生率低于西方人群。2013年發(fā)現(xiàn)effectorbindingswitchII區(qū)域附近KRAS突變蛋白和GDP結合的口袋，使得KRASG12C成為druggable靶點。兩項II期臨床研究報道了靶向KRASG12C的療效：CodeBreaK100試驗納入124名KRASG12C突變經治NSCLC患者接受sotorasib，ORR為41%，中位PFS為6.3個月，中位OS為12.5個月，基于該結果sotorasib成為首個FDA批準的KRAS靶點抑制劑。但原本為確證性目的的III期CodeBreak200研究結果卻未顯示sotorasib顯著的總生存優(yōu)勢（10.6個月與11.3個月；p=0.53）。另一項KRYSTAL-1研究納入116名KRASG12C突變經治NSCLC患者接受adagrasib，得到CodeBreak100類似的結果，adagrasib成為FDA批準的第二個KRAS抑制劑。目前僅有adagrasib報道了腦轉移治療有效率，和全身性治療數(shù)據(jù)較為一致，顱內ORR為33%，iPFS為5.4個月；未經治療的中樞神經系統(tǒng)轉移灶的顱內ORR為32%。（本綜述submit后sotorasib腦轉移治療相關數(shù)據(jù)已報道）。這些結果為KRAS靶向治療提供了新的臨床治療選擇，也標志著一個新的時代正在到來。未解決的臨床問題本為確證性目的的III期CodeBreak200研究并未獲得預期結果，提示靶向KRASG12C并未給患者帶來總生存的獲益，可能原因是KRAS通路的基因特征相較RTK更為復雜，單藥靶向治療的效果可能有限。目前至少有13種KRASG12C抑制劑進入臨床試驗階段，有幾種藥物（如JDQ443和GDC-6036）具有高選擇性并顯示出良好的效果，KRAS抑制劑與其他靶向抑制劑聯(lián)合使用可通過靶向多條通路來延緩耐藥出現(xiàn)。此外，由于KRAS和其它共突變與ICI的療效有關，KRAS抑制劑和ICI聯(lián)合也在研究中。NTRK：新出現(xiàn)的臨床證據(jù)NTRK1-3融合基因變異可在幾種實體瘤檢出，在NSCLC發(fā)病率<1%，中國人群檢出率為0.59%。幾項臨床研究結果表明在成人和兒童腫瘤中NTRK融合基因對某些TKIs敏感。多項I/II期臨床試驗的匯總分析提示第一代TRK抑制劑larotrectinib在肺癌的療效和其它癌種相當，肺癌的ORR和中位PFS分別為73%和35.4個月，而實體瘤為69%和29.4個月；entrectinib也表現(xiàn)出持久的全身反應，其ORR為61.3%，中位PFS為13.8個月。值得注意的是，這兩種藥物都表現(xiàn)出對中樞神經系統(tǒng)轉移的療效。而這兩個藥物也相繼為FDA批準用于不限癌種的治療。未解決的臨床問題NTRK融合基因陽性肺癌的治療模式與其他驅動基因類似，耐藥依然不可避免，包括on-target耐藥、NTRK激酶域突變及off-target耐藥介導。為克服on-target耐藥，幾種新藥正在臨床研究中，其中selitrectinib及repotrectinib潛力較大；PBI-200則具有更高的血腦屏障穿透性。另外，ICP-723是由中國研究者開發(fā)的下一代TRK抑制劑，對耐藥突變（如NTRKG595R、F589L和G667C/A/S）有很強的活性（NCT04685226）。針對off-target耐藥機制的克服則需要更多的研究。HER2：新出現(xiàn)的臨床證據(jù)HER2突變在NSCLC檢出率為1-4%，突變類型包括HER2突變（2-4%）、擴增（FISH拷貝數(shù)≥2；10-20%）和蛋白過表達（免疫組化評分為2+/3+；2.4-38%），其中NSCLC中最主要的HER2突變亞型是第20外顯子的A775_G776insYVMA（80-90%）。靶向HER2在乳腺癌證實有效；在NSCLC則持續(xù)探索中。既往報道了多種靶向HER2的治療包括單克隆抗體、化療、TKIs和ADC，前三種治療在NSCLC顯示較為一般的療效，針對HER2的ADCs則在近期顯示出更有潛力的療效，第一個ADC藥物T-DM1的ORR為44%，中位PFS為5個月；基于T-DM1的藥物設計原理開發(fā)DS8201，II期DESTINY-Lung01試驗納入經治的NSCLC患者，ORR為55%，中位PFS為8.2個月，中位OS為17.8個月，且該療效不受HER2基因變異類型或中樞轉移狀態(tài)的影響。無論基因擴增或蛋白表達狀態(tài)或是否存在中樞神經系統(tǒng)轉移，所有HER2突變都觀察到相似的反應。II期隨機DESTINY-LUNG02試驗初步報道ORR為53.8%（NCT04644237）；基于該研究結果，F(xiàn)DA最近加速批準了DS-8201用于經治的HER2突變型晚期NSCLC。未解決的臨床問題第一，目前DS-8201是否可以推到一線仍需要前瞻性的研究證實，而DESTINYLung04試驗（NCT05048797）或許可以告訴我們。第二，對靶向治療和ADCs的耐藥機制仍缺乏更多的報道，克服耐藥的策略也需要進一步摸索。第三，在以前的試驗中并沒有專門評估這些藥物對中樞轉移的療效，正在進行的臨床研究已經納入了這部分人群。ICI：新出現(xiàn)的臨床證據(jù)ICI已成為驅動基因陰性晚期NSCLC患者的標準治療模式，其中PD-L1是最常用的生物標志物。PD-1/PD-L1抑制劑的單藥治療獲批用于PD-L1≥50%的患者；PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療（+化療/bevacizumab/抗CTLA-4藥物）獲批用于PD-L1<50%患者的一線治療。然而在PD-L1高表達人群，與ICI單藥治療相比ICI聯(lián)合化療的有效率可能更高且OS更長。在近期報道的ICI相關研究結果中，以下幾點或許值得關注。首先，新的PD-1/PD-L1藥物的開發(fā)為患者提供了更多的治療選擇，如EMPOWER-Lung1試驗報道了cemiplimab在PD-L1≥50%的患者延長了中位PFS（8.2對5.0月）和OS（21.9對13.0月）；III期EMPOWER-Lung3研究則報道了cemiplimab聯(lián)合化療在所有PD-L1表達水平均顯示生存改善。另外中國本土開發(fā)的toripalimab（CHOICE-01）和sugemalimab（GEMSTONE302）聯(lián)合化療同樣延長了初治、晚期NSCLC患者的中位PFS和OS。其次，新的免疫治療模式正在摸索以提高現(xiàn)現(xiàn)有批準方案的療效。如在II期CITYSCAPE試驗中，TIGIT抑制劑tiragolumab聯(lián)合atezolizumab作為PD-L1≥50%晚期NSCLC患者的一線治療，顯著改善ORR和PFS；III期POSEIDON試驗則顯示，tremelimumab聯(lián)合durvalumab及化療的一線治療模式延長PFS（6.2個月對4.8個月；p=0.0003）和OS（14個月對11.7個月；p=0.003）；值得注意的是，這種聯(lián)合模式在非鱗狀細胞癌及PD-L1≥1%的患者臨床獲益最顯著。第三，某些特殊人群接受免疫治療的療效有所報道，如在以往的免疫治療臨床試驗中往往排除未經治療或活動性腦轉移，而針對腦轉移的臨床研究包括單臂II期ATEZO-BRAIN試驗，結果顯示atezolizumab聯(lián)合化療的一線治療表現(xiàn)出相似的全身和顱內反應率（47.5%vs.40%），其中，顱內PFS中位數(shù)為6.9個月，OS中位數(shù)為13.6個月，且其不受皮質類固醇使用的影響。對于驅動基因陽性的患者，III期ORIENT-31研究結果證實經靶向治療耐藥后接受ICI聯(lián)合抗血管生成及化療可能有效；信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物仿制藥（IBI305）和化療延長了中位PFS（6.9個月對4.3個月；P<0.0001），且耐受性良好；IMpower150試驗的亞組分析顯示，atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑聯(lián)合紫杉醇的組合在EGFR突變的患者延長了OS。然而對這些研究結果仍應謹慎解讀，尤其伴隨III期研究CheckMate722報道了EGFR突變的患者接受nivolumab聯(lián)合化療未改善PFS，與以上研究結果不同之處在于這個III期研究沒有聯(lián)合抗血管生成藥物，或許這提示抗血管藥物在其中扮演不可或缺的作用?？偠M管驅動基因陰性的晚期NSCLC有多種的免疫治療選擇，但治療決策仍應考慮更多的臨床因素和患者的意愿。未解決的臨床問題盡管ICI為患者帶來生存期的延長，但原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥卻仍十分常見。目前，人類已知的癌癥的耐藥機制包括有：新抗原的丟失、抗原呈遞和干擾素信號的缺陷、免疫抑制分子的上調以及T細胞排斥等。這也提示我們需要更多的轉化和生物學機制研究來認識并克服耐藥機制，提高ICI方案的療效。文章附表總結正在進行的、未來將改變臨床實踐的臨床試驗。#Vol.4/??結論晚期NSCLC的治療模式不斷地推入早期和局晚期進行探索和實踐；而晚期NSCLC也不斷拓展可靶位點、克服耐藥及關注更廣泛的患者特征。新出現(xiàn)的證據(jù)及進行中的臨床研究結果很可能在未來五年改變臨床指南。我們也預見肺癌的治療模式將繼續(xù)發(fā)展進步，患者的生存率和生活質量也會隨之不斷提高。2023年05月06日271
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