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韓志剛主任醫(yī)師 新疆維吾爾自治區(qū)腫瘤醫(yī)院 肺內(nèi)科 提到肺癌，很多人談之色變，認為得了可能就治不好了，離死不遠了，實際上并非如此。肺癌的診療在近十幾年來發(fā)生了非常的大的變化，尤其是靶向藥物、免疫藥物的不斷問世，給肺癌患者，特別是晚期非小細胞肺癌患者帶來了顯著的生存獲益，患者的生存期顯著延長，生活質(zhì)量明顯提高。今天我們就重點來談一談非小細胞肺癌的靶向治療。一、從基因角度正確認識非小細胞肺癌。我們知道肺癌是一種基因病，既然是基因病，那么在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，就會有眾多的基因參與其中，在這里面，一些基因的突變在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵性的促進作用，這些基因被稱為肺癌“驅(qū)動基因”。非小細胞肺癌的常見驅(qū)動基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET等等，正是由于這些驅(qū)動基因在肺癌組織當(dāng)中的出現(xiàn)，在肺癌的發(fā)生發(fā)展包括遠處轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著一定的作用，因此我們?nèi)绻軌驈尿?qū)動基因的角度上，進一步針對驅(qū)動基因做一些藥物治療，理論上來說，就會抑制、阻斷驅(qū)動基因產(chǎn)生的促使腫瘤生長的作用，達到抑制腫瘤生長的目的。針對驅(qū)動基因所展開的藥物治療，被稱為靶向治療，這一類藥物被稱為靶向藥物。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又分為肺腺癌和肺鱗癌，目前肺腺癌中約60%~70%的驅(qū)動基因都已經(jīng)被確定，而且在這60%~70%的驅(qū)動基因中，尤其是近幾年除了最常見的EGFR、ALK驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，有了針對性治療藥物之外，一些罕見驅(qū)動基因，包括RET、MET、BRAFV600E等等，在近幾年也有了相應(yīng)的針對性治療藥物，正是由于這些針對驅(qū)動基因治療的靶向藥物的問世，使我們具有驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌患者，獲得顯著的長生存獲益。二、正確解讀基因檢測。如上所述，隨著靶向藥物的問世，肺癌的治療從傳統(tǒng)的化療邁入了靶向治療時代，關(guān)鍵變化就在于對于肺癌患者，不僅要診斷病理分型，更是要進行驅(qū)動基因檢測，在驅(qū)動基因檢測結(jié)果的基礎(chǔ)上，制定更精準的治療方案。隨著對驅(qū)動基因及靶向藥物研發(fā)的逐漸深入，目前分子靶向藥物也已經(jīng)成為國際國內(nèi)治療肺癌的一個標(biāo)準化方案的選擇。正是由于靶向治療是針對基因突變的類型來選擇，也因此靶向治療更具針對性，也更加個體化，這種個體化的基于驅(qū)動基因的靶向藥物選擇的治療方式，也被稱為精準治療，精準治療不但延長了患者的生存時間，也提高了患者的生活的質(zhì)量，也就是說，不但改善了患者的生命長度，也改善了患者的生命的維度。因此基因檢測非常重要。目前，驅(qū)動基因的檢測已經(jīng)從當(dāng)初的單基因檢測發(fā)展到現(xiàn)在的多基因檢測，那么驅(qū)動基因檢測是不是做的越多越好？我們知道，在臨床當(dāng)中，除了突變頻率皮角高的EGFR突變基因以外，還有比較常見的ALK突變、ROS1突變，這3種突變頻率在我們中國人群當(dāng)中，加起來大約占60%左右，也就是說如果在基因檢測條件開展的不是很普遍的地區(qū)，檢測這3個基因突變，也基本能夠涵蓋近60%的人群。但需要知道的是，基因檢測首先是為治療服務(wù)，除了針對這3個基因突變的治療藥物最先上市也最具可及性以外，近幾年對于一些少見的驅(qū)動基因，包括MET、RET、BRAFV600E、NTRK等等突變靶點，其相應(yīng)的靶向藥物也都陸續(xù)上市了，所以在這種情況下，如果擴展驅(qū)動基因檢測的種類和數(shù)量，也會為一些具有少見驅(qū)動基因突變的患者，提供一個更多的治療選擇。所以對于經(jīng)濟條件比較受限的患者，建議優(yōu)選EGFR突變檢測，因為EGFR突變頻率最高；如果經(jīng)濟條件好，建議按照突變頻率以及藥物的可及性，選擇更多一些靶點的檢測。檢測標(biāo)本優(yōu)先使用腫瘤組織標(biāo)本，但對于晚期肺癌患者來說，組織標(biāo)本多是通過氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺、淋巴結(jié)穿刺活檢等來獲得的，故而標(biāo)本數(shù)量相對有限，如果開始只做幾個少量的驅(qū)動基因檢測，后期想再做其他一些少見驅(qū)動基因突變靶點，可能標(biāo)本數(shù)量就不夠，因此有條件的情況下，基于目前靶向藥物的種類和數(shù)量越來多的情況下，建議多做幾個靶點，優(yōu)選最常見的EGFR、ALK、ROS1靶點。另外組織標(biāo)本由于腫瘤細胞更豐富，因此檢測結(jié)果也更加可靠一些，但臨床中也會碰到一些特殊情況，比如腫瘤位置特殊、病變比較小等等以致、獲取組織比較困難時，可以選擇胸腔積液、經(jīng)皮肺穿刺活檢、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)細針穿刺活檢、痰、肺泡灌洗液等，但這些標(biāo)本需要制作呈石蠟包埋標(biāo)本。對于少數(shù)不能獲得組織或細胞學(xué)標(biāo)本的晚期肺癌患者，推薦血液檢測。目前常用檢測方法包括ARMS、Super-ARMS、NGS、FISH、qRT-PCR、IHC等。這些檢測方法均具有優(yōu)缺點，同時受到所檢測基因變異類型和數(shù)量、標(biāo)本類型、標(biāo)本數(shù)量和治療、實驗室條件等影響。三、晚期非小細胞肺癌的靶向治療。1、EGFR突變的靶向治療EGFR突變是目前靶向驅(qū)動基因研究當(dāng)中，研究的相對最早也最深入的一個驅(qū)動基因。它在不吸煙、女性、亞裔、腺癌人群中的突變頻率更高，在亞裔人群當(dāng)中，尤其是在肺腺癌患者當(dāng)中，它的突變頻率接近于50%~60%左右，而歐美白人EGFR的突變頻率大概只有10%左右。在我們國家，肺鱗癌的EGFR突變頻率，也差不多接近于10%，因此EGFR的靶向藥物，對于我們亞裔人群來說，是非常好的藥物。EGFR靶向藥物目前共有三代藥物上市，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代藥物阿法替尼、達可替尼，第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，三代基本都已經(jīng)納入醫(yī)保，可及性非常強。但我們知道無論是化療藥物時代還是靶向藥物時代，耐藥都是一個永恒的話題，因此不管用一代、二代還是三代藥物，治療一段時間后，都會產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致治療無效，這時候要及時進行治療方案的調(diào)整，不同的EGFR靶向藥物在初次治療也就是一線治療時，給患者帶來的無進展生存期是不一樣的，通常來說一代EGFR-TKI一線使用時，無進展生存期約9~13個月；二代稍長一些，大概一年半左右；目前最長的是三代，因為三代藥物包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，包括在后期將要上市的一些國產(chǎn)三代TKI，大概徘徊在16個月到19個月左右。2、ALK融合陽性的靶向治療相對于EGFR突變，ALK融合突變的發(fā)生頻率偏低一些，約5%~7%，主要發(fā)生于偏年輕、不吸煙的肺腺癌患者中。ALK融合突變的靶向藥物也經(jīng)歷了一代到三代的過程，目前也是三代同堂，第一代克唑替尼，一線使用無進展生存期1到1.5年左右；二代藥物包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，一線使用無進展生存期明顯延長至16月~34.8月，當(dāng)然數(shù)據(jù)還在改寫，國產(chǎn)恩沙替尼在我們中國人群當(dāng)中PFS已達47個月，將近四年；另外三代洛拉替尼的PFS還未達到，目前的數(shù)據(jù)顯示三年P(guān)FS率已經(jīng)達到63%，超過二代ALK-TKI毫無懸念，與一代克唑替尼相比，可降低73%的疾病進展風(fēng)險，讓患者擁有更長的生存時間，贏得更多的治療機會。其他二代ALK-TKI降低疾病進展的風(fēng)險則大概只有50%左右。而且更具優(yōu)勢的是，洛拉替尼腦轉(zhuǎn)移療效卓越。在CROWN研究中，對于基線即存在可測量病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼可以帶來高達72.2%的完全緩解率（CR），而且超99%基線無腦轉(zhuǎn)移患者實現(xiàn)3年無顱內(nèi)病灶進展，意味著洛拉替尼可以強效抑制顱內(nèi)病灶，預(yù)防顱內(nèi)疾病進展。3、ROS1重排陽性的靶向治療ROS1重排的發(fā)生率更低一些，在亞裔人群當(dāng)中約為1%~2%，常見于年輕、女性、無吸煙史的肺腺癌患者。指南推薦針對ROS1重排的藥物優(yōu)選克唑替尼，另外還有恩曲替尼尚未在我國上市。臨床研究顯示，克唑替尼一線治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者整體緩解率高達85.7%，中位無進展生存期19.3個月，相比于傳統(tǒng)化療，顯著延長了患者的無進展生存期?？傊伟┳鳛橐粋€基因病，驅(qū)動基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如果針對這些驅(qū)動基因開展檢測，并進行一些針對性靶向治療，會給這類患者帶來顯著的生存獲益，目前國內(nèi)外指南也推薦，擬接受靶向治療的肺浸潤性腺癌或含有腺癌成分的非小細胞肺癌患者應(yīng)進行驅(qū)動基因的分子檢測，明確基因檢測結(jié)果之后，才能進行個體化治療方案的制定，為患者帶來更長的生存時間和更好的生活質(zhì)量。2023年03月31日
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趙欣旻副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 ALK陽性非小細胞肺癌在肺癌患者總體人群中占比僅約5%~7%，屬于相對比較少見的一類腫瘤。ALK陽性非小細胞肺癌的主要特點是驅(qū)動力很強，比較容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，累及到患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，比如腦轉(zhuǎn)移。有研究顯示，30%的ALK陽性非小細胞肺癌患者在確診時已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而且發(fā)生率隨著時間的延長而增高，嚴重影響患者的生存和生活質(zhì)量。ALK陽性非小細胞肺癌如何治療？在過去沒有ALK抑制劑的時代，ALK陽性非小細胞肺癌只能選擇化療，療效不好而且會有相當(dāng)多的毒性，導(dǎo)致患者經(jīng)歷的治療針對性不強。隨著近年來醫(yī)學(xué)研究的迅猛發(fā)展以及大量靶向藥物的涌現(xiàn)，使得非小細胞肺癌的治療已經(jīng)進入了個體化、精準化時代，當(dāng)中主要得益于兩大部分，一部分是在基因檢測方面，大量的科研工作者進行了努力和探索，挖掘出了很多的驅(qū)動基因靶點，并且也對這些靶點的檢出有很多的研究和判斷，形成了目前針對ALK突變靶點相對成熟的檢測手段，它可以通過很多檢測手段，包括ventana免疫組化、二代測序等方法，都可以對ALK的靶點進行檢出；另一部分是得益于現(xiàn)在的醫(yī)藥科研工作者的不斷努力，使得藥物的研發(fā)不斷更新迭代，有大量ALK靶向藥物被研發(fā)了出來可供選擇，目前為止已經(jīng)有三代，包括一代克唑替尼，二代阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼，三代同堂，選擇很多。那么三代藥物該如何選擇？誰先用，誰后用？臨床實踐已經(jīng)證明，三代各種藥物如果能夠合理排兵布陣，可以讓患者的生存期得到明顯延長，臨床上活過三年、五年，甚至于七年或者更長的時間大有人在。當(dāng)然這與患者本身的個體以及對于藥物的反應(yīng)有一定關(guān)系，但更重要的是ALK抑制劑的合理規(guī)范使用。那么如何合理排兵布陣，才能讓患者獲得更長久的生存？不同ALK抑制劑一線治療耐藥后，如何合理安排后續(xù)治療方案？這已經(jīng)成為延長患者生存獲益的關(guān)鍵。ALK陽性晚期非小細胞肺癌，首先選擇哪款治療藥物？如果一線化療前發(fā)現(xiàn)ALK陽性，首選三代ALK抑制劑洛拉替尼，或其他二代ALK抑制劑如阿來替尼、布格替尼，某些情況下選用克唑替尼?？诉蛱婺崮褪苄暂^好，副作用相對較低，適合一些體質(zhì)偏差、擔(dān)憂藥物不良反應(yīng)的患者。三代靶向藥物洛拉替尼是最新一代藥物，對肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移均有著卓越療效。一線治療耐藥后該用什么藥物呢？如果一線治療藥物使用的是一代藥物克唑替尼，PROFILE1014研究證實其一線治療無進展生存期（PFS）僅為10.9個月，也就是說用藥之后10個月左右的時間它還是會出現(xiàn)耐藥。另外克唑替尼有一個弱點，就是對于腦轉(zhuǎn)移患者臨床效果不佳。有數(shù)據(jù)顯示，一線克唑替尼治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的總發(fā)生率甚至可達到50%~60%。而一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在只有一代ALK抑制劑的時代，往往是致命的。很多患者可能后續(xù)即使用了放療解救，生存期也不會太長?？诉蛱婺岬墨@得性耐藥，主要是以藥物通過血腦屏障能力較差的藥理學(xué)耐藥（65%）為主，其次是ALK二次突變（20%）、擴增（6%~18%）和旁路激活（15%）。其中藥理學(xué)耐藥的主要原因是一代ALK-TKI通過血腦屏障的能力較差，導(dǎo)致藥物在顱內(nèi)濃度不足，從而使患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。針對這一問題，科學(xué)家們研發(fā)了新一代的ALK靶向藥物，不管是二代還是三代藥物最主要的改變就是強化了藥物通過血腦屏障的能力，一旦藥物能夠通過血腦屏障，它的靶向作用就會增強，從而能夠有效治療腦轉(zhuǎn)移，甚至延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。尤其三代藥物洛拉替尼，它具有很強的血腦屏障穿透能力，并且它可以覆蓋更廣的ALK耐藥突變圖譜，使其成為患者在經(jīng)歷一代ALK抑制劑治療耐藥以后新的選擇。NCCN指南也推薦，當(dāng)ALK陽性非小細胞肺癌患者僅影像學(xué)進展，無癥狀表現(xiàn)時，局限性病灶考慮行根治性局部治療（如立體定向放療或手術(shù)），同時繼續(xù)克唑替尼或后代ALK抑制劑治療；有癥狀表現(xiàn)時，則需根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移部位，選擇對應(yīng)的后續(xù)治療，如腦轉(zhuǎn)移局限性病灶考慮行根治性局部治療（如SRS），序貫后代ALK抑制劑。如果一線治療藥物非克唑替尼，指南推薦洛拉替尼或其他一些二代藥物是非克唑替尼使用以后耐藥的主要選擇。其實，對于ALK陽性非小細胞肺癌二代靶向藥物耐藥以后出現(xiàn)的不同臨床進展，有不同的治療模式。比如無癥狀表現(xiàn)時，局限性病灶考慮行根治性局部治療（如立體定向放療或手術(shù)），同時繼續(xù)原二代TKI或三代洛拉替尼治療；有癥狀表現(xiàn)時，則需根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移部位，選擇對應(yīng)的后續(xù)治療，如腦轉(zhuǎn)移局限性病灶考慮行根治性局部治療（如SRS），繼續(xù)二代TKI或三代洛拉替尼，并且可以針對這些癥狀進行一些減癥處理。這當(dāng)中，三代洛拉替尼具有更強的抗腫瘤療效、抗耐藥的作用，以及更強的穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此洛拉替對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有著卓越的預(yù)防和治療作用。總之，ALK突變經(jīng)常被稱為“鉆石突變”，而所謂鉆石突變意味著經(jīng)合理規(guī)范治療后，患者可以取得一個比較長的生存。優(yōu)化ALK靶向藥物的排兵布陣，勢必能夠組成一道堅固的抗癌防線，為ALK陽性患者取得更長的生存期和更好的生活質(zhì)量提供保障，從而真正實現(xiàn)慢病化的管理。2023年03月31日296
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 免疫檢查點抑制劑藥物治療，即我們常說的免疫治療，是近年來抗癌領(lǐng)域蕞為閃耀的明星療法之一。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，通過PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢治療，包括肺癌、黑色素瘤、腎上腺癌、肝癌等等諸多癌癥的患者，都可能從中受益。其中：肺癌患者屬于受益概率較高的人群。來源：攝圖網(wǎng)事實上，除了PD-1、PD-L1等檢查點抑制劑藥物，免疫治療還包括細胞免疫治療、腫瘤新抗原疫苗、溶瘤病毒等很多療法。這其中一部分療法雖未獲批上市，卻也展現(xiàn)出了不錯的潛力。不過，由于免疫療法仍然屬于比較新的療法，仍然有很多相關(guān)的問題亟需得到解決。比如說：如何提升免疫治療效果？如何增加免疫治療起效率，讓更多患者能從中受益？如何延長免疫治療的耐藥期，讓患者病情緩解時間更久？那么在2023年的今天，肺癌免疫治療有了哪些新的研究進展？廣大肺癌患者該刷新哪些舊的認知？1、哪些肺癌患者適合一線免疫治療？對于轉(zhuǎn)移性的非小細胞肺癌患者，如果沒有經(jīng)基因檢測檢出攜帶EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET（ex14）、RET、KRASG12C這八大主要靶點，則：一線治療通常使用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療。如果是廣泛期的小細胞肺癌，則：一線治療也使用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療。2、肺癌免疫治療主要有哪些類型？肺癌的免疫治療類別其實有很多種。其中，CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3這些屬于免疫檢查點抑制劑治療。當(dāng)前，免疫檢查點抑制劑的組合研究已經(jīng)有了很多，比如雙免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成類藥物、免疫聯(lián)合新型化療藥物、免疫聯(lián)合新型靶向藥+化療等等。在細胞免疫治療方面，TIL、CAR-T、TCR-T、CAR-NK等多個方向，也都涉及了肺癌治療研究；另外值得注意的一個領(lǐng)域，叫做腫瘤新抗原疫苗。這類療法中，包含了多肽疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等很多類型，目前也都在研發(fā)中。當(dāng)然，截至目前為止，對肺癌患者影響更大、臨床應(yīng)用更廣、上市藥品更多的，毫無疑問還是：PD-1、PD-L1等免疫檢查點抑制劑治療。3、肺癌免疫治療臨床試驗的3個目的頭一個目的，是為了通過研究能更精準地區(qū)分哪些肺癌患者可能對免疫治療比較敏感，用藥獲益機會更大，以及能否通過新方案讓原本不敏感的患者也能使用免疫治療獲益。?來源：攝圖網(wǎng)比如說，一些攜帶特定基因突變的肺癌患者，對PD-1就是不敏感，用藥基本沒什么用。那么通過研究，科研人員希望找到解決方案，比如：加上某些藥，讓這些患者對免疫治療也能變得敏感。第二個目的，是為了通過研究幫助肺癌患者克服免疫治療耐藥性。第三個目的，是開發(fā)出實體瘤領(lǐng)域能發(fā)揮良好療效的個性化細胞免疫治療。4、前沿免疫組合療法的代表性研究頭一個代表性免疫組合療法，是雙免疫療法。這療法中，有一個臨床試驗代號波塞冬，它所研究的方案是：PD-L1藥物度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4藥物替西木單抗再加化療。來源：ClinicalTrials.gov此項研究招募的是不攜帶EGFR/ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者。該研究顯示，對于三類對PD-1等免疫藥物通常沒反應(yīng)的肺癌患者，使用上面的雙免疫+化療聯(lián)合療法能明顯得到更好的生存期。具體三類患者所攜帶的免疫耐藥性基因突變?yōu)椋篕RAS、LKB1/STK11以及KEAP1。顯然通過這個研究，可以讓原本無法通過免疫治療獲益的大量免疫耐藥人群中，額外能多發(fā)現(xiàn)一部分患者，可借助新的雙免疫聯(lián)合化療療法獲益。要知道，當(dāng)前免疫治療的有效人群占比，在肺癌群體中也就百分之二十左右，因此這項研究可以大幅擴大肺癌免疫治療受益人群。第二類代表性免疫組合療法，是單免疫聯(lián)合抗血管藥物治療組合。有一個研究叫做Lung-MAP，所研究方案是PD-1藥物帕博麗珠單抗聯(lián)合抗血管藥物雷莫蘆單抗。來源：ClinicalTrials.gov對于非小細胞肺癌患者，一線免疫加化療耐藥后，通常在美國二線推薦方案是多西紫杉醇，或者多西紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗。研究人員想知道，二線方案不用化療而改為免疫藥物：效果會不會更好？結(jié)果顯示還真是如此。相較于當(dāng)前標(biāo)準二線方案多西紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗，二線使用帕博麗珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗的患者，平均總生存期顯著高于標(biāo)準治療方案。不僅如此，如果是肺鱗癌或者是混合細胞類型的非小細胞肺癌患者，生存獲益更為明顯。第三類組合療法是免疫治療聯(lián)合新型化療藥物。這里說的新型化療藥，實際上是一種口服抗癌藥，叫做Oraxol。它是一種口服紫杉醇/P-糖蛋白抑制劑的復(fù)方制劑。該藥在轉(zhuǎn)移性乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯的效果，如抗癌持續(xù)時長比靜脈化療更持久，減少耐藥性的同時，還能：降低手腳麻木等神經(jīng)損傷副作用。為什么這個藥效果這么好？原來，復(fù)方制劑中的P-糖蛋白抑制劑可以幫助化療藥物更穩(wěn)定地干掉癌細胞。一旦化療藥進入癌細胞，癌細胞就沒辦法把藥再“吐出來”，只能乖乖咽下去。另外，口服化療藥的給藥時間也更低，患者開藥用藥也更方便，非常人性化。?來源：攝圖網(wǎng)第四類組合療法，是免疫治療聯(lián)合新型靶向藥和化療。我們上面提到，有些基因突變會導(dǎo)致免疫治療沒有反應(yīng)，因此，如果有一些新型藥物能夠“刺激”免疫治療起反應(yīng)，那么自然會有更多患者可能受益于免疫治療。比如說PD-1藥物帕博麗珠單抗+AXL抑制劑Bemcentinib+化療（培美曲塞/卡鉑）方案，就是針對這個方向的研究，該研究即將招募患者開始臨床試驗。?來源：ClinicalTrials.gov這個研究的思路，是針對非小細胞肺癌患者當(dāng)中，攜帶LKB1/STK11突變的人。這類患者往往會因為缺乏TCF1+CD8T細胞，而對PD-1/PD-L1藥物產(chǎn)生耐藥。針對這一點，AXL抑制劑Bemcentinib這種新型靶向藥，可以誘導(dǎo)患者所缺乏的TCF1+CD8T細胞擴增，從而幫助LKB1/STK11突變患者：恢復(fù)免疫治療敏感性，克服耐藥問題。類似思路的還有專門幫助癌癥患者解除腫瘤微環(huán)境免疫抑制的細胞因子藥物：IL-27抗體SRF388。簡單來說，當(dāng)肺癌患者的IL-27升高時，他們就容易對PD-1、PD-L1藥物耐藥；當(dāng)使用IL-27抑制劑后，患者的免疫抑制得到解除，T細胞、NK細胞等免疫細胞活性上升，有助于延長免疫藥物治療的有效時間，患者的總體生存期也得到了延長。目前，有一項非小細胞肺癌患者使用PD-1免疫藥物帕博麗珠單抗聯(lián)合IL-27抗體SRF388的臨床試驗（NCT04374877）正在招募中。來源：ClinicalTrials.gov這類研究前景估計還是不錯的。因為此前科研人員曾初步測試過SRF388的單藥效果，結(jié)果顯示在非小細胞肺鱗癌中，有2位患者腫瘤明顯縮小；在非小細胞肺腺癌中，有1位患者病情穩(wěn)定維持超過1年。5、肺癌前沿細胞免疫治療有哪些？細胞免疫治療也是當(dāng)前抗癌領(lǐng)域的大熱門之一，當(dāng)前比較靠譜的研究方向，主要有四類比較常見，分別是：TIL、CAR-T、TCR-T和CAR-NK。TIL，即腫瘤浸潤淋巴細胞療法，原理很簡單，是把腫瘤組織中，那些能夠識別和殺死癌細胞的強力T細胞取出來，在體外擴增出數(shù)十億大軍再回輸給患者體內(nèi)，從而形成抗腫瘤效果。原理雖然很好很有前途，但需要注意，TIL這類療法比較“個性化”，它不像已經(jīng)上市的PD-1藥物，開完藥后，患者需要用藥時從冰箱里拿出來就能用。TIL這類療法沒辦法批量生產(chǎn)，需要先從單個患者腫瘤組織取出淋巴細胞，還要確定它們確實能識別腫瘤，之后擴增，完了還要檢測它們具有活力，回輸給患者后還要進行監(jiān)護…?來源：攝圖網(wǎng)所以通俗點來說，TIL這類過繼性細胞免疫療法目前展現(xiàn)出的主要缺陷，是：需要耗費時間定制，且貴。所以現(xiàn)在對于這類療法，需要盡可能尋求其普適性，否則即便效果很有前景，但沒辦法擴大規(guī)模，也沒辦法快速推廣。另外如果不能“開冰箱即用”，那么患者未必等得及用藥。目前，臨床比較公認可能靠譜的TIL治療思路是：TIL聯(lián)合PD-1/PD-L1等免疫藥物。這樣做的好處，是防止在進入腫瘤之后，TIL免疫細胞大軍會在免疫抑制性非常強的腫瘤微環(huán)境中快速“精疲力竭”，續(xù)航能力會更好一些。從目前現(xiàn)有的幾個開展TIL治療臨床研究的癌癥來看，差不多有1/4的患者用該療法后可獲得完全緩解，也就是腫瘤全都消失了；差不多有一半患者的腫瘤會縮小，而且可以保持長期病情穩(wěn)定、帶瘤生存。比如在IOV-COM-202臨床研究中，16名非小細胞肺癌患者在使用PD-1藥物納武單抗后進展，之后他們接受了TIL治療。結(jié)果顯示，11名患者的腫瘤縮小。18個月的隨訪期后：2名患者腫瘤完全消失，還有2名患者腫瘤顯著縮小。另外一類比較熱門的肺癌細胞免疫療法叫做CAR-T。CAR-T療法因其在某些血液腫瘤中極高的臨床治愈率，以及網(wǎng)絡(luò)上廣為流傳的“120萬一針”而被人們了解。但長期以來，該療法都難以在肺癌等實體瘤中有所建樹。CAR-T療法的流程和TIL其實大體相似，也是先提取T細胞再擴增，之后回輸。但區(qū)別在于，CAR-T提取的T細胞本身拿癌細胞沒辦法，但它們在實驗室中通過“基因工程”技術(shù)加工，裝備上了高級“探測器”（嵌合抗原），就能識別和殺死癌細胞了。目前，非小細胞肺癌的CAR-T“探測器”，主要有HER2、GD2、CD19、CD70、間皮素Mesothelin等。而相關(guān)的臨床研究也在進行中。來源：ClinicalTrials.gov除了上述的TIL和CAR-T，TCR-T、CAR-NK這兩類細胞免疫治療也在肺癌上有相關(guān)研究。不過距離真正上市，可能還需要更多深入的研究以及更扎實的數(shù)據(jù)支持。來源：攝圖網(wǎng)總而言之，肺癌前沿免疫療法領(lǐng)域的研究方向非常之多，而且每一個方向都有大量的臨床試驗在進行中。所以廣大肺癌患者朋友們一定要堅持下去，每多一天，就多一分戰(zhàn)勝癌癥的希望！2023年03月31日116
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高曉方副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 放療是肺癌治療的重要方式之一，深度參與到肺癌治療的各個階段。然而不可否認的是，任何治療都會有副作用，放射性肺炎就是放療的不良反應(yīng)。雖然精準放療等新技術(shù)的出現(xiàn)降低了放射性肺炎的發(fā)生率，但臨床上在接受放療的肺癌患者中，仍有相當(dāng)一部分出現(xiàn)伴有癥狀的放射性肺炎。放射性肺炎與一些危險因素具有關(guān)聯(lián)性，如大劑量放療、某些化療藥物、放療與免疫治療聯(lián)用以及既往部分肺切除等。慢阻肺、肺氣腫和糖尿病等基礎(chǔ)疾病也會導(dǎo)致放射性肺炎風(fēng)險升高。放射性肺炎多在放療一兩個月后出現(xiàn)，但也有少部分在半年之后才出現(xiàn)。胸部CT和肺功能檢查是放射性肺炎的主要診斷措施。診斷放射性肺炎最好由呼吸科、放射科、放療科等專科醫(yī)生通過多學(xué)科討論明確，以免發(fā)生不必要的誤診。肺癌患者如果確診存在放射性肺炎，則必須停止放療，并需根據(jù)病情的嚴重程度給予不同的治療，其中激素是基本治療藥物。很多肺癌患者聽到“激素”這兩個字就會聞之色變，害怕其副作用會影響身體功能。其實我們身體本身就有激素分泌，只要應(yīng)用得當(dāng)，激素對放射性肺炎患者的好處遠遠大于其副作用。放射性肺炎的早期癥狀包括發(fā)燒、持續(xù)性干咳、無明顯誘因心慌、活動后胸悶氣促、呼吸困難等。如果肺癌患者在放療期間或放療后出現(xiàn)上述癥狀，則需警惕放射性肺炎的可能，應(yīng)立即到醫(yī)院咨詢呼吸科等?？拼蠓?。大部分的放射性肺炎可以通過積極治療實現(xiàn)治愈，但不可否認的是，確實會有部分放射性肺炎會發(fā)展至肺纖維化。一旦這種情況出現(xiàn)，就會對呼吸功能造成不可逆的損傷。這也進一步強調(diào)了放射性肺炎早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要性。?2023年03月27日311
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張妍蓓主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸及危重癥醫(yī)學(xué)科 肺癌是起源于氣管、支氣管黏膜上皮或腺體的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率高、死亡率高，在男性中發(fā)病率位居全球第一，在女性中發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二。大量研究證明，肺癌的發(fā)生與吸煙、環(huán)境污染、油煙污染等密切相關(guān)，長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20倍，開始吸煙的年齡越小，患肺癌的概率越高。而且吸煙不僅直接影響本人的身體健康，還會讓周圍的人遭受二手煙甚至三手煙的危害，導(dǎo)致罹患肺癌的概率增加。因此，預(yù)防肺癌首先應(yīng)該戒煙、遠離二手煙，還應(yīng)該勸導(dǎo)周圍的人戒煙。得了肺癌怎么治療？肺癌治療方式的選擇與它的組織學(xué)分型、分期及分子分型有關(guān)。按組織學(xué)分型，肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中NSCLC占所有肺癌的80%～85%，其余為SCLC。分型不同，治療方式不同。除組織學(xué)分型之外，還要了解肺癌的分期。肺癌可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，如果是Ⅰ期肺癌，95%左右通過根治性手術(shù)可以獲得治愈。但如果到了Ⅲ期，尤其是Ⅲc期和Ⅳ期，就是晚期肺癌，通常無法選擇手術(shù)，主要采用化療、放療、靶向治療，或免疫治療等方式進行綜合治療。具體而言，肺癌的診斷與治療需要綜合臨床分期、個體差異、病理結(jié)果、腫瘤異質(zhì)性、疾病發(fā)展趨勢，通過綜合多學(xué)科包括腫瘤內(nèi)科、胸外科、呼吸內(nèi)科、放療科、病理科等等科室的意見，來確立最佳的個體化診療方案，有計劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、靶向、放療、免疫以及中醫(yī)藥治療等方法，以期達到根治或最大程度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期的目的。非小細胞肺癌治療方法有哪些？目前非小細胞肺癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)藥治療等方式。1、手術(shù)：手術(shù)治療是早期肺癌最主要的治療方法，也是至今唯一能夠使肺癌患者獲得根治可能的治療方法。在NSCLC中，手術(shù)適用于Ⅰ期、Ⅱ期及可完全切除的Ⅲa期病例，對于部分Ⅲb期以及Ⅳ期（孤立性腦、腎上腺及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）病例，也可以進行姑息性手術(shù)或以手術(shù)為主的綜合治療。少部分Ⅲ期患者，通過評估可以進行術(shù)前新輔助治療，使腫瘤縮小或降期后，再行手術(shù)治療。2、放療：當(dāng)患者由于身體原因不適合手術(shù)治療或者不愿接受手術(shù)治療時，放療也是一種治療選擇。放療是一種局部治療方法，是通過射線對腫瘤細胞的DNA造成損傷，使腫瘤細胞喪失自我繁殖能力，最終使腫瘤死亡。與手術(shù)一樣，放療不適合廣泛轉(zhuǎn)移的患者，因為放療能殺死處于放射線束路徑上的腫瘤細胞，也能殺死處于該路徑上的正常組織細胞，因此，如果放射野累及身體區(qū)域過大，不能應(yīng)用放療。放療分為根治性放療、姑息性放療、輔助放療、新輔助放療等。根治性放療用于病灶局限、因解剖原因不便手術(shù)或其他原因不能手術(shù)者，若輔以化療，可提高療效，有同步放化療、序貫放化療；姑息性放療的目的在于抑制腫瘤的發(fā)展，延遲腫瘤擴散和緩解癥狀，對肺癌引起的頑固性咳嗽、咯血、肺不張、上腔靜脈阻塞綜合征有肯定療效，也可緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛和腦轉(zhuǎn)移引起的癥狀；輔助放療適用于術(shù)前放療、術(shù)后切緣陽性的病人。3、化療：很多患者對于化療存在一定誤解，對化療副反應(yīng)很恐懼，但事實上，醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，已經(jīng)有很多藥物可以有效緩解甚至消除化療引起的副作用，所以大可不必談化療色變。須知，目前化療依然是不可替代的一種治療方式，已廣泛用于新輔助治療、術(shù)后輔助治療、放療后的輔助治療以及與抗血管藥物、免疫藥物的聯(lián)合等等。4、靶向治療：靶向治療是晚期驅(qū)動基因陽性NSCLC患者的首選治療方式，能夠顯著改善生存。但靶向治療并非適合所有患者，而是只對攜帶特殊基因突變的肺癌患者有效，因此在靶向治療之前需要先做基因檢測，明確基因突變狀態(tài)，有靶點且有藥可選，才能選擇靶向藥物治療。基因突變?nèi)巳褐饕l(fā)生于非小細胞肺癌患者，尤其是非鱗非小細胞肺癌患者，目前常見的靶點有EGFR、ALK、ROS1、BRAF、cMET、RET、KRAS等，而且也都有相應(yīng)的靶向藥物，例如EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者可選擇EGFR-TKI治療，如第一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙⒎ㄌ婺?、達可替尼，第三代奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，這些藥物也都進入了醫(yī)保。另外一個常見靶點，ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者可選擇的藥物也有很多，如一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，三代洛拉替尼。其中三代藥物洛拉替尼已經(jīng)于今年3月1日全線進入醫(yī)保，也就是無論一線使用還是后線使用，都可以享受醫(yī)保報銷。而且洛拉替尼是唯一進入醫(yī)保的三代藥物，全面提升了藥物的可及性，惠及到了更多患者，也大大降低了患者長期用藥的負擔(dān)。還有一個常見靶點是ROS1，相對來說藥物比較少，克唑替尼是唯一的醫(yī)保藥。另外還有BRAF突變等等少見突變靶點，也都有相應(yīng)的靶向藥物可用?？傊?，靶向藥物的不斷更新迭代，給肺癌患者帶來了顯著的生存獲益，使得肺癌的治療正逐步走向“慢病化”時代。5、免疫治療：對于一部分無驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌患者，免疫治療是更優(yōu)的選擇。目前多個PD-1單抗和/或PD-L1單抗已獲批上市并應(yīng)用于晚期及局部晚期NSCLC和SCLC的治療，包括帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗等，在治療之前，醫(yī)生會做基線的評判，來判斷患者是否適合免疫治療或免疫聯(lián)合化療。6、抗血管生成治療：肺癌抗血管生成藥物主要包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素、安羅替尼等，可以作為輔助治療與放療、化療、靶向治療、免疫治療聯(lián)合使用，延長患者生存。但抗血管生成藥物也有很多副作用，需要由醫(yī)生來判定是否可用。7、中醫(yī)藥治療：一些患者盲目信任中醫(yī)藥，只選擇中醫(yī)藥治療而不使用其他治療手段，這種做法是錯誤的。因為中醫(yī)藥治療并不能殺傷腫瘤細胞，它只能與西藥協(xié)同治療，以減少病人化療、放療時的不良反應(yīng)，促進機體抵抗力的恢復(fù)。也就是說，中醫(yī)藥治療僅僅起到輔助治療的作用，如果僅僅依靠中醫(yī)藥抗腫瘤是不可取的。2023年03月27日161
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 能手術(shù)的肺癌大多是早期或者中期，別看有些肺癌分期比較早，但仍然需要手術(shù)后輔助治療，目的就是鞏固手術(shù)治療的效果，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率。大家知道現(xiàn)在有些肺癌是可以通過吃靶向藥當(dāng)做輔助治療的手段，而不再需要經(jīng)過化療了。但不是所有的肺癌都可以用這樣的方案，有朋友說，這我知道，必須得基因檢測有突變才可以，如果沒有突變，是不能吃藥的。這只是認識的第一個層次，除了這個之外，有些有突變的肺癌是否吃靶向藥作為輔助治療，也是存在較大爭議的。有一位家住南方的肺癌患者的家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，他父親在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了肺結(jié)節(jié)手術(shù)，病理是一個IB期肺腺癌，從病理報告來看，需要進行術(shù)后輔助治療。他父親經(jīng)過基因檢測，發(fā)現(xiàn)了MET14跳躍突變，也就是簡稱的MET14跳突。他想了解像父親這種情況，是手術(shù)后進行輔助化療好？還是吃靶向藥好？MET14跳躍突變現(xiàn)在有對應(yīng)的靶向藥，但這個突變吃靶向藥進行術(shù)后輔助治療，目前沒有得到廣泛業(yè)內(nèi)的專家共識，建議手術(shù)后進行輔助化療，靶向藥可以留到以后再吃。2023年03月23日130
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 對于晚期肺腺癌患者來說，做基因檢測是非常必要的。有些基因突變能夠比對上靶向藥，可以取得非常好的治療效果。比如說ALK基因突變，有5%的肺癌患者會有這個突變，雖然聽上去占的比例不高，但考慮到我國每年肺癌患者發(fā)病人數(shù)是比較多的，所以絕對數(shù)還是不少。ALK突變我們稱為鉆石突變或者黃金突變，就是說即使患者到了晚期，但檢測出來有這個突變，治療效果是非常好的。針對ALK突變的藥物，以前大家熟悉的那是第一代和第二代的藥物，現(xiàn)在好消息傳來，針對ALK突變的第三代藥物，已經(jīng)納入醫(yī)保了，并在天津進入了門特支付范圍。這個第三代的藥物就是洛拉替尼，在上市前，大家根據(jù)它的英文發(fā)音稱為勞拉替尼。這是治療ALK突變非常強效的一個靶向藥，ALK陽性的晚期肺癌患者吃這個藥過了三年，大概64%的人還都是比較穩(wěn)定的，并且治療腦轉(zhuǎn)移效果也非常的好。希望這個藥可以造福更多ALK陽性的肺癌患者。2023年03月19日288
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鄭于臻副主任醫(yī)師 中山六院 胸外科 肺癌的靶向治療已經(jīng)火了十幾年了。到現(xiàn)在也沒有減緩的趨勢。還是不斷有新的靶向藥得到開發(fā)。我們每個人都知道靶向藥很重要，也都知道靶向藥很有效。但是具體有多厲害呢？我們看看這個病例。01病例分享這是一個48歲男性，因為反復(fù)咳嗽，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院拍了個CT，發(fā)現(xiàn)肺部病灶，考慮肺癌。于是，大老遠從福建跑來我們醫(yī)院就醫(yī)。按家屬的話說，這么年輕就得了這個病，幾天幾夜合不了眼，魂都沒了，走路都是飄的。我也只能盡力安慰，強調(diào)肺癌治療進展很快，都有希望，同時快馬加鞭安排檢查。第一時間，做了PET/CT（2023.1.29），報告寫道：右肺下葉前基底段見一不規(guī)則腫塊影，大小約2.9cm×4.3cm×3.6cm，有異常FDG濃聚，SUVmax約9.7，病灶內(nèi)部密度欠均勻，其內(nèi)右肺下葉前基底段支氣管局部閉塞，邊緣分葉，局部累及右側(cè)斜裂胸膜、右側(cè)肺門。病灶遠端可見斑片影及索條狀模糊密度影，有異常FDG攝取，SUVmax約1.1。右側(cè)肺門、縱隔（7、8R、4R、4L、3A、2R組）見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者位于縱隔4R組，大小約1.8cm×3.3cm，有異常FDG濃聚，SUVmax約10.3。腦MRI未見明確轉(zhuǎn)移。T2N3M0，手術(shù)肯定是不考慮了。做了肺穿刺，病理回報是浸潤性腺癌，免疫組化發(fā)現(xiàn)ALK陽性。鉆石突變，可以吃靶向藥！看到這，我的心情就穩(wěn)下來了。于是，馬上進行科內(nèi)討論，結(jié)合最新的數(shù)據(jù)資料，考慮患者沒有腦轉(zhuǎn)移的情況，優(yōu)先選用恩沙替尼進行治療。<腫瘤控制時間47.1月，這一治療將改寫晚期肺癌患者命運！>于是，我把這些治療意見，傳達給了患者及家屬。他們沒有任何猶豫，但是在接受治療之前，提了幾個問題：Q：“這個藥能保證把病治好嗎？”A：“不能，但是可以延長生存”Q：“這個藥是不是最終也會耐藥？”A：“是的，目前數(shù)據(jù)來看，它在亞洲沒有腦轉(zhuǎn)移患者群體效果確實很好，但是用久了也一樣耐藥”Q：“那有什么辦法可以盡可能提高治療效果？”A：“目前證據(jù)來看，如果家庭經(jīng)濟條件允許，可以嘗試做MRD隨訪”我特地舉了個例子，腫瘤治療其實和考試是一樣的。成績就是CT反應(yīng)的病灶大小，病灶大了，就是治療沒效果，就是考試考不好。但是CT只會告訴我們治療有效沒效，但是如果用MRD，他不僅可以告訴我們考試考不好，還會告訴我們，差在哪里，是閱讀理解丟分了，還是完形填空丟分了，這樣我們可以針對性的補強這些地方。而且，MRD隨訪可以比影像更早地獲取病灶的療效信息，幫助我們更好地對病情做出判斷，甚至調(diào)整治療方案。但是，我也特地強調(diào)，這個方案目前屬于比較前沿的治療，如果想嘗試，最好先徹底了解一下MRD是什么再說?！妒中g(shù)以后體內(nèi)還有殘存腫瘤細胞？用這個“明圖”技術(shù)，讓他們無所遁形。》《PET/CT都看不見的復(fù)發(fā)病灶，它卻能發(fā)現(xiàn)?！贰对缙诜伟┦中g(shù)以后的ctDNA-MRD檢測，價值到底在哪里？》他們看了以后，提了一個要求：不僅要做，而且要評估治療前的MRD水平，這樣如果藥物有效果，就可以非常直觀地反應(yīng)出來。于是，最終這個患者接受了恩沙替尼口服，并在口服藥物之前，抽血接受了MRD檢測。當(dāng)然，基線MRD最終還是陽性。02隨訪資料吃藥了一個月以后，等他再次回來，我第一時間就安排了CT復(fù)查。綜合測評，短短一個月，病灶體積縮小90%以上！復(fù)測腫瘤標(biāo)志物也比治療前明顯下降。最關(guān)鍵的是，ctDNA-MRD檢測，治療一個月后，ctDNA直接測不到了，MRD陰性。這是影像和基因?qū)用娴碾p向奔赴。靶向用藥一個月，CT縮瘤90%，ctDNA直接清零。合理的靶向藥選擇，加上科學(xué)的嚴防死守，未來再輔以多學(xué)科、前沿的綜合診療。自然會誕生良好的治療效果，你說是不是？2023年03月18日105
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趙軍主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)科 肺癌術(shù)后經(jīng)常會有很多患者比較困惑，到底要不要做輔助治療？ⅠA期要做輔助治療嗎？ⅠB期什么情況要做輔助治療？有基因突變是不是可以做輔助靶向治療？針對這些常見問題，本文來為大家一一解答。什么是新輔助治療？新輔助治療是在手術(shù)治療之前給予的系統(tǒng)性全身治療，一般包括化療、放療、靶向治療、免疫治療，其目的在于使腫瘤縮小，提高手術(shù)根治性切除率，改善治療效果。比如一些Ⅱ期或者Ⅲ期患者，病灶可能比較大，手術(shù)有一定難度，或者病灶已經(jīng)侵犯了一些重要器官因而不太好做手術(shù)，通過系統(tǒng)性治療手段可以使腫瘤縮小、降期，以創(chuàng)造手術(shù)治療機會，這種治療手段成為“新輔助治療”。驅(qū)動基因陽性患者可以做術(shù)前新輔助靶向治療嗎？對于一部分驅(qū)動基因陽性的患者，比如EGFR突變陽性、ALK融合陽性的患者，可以通過靶向治療創(chuàng)造手術(shù)機會。但在臨床上，如果推薦患者做輔助治療，需要有相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也就是說需要一些來自大樣本的Ⅲ期臨床試驗，通過這些臨床試驗得出結(jié)論，證明通過這樣的治療可以提高手術(shù)概率，創(chuàng)造手術(shù)機會，延長患者生存，才可以作為推薦。所以對于驅(qū)動基因陽性的患者，目前只有EGFR突變陽性患者有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦。EGFR突變是亞洲人群中非常常見的一種突變，尤其是不吸煙的年輕女性患者中突變率高，大概30%～50%。針對這部分患者，如果是Ⅲ期非小細胞肺癌，基因檢測有EGFR突變，同時有潛在可手術(shù)機會，那么現(xiàn)在已經(jīng)有相應(yīng)的臨床試驗，即用靶向藥物誘導(dǎo)，通過靶向藥物新輔助治療以后，可以讓腫瘤得到緩解，創(chuàng)造手術(shù)治療機會，通過厄洛替尼靶向治療與標(biāo)準一線化療比較，發(fā)現(xiàn)靶向治療有效率更高，同時可以延長疾病進展時間，但最終結(jié)論并沒有真正延長患者的生存。但作為新輔助治療來講，關(guān)注的重點還是在于能不能夠創(chuàng)造手術(shù)機會。無驅(qū)動基因突變的患者可以做新輔助免疫治療嗎？對于無驅(qū)動基因突變的患者，目前也有很多相應(yīng)的臨床試驗，包括免疫治療或免疫聯(lián)合化療，其中比較經(jīng)典的是納武利尤單抗。通過順鉑+紫杉醇+納武利尤單抗進行術(shù)前新輔助治療，有24%，即接近四分之一的患者達到病理完全緩解，也就是手術(shù)切下來已經(jīng)完全找不到癌細胞了，這是一個非常令人驚喜的數(shù)據(jù)，尤其對于PD-L1高表達人群獲益更高。什么是術(shù)后輔助治療？輔助治療是手術(shù)治療后給予的系統(tǒng)性全身治療，以消滅體內(nèi)殘余的腫瘤細胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)或向其他部位播散的可能性。傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療是化療，從整體人群來看，術(shù)后輔助化療5年生存率只提高了5%。當(dāng)然分期越早的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率越低，越到中期的患者，復(fù)發(fā)率越高。但既然是術(shù)后輔助治療，都已經(jīng)做完根治性手術(shù)，則分期相對較晚有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者獲益更多。這是因為，這部分分期較晚的患者，可能會有腫瘤細胞潛在殘留，只是影像學(xué)查不出來，需要通過定期隨訪來監(jiān)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，所以這部分患者最需要術(shù)后輔助治療。而對于ⅠB期患者，其整體復(fù)發(fā)率只有10%～20%左右，并不是高復(fù)發(fā)人群，有高達80%的人不會復(fù)發(fā)。所以ⅠB期患者如果選擇輔助化療，很可能毫無意義。那么如何把這一部分有可能復(fù)發(fā)的患者選擇出來？可以通過行高靈敏度二代測序（NGS)MRD連續(xù)監(jiān)測，來找到體內(nèi)有腫瘤還是沒腫瘤的相關(guān)證據(jù)。如果MRD陰性，可能會有兩個含義，一是體內(nèi)可能真的沒有，二是檢測靈敏度還不夠以至于沒有檢出。也就是說存在假陰性。所以如果是Ⅰ期的患者，哪怕是ⅠA期的患者，如果血液檢測出了MRD陽性，而且不止一次，那么這種情況意味著體內(nèi)肯定存在腫瘤細胞；如果是陰性，則需要持續(xù)動態(tài)監(jiān)測，一般要檢測兩年的時間，分別在術(shù)后的1個月、3個月、6個月，然后一年，一年半和2年各檢測一次。如果每次都是陰性，且達到2年以上，有超過96%的概率不會復(fù)發(fā)。所以MRD監(jiān)測就相當(dāng)于雷達，它相比常規(guī)影像學(xué)能提前3～6個月發(fā)現(xiàn)癌細胞，所以通過MRD就可以提前觀測到“敵人”即將來臨，需要及時采取相應(yīng)措施。尤其是EGFR突變陽性患者，目前相關(guān)指南推薦ⅠB期可以考慮采用靶向治療作為術(shù)后輔助治療，因為靶向治療藥物相對高效低毒。但如果患者是80%不會復(fù)發(fā)的人群，吃三年的奧希替尼不僅是經(jīng)濟上的負擔(dān)，還可能帶來一些毒副作用，比如皮疹、腹瀉、血小板下降，甚至間質(zhì)性肺炎等等。吃靶向藥的目的是防止復(fù)發(fā)，更應(yīng)該有的放矢，所以應(yīng)該正確認識MRD，找出真正需要做術(shù)后輔助治療的人群。術(shù)后輔助治療的診療規(guī)范對于ⅠB~ⅢA期，尤其ⅡA期到ⅢA期患者，術(shù)后輔助治療是常規(guī)推薦。ⅠB期有高危因素（脈管癌栓、低分化癌），包括基因突變也是預(yù)后不好的提示，潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險較大，推薦做術(shù)后輔助治療，但最好還是通過MRD監(jiān)測把關(guān)。同時目前也有臨床試驗數(shù)據(jù)可以看到，PD-L1≥1%的患者，術(shù)后阿替利珠單抗輔助治療一年可以延緩復(fù)發(fā)時間，甚至可以延長生存。PD-L1表達越高的患者，比如PD-L1≥50%的患者獲益更大。所以無驅(qū)動基因的患者，術(shù)后完成四個周期輔助化療，如果PD-L1≥1%，可以考慮采用免疫治療維持一年。術(shù)后MRD監(jiān)測也可以用來幫助評估治療效果。綜上，針對ⅠB期～ⅢA期患者新輔助治療，如果腫瘤負荷偏大，或者外科大夫認為手術(shù)困難比較大時，都可以采取新輔助治療，特別是無驅(qū)動基因突變的患者，可以通過新輔助化療聯(lián)合免疫治療，讓1/4的患者達到病理完全緩解。另外新輔助治療的靶點，目前有臨床試驗數(shù)據(jù)的只有EGFR突變，可以通過靶向治療創(chuàng)造手術(shù)治療機會。對于術(shù)后輔助治療，驅(qū)動基因陽性的患者，包括奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岫甲隽讼鄳?yīng)臨床試驗。一代靶向藥物一般建議術(shù)后吃兩年，三代靶向藥物是三年，通過這些術(shù)后輔助治療，可以延緩術(shù)后復(fù)發(fā)時間，但目前并沒有證據(jù)能延長患者的生存，所以還是需要一個長期的隨訪的過程。無驅(qū)動基因的患者，術(shù)后輔助治療以化療為主，化療結(jié)束以后，如果PD-L1≥1%，當(dāng)前標(biāo)準治療只推薦阿替利珠單抗術(shù)后輔助治療一年時間，有助于延緩復(fù)發(fā)，甚至延長患者的生存。2023年03月15日322
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