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藺強主任醫(yī)師 華北石油管理局總醫(yī)院 腫瘤科 肺癌患者腦轉移發(fā)生率高、預后差、自然生存時間短。近年來，隨著外科手術、放射治療和內科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉移患者的治療選擇越來越多，生存時間得以延長。為了及時反映國內外肺癌腦轉移治療的新進展，進一步提高肺癌腦轉移患者的規(guī)范化治療水平，以下肺癌腦轉移中國治療指南，以供臨床醫(yī)師參考。治療原則肺癌腦轉移患者的治療應該在全身治療的基礎上進行針對腦轉移的治療，包括外科手術、全腦放療、立體定向放療、內科治療在內的多學科綜合治療，其目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量，最大程度地延長患者的生存時間。放射治療1、WBRT：WBRT是腦轉移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內病變，約1/3腦轉移患者WBRT后顱內病變未控，50%腦轉移患者死于顱內病變進展。WBRT僅可延遲0.5～1年顱內新發(fā)病灶的出現(xiàn)，甚至有的患者在WBRT過程中又出現(xiàn)新的顱內轉移灶。在SRT和內科治療等迅速發(fā)展的今天，很多NSCLC腦轉移患者生存時間明顯延長，腦轉移進展時間延遲，即使對于多發(fā)性腦轉移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。因此，對于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉移患者，應盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT的適應癥包括：（1）NSCLC腦轉移患者立體定向放射外科治療（stereotacticradiosurgery,SRS）失敗后的挽救治療；（2）＞3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術后的輔助治療；（4）對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用WBRT與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；（5）廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉移的發(fā)生概率高；（6）SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉移時，可慎重再次選擇WBRT。目前總體認為，大部分肺癌腦轉移患者WBRT照射劑量和分割方式為30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。對預后差的腦轉移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。對于初診肺癌腦轉移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對全身治療比較敏感，患者可能獲得生存獲益，短療程放療會給患者帶來晚期毒性反應。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40Gy（2Gy/次，分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成）。治療中應充分考慮患者的癥狀、腦轉移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對認知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結合術后、SRT進行進一步的研究。2、SRT：腦轉移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT）。2006年，美國放射腫瘤學會（AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO）和美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會（AmericanAssociationofNeurologicalSurgeons,AANS）聯(lián)合定義SRS為單次劑量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對神經(jīng)認知功能影響小，已逐漸成為腦轉移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉移瘤的治療，但隨著放療機器和圖像引導設備的日漸先進，SRS與FSRT的適應證越來越廣泛。目前，SRT和FSRT治療的主要適應證為：（1）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉移瘤（SCLC除外）的初程治療；（2）≤4個轉移灶的初程治療；（3）WBRT失敗后的挽救治療；（4）顱內轉移灶切除術后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學認為腫瘤復發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG90-05研究探討了SRS治療復發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個月內發(fā)生4～5級或不可逆的3級神經(jīng)毒性為觀察終點，結果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2cm、2.1～3cm和3.1～4cm時分別為24Gy、18Gy和15Gy；（6）局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療。對于1～4個病灶的腦轉移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認知功能。多項研究結果表明，＞5個甚至＞10個轉移病灶應用SRT作為初程治療，亦可達到不劣于寡轉移灶的局部控制率（diseasecontrolrate,DCR）。因此，SRT在多發(fā)腦轉移瘤的治療中展現(xiàn)了越來越大的潛力。不可否認的是，接受單純SRT治療的患者顱內遠處失敗率高于WBRT，所以對于多發(fā)性腦轉移瘤患者，初程SRT后需進行密切隨訪，一般2～3個月復查1次，監(jiān)測顱內新發(fā)病灶的發(fā)生情況，并且對患者進行顱內轉移風險分層。顱內轉移的高危因素包括＞4個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積＞6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉移診斷時間＜60個月等，推薦對于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。對于大體積病灶（通常為＞3cm），單次SRS難以達到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。有研究顯示，采用SRS或FSRT或HSRT治療大體積腦轉移瘤的1年DCR為61%～96.6%，不良反應可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5～4Gy，總劑量52.5～60Gy。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40～50Gy后，休息1～2個月，待腫瘤縮小后再進行補量。由于顱內腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術治療后患者極易復發(fā)，故術后行術區(qū)局部調強適形放療（對術區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預后較好的患者。對于孤立腦轉移患者，包括大體積病灶，術后SRS或FSRT可以達到WBRT聯(lián)合手術的局部控制效果，同時使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。3、同步加量放療：對不適合SRS但預期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉移灶同步加量的調強放療技術（intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT）。多個研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術實現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無統(tǒng)計學意義。如果放療1個月內的增強MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉移灶離海馬距離＞2cm，則可以使用保護海馬的同步加量技術，在提高療效的基礎上進一步保護記憶和認知功能。2023年02月23日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 雖然現(xiàn)在早期肺癌的發(fā)現(xiàn)比例逐漸升高，但不可否認的是，仍然有很多患者在發(fā)現(xiàn)肺癌的時候，已經(jīng)處于晚期階段，失去手術根治的機會，這部分肺癌怎么樣治療？每個家庭的選擇是不一樣的。前幾天，有一位來自山西的肺占位患者到天津來找我治療，我給他安排了住院，先進行了系統(tǒng)的全身評估。這個患者現(xiàn)在有腰背部疼痛的癥狀，肺部的占位首先考慮惡性，接下來的骨掃描顯示他疼痛的位置考慮骨轉移，并且除了疼痛的位置之外，還有多處骨轉移，這樣這位患者分期就是一個比較晚期的肺癌。我和家屬也溝通了多次，說明現(xiàn)在已經(jīng)沒有手術機會了，如果想正式治療，就需要取病理藥物治療。這位患者有兒子也有女兒，家屬之間也估計開了好幾次會。家屬給我留言，說通過多方面的考慮，想放棄治療，從我這里出院回老家。這種決定作為醫(yī)生絕對是可以理解的，這肯定是兒女深思熟慮的結果，我會配合做好出院工作。2023年02月22日276
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 ?摘??要?原發(fā)性肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2016年中國肺癌新發(fā)病例約82.8萬例，死亡病例約65.7萬例。由于缺乏有效的早期發(fā)現(xiàn)手段，導致大部分肺癌患者就診時已是Ⅳ期。以全身治療為主的綜合治療是Ⅳ期肺癌患者的治療原則，化療是治療Ⅳ期肺癌的基石，但療效不佳。近年來，隨著分子靶向治療、免疫治療的飛速發(fā)展，Ⅳ期肺癌的治療理念在不斷發(fā)生變化，患者的治療效果得到了很大改善。為了及時反映國內外Ⅳ期肺癌治療的新進展，進一步提高中國Ⅳ期肺癌的規(guī)范化診療水平，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會組織專家編寫了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》?！娟P鍵詞】肺腫瘤；診斷；治療；規(guī)范原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2016年中國新發(fā)肺癌病例約為82.8萬例，發(fā)病率為59.89／10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率第１位；其中男性新發(fā)病例55.0萬例，發(fā)病率為77.64／10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率第１位；女性新發(fā)病例27.8萬例，發(fā)病率為41.26／10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率第2位。2016年中國肺癌死亡人數(shù)約為65.7萬例，死亡率為47.51／10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5萬例，死亡率為64.21／10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位；女性死亡病例20.2萬例，死亡率為29.99／10萬，居惡性腫瘤死亡率第1位。國際肺癌研究協(xié)會（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC）2017年制定了第8版肺癌TNM分期。美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫顯示，在初診時約57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移。中國2012—2014年肺癌流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，在2382例肺癌患者中，初診時ⅢB～Ⅳ期患者占比46.6%。上海市2002—2006年診斷的肺癌患者中，Ⅳ期患者5年生存率為5.27%。前瞻性臨床研究結果顯示，2015—2017年中國局部晚期和（或）晚期非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者的中位總生存時間（overallsurvival,OS）為23.2個月。回顧性臨床研究顯示，2011—2018年在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院診治的358例廣泛期小細胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）患者的中位OS為14個月。因此，Ⅳ期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來肺癌治療領域研究進展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標準，基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代，2015年WHO發(fā)表了新的肺腫瘤組織學分類。與2004年版分類相比，其中一項最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個體化治療策略中強調了分子遺傳學的作用。近年來，中國新藥研發(fā)不斷發(fā)展，以細胞程序性死亡受體1（programmedcelldeath1,PD-1）和細胞程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1）為靶點的免疫檢查點抑制劑開辟了肺癌的免疫治療，取得了令人矚目的成果。為了及時反映國內外Ⅳ期肺癌治療的新進展，進一步規(guī)范和提高我國Ⅳ期肺癌的治療水平，改善患者的預后，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會組織專家對《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》的內容進行了更新，編寫了《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》。一臨床表現(xiàn)Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可出現(xiàn)喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導致的臨床癥狀。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現(xiàn)。另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括庫欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關節(jié)病等，甚至有少數(shù)患者以惡液質狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)。二體格檢查除肺癌局部侵犯和遠處轉移導致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調和聲音嘶啞等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時，需警惕肺癌局部侵犯及轉移。如患者出現(xiàn)皮下結節(jié)和鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移；出現(xiàn)下肢不對稱性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。三輔助檢查（一）實驗室檢查1.?一般檢查：患者在治療前，應行血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查，必要時行甲狀腺功能和心肌標志物檢查，以評估患者的身體狀況以及是否適于采取相應的治療措施。對于行有創(chuàng)檢查或手術治療的患者，還需行凝血功能檢測以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。2.?腫瘤標志物：肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrateantigen,CA）125、CA153、CA19-9、細胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（chromograninA,CgA）等相關，可作為監(jiān)測治療反應和早期復發(fā)的輔助指標，聯(lián)合檢測可提高其在臨床應用中的靈敏度和特異度。3.?血清表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突變檢測：與腫瘤組織比較，循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高特異度。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特異度分別為100%、99.8%和97.2%，但靈敏度相對較低，分別為43.1%、65.7%和49.6%。歐洲藥品管理局2014年9月25日批準，當難以獲取腫瘤組織樣本時，可采用外周血ctDNA作為補充標本評估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的NSCLC患者。中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（ChineseFoodandDrugAdministration,CFDA）于2015年2月13日批準吉非替尼說明書進行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應進行EGFR基因突變檢測基礎上，補充了如果腫瘤標本不可評估，可使用從血液（血漿）標本中獲得的ctDNA進行評估，以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs）治療的補充檢測手段。（二）影像學檢查肺癌的影像學檢查方法主要包括X線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測和預后評估等。1.?胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。2.?胸部CT檢查：胸部CT對于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評估及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無禁忌證的患者一般應予靜脈碘對比增強，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗需要精確療效評估，建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對于療效評估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測量病灶。3.MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊髓有無轉移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關系。對于有注射碘造影劑禁忌證的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法。4.?超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結有無轉移，也用于雙側鎖骨上淋巴結的檢查；超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時的定位、超聲引導下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用于引導穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋不適合）。5.?放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉移的常規(guī)檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證，并判斷局部轉移病變增生或破壞改變及程度。6.PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預后評估的有效方法。（三）內窺鏡檢查內窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術（transbronchialneedleaspiration,TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。（四）重要臟器功能檢查1.?骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會對骨髓造血功能造成影響，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。在化療前應該進行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行化療。在化療過程中應定期監(jiān)測血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當?shù)闹委?，并調整化療藥物的給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會對骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的影響，同樣也應予以重視。2.?心臟功能：心肌標志物、心電圖、超聲心動圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測心臟功能的常用檢查方法。化療藥物、靶向治療藥物和免疫檢查點抑制劑均有可能導致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎疾病的肺癌患者，應該在治療開始前進行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行下一步治療。在治療過程中應定期監(jiān)測心臟功能，根據(jù)心功能變化給予相應的處理，并對治療方案進行調整。3.?肺功能：外周血氧飽和度、動脈血氣分析和肺功能檢查是評估肺功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會存在一定程度的肺功能損傷，對于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺功能損傷程度較無癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開始前進行肺功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的殘存肺功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行治療，治療過程中監(jiān)測肺功能可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對肺功能的損害程度，從而及時調整治療方案。4.?肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內生肌酐清除率和尿蛋白等是評估肝腎功能的常用指標。多種類型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能的損傷，在抗腫瘤治療開始前應該進行血生化及尿常規(guī)檢查來了解患者肝腎功能，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行抗腫瘤治療。在治療過程中應定期監(jiān)測肝腎功能，根據(jù)肝腎功能檢查結果變化給予適當?shù)闹委?，并調整治療藥物的劑量和治療周期。5.?內分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關檢查是評估內分泌功能的常用指標。免疫檢查點抑制劑如PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑等抗腫瘤單克隆抗體均可引起患者全身內分泌器官的損傷，導致內分泌激素分泌異常，引起相應的癥狀。在開始應用免疫檢查點抑制劑治療前，應進行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關檢查，了解患者內分泌功能狀態(tài)，根據(jù)檢查結果決定患者是否可以進行免疫檢查點抑制劑治療。在治療過程中應定期監(jiān)測上述指標，根據(jù)檢查結果調整治療方案，如果患者內分泌功能出現(xiàn)異常，應進行相應處理。（五）其他檢查技術痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細胞學檢查、經(jīng)胸壁肺內腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結和皮下轉移結節(jié)活檢術是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。四病理診斷（一）標本固定標準使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應大于等于所固定標本體積的10倍，常溫固定。標本從離體到固定時間不宜＞30min?；顧z標本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標本的固定時間為6～24h，手術切除標本的固定時間為12～48h。不同類型細胞學標本制片固定應采用95%乙醇固定液，時間不宜＜15min，或采用非婦科液基細胞學固定液，固定時間和方法可按照說明書進行操作。所有細胞學標本應盡量制作甲醛固定石蠟包埋細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學標本制作蠟塊流程。（二）標本大體描述及取材要求活檢標本核對無誤后將送檢組織全部取材。（三）取材后標本處理原則和保留時限取材剩余組織保存在標準固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時復查大體標本或補充取材。剩余標本處理的時限建議在病理診斷報告簽發(fā)1個月后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復審等情形后，由醫(yī)院自行按相關流程處理。（四）組織病理診斷小的組織標本用于肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對于形態(tài)不典型或晚期不能手術的患者，病理診斷需結合免疫組織化學（immunohistochemistry,IHC）染色盡可能進行亞型分類，盡量避免使用NSCLC-非特殊類型的診斷。（五）病理報告內容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型。（六）IHC和特殊染色腺癌與鱗狀細胞癌（鱗癌）鑒別的IHC標志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神經(jīng)內分泌腫瘤標志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經(jīng)內分泌形態(tài)學特征基礎上，至少有1種神經(jīng)內分泌標志物明確為陽性，陽性細胞數(shù)應＞10%腫瘤細胞量才可診斷神經(jīng)內分泌腫瘤。細胞內黏液物質的鑒別宜進行黏卡、AB-PAS特殊染色，可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認。（七）分子病理檢測對于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌患者，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14號外顯子跳躍突變、BRAF基因V600突變、NTRK融合基因、KRAS基因突變、人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2）基因突變、MET基因擴增、PD-L1蛋白表達、HER-2蛋白表達等分子檢測。二代基因測序（nextgenerationsequencing,NGS）技術可以一次性進行多個基因變異的同時檢測。1.EGFR基因突變檢測推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進行EGFR基因突變檢測，建議對于小的組織標本或不吸煙的鱗癌患者也進行檢測。（１）EGFR基因突變檢測的標本和處理方法：手術切除和活檢的組織標本是最常見的用于EGFR基因突變檢測的標本類型，建議優(yōu)先選擇組織標本進行檢測，規(guī)范處理的組織標本可以滿足檢測要求。原發(fā)灶和轉移灶的組織標本均可用于EGFR基因突變檢測，細胞學標本也可以用于EGFR基因突變檢測。應規(guī)范不同標本的處理方法，組織標本的固定應使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液。活檢組織標本一般固定6～24h，手術切除標本需固定12～48h。腫瘤組織切片應由病理醫(yī)師審閱復核，評估腫瘤細胞含量，必要時在顯微鏡下定位標出腫瘤組織區(qū)域，進行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細胞提取DNA。對于腫瘤細胞數(shù)量不達標的樣本應重新采集。（２）EGFR基因突變檢測方法：目前，EGFR基因突變最常用的檢測方法是擴增阻遏突變系統(tǒng)（amplificationrefractorymutationsystem,ARMS）。建議使用權威機構批準上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。NGS技術可以對Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進行多基因檢測，其臨床應用不僅能節(jié)省檢測樣本，還能夠提高檢測效率。檢測應包括患者的基本個人信息、病歷號、病理診斷、標本類型、腫瘤細胞含量（如腫瘤細胞數(shù)量或百分比）、檢測方法和檢測結果，同時標明標本接收日期和報告日期，由檢測員和另一位有經(jīng)驗的醫(yī)師審核并出具報告。檢測結果中EGFR基因突變類型應采用國際通用的人類基因組變異協(xié)會命名法則命名。（３）第一代和第二代EGFR-TKI耐藥后的分子病理檢測：第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者，在條件允許的情況下應再次進行腫瘤組織活檢，明確病變組織學類型，如果病理為NSCLC，建議進行EGFRT790M基因突變檢測。對于無法獲取腫瘤組織的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突變檢測，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。當沒有EGFRT790M基因突變的證據(jù)時，可進行其他耐藥相關基因的檢測，如MET基因擴增、HER-2基因擴增、RET基因融合等。2.ALK融合基因檢測推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進行ALK融合基因檢測。（1）ALK融合基因檢測的標本類型：腫瘤原發(fā)或轉移部位的組織或細胞學標本均可進行ALK融合基因檢測，標本處理的要求與EGFR基因突變檢測相同。無論采用哪種標本類型，均應保證足夠的腫瘤細胞，盡量排除非腫瘤組織和細胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。（2）ALK融合基因檢測方法：目前用于ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）、IHC和RT-qPCR等。FISH能特異和靈敏地檢測出ALK融合基因，是目前檢測ALK融合基因的經(jīng)典方法，在克唑替尼上市時被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批準為ALK融合基因陽性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關性。RT-qPCR能夠靈敏地檢測出已知類型的融合基因。CFDA批準的IHC技術平臺與FISH具有高度的檢測一致性。分離探針標記的FISH技術、經(jīng)權威機構批準的RT-qPCR及IHC技術平臺均可用于ALK融合基因檢測，其他IHC檢測平臺可成為ALK融合基因的初篩手段，建議以FISH或RT-qPCR方法確認。在檢測報告中需要注明檢測方法、檢測平臺，F(xiàn)ISH法需要注明腫瘤細胞數(shù)及陽性細胞比例。對患者和標本等信息的要求同EGFR基因突變檢測部分。3.ROS1融合基因檢測推薦所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者應在診斷時常規(guī)進行ROS1融合基因檢測。對于小活檢標本或不吸煙的鱗癌患者也應進行ROS1融合基因檢測。目前用于ROS1融合基因的檢測方法有：FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1IHC結果不能直接指導臨床用藥。ROS1IHC檢測結果陽性的患者，需進一步進行RT-qPCR或FISH檢測確認。ROS1融合基因檢測的具體方法詳見《ROS1陽性非小細胞肺癌診斷病理專家共識》。4.RET融合基因檢測推薦所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者應在診斷時常規(guī)進行RET融合基因檢測。對于小活檢標本或不吸煙的鱗癌患者也應進行RET融合基因檢測。此外，還推薦EGFR-TKI或ALK-TKI耐藥患者進行RET融合基因檢測，以期使這部分患者明確耐藥機制，為后續(xù)治療方案選擇提供依據(jù)。RET融合基因檢測方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。具體方法詳見《中國非小細胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識》。5.MET基因14號外顯子跳躍突變推薦所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者應在診斷時常規(guī)進行MET基因14號外顯子跳躍突變檢測。對于小活檢標本或不吸煙的鱗癌患者也應進行MET基因14號外顯子跳躍突變檢測。檢測方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。6.BRAF基因突變檢測BRAF基因中一個特定位點（BRAFV600）的突變導致了第600位氨基酸的改變，對于這部分患者，聯(lián)合應用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。目前用于BRAF基因突變檢測的常用方法有3種，ARMS-PCR、Sanger測序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS法。盡管一些學者已經(jīng)使用并驗證了上述方法，但還需要更加廣泛的驗證。7.NTRK融合基因檢測NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當NTRK基因與另外一個不相關的基因融合在一起，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號通路永久性級聯(lián)反應。與我們熟知的ALK、ROS1基因融合的檢測方法類似，目前可用于NTRK融合基因的檢測方法有4種，分別為FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技術可以檢測到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對NTRK1和NTRK3融合基因的檢測能力相對不足。8.KRAS基因突變檢測KRAS基因突變中最常見的突變位點是第12號外顯子。存在KRAS基因突變的NSCLC患者預后較差，且EGFR-TKI的療效也降低。目前用于KRAS基因突變檢測的常用方法有3種，直接測序法、ARMS-PCR和NGS法。9.HER-2基因突變檢測NSCLC患者的HER-2基因突變主要發(fā)生在蛋白酪氨酸激酶結構域的20號外顯子的插入突變。HER-2基因突變檢測可用ARMS-PCR或NGS法等，具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌HER2基因變異臨床診療實踐專家共識》。10.MET基因擴增檢測MET基因位于人類7號染色體長臂上，MET基因擴增即MET拷貝數(shù)擴增，包括染色體多體和局部區(qū)域基因的擴增。FISH是當前MET基因擴增的標準檢測方法，NGS法也可用于MET基因擴增的檢測，具體檢測方法詳見《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》。11.PD-L1表達檢測PD-L1表達水平與PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效相關。PD-L1檢測標本類型可分為手術切除和活檢標本，目前推薦的PD-L1檢測方法為IHC。IHC方法檢測PD-L1表達水平在臨床推廣及應用方面存在一定困難，如不同PD-1/PD-L1抑制劑需要不同的PD-L1IHC試劑盒進行檢測，不同的PD-L1IHC檢測試劑盒評價標準、閾值、檢測平臺有所差異等。目前，F(xiàn)DA批準的PD-L1試劑盒包括Dako公司研發(fā)的22C3和28-8以及Ventana公司研發(fā)的SP263和SP142。國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）已分別批準上述PD-L1檢測試劑盒上市。2022年3月11日，NMPA批準我國首款國產(chǎn)PD-L1伴隨診斷試劑盒（PD-L1E1L3N）上市，可用于體外定性檢測經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋NSCLC組織切片中PD-L1蛋白的表達情況，用于輔助鑒別可使用帕博利珠單抗治療的NSCLC患者。肺癌免疫治療中的PD-L1檢測請參考《非小細胞肺癌PD-L1免疫組織化學檢測規(guī)范中國專家共識》。進行分子病理檢測時，腫瘤組織標本的處理和質量控制均應由有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師負責，所有標本均應在盡量短的時間內進行檢測，在進行切片時應有措施避免不同患者的病理組織間的交叉污染。五腫瘤分期1.NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2017年第8版分期標準。第8版分期標準中Ⅳ期肺癌的定義為任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)）以及對側肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個轉移癌結節(jié)，M1b包括胸腔外單個器官的孤立轉移（包括單個非區(qū)域淋巴結的轉移），M1c包括胸腔外單個器官的多發(fā)轉移或胸腔外多個器官的轉移。2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會提出的局限期和廣泛期分期方法。局限期為腫瘤局限于一側胸腔、同側肺門、雙側縱隔、同側鎖骨上區(qū)，且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液等情況，即所有腫瘤體積能夠被一個放射野所包括。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移。近年來IASLC建議，SCLC同時采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3～4期（T3：腫瘤＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一個器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)獨立性的單個或多個癌結節(jié)；符合以上任何一個條件即為T3期。T4：腫瘤＞7cm；無論大小，侵犯以下任何1個器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側不同肺葉內獨立性的單個或多個癌結節(jié)）由于肺部多發(fā)癌結節(jié)或腫瘤（癌結節(jié)）體積太大而不能包含在一個可接受的照射野中，對于這部分T3～4期患者，內科治療原則同廣泛期。六治療（一）治療原則Ⅳ期肺癌應采用以全身治療為主的多學科綜合治療原則，根據(jù)患者的病理組織學類型、分子遺傳學特征和機體狀態(tài)制定個體化的治療策略，以期最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展速度、提高生活質量。1.?Ⅳ期NSCLC的治療Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的多學科綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理組織學診斷和分子分型，根據(jù)檢測結果決定治療方案。近20年來靶向治療使Ⅳ期NSCLC進入了基于驅動基因變異的個體化精準治療時代，顯著改善了患者的治療效果和生活質量，近幾年免疫檢查點抑制劑治療使Ⅳ期NSCLC患者的長期生存又得到了顯著改善。（１）一線治療①驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突變陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦EGFR-TKIs治療，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼。對于ALK融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦ALK-TKIs治療，包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。對于ROS1融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦克唑替尼或恩曲替尼治療。對于BRAF基因V600突變陽性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。對于RET融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇塞普替尼治療。由于各種原因，一線治療無法使用上述相應靶向藥物的患者，應當選擇含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療，對于無抗血管生成藥物治療禁忌證的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內皮抑素治療；此外，對于BRAF基因V600突變陽性以及RET融合基因陽性的患者，如無免疫治療禁忌證，還可考慮含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療。在全身治療有效的基礎上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質量。②驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性或ROS1融合基因陰性的Ⅳ期NSCLC患者，美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）體力狀況（performancestatus,PS）評分為0～1分，無論PD-L1表達狀態(tài)如何，一線推薦治療方案包括培美曲塞+鉑類+帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/阿替利珠單抗/舒格利單抗/特瑞普利單抗（非鱗癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類+帕博利珠單抗/替雷利珠單抗（鱗癌），或紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗/舒格利單抗/派安普利單抗（鱗癌），或吉西他濱+鉑類+信迪利單抗（鱗癌）。如果PD-L1（22C3抗體）腫瘤比例評分（tumorproportionscore,TPS）≥50％，一線還可推薦帕博利珠單抗單藥治療，如果PD-L1TPS（22C3抗體）≥1%且<50%，帕博利珠單抗單藥治療作為一線備選方案；如果PD-L1腫瘤細胞（tumorcell,TC）≥50％或PD-L1免疫細胞（immunecell,IC）≥10％（SP142抗體或SP263抗體），一線還可推薦阿替利珠單抗單藥治療。對于各種原因無法一線應用免疫檢查點抑制劑的患者，應當采用含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療；對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。ECOGPS評分為2分的患者應考慮給予非鉑單藥化療。對于合適的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內皮抑素治療。ECOGPS評分≥3分的患者不建議使用細胞毒藥物化療，建議采用最佳支持治療。在全身治療有效的基礎上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質量。一線治療結束無進展的非鱗NSCLC患者可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療,謹慎篩選的患者還可以考慮培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。（２）二線治療①驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變的Ⅳ期NSCLC患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKIs，二線治療時應優(yōu)先應用EGFR-TKIs；對于一線應用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和達克替尼治療后耐藥且伴EGFRT790M基因突變的患者，首選奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼；對于一線應用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療后進展的患者，可再次進行基因檢測以明確耐藥機制，根據(jù)檢測結果選擇相應靶向藥物或者全身化療。ALK融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一線應用克唑替尼治療后進展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。2017年4月28日，美國FDA批準布格替尼用于克唑替尼無法耐受或耐藥后ALK融合基因陽性轉移性NSCLC患者的二線治療適應證；2020年5月22日，美國FDA批準布格替尼用于治療ALK融合基因陽性的轉移性NSCLC患者。2018年11月2日，美國FDA批準洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC的后線治療適應證；2021年3月3日，美國FDA批準洛拉替尼的拓展適應證，用于治療ALK融合基因陽性的轉移性NSCLC患者。目前，NMPA已批準布格替尼和洛拉替尼用于ALK融合基因陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。如果一線應用阿來替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療后進展，二線治療可選擇全身化療或洛拉替尼；如果一線應用布格替尼或洛拉替尼治療后進展，二線治療推薦應用全身化療。對ALK-TKIs治療耐藥的NSCLC患者，應盡可能再次進行腫瘤組織活檢和基因檢測，根據(jù)不同的耐藥突變制定治療策略。ROS1融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，若一線治療應用克唑替尼或恩曲替尼后進展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗。2022年1月4日，洛拉替尼針對ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的臨床試驗申請獲得NMPA批準。RET融合基因陽性的患者，若一線應用全身化療后進展，二線建議普拉替尼或塞普替尼治療。MET基因14號外顯子跳躍突變的患者，若一線治療應用全身化療后進展，二線治療建議賽沃替尼。BRAF基因V600突變陽性的患者，若一線應用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，二線建議全身化療；若一線應用全身化療，二線建議達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。NTRK融合基因陽性患者，若一線應用全身化療進展，二線治療建議拉羅替尼或恩曲替尼。EGFR基因20號外顯子插入突變陽性的患者，若一線應用全身化療進展，二線治療建議莫博賽替尼治療。對于應用相應靶向治療藥物發(fā)生寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展的患者，可繼續(xù)應用原靶向藥物并聯(lián)合局部治療。②驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于驅動基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥或其他化療方案。（３）三線治療①驅動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對于驅動基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二線治療未接受相應的靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應的靶向藥物治療；如果接受過相應的標準靶向藥物治療且接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)，三線治療推薦應用安羅替尼。②驅動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對于驅動基因陰性，既往接受過至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼。對于ECOGPS評分為0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在綜合評估潛在的治療風險和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥、多西他賽或培美曲塞單藥治療等。在全身治療基礎上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒ǎ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質量。2.?廣泛期SCLC患者的治療廣泛期SCLC應采用化療為主的多學科綜合治療。（１）一線治療：一線治療推薦的治療方案包括：阿替利珠單抗+EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑），4周期聯(lián)合治療后阿替利珠單抗維持治療；度伐利尤單抗+EC/EP方案（依托泊苷+順鉑），4周期聯(lián)合治療后度伐利尤單抗維持治療；斯魯利單抗+EC方案，4周期聯(lián)合治療后斯魯利單抗維持治療；EP方案；EC方案。IP方案（伊立替康+順鉑）和IC方案（伊立替康+卡鉑）作為可選方案。一般情況尚好、無遠處轉移或者遠處轉移控制良好且一線化療效果較好［完全緩解（completeresponse,CR）或部分緩解］的廣泛期SCLC患者可考慮行胸部原發(fā)病灶放療，若確診時無腦轉移，建議MRI密切隨訪或預防性全腦照射（prophylacticcranialirradiation,PCI）治療。如果單純化療有效、遠處轉移病灶得到控制且一般情況尚好者，可行胸部病變放療；但是對于一線應用免疫聯(lián)合化療方案療效較好的廣泛期SCLC患者后續(xù)放療的應用尚無充分證據(jù)。（２）二線治療：二線治療推薦參加臨床試驗，或根據(jù)復發(fā)時間選擇治療方案，對于6個月內復發(fā)進展、體力狀況允許的患者，可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對于6個月后復發(fā)進展的患者，建議采取原一線方案治療。但是對于既往應用免疫檢查點抑制劑維持治療6個月后復發(fā)或進展的患者，不推薦重新使用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的方案，可考慮單純化療。（３）三線治療：對于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼。（二）內科治療1.?Ⅳ期NSCLC患者的化療（１）一線化療：在中國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是最常見的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案。對于非鱗NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的OS明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準培美曲塞聯(lián)合順鉑應用于局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的治療。紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑是一個新的一線治療晚期NSCLC患者的有效方案，Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩個方案的總有效率相似，亞組分析顯示，對于年齡＞70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案比較，紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著延長了OS。因此，2012年10月11日美國FDA批準紫杉醇（白蛋白結合型）與卡鉑聯(lián)合應用于晚期NSCLC患者，但目前NMPA尚未批準該藥應用于晚期NSCLC患者。2021年10月26日，NMPA將注射用紫杉醇聚合物膠束按2.2類創(chuàng)新藥（國內外均無的創(chuàng)新劑型）做為一線聯(lián)合鉑類治療驅動基因陰性晚期NSCLC的適應證批準，與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案比較，注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑無論是總有效率，還是鱗癌亞組和非鱗NSCLC亞組的有效率，以及全組中位PFS在Ⅲ期臨床研究結果均具有統(tǒng)計學意義的顯著提高，且無需抗過敏預處理，不良反應在劑量大幅升高的情況下也沒有增加。目前NSCLC患者常用的一線化療方案見表1。（２）維持治療：對一線化療達到疾病控制（CR＋部分緩解＋疾病穩(wěn)定）的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式?？梢杂糜谕幘S持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長無進展生存時間（progression-freesurvival,PFS）和OS，Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS。另外，部分患者在培美曲塞基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療生存獲益顯著，詳見后文抗血管生成治療部分。（３）二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對于非鱗NSCLC患者可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗或給予最佳支持治療。2.?廣泛期SCLC患者的化療（１）一線化療：SCLC的生物學特性不同于其他組織學類型的肺癌，診斷時局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標準治療。對于ECOGPS評分為0～2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案。臨床試驗結果顯示，對于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者，IP方案的療效不劣于EP方案。廣泛期SCLC、ECOGPS評分為3～4分者，可在最佳支持治療的基礎上，根據(jù)患者的腫瘤情況、體能狀態(tài)、患者及家屬的意愿等進行綜合分析，權衡利弊，謹慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時聯(lián)合局部放療等。ECOGPS評分為3～4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預后差。一線化療后，如果全身播散病灶少、治療后疾病控制良好、ECOGPS評分為0～2分者，經(jīng)選擇的患者可進行胸部放療；一線治療達CR、ECOGPS評分為0～2分者，可考慮PCI。目前SCLC常用的一線化療方案見表2。（２）二線和（或）三線化療：一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗。臨床上將復發(fā)患者分為3類：①難治性復發(fā)：一線化療過程中疾病進展；②耐藥復發(fā)：一線化療結束后3個月內疾病進展；③敏感復發(fā)：一線化療結束3個月以后疾病進展。二線化療的療效與患者對一線化療的反應及從一線化療到疾病復發(fā)的時間有關?？傮w上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復發(fā)患者對大多數(shù)藥物的療效差，有效率≤10%，敏感復發(fā)者的預期有效率約為25%。3個月內疾病復發(fā)進展的患者推薦參加臨床試驗。3～6個月內復發(fā)者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月后疾病進展者可選擇初始治療的化療方案。對于二線化療后復發(fā)的患者，如果不適合應用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗或者最佳支持治療。魯比卡丁是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，屬于小分子細胞毒藥物，一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，魯比卡丁用于SCLC患者的二線治療的客觀緩解率（objectiveresponserate,ORR）為35.2%，中位PFS為3.5個月，中位OS為9.3個月；亞組分析結果顯示，無化療間歇期≥180d的患者，ORR和中位OS分別為60%和16.2個月。2020年6月15日，美國FDA加速批準魯比卡丁上市，用于治療鉑類化療后疾病進展的SCLC患者，但是確證性Ⅲ期臨床研究（ATLANTIS研究）中未能達到預設的OS研究終點，目前另外一項確證性Ⅲ期臨床研究（LAGOON研究，注冊號：NCT05153239）正在進行。3.?抗血管生成藥物治療（１）重組人血管內皮抑素：Ⅲ期臨床試驗結果顯示，在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎上聯(lián)合重組人血管內皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的有效率，延長中位至疾病進展時間，兩組患者之間的不良反應差異無統(tǒng)計學意義。2006年7月24日CFDA批準重組人血管內皮抑素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。（２）貝伐珠單抗：ECOG4599研究和BEYOND研究結果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進行維持治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS。2015年7月9日CFDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。2018年10月29日，基于國內多項貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實世界研究結果，NMPA批準貝伐珠單抗與鉑類為基礎的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。AVAPERL研究結果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長患者的PFS（分別為7.4和3.7個月，P<0.01），但OS差異無統(tǒng)計學意義（分別為17.1和13.2個月，P=0.29）。除此之外，ECOG-ACRIN5508和COMPASS（WJOG5610L）研究結果也均顯示培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥，PFS顯著延長，而OS差異無統(tǒng)計學意義。但是COMPASS（WJOG5610L）研究的亞組分析結果顯示，EGFR基因野生型NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗較貝伐珠單抗單藥維持治療顯著延長OS（HR＝0.82，95%CI：0.68～0.99，P=0.02）。一項薈萃分析結果顯示，培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與培美曲塞單藥或貝伐珠單抗單藥對比，PFS（HR=0.74,95%CI：0.69～0.80,?P<0.00001）和OS（HR=0.91,95%CI：0.83～0.99,P=0.02）均顯著延長；亞組分析結果顯示，年齡<65歲、ECOG評分0分、不吸煙患者的生存獲益更顯著。NMPA已經(jīng)批準8款國產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥（QL1101、IBI305、LY01008、BP102、BAT1706、MIL60、TAB008、HLX04）上市。（３）安羅替尼：ALTER0303研究結果顯示，對于晚期NSCLC患者三線及以上治療，與安慰劑組比較，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長。2018年5月9日，CFDA批準安羅替尼上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性、接受過相應的標準靶向藥物治療、且接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。對于廣泛期SCLC患者，ALTER1202研究結果顯示，與安慰劑比較，安羅替尼能顯著改善既往接受過至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批準安羅替尼用于既往至少接受過2種化療方案治療后疾病進展或復發(fā)的SCLC患者的治療。4.EGFR-TKIsEGFR基因是目前肺癌研究最多的分子靶點。EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變）在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23%。PIONEER研究結果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含EGFR18、19、20和21外顯子29個突變類型）發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變（18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變）發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變（20外顯子T790M和S768I突變及20外顯子插入突變）或耐藥突變和敏感突變共存。中國人群單純EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。一項采用外周血NGS檢測中國晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結果顯示，20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFRT790M基因突變。EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的標準一線治療選擇，NMPA已經(jīng)批準上市的EGFR-TKIs見表3。（１）一線治療：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結果均顯示，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準一線化療方案比較，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活質量和耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢。ARCHER1050及FLAURA研究結果顯示，達克替尼及奧希替尼較第一代EGFR-TKIs（吉非替尼／厄洛替尼）明顯延長患者的PFS和OS。AENEAS研究和FURLONG研究結果均顯示，對于EGFR19號外顯子缺失突變和EGFRL858R突變的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼較吉非替尼明顯延長患者的PFS。因此，NMPA先后批準吉非替尼（2011年2月22日）、?？颂婺幔?014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、達克替尼（2019年5月15日）、奧希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）和伏美替尼（2022年6月30日）用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療。對于具有原發(fā)EGFRT790M耐藥基因突變的晚期NSCLC患者，一線也可以應用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療。（２）維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者進行維持治療的療效，結果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對照組。因此，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無進展，可以選擇EGFR-TKIs進行維持治療。（３）二線和（或）三線治療：BR21和INTEREST研究結果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將埃克替尼與吉非替尼進行頭對頭比較，結果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是埃克替尼組的藥物相關不良反應更低；亞組分析結果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋τ贓GFR基因敏感突變NSCLC患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此，對于EGFR基因敏感突變的患者，如果一線、二線和維持治療時未應用EGFR-TKIs，二線和（或）三線治療應優(yōu)先應用EGFR-TKIs。（４）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后的治療：EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制復雜，包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴增、PI3K基因突變、EGFR基因擴增以及轉變?yōu)镾CLC等，其中約50%的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起的。但仍有一些患者的耐藥機制尚不清楚，因此，有條件的患者在疾病進展時應再次進行腫瘤組織活檢，并進行病理組織學和相關基因檢測，以明確耐藥性質。2017年3月24日，CFDA批準奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。此外，多個國產(chǎn)第三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M陽性的NSCLC治療中也顯示出良好的療效。APOLLO研究結果顯示，阿美替尼治療第一代或第二代EGFR-TKI治療后進展的EGFRT790M陽性的NSCLC，ORR為68.9%，中位PFS為12.3個月，且安全性良好。2020年3月18日，NMPA批準阿美替尼用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進展且EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。伏美替尼用于經(jīng)第一代或第二代EGFR-TKI治療后EGFRT790M突變陽性的晚期NSCLC患者，ORR為74.1%，中位PFS為9.6個月，且安全性良好。2021年3月3日，NMPA批準伏美替尼用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進展且EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。此外，多款國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs的研究正在進行中。貝福替尼（D-0316）用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究顯示，75～100mg劑量組患者的ORR為67.6%，中位PFS為16.6個月。2021年3月4日，NMPA正式受理了貝福替尼的上市申請。瑞齊替尼（BPI-7711）用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結果顯示，ORR為64.6%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為89.8%，中位PFS為12.2個月，中位OS為23.9個月。瑞齊替尼用于EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的Ⅱa期臨床研究結果顯示，ORR為83.7%，DCR為97.7%，中位PFS為20.7個月。2021年5月7日，NMPA正式受理了瑞齊替尼的上市申請。利厄替尼（ASK120067）用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱb期臨床研究結果顯示，ORR為68.8%，DCR為92.4%，中位PFS為11.0個月，2021年11月16日，NMPA正式受理了利厄替尼的上市申請。奧瑞替尼（SH-1028）用于EGFRT790M陽性NSCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，B組患者（注冊臨床研究階段）的ORR為60.4%，中位PFS為12.6個月。2021年12月28日，NMPA正式受理了奧瑞替尼的上市申請。對于無EGFRT790M基因突變、病情快速進展的患者可進行化療。此外，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合培美曲塞和順鉑用于第一至第三代EGFR-TKIs耐藥后的晚期非鱗NSCLC患者相對于單純化療，PFS獲益顯著。2021年12月24日，NMPA正式受理了信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥及化療治療經(jīng)EGFR-TKIs治療失敗的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的新適應證上市申請；病情緩慢進展或局部進展者，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對其他耐藥機制治療的研究正在進行中。5.ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個重要治療靶點。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率約為5%，中國NSCLC患者約為3%～11%。NMPA已經(jīng)批準上市的ALK-TKIs見表4。（１）一線治療：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001研究、PROFILE1005研究、PROFILE1007研究、PROFILE1014和PROFILE1029研究結果均顯示，克唑替尼對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2013年1月22日，CFDA批準克唑替尼用于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結果均顯示，第二代ALK-TKI阿來替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批準阿來替尼用于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的一線治療。ALTA-1L研究結果顯示，與克唑替尼比較，布格替尼顯著提高ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的2年無進展生存率，基線伴腦轉移患者的顱內2年無進展生存率也顯著提高；其中，亞洲患者的中位PFS和顱內PFS較克唑替尼組也顯著延長。2022年3月24日，NMPA批準布格替尼上市，用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。CROWN研究結果顯示，與克唑替尼比較，洛拉替尼顯著延長ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者一線治療的中位PFS，基線伴腦轉移患者的中位PFS也顯著延長。2022年4月29日，NMPA批準洛拉替尼上市，用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。（２）二線治療：對于一線接受克唑替尼治療后進展的患者，二線可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼治療。ASCEND-2和ASCEND-5研究結果顯示，克唑替尼耐藥后，第二代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個月，ALUR、NP28673和NP28761研究結果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個月。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分別批準塞瑞替尼和阿來替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。恩沙替尼治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ORR為52%，顱內病灶ORR為70%，中位PFS為9.6個月。2020年11月19日，NMPA批準恩沙替尼用于治療此前接受過克唑替尼治療后進展的，或對克唑替尼不耐受的ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的上市申請。布格替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT02094573）將克唑替尼耐藥后的患者分為A、B兩組，A組布格替尼90mg，1次／d，B組連續(xù)7天布格替尼90mg后，增至180mg，1次／d；A組ORR為45%，B組ORR為54%；A組中位PFS為9.2個月，B組中位PFS為15.6個月；A組基線伴腦轉移患者的顱內病灶ORR為42%，B組為67%。2017年4月28日，美國FDA批準布格替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽性NSCLC患者的二線治療。2022年3月24日，NMPA批準布格替尼用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。伊魯阿克（WX-0593）是一款國產(chǎn)新型ALK/ROS1抑制劑，對于ALK融合基因陽性NSCLC患者，Ⅰ期臨床試驗劑量擴展階段（n=99）患者的ORR為56.6%，既往應用克唑替尼進展患者的ORR為45.7%，既往未應用過ALK-TKIs患者的ORR為76.3%。Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，伊魯阿克用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者（n=146）的ORR為67.8%，DCR為96.6%，中位PFS為14.3個月。2021年7月28日，NMPA正式受理了伊魯阿克的上市申請，申請適應證為用于既往接受過克唑替尼治療后疾病進展或對克唑替尼不耐受的ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于一線接受阿來替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療失敗、病情快速進展的患者，應盡可能再次進行腫瘤組織活檢并進行病理組織學檢查和基因檢測，根據(jù)不同的ALK耐藥突變制定治療策略，可進行化療或洛拉替尼治療；病情緩慢進展或局部進展者，除化療或洛拉替尼治療外，還可以繼續(xù)原來的靶向藥物治療聯(lián)合局部治療。洛拉替尼的Ⅱ期臨床研究結果顯示，洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療的ORR為90%，作為克唑替尼耐藥后二線或克唑替尼及系統(tǒng)化療均耐藥后三線治療的ORR為69.5%，作為2～3種ALK-TKIs及系統(tǒng)化療均耐藥患者后線治療的ORR為38.7%。2018年11月2日，美國FDA批準洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一代和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC的后線治療。2022年4月29日，NMPA批準洛拉替尼用于ALK融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于一線接受布格替尼或洛拉替尼治療后病情快速進展的患者可以進行化療；病情緩慢進展或局部進展的患者，可以繼續(xù)ALK-TKIs治療聯(lián)合局部治療。6.?其他靶點的靶向治療（1）ROS1融合基因：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺嶂委烺OS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的ORR約為70%，PFS為15.9～19.3個月。2017年9月23日，CFDA批準克唑替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。恩曲替尼在ROS1融合基因陽性NSCLC患者的治療中取得了突破性進展，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結果顯示，在53例局部晚期或轉移性ROS1融合基因陽性NSCLC患者中，恩曲替尼治療的ORR為77.0%，中位PFS為19.0個月，中位緩解持續(xù)時間（durationofresponse,DOR）為24.6個月，顱內ORR為55.0%。2019年8月23日，美國FDA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療，2022年8月15日，NMPA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。（2）RET融合基因：RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率為1.4%～2.5%。ARROW研究結果顯示，RET抑制劑普拉替尼在RET融合基因陽性NSCLC患者中顯示出良好療效，其中對于初治的RET融合基因陽性NSCLC患者，ORR為70%，中位PFS為9.1個月；對于經(jīng)治RET融合基因陽性NSCLC患者，ORR為61%，中位PFS為17.1個月。2021年3月24日，NMPA批準普拉替尼上市，用于既往接受過含鉑化療的RET融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。2022年10月13日，NMPA正式受理普拉替尼申請的拓展適應證，即一線治療局部晚期或轉移性RET融合基因陽性的NSCLC患者。針對中國實體瘤患者的LIBRETTO-321研究結果顯示，RET抑制劑塞普替尼治療RET融合基因陽性NSCLC患者的ORR為66%，中位PFS尚未達到。2022年10月8日，NMPA批準塞普替尼上市，用于治療RET融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合基因陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。（3）MET基因14號外顯子跳躍突變：MET基因14號外顯子跳躍突變在NSCLC患者中的發(fā)生率為3%～4%。一項Ⅱ期臨床研究納入了70例局部晚期或轉移性MET基因14號外顯子跳躍突變陽性的肺肉瘤樣癌或其他類型的NSCLC患者，賽沃替尼治療的ORR為42.9%，DCR為82.9%，中位PFS和中位OS分別為6.8和12.5個月。2021年6月22日，NMPA批準賽沃替尼上市，用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑方案化療的MET基因14號外顯子跳躍突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。（4）BRAFV600基因突變：BRAF基因突變在NSCLC患者中的發(fā)生率大約為2%～4%，其中不到一半的患者為BRAFV600突變。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療BRAFV600E突變陽性晚期NSCLC患者的ORR為64%，中位PFS為14.6個月，中位OS為24.6個月。2022年世界肺癌大會報告了我國的注冊臨床研究結果，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR為75%。2022年3月24日，NPMA批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAFV600突變陽性的晚期NSCLC患者的治療。（5）NTRK融合基因：NTRK基因融合在肺癌等實體瘤中的發(fā)生率低于1%。拉羅替尼用于NTRK融合基因陽性的實體瘤患者，ORR為75%，1年無進展生存率為55%。另外一項159例NTRK融合基因陽性實體瘤患者的匯總研究結果顯示，ORR為79%，中位PFS為28.3個月，中位OS為44.4個月。2022年4月13日，NMPA批準拉羅替尼上市，用于治療經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為NTRK基因融合且無已知獲得性耐藥突變，局部晚期、轉移性或手術切除可能導致嚴重并發(fā)癥，沒有令人滿意的替代治療方案或既往治療失敗的泛實體瘤成人和兒童患者。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結果顯示，恩曲替尼治療NTRK融合基因陽性實體瘤患者的ORR為57%，中位DOR為10.4個月，中位PFS為11.2個月；2022年美國臨床腫瘤學會年會更新的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪30.6個月，ORR為61.3%，中位DOR、中位PFS和中位OS分別為20.0、13.8和37.1個月。2019年8月15日，美國FDA加速批準恩曲替尼用于NTRK基因融合且無已知獲得性耐藥突變的實體瘤、轉移瘤或外科手術可能導致嚴重并發(fā)癥的實體瘤，以及治療后病情進展的或經(jīng)標準治療效果不滿意的實體瘤成人患者和≥12歲的兒童患者。2022年7月29日，NMPA批準恩曲替尼上市，用于經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為NTRK融合基因陽性且不包括已知獲得性耐藥突變的局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重并發(fā)癥，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的成人和≥12歲的兒童實體瘤患者。（6）EGFR基因20號外顯子插入突變：EGFR基因20號外顯子插入突變在NSCLC患者中的發(fā)生率大約為2%。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，莫博賽替尼用于既往接受過含鉑化療的EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者的ORR為28%，中位PFS為7.3個月，中位OS為24個月。2023年1月11日，NMPA批準莫博賽替尼用于含鉑化療期間或之后進展且EGFR基因20號外顯子插入突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。舒沃替尼（DZD9008）是一款針對EGFR基因20號外顯子插入突變的國產(chǎn)新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究（WU-KONG6研究）顯示，舒沃替尼用于既往接受過含鉑化療的EGFR基因20號外顯子插入突變陽性晚期NSCLC患者的ORR為59.8%，中位PFS和中位OS數(shù)據(jù)尚不成熟。2023年1月10日，NMPA正式受理了舒沃替尼上市申請并納入擬優(yōu)先審評，用于既往接受過鉑類化療且EGFR基因20號外顯子插入突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。盡管NMPA已批準多款針對上述罕見基因變異的相應靶向藥物上市，但很多藥物研究證據(jù)尚不充分，尤其是亞裔患者人群，因此在實際臨床工作中仍需要結合患者實際情況選擇藥物，并鼓勵患者參加相應的臨床試驗。此外，針對其他靶點的靶向藥物試驗正在進行中，如KRASG12C基因突變、MET基因擴增、HER-2基因突變等。NMPA已經(jīng)批準上市的其他靶點靶向藥見表5。7.?免疫治療免疫檢查點抑制劑改變了Ⅳ期肺癌患者的治療格局。PD-1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗和派安普利單抗等，PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和舒格利單抗等。NMPA已經(jīng)批準上市的免疫檢查點抑制劑見表6。（1）NSCLC的一線免疫單藥治療：KEYNOTE-024研究是第1個頭對頭比較免疫檢查點抑制劑與化療一線治療PD-L1≥50%（22C3抗體）且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者PFS和OS明顯優(yōu)于標準含鉑兩藥方案化療患者。2016年10月24日，美國FDA批準帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥50%（22C3抗體）且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042研究將入組標準進一步擴大至PD-L1TPS≥1%（22C3抗體）人群，研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥的OS明顯優(yōu)于標準含鉑兩藥方案化療，PFS差異無統(tǒng)計學意義。2019年9月30日，NMPA批準帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥1%（22C3抗體）且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。IMPOWER110研究結果顯示，與化療比較，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達（TC≥50%或IC≥10%，SP142抗體或SP263抗體）驅動基因陰性NSCLC患者的PFS和OS。2021年4月29日，NMPA批準阿替利珠單抗單藥一線用于PD-L1高表達且無EGFR或ALK驅動基因變異的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。（2）NSCLC的一線免疫聯(lián)合治療：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果顯示，無論是非鱗NSCLC還是鱗狀NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達狀態(tài)無關。2019年4月2日，NMPA批準帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療。2019年11月25日NMPA批準帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和卡鉑方案化療用于轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療?？ㄈ鹄閱慰埂⑻胬桌閱慰?、信迪利單抗和特瑞普利單抗分別與含鉑化療方案聯(lián)合一線用于局部晚期或轉移性NSCLC患者對比單純化療的Ⅲ期臨床研究均得到了陽性結果。2020年6月19日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療。2021年12月10日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。NMPA在2021年1月14日正式批準替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和鉑類用于一線治療晚期鱗狀NSCLC患者的新適應證上市申請；在2021年6月22日正式批準替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于一線治療晚期非鱗NSCLC患者的新適應證上市申請。NMPA于2021年2月3日正式批準信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于一線治療晚期非鱗NSCLC患者的新適應證上市申請，于2021年6月3日正式批準信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類用于一線治療晚期鱗狀NSCLC患者的新適應證上市申請。2022年9月20日，NMPA批準特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于EGFR基因突變陰性和ALK融合基因陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療。國產(chǎn)PD-1抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療在一項既往未接受治療的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者中與單純化療對比的隨機、雙盲、國際多中心Ⅲ期臨床試驗（ASTRUM-004）的中期數(shù)據(jù)提示，斯魯利單抗聯(lián)合化療組可顯著延長患者的中位PFS。2022年10月31日，NMPA批準斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑用于一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者的新適應證上市申請。另外一款國產(chǎn)PD-1抑制劑派安普利單抗聯(lián)合化療在既往未接受治療的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者中與單純化療對比的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗（AK105-302研究）最終分析數(shù)據(jù)顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的中位PFS。2023年1月13日，NMPA批準派安普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者的新適應證上市申請。在晚期NSCLC一線免疫治療中，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日，美國FDA基于IMPOWER150研究結果，批準阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但該適應證尚未被NMPA批準。IMPOWER132研究結果顯示，與單純化療比較，阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療顯著延長晚期非鱗NSCLC初治患者的中位PFS，且亞裔患者獲益更為顯著。2021年6月22日，NMPA批準阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于無EGFR或ALK驅動基因變異的轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療。舒格利單抗是一款國產(chǎn)PD-L1抑制劑，GEMSTONE-302研究結果顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療對比單純化療，中位PFS和中位OS均顯著獲益。2021年12月21日，NMPA批準舒格利單抗上市，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR基因突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC患者的一線治療，以及聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。（3）NSCLC的二線免疫治療：對于免疫檢査點抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應用，CheckMate017和CheckMate057研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC患者，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長患者的OS。美國FDA2015年3月4日批準納武利尤單抗單藥用于既往含鉑方案化療后進展的轉移性肺鱗癌的治療，2015年10月9日批準納武利尤單抗用于既往含鉑方案化療后進展的轉移性非鱗NSCLC的治療。CheckMate078研究結果顯示，與多西他賽比較，納武利尤單抗二線治療中國晚期NSCLC患者的OS和ORR顯著提高。2018年6月15日，CFDA批準納武利尤單抗單藥用于治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。KEYNOTE-001研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC患者具有良好的療效。2015年10月2日，美國FDA加速批準帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進展且PD-L1表達陽性（PD-L1TPS≥1%，22C3抗體）的轉移性NSCLC患者。OAK研究結果顯示，與多西他賽比較，阿替利珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長?；贠AK研究結果，2016年10月18日，美國FDA批準阿替利珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線治療。目前帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在中國尚無晚期NSCLC患者二線治療的適應證。另外，多項中國原研PD-1／PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者二線或三線治療的臨床研究均已報道。RATIONALE303研究結果顯示，與多西他賽比較，替雷利珠單抗治療接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展的二線或三線局部晚期或轉移性NSCLC患者的ORR、中位PFS和中位OS均顯著改善。2022年1月5日，NMPA批準替雷利珠單抗單藥用于鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展的二線或三線局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。ORIENT-3研究結果顯示，與多西他賽比較，信迪利單抗治療接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS均顯著改善。（4）廣泛期SCLC患者的免疫治療：免疫治療在廣泛期SCLC患者一線治療中取得了突破性進展。IMPOWER133研究結果顯示，與卡鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC患者比較，聯(lián)合阿替利珠單抗后，患者的中位PFS和OS顯著延長。2019年3月18日，美國FDA批準阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療。2020年2月13日，NMPA基于上述研究結果，批準阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于廣泛期SCLC患者的一線治療。CASPIAN研究結果顯示，與傳統(tǒng)化療（依托泊苷＋鉑類）一線治療SCLC患者比較，度伐利尤單抗聯(lián)合化療延長了患者中位OS?；诖隧椦芯拷Y果，2020年3月30日，美國FDA批準度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期SCLC患者的一線治療適應證。2021年7月14日，NMPA批準度伐利尤單抗與依托泊苷和鉑類聯(lián)合用于廣泛期SCLC患者的一線治療。阿得貝利單抗是一款國產(chǎn)PD-L1抑制劑，CAPSTONE-1研究結果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC相較于安慰劑聯(lián)合化療可以顯著延長患者的中位PFS和中位OS。2022年1月18日，NMPA正式受理了阿得貝利單抗得上市申請。斯魯利單抗是一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，ASTRUM-005研究結果顯示，與單純化療比較，斯魯利單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑顯著延長廣泛期SCLC患者的中位OS。2022年4月7日，斯魯利單抗用于治療廣泛期SCLC獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定。2023年1月17日，NMPA批準斯魯利單抗與依托泊苷和卡鉑聯(lián)合用于廣泛期SCLC患者的一線治療。免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領域也進行了一些探索?；贑HECKMATE032研究，2018年8月17日，美國FDA批準納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。基于KEYNOTE028／158研究匯總分析的結果，2019年6月17日，美國FDA批準帕博利珠單抗單藥用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少1種其他療法治療過的轉移性SCLC。但納武利尤單抗和帕博利珠單抗后續(xù)開展的確證性Ⅲ期臨床研究均未達到預設的OS研究終點，因此分別于2020年12月31日和2021年3月4日主動撤回SCLC患者治療適應證。（5）泛癌種實體瘤的免疫治療：恩沃利單抗是一款國產(chǎn)PD-L1抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，103例經(jīng)一線及以上系統(tǒng)治療失敗的的中國微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）/錯配修復基因缺陷型（mismatchrepairdeficient,dMMR）晚期實體瘤患者應用恩沃利單抗單藥治療的ORR為42.7%，中位PFS為11.1個月，1年生存率為74.6%。2021年11月25日，NMPA批準恩沃利單抗上市，用于不可切除或轉移性MSI-H或dMMR成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期結直腸癌患者以及既往治療后出現(xiàn)疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。斯魯利單抗是一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，2022年美國臨床腫瘤學會年會更新的ASTRUM010隨訪結果顯示，斯魯利單抗單藥用于經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤患者的ORR為43.1%，1年生存率為82.4%。2022年3月24日，NMPA附條件批準斯魯利單抗上市，單藥用于治療經(jīng)標準治療失敗后、不可切除、轉移性MSI-H實體瘤患者。（6）免疫治療中應注意的問題：患者在接受免疫治療時可能出現(xiàn)免疫相關不良反應，這些不良反應的發(fā)生率和嚴重程度總體低于常規(guī)化療，但有時不良反應比較危重，如免疫相關的肺不良反應、心臟不良反應和肝臟不良反應等。所以使用免疫檢查點抑制劑治療過程中應全程注意對免疫相關不良反應的管控，具體可參照癌癥免疫治療學會、歐洲腫瘤內科學會或美國臨床腫瘤學聯(lián)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的相關指南。免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時也存在諸多挑戰(zhàn)，如療效標志物的選擇、不同免疫檢查點抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時機和順序安排、假性進展和超進展的判斷、不良反應的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。免疫檢查點抑制劑的具體用藥方法見表7。（三）外科治療Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術切除。對于孤立性轉移的Ⅳ期NSCLC患者，應采取適當?shù)挠嗅槍π缘闹委煷胧?。部分有單發(fā)對側肺轉移、單發(fā)腦或腎上腺轉移的Ⅳ期NSCLC患者可行手術治療。單發(fā)性腦轉移患者可能會從手術治療中獲益，術后可以給予全腦放療（wholebrainradiotherapy,WBRT）或立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery,SRS）治療。對于有孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變可以考慮切除。（四）放射治療Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預防性放療和潛在根治性放療等。適應證包括：（1）化療后的局部放療（SCLC和NSCLC）；（2）轉移病灶的局部姑息性放療［腦轉移、骨轉移和（或）腎上腺轉移等］；（3）化療、靶向治療或免疫治療后進展的局部放療；（4）特別是出現(xiàn)寡轉移或寡進展的患者，可以進行原發(fā)病灶和（或）寡轉移灶根治性放療。姑息性放療適用于對Ⅳ期肺癌原發(fā)灶和轉移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉移導致的疼痛以及腦轉移導致的神經(jīng)癥狀等。預防性放療適用于全身治療有效的SCLC患者的WBRT，PCI可降低廣泛期SCLC患者腦轉移發(fā)生的風險。對于有廣泛轉移的Ⅳ期NSCLC患者，當患者全身治療獲益明顯時，可以考慮采用SRS治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉移灶，爭取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者，遠處轉移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長患者生存時間。（五）支持和姑息治療支持和姑息治療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質量、提高抗腫瘤治療的耐受性并延長生存時間。所有肺癌患者都應全程接受姑息醫(yī)學的癥狀篩查、評估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見軀體癥狀，也應包括睡眠障礙和焦慮抑郁等心理問題。一項前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)健康相關生活質量評分與肺癌患者預后相關，評分進行性下降的患者預后更差。生活質量評價應納入肺癌患者的整體評價體系和姑息治療的療效評價中。推薦采用生命質量測定量表EORTCQLQ-C30（V3.0）中文版進行整體評估，還可采用生命質量測定量表EORTCQLQ-LC13篩查和評估肺癌患者的常見癥狀。疼痛、呼吸困難和深靜脈血栓是影響Ⅳ期肺癌患者生活質量的常見原因。1.?疼痛（１）評估：患者的主訴是疼痛評估的金標準，鎮(zhèn)痛治療前必須評估患者的疼痛強度。首選數(shù)字疼痛分級法，有認知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強度分為3度，即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評估的內容還包括病因、性質、特點以及加重和緩解因素等，簡明疼痛量表用于評估疼痛對患者日常生活的影響。鎮(zhèn)痛治療前還要明確有無腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進行有關治療。常見的腫瘤急癥包括病理性骨折或先兆骨折、腦實質和硬腦膜或軟腦膜轉移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關疾病、內臟梗阻或穿孔等。（２）治療：疼痛治療的目標是將疼痛強度降至輕度以下，甚至無痛，同時要盡可能實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和不良作用間的最佳平衡。WHO階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。提倡多學科協(xié)作改進難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術等局部治療的作用，避免忽視病因評估和對因治療、片面強調全身性鎮(zhèn)痛藥物治療的弊端。（３）患者及其親屬的宣教：應告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內容，忍痛對患者百害無益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮。要在醫(yī)務人員指導下進行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調整治療方案和藥物劑量。要密切觀察療效和藥物不良反應，隨時與醫(yī)務人員溝通，定期復診。2.?呼吸困難Ⅳ期肺癌患者約70%伴有呼吸困難，死亡前呼吸困難的發(fā)生率高達90%。呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者主訴是診斷的金標準。呼吸困難臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會加重呼吸困難。應充分認識到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的復雜性，盡可能祛除可逆病因。可有針對性地給予抗腫瘤、抗感染治療，慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴張劑、糖皮質激素，上腔靜脈和支氣管阻塞者應用糖皮質激素、放療或置入支架等，胸腔積液時給予胸腔穿刺引流術等。3.?深靜脈血栓腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，發(fā)病率約為4%～20%。腫瘤患者的深靜脈血栓發(fā)生率較非腫瘤患者高4～7倍，深靜脈血栓是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。深靜脈血栓可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側下肢遠端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應立即進行風險評估，對于無抗凝治療禁忌證的患者應立即啟動抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達肝葵鈉和利伐沙班；對于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動力學不穩(wěn)定且無高出血風險的患者，應該啟動溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導管或手術取栓術等治療方法。深靜脈血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治療復雜程度增加，導致化療時間延誤，抗凝或溶栓治療等還會導致出血風險增加，因此對于符合治療條件、可以走動的高危肺癌患者進行預防急性靜脈血栓栓塞治療，可以在一定程度上改善預后。（六）主要特殊轉移部位的治療1.?腦轉移的治療肺癌常見的遠處轉移部位之一是腦部，約20%～65%的肺癌患者會發(fā)生腦部轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1～2個月。肺癌腦轉移患者的治療策略是多學科綜合治療，目前的治療方式主要有手術、WBRT、SRS、化療和分子靶向治療等。（１）外科治療：手術切除可解除腫瘤對腦組織的壓迫、降低顱內壓，從而緩解患者癥狀，改善神經(jīng)機能狀態(tài)，提高生活質量，并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，以延長患者生存時間。尤其是占位效應明顯、引起顱內壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉移患者可以從手術治療中獲益。手術治療適用于下列患者：顱內為孤立性病灶或相互靠近的多個病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無其他遠處轉移灶。（２）放射治療：WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術后放療、不宜手術切除的單個病灶的放療以及多發(fā)病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的局部控制率，治療總有效率為60%～80%，但患者中位生存時間僅為3～6個月。SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸成為肺癌腦轉移瘤的重要治療手段。SRS適用于腦轉移瘤長徑＜3cm、腦轉移數(shù)目相對較少、轉移灶位置較深以及全身情況差不適合手術的患者，可與WBRT聯(lián)合應用。（３）化療：化療是肺癌腦轉移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎，聯(lián)合培美曲塞、長春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可以在體內轉化為有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC患者腦轉移有較好的療效，但目前相關報道多為Ⅱ期臨床研究，尚需要大規(guī)模的前瞻性Ⅲ期對照研究進一步證實。SCLC腦轉移患者也可以從全身化療中獲益。（４）分子靶向治療：分子靶向藥物為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療選擇。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者，EGFR-TKIs治療的ORR較高。BRAIN研究結果顯示，對于伴有腦轉移的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，與局部放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療比較，?？颂婺岬娘B內PFS顯著延長。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉移患者具有一定療效。第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼也顯示出了良好的顱內轉移病灶控制效果。FURLONG研究進一步分析了133例基線伴腦轉移的晚期NSCLC患者應用伏美替尼的治療效果，結果顯示，伏美替尼的顱內PFS為20.8個月，顯著優(yōu)于吉非替尼的9.8個月；60例具有顱內可測量病灶的晚期NSCLC患者應用伏美替尼治療的顱內ORR為91%，也顯著優(yōu)于吉非替尼的65%。EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)無癥狀腦轉移時建議首選EGFR-TKIs治療。對于ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者，ALK-TKIs治療可使患者獲益。與培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療比較，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者的顱內轉移瘤控制率更高?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉移發(fā)生率高，使用克唑替尼治療時，建議針對腦轉移灶同時進行放療。另外，第二代ALK-TKIs阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和第三代ALK-TKI洛拉替尼對顱內病灶也顯示出良好的療效。2.?骨轉移的治療肺癌骨轉移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折（椎體或非椎體骨折）、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）、骨轉移病灶進展（出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉移或原有骨轉移灶擴大）和高鈣血癥等骨相關事件（skeletalrelatedevents,SRE）的發(fā)生，嚴重影響患者生活質量，預示患者生存期縮短，肺癌骨轉移后患者的中位生存期僅6～10個月。肺癌骨轉移應采用以全身治療為主的多學科綜合治療，包括化療、分子靶向治療、免疫治療、外科手術、放療和雙膦酸鹽等治療。在控制原發(fā)疾病的同時，積極預防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發(fā)生。地舒單抗是核因子-κB受體激活劑配體（Receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand,RANKL）的全人化單克隆IgG2抗體，通過阻止RANKL活化破骨細胞及其前體表面的RANK，抑制破骨細胞的活化和成熟，從而達到抑制腫瘤生長和減少骨質破壞的目的。一項比較地舒單抗和唑來膦酸在預防合并骨轉移晚期腫瘤的隨機雙盲Ⅲ期臨床研究結果顯示，地舒單抗對比唑來膦酸能夠顯著延緩首次出現(xiàn)SRE（分別為21.4和15.4個月，HR=0.81；95%CI：0.68～0.96，P=0.017）。2020年11月20日，NMPA批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移及多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE的新適應證。（１）放射治療：放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生，緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉移灶，以緩解疼痛并恢復功能。出現(xiàn)椎體轉移有脊髓壓迫時首選放療，姑息性放療可用于脊柱或股骨等負重部位發(fā)生的骨轉移治療，治療劑量通常為處方劑量10次，共30Gy，即3Gy／次。（２）外科治療：手術可緩解肺癌患者骨轉移導致的疼痛，防止或固定骨折，恢復或維持肢體的運動功能，減少或避免運動系統(tǒng)功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥，提高患者生活質量。對于診斷不明患者亦可通過手術獲得骨轉移病灶的組織學診斷。（３）抗骨轉移治療：治療肺癌骨轉移可選擇傳統(tǒng)的雙膦酸鹽或者RANKL抑制劑地舒單抗，這些藥物均可與化療、靶向治療、免疫治療、放療和手術治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉移后，如無應用禁忌證，推薦應用雙膦酸鹽或地舒單抗治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）及第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉、唑來膦酸）均能改善肺癌骨轉移患者的疼痛，控制病情，預防骨轉移并發(fā)癥，提高患者生活質量。在應用雙膦酸鹽過程中，應密切關注其不良反應。地舒單抗不經(jīng)過腎臟清除，因此對于腎功能欠佳的患者，可考慮應用地舒單抗進行抗骨轉移治療。七Ⅳ期肺癌患者的隨訪初次確診的Ⅳ期肺癌患者接受治療后應定期隨訪并進行相應的檢查。檢查項目包括采集病史、體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標志物等實驗室檢查以及影像檢查和內鏡檢查等，隨訪頻率為治療后每3個月隨訪1次，若有病情變化，隨時就診。隨著Ⅳ期肺癌患者治療效果不斷改善和生存期持續(xù)延長，對治療藥物給患者造成的遠期不良反應應該給予越來越多的重視。本指南參考了國際和中國權威的肺癌診療指南和規(guī)范以及國內外最新研究進展。由于臨床實踐中患者的具體情況存在較大的個體差異以及我們的水平有限，本指南僅作參考。2023年02月17日1205
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李康安主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 微創(chuàng)介入治療中心 他說基礎疾病多了，太多了是吧？對，又是糖尿病，又是腎病，然后又心臟又不好，那呢多大年齡了，87看一下有多大，是一九，好像是一九，它這還不止一個，那個它是什么？前后前后右肺上葉，左肺下右右肺上，我還做過那個右肺上有兩個，右臂下背上有一個長得像水。 的請啊，已經(jīng)做了肺參刺穿刺試腺癌，右肺上這個也是個肯定是個對他做病理做的就是右肺上這個病啊，右肺上螺對對右肺下也沒做，右肺下也沒做，也在這可能是，然后說是你看看能不能做消融，然后說是不行的話，再什么免疫治療什么就是可以不可以做，還有一個就是有沒有必要吃，他說那個點沒有穿刺穿刺穿刺，然后做了對還做的那個基因檢測是做做了，我們該做的都做了啊，說是沒有把頂。 嗯，或者是有一個靶點說是沒啥用，對他這個拍的CT也是提示針，右肺上也有一個，他說右肺下也那個都是考慮高社區(qū)，然后其他那小的倒不要緊，它那個小的這個地方不要動，它就是這個這個是個。 看上去也是惡性，這個看上去也是個惡性，其他的倒有些，還有一些小的胃管，這兩個是他們要處理的。 他這個狀態(tài)還可以啊，可以考慮做消容可以吧，嗯，因為他這個還是應該是緊潤性的，不是單純的原位回歸矩潤，對，它是2023年02月15日42
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 早期肺癌術后需要不需要輔助治療？每個醫(yī)生經(jīng)驗是不一樣的。有一位肺結節(jié)患者在線上問診平臺聯(lián)系到我，她發(fā)現(xiàn)了肺部有一個不到一厘米的結節(jié)，里邊有些實性成分，在附近醫(yī)院做了手術，最終病理顯示是一個浸潤型的肺腺癌。她的手術醫(yī)生建議她手術吃靶向藥，但告訴她，如果吃靶向藥，需要自費吃。她了解自己病理分期，是一個IA1期的肺癌，問我這這種情況能不能在門診自費開靶向藥？我看到她遞交過來的資料，覺得沒有必要吃靶向藥，但畢竟我也沒有參與手術，不知道胸腔里面具體的情況，既然手術醫(yī)生安排她吃，肯定有一定的道理，也許是經(jīng)驗的差異。這種情況自費在門診開靶向藥是可以的，但哪位醫(yī)生讓她吃靶向藥的，就到那個醫(yī)生的門診開就可以了。肺結節(jié)手術以后如果是肺癌，后續(xù)需不需要輔助治療？是化療還是靶向還是觀察？手術醫(yī)生的意見是最準確的，其他醫(yī)生的意見只是作為參考。2023年02月13日221
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 有些人得了肺癌之后，尤其是晚期肺癌之后，為了不給家人添負擔，主動選擇放棄，回家靜養(yǎng)，等待死亡，其實這是不可取的，他們的理由是反正都是一樣無法根治，何必要白花錢人財兩空，有人甚至認為肺癌治療的副反應很大，治了說不定還不如不治療活的時間長。其實這種想法是錯誤的，晚期肺癌并非不可治療，大部分人可以從治療中獲益，無論是副反應較小的靶向治療和免疫治療，還是傳統(tǒng)的化療還是放療，大部分情況下都可以延長生命，縮小腫瘤，減輕痛苦，尤其是靶向治療，本身副反應不大，療效甚至超過化療，吃藥活過5年的也比比皆是，有人甚至看不出是晚期肺癌患者。當然也不是任何肺癌患者都應該無差別的接受治療，比如年齡較大的，多臟器功能不全的甚至出現(xiàn)呼吸衰竭的，同時合并其他感染性疾病比如肺結核的，這些患者接受治療還不如不接受治療，有可能起到反作用。2023年02月12日537
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 1概述我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因。最新2018年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2014年肺癌發(fā)病率為57.13/10萬人，總體發(fā)病人數(shù)78.2萬，死亡人數(shù)為62.6萬人，肺癌發(fā)病率以及死亡率仍居全國眾癌之首。且其發(fā)病隱匿，確診時約50%為晚期（IV期），骨轉移是主要的血行轉移部位之一。隨著治療方法和技術的進步，晚期肺癌患者的5年生存率逐漸提高?；颊呱娅@益的同時，發(fā)生骨轉移及骨相關事件（skeletalrelatedevents,SREs）的風險亦隨之增高。骨轉移常預示患者生活質量的下降和生存期的縮短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關治療帶來的痛苦等，嚴重影響患者的生活質量。在控制原發(fā)疾病的同時，積極預防和治療骨轉移骨相關事件尤為重要。在原發(fā)病的系統(tǒng)治療基礎之上，針對骨轉移采取多學科綜合治療（mulitipledepartmenttreatment,MDT）模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案，減少或延緩骨轉移并發(fā)癥及骨相關事件的發(fā)生，將有助于提高患者的生活質量。與以往惡性腫瘤骨轉移診療共識不同，本共識特別增加了肺癌骨轉移的心理治療，強調腫瘤患者的身-心并重的整體治療，符合生物-心理-社會醫(yī)學模式，使患者最大程度獲益。2發(fā)病率肺癌骨轉移發(fā)生率大約為10%-15%，研究顯示甚至有50%的肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)有骨轉移。肺癌骨轉移后患者的中位生存時間僅為6個月-10個月，經(jīng)過治療后1年生存率也僅為40%-50%。肺癌骨轉移的好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端。發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。46%的肺癌骨轉移患者并發(fā)SREs。肺癌骨轉移患者一旦發(fā)生SREs，將顯著縮短患者生存期，有研究顯示生存時間可縮短一半。若合并嚴重SREs，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，患者的生存將進一步縮短。3病理與發(fā)病機制惡性腫瘤骨轉移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型。成骨型骨轉移常見于前列腺癌和膀胱癌，約占骨轉移的10%。溶骨型骨轉移占70%，常見于肺癌和乳腺癌。骨轉移致SREs是影響骨轉移患者生活質量和生存期的直接因素。SREs發(fā)生危險性與惡性腫瘤類型相關。溶骨型病變?yōu)橹鞯墓寝D移患者發(fā)生SRE危險性高。肺癌骨轉移主要是破骨細胞導致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變。肺癌細胞轉移到骨后釋放出可溶性介質，激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解的介質，從而形成了惡性循環(huán)。應用抑制破骨細胞活性的藥物，如雙膦酸鹽等可顯著降低惡性骨轉移瘤病灶內的破骨活動，降低由此引起的高鈣血癥和高尿鈣癥。4臨床表現(xiàn)僅50%肺癌骨轉移患者出現(xiàn)臨床癥狀。肺癌骨轉移常伴有嚴重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等），不僅明顯影響患者睡眠、情緒、日常生活能力，而且威脅患者的生存。骨痛為骨轉移最主要的臨床癥狀。隨著腫瘤增大至骨髓腔內壓力>6.67kPa出現(xiàn)骨痛，且隨病情進展逐漸加重。腫瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2,IL-2）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等疼痛介質及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織均可導致劇烈疼痛（疼痛程度評估見附件1）。病理性骨折常為肺癌骨轉移癌的首發(fā)癥狀。約1/3患者以骨轉移癌為首發(fā)癥狀而無原發(fā)癌表現(xiàn)。在此前，患者可全無自覺癥狀，甚至帶瘤生存數(shù)月至數(shù)年。高鈣血癥是肺癌骨轉移的致死原因之一。肺癌骨轉移晚期還可出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血、低熱。肺癌患者相關心理痛苦主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、失望及孤獨等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、愛與被愛、理解、自尊等。如果這些需求得不到確認和較好的滿足，就不可能獲得疼痛及其他癥狀的緩解。5診斷5.1高危因素原發(fā)肺癌病史的患者出現(xiàn)以下任何情況均可視為骨轉移的高危人群，需進行骨轉移相關檢查：①骨痛/骨折；②脊髓或神經(jīng)受壓癥狀；③堿性磷酸酶升高；④高鈣血癥。5.2診斷方法對懷疑有骨轉移的肺癌患者推薦其進行以下檢查：5.2.1放射性核素顯像ECT與PET/CT是篩查骨轉移的主要手段。目前ECT是骨轉移首選的篩查方法，能夠早期發(fā)現(xiàn)發(fā)生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨轉移灶，特別是對成骨性轉移具有獨特的優(yōu)勢。具有靈敏度高、全身骨組織一次成像不易漏診的優(yōu)點；但除了骨轉移瘤之外的其他骨病變也可以出現(xiàn)核素濃聚，呈現(xiàn)出假陽性，因此ECT診斷骨轉移的特異度較低。PET/CT對于骨轉移的靈敏度、特異度更高，18F-FDGPET/CT對于溶骨及骨髓的轉移最為敏感，而18F-NaFPET/CT對于成骨性轉移最為敏感，因此選擇恰當?shù)娘@像劑對于骨轉移寡病灶的診斷更為重要。18F-FDGPET/CT不僅可以反映全身骨骼受累的情況，同時還可以評價腫瘤的全身分期情況，其缺點是價格相對昂貴。新型融合型顯像設備PET/MR集成了PET及多參數(shù)MRI的多重優(yōu)勢，可能會較PET/CT發(fā)現(xiàn)更多、更小或更早的骨轉移病灶，但價格昂貴、臨床普及性差，臨床應用效價比有待進一步觀察。5.2.2X線X線是常規(guī)的骨科檢查方法，但X線平片檢測早期骨轉移瘤的靈敏度低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉移灶。常比ECT顯示骨轉移灶晚3個月-6個月，骨髓內轉移未累積皮質時，易被高密度皮質掩蓋而漏診。故X線并不作為骨轉移的常規(guī)檢查手段，而是常用于對有臨床癥狀的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像學檢查（如：ECT或MRI）所發(fā)現(xiàn)的異常進行補充評估。X線平片有一定的特異性，其操作簡單、費用低廉，仍是診斷骨轉移的主要診斷工具。5.2.3CT/增強CTCT較常規(guī)X線平片檢測骨轉移瘤的靈敏度高，是對骨轉移的診斷、骨質破壞程度評價較實用的工具。它可更精確地顯示骨質破壞及其周圍軟組織腫塊；增強CT有助于顯示骨轉移瘤的血供特點、病變與周圍神經(jīng)、血管結構的關系。并且有助于判斷脊柱的轉移瘤組織是否突入椎管、壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT對全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉移、MRI禁忌的患者較有價值。而對于骨皮質的早期轉移、骨轉移骨髓質的浸潤，CT診斷的敏感性較低。5.2.4MRI檢查MRI對于骨轉移的診斷有較高的敏感性和特異性，能通過多平面、多序列成像觀察，更準確地顯示轉移侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況；增強MRI有助于顯示更多轉移灶。MRI有優(yōu)于全身骨顯像的敏感性，可顯示ECT無法顯示的早期骨轉移灶，尤其適用于檢測脊柱的轉移灶，伴有神經(jīng)癥狀的患者。當懷疑骨轉移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。MRI對骨髓腔內的早期轉移灶有很高的靈敏度，是評價骨轉移骨髓內浸潤的首選工具。且MRI有助于骨轉移與其他骨病變的鑒別，如感染性病變、良惡性骨折等。但MRI對于四肢長骨，尤其是皮質骨轉移的作用有一定限度。近年來有研究顯示，全身MR掃描技術可彌補常規(guī)MR掃描范圍局限的問題，其診斷骨轉移的敏感性同PET-CT；PET/MRI也顯示出了潛在價值；并且，在骨轉移的治療監(jiān)測方面，影像學工具包括MRI也有一定的實踐意義；但這些工作尚未在臨床實踐中全面開展。5.2.5骨活組織檢查病理學診斷是肺癌骨轉移確診的金標準。臨床實踐原則為：如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應積極進行活檢。骨轉移病灶的活檢應遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，多在CT引導或超聲引導下進行，采用穿刺針切割或抽取腫瘤組織，慎用外科切開活檢。穿刺活檢前應盡量行增強CT或MR掃描，避開壞死區(qū)域取材且盡可能選取溶骨性區(qū)域取材，以滿足常規(guī)病理及分子病理學診斷的要求。通常情況下，穿刺活檢不會引起病理性骨折事件的發(fā)生。5.2.6骨代謝的生物化學標記（bonebiomarkers）可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，是近期發(fā)現(xiàn)可潛在用于診斷及監(jiān)控疾病進展的新技術，但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶（alkalinephosphates,ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。①反映溶骨代謝水平的標記：I型膠原羧基末端肽（carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,ICTP）、I型膠原N末端肽（N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX）、I型膠原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bonesialoprotein,BSP）等；②反映成骨代謝水平的標記：骨特異性堿性磷酸酶（bonealkalinephosphatase,BALP）、ALP、I型溶膠原N末端肽（procollagenIN-terminalpropeptide,PINP）等。5.3診斷標準肺癌骨轉移的診斷應滿足以下兩個條件之一：①臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉移；②肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉移影像學表現(xiàn)。5.4診斷流程見圖1。6治療治療肺癌骨轉移的目標是提高生活質量、延長生命、緩解癥狀及心理痛苦、預防或延緩病理性骨折等SREs。肺癌出現(xiàn)骨轉移時即為全身性疾病，應采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括：肺癌（原發(fā)?。┑南到y(tǒng)治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。治療原則：以全身治療為主，其中化療、分子靶向治療、免疫治療可作為肺癌的抗腫瘤治療方式，具體原則可參照原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）。合理的局部治療可以更好地控制骨轉移相關癥狀，其中手術推薦用于治療孤立骨轉移灶，放射治療也是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發(fā)生。對癥止痛治療可明顯改善患者的生活質量。應根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤病理學類型、病變累及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨勢，采取多學科綜合治療（multi-disciplinarytherapy,MDT）模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案。6.1骨改良藥物推薦雙膦酸鹽和地諾單抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨轉移的治療，無論是否有相應癥狀，在預防SREs發(fā)生方面，患者均可從治療中受益。6.1.1雙膦酸鹽雙膦酸鹽是肺癌骨轉移的基礎用藥，可以和常規(guī)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、放射性核素治療和手術治療）聯(lián)合使用。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結構中的P-O-P基團，改變焦磷酸鹽的理化性質，增加其對水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學性質及毒理作用。其中一條側鏈使鈣離子晶體與骨礦化基質（羥磷灰石）高度親和，另一條側鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙膦酸鹽（如伊班膦酸）較第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸的體外作用強1,000倍-100,000倍。研究表明雙膦酸鹽治療骨轉移的機制包括：①可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收；②抑制破骨細胞成熟；③抑制成熟破骨細胞的功能；④抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集；⑤抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附于骨質。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其他SREs。另外，已有多項研究顯示，部分雙膦酸鹽有直接抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細胞浸潤和骨基質的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質釋放的細胞因子和生長因子，并可誘導腫瘤細胞凋亡。第一代雙膦酸鹽藥物（氯膦酸等）和第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉）能減輕腫瘤骨轉移患者疼痛、預防或延緩SREs和提高患者生活質量。第三代雙膦酸鹽藥物唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉在此基礎上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉移的高鈣血癥，增加骨質密度，減少骨代謝紊亂。對于骨轉移伴嚴重疼痛的患者，伊班膦酸負荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉移患者的疼痛。雙膦酸鹽治療骨轉移的劑量和給藥方案見7.6雙膦酸鹽治療推薦。6.1.2地諾單抗（denosumab,D-mab）地諾單抗是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL），抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南及歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）指南中均推薦D-mab可用于肺癌骨轉移的治療。6.1.3適應證肺癌患者影像學檢查提示有骨破壞或骨轉移時，如無應用禁忌證，均推薦應用骨改良藥物治療，只存在骨轉移風險（LDH或ALP增高）但未確診骨轉移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。6.1.4用藥時間及停藥指征一旦確診肺癌骨轉移應考慮給予骨改良藥物治療。研究證明雙膦酸鹽用于治療骨轉移的中位時間為9個月-18個月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應或出現(xiàn)禁忌證，推薦至少應持續(xù)用藥9個月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長期用藥。停藥指征：用藥過程中出現(xiàn)明確與骨改良藥物治療相關的嚴重不良反應；或臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益。另外研究表明患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或SREs時，繼續(xù)接受唑來膦酸治療，還可以降低再次發(fā)生SREs的風險，因此在應用雙膦酸鹽治療過程中即使發(fā)生SREs仍建議繼續(xù)用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結果證實。臨床上應根據(jù)患者安全性和獲益情況采用個體化的用藥時間。6.1.5不良反應及用藥注意事項骨改良藥物具有較好的耐受性，主要不良反應包括：頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感樣癥狀（骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關節(jié)或肌肉痛），此外偶有注射部位的輕度反應及不需治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低等。少有因不良反應而中斷治療者，未見長期不良反應。6.1.5.1頜骨壞死（osteonecrosisofthejaw,ONJ）雙膦酸鹽所導致的ONJ發(fā)生率相當，長期應用雙膦酸鹽會增加ONJ發(fā)生風險。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危險因素，科學預防可以有效降低發(fā)生ONJ的風險。因此在初始治療前應該進行口腔檢查及預防性治療并且保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。一旦開始靜脈雙膦酸鹽治療，應盡量避免侵入性口腔科操作，如果必須進行牙科手術時，應盡量保守處理，減少手術操作范圍，一些研究者推薦在進行侵入性操作前的1個月-3個月，應該暫停使用靜脈雙膦酸鹽，待口腔內傷口愈合后再繼續(xù)雙膦酸鹽治療，另外加用抗菌藥物也有助于預防ONJ發(fā)生。建議至少每6個月進行全面的口腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應早期采取積極治療。6.1.5.2腎毒性雙膦酸鹽可以導致患者腎功能受損，但是大多數(shù)為1級-2級并且具有可逆性。發(fā)生腎功能受損的危險因素包括年齡>65歲、合并使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）接受含順鉑方案治療以及患糖尿病或多發(fā)性骨髓瘤。一般中位發(fā)生時間為4.7個月-5.4個月，當血清肌酐清除率<60mL/min發(fā)生急性腎功能不全的風險增加。對于輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率≥30mL/min），靜脈輸注唑來膦酸需要根據(jù)血清肌酐清除率進行減量，而伊班膦酸和帕米膦酸則無需調整劑量，建議對于輕中度腎功能不全患者帕米膦酸（90mg），輸注時間應大于4h，對于嚴重腎功能不全患者（Ccr<30mL/min），伊班膦酸則需要減量至2mg，每3周-4周1次，并且每次輸注時間應超過1h，不推薦靜脈輸注帕米膦酸和唑來膦酸。其他雙膦酸鹽應根據(jù)產(chǎn)品說明書進行減量或延長輸注時間。6.1.5.3低鈣血癥在應用雙膦酸鹽治療期間未補充維生素D和口服鈣劑可以使低鈣血癥的發(fā)生率升高5倍-6倍，如果治療前血鈣低于正常水平或腎功能不全均可進一步增加低鈣血癥發(fā)生的風險。因此在雙膦酸鹽治療期間應注意每日補充適量維生素D和口服鈣劑（500mg/d），在治療初期和治療期間監(jiān)測血鈣變化。鑒于可能存在上述風險，建議臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物和D-mab之前應重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標，提前進行口腔檢查；選擇藥物時應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況、基礎腎功能以及合并用藥；用藥期間密切監(jiān)護患者健康狀況，應針對患者不同狀況調整治療方案，最大程度地保障患者的用藥安全。6.2藥物治療6.2.1化療肺癌骨轉移患者治療前一般情況評估見附件2體能狀態(tài)（performancestatus,PS）評分。化療適應證：PS評分≤2分（附件3，ZPS評分，5分法），重要器官功能可耐受化療。對于小細胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）的化療PS評分可放寬至3分。含鉑雙藥聯(lián)合化療是晚期驅動基因陰性肺癌患者的標準一線方案，在緩解率和生存期方面均顯著優(yōu)于單藥方案。推薦以順鉑或卡鉑為基礎的含鉑雙藥方案。全身化療可改善患者一般情況，提高生活質量。對于骨轉移，一般需同時聯(lián)合雙膦酸鹽藥物，具體參考見《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2019.V1》中復發(fā)和轉移一章、《ESMO轉移性非小細胞肺癌臨床實踐指南》中骨轉移治療以及《原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）》，鼓勵患者參加臨床試驗。6.2.2分子靶向治療肺癌的分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的驅動基因，從分子水平上阻斷腫瘤信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治療模式。根據(jù)藥物的作用靶點，肺癌常用的分子靶向治療藥物包括：（一）以表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）突變?yōu)榘悬cEGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFRtyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺幔诙陌⒎ㄌ婺嵋约暗谌膴W西替尼在具有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者中的療效已經(jīng)得到肯定。國外研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制骨的重吸收，在發(fā)揮抗腫瘤治療的同時也可以顯著改善病理性骨折的發(fā)生，并且可以有更好的生存獲益。因此對攜帶EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌骨轉移患者，EGFR-TKI可作為一線治療方案，對于EGFR-TKI治療后進展并且T790M突變陽性的患者推薦奧西替尼治療。（二）以棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）融合基因和ROS1為靶點的酪氨酸酶抑制劑，中國非選擇性非小細胞肺癌人群EML4-ALK融合基因發(fā)生率約為4%?？诉蛱婺崾情g變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）、MET和ROS-1的酪氨酸激酶的抑制劑，對有EML4-ALK融合基因的晚期非小細胞肺癌患者的疾病控制率可達60%-70%，已經(jīng)成為繼EGFR-TKI后又一種具有明確分子靶點和療效預測標志的靶向藥物。因此對于ALK或ROS1融合基因陽性的非小細胞肺癌患者，可選擇克唑替尼治療。克唑替尼耐藥后可選擇二代ALK抑制劑色瑞替尼。（三）以VEGF為靶點的治療：貝伐珠單抗是人源化抗血管內皮生長因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）的單克隆抗體，可以與VEGFR結合，從而阻斷VEGF與其受體結合，抑制腫瘤新生血管形成。貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應用能夠提高非鱗型非小細胞肺癌的治療療效并延長患者生存。貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療藥物是目前晚期非鱗型非小細胞肺癌的標準一線治療方案之一。在動物模型中可以觀察到抗VEGFR靶向治療可以有效治療骨轉移，有研究發(fā)現(xiàn)治療非鱗非小細胞肺癌貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療骨轉移有效率更高，可以延長骨轉移中位進展時間，并且降低SREs的發(fā)生，因此也說明了貝伐珠單抗在增強化療藥的抗腫瘤活性同時還可以更好地發(fā)揮抑制骨轉移的作用。小分子抗VEGFR多靶點酪氨酸激酶抑制劑如安羅替尼也可用于肺癌骨轉移患者的三線治療。6.2.3免疫治療免疫治療藥物為晚期肺癌的治療提供了新的治療選擇?？筆D-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細胞的PD-1受體結合，抗PD-L1抗體可以與免疫細胞或腫瘤細胞的PD-L1受體結合，阻斷PD-1/PD-L1通路對T細胞的抑制作用，從而激發(fā)抗腫瘤效應。臨床研究中均顯示無論抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab或者抗PD-L1抗體Atezolizumab二線治療晚期非小細胞肺癌均優(yōu)于多西他賽化療組，并且可以明顯延長中位總生存時間。因此目前也作為驅動基因陰性晚期肺癌的治療推薦。6.3鎮(zhèn)痛治療對于肺癌骨轉移疼痛的處理應采用綜合治療手段，即根據(jù)患者的病情、身體狀況、疼痛部位及特點，應用恰當?shù)闹雇粗委熓侄?，及早、持續(xù)、有效地消除疼痛，預防和控制藥物的不良反應，提高患者生活質量。肺癌骨轉移的鎮(zhèn)痛治療包括藥物治療和非藥物治療，后者包括放療、手術和介入治療。介入治療是指神經(jīng)阻滯術、神經(jīng)松解術、經(jīng)皮椎體成形術、神經(jīng)損毀性手術及射頻消融術等侵襲性干預措施。6.3.1疼痛評估對于肺癌骨轉移疼痛患者，充分進行疼痛評估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應當遵循“常規(guī)、量化、全面、動態(tài)”的癌痛評估原則（參照《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》）。常規(guī)評估中需要注意爆發(fā)性發(fā)作的原因，如有無急需處理的病理性骨折及脊髓壓迫等急癥；量化評估中應重點評估最近24h內患者最嚴重和最輕的疼痛程度以及平常情況的疼痛程度。通常應用數(shù)字分級法（numericalratingscale,NRS）、面部表情評估量表法及主訴疼痛程度分級法（verbalratingscales,VRS）三種方法（見附件1）；對疼痛病因和類型、疼痛發(fā)作情況（疼痛的部位、性質、程度、加重或減輕的因素）、止痛治療情況、重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會支持情況以及既往史（如精神病史、藥物濫用史）等進行全面評估；對疼痛需進行全程、動態(tài)監(jiān)測，評估癌痛患者的疼痛癥狀及變化情況。6.3.2鎮(zhèn)痛藥物應用原則對于肺癌骨轉移患者疼痛藥物治療應結合世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO）癌癥三階梯止痛治療指導原則（見附件4）和《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導原則，肺癌骨轉移疼痛患者藥物止痛治療遵循口服給藥、按階梯給藥、按時給藥、個體化給藥和注意具體細節(jié)五大基本原則。對于肺癌骨轉移疼痛藥物選擇和治療遵循《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導原則：即應當根據(jù)癌癥患者疼痛的性質、程度、正在接受的治療和伴隨疾病等情況，合理地選擇止痛藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物，個體化調整用藥劑量、給藥頻率，積極防治不良反應，以期獲得最佳止痛效果，且減少不良反應。6.3.3常用鎮(zhèn)痛藥物種類及注意事項（1）非甾體類抗炎藥物和對乙酰氨基酚：非甾體類抗炎藥物具有止痛和抗炎作用。常見的有阿司匹林、布洛芬。有研究表明，選擇性COX-2抑制劑可以減輕嚙齒動物的骨痛行為，長期治療也可減少腫瘤負荷和引起破骨細胞的破壞。常用選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布、依托考昔。對乙酰氨基酚具有鎮(zhèn)痛和解熱作用，但不具有抗炎作用。食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）建議患者每日對乙酰氨基酚用量最多4g，并在處方產(chǎn)品中每單位劑量（如每片、每粒膠囊）對乙酰氨基酚限制在325mg，以減少因過量服用引起的嚴重肝損傷風險。常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度疼痛。（2）阿片類藥物：是中、重度癌痛治療的首選藥物。對于慢性癌痛治療，推薦選擇阿片受體激動劑類藥物。長期使用阿片類止痛藥時，首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收途徑給藥，也可臨時皮下注射用藥，必要時可以自控鎮(zhèn)痛給藥。使用阿片類藥物時需要注意劑量滴定方法、維持用藥選擇和不良反應管理，具體如下：①初始劑量滴定：對于初次使用阿片類藥物止痛的患者，建議初始用藥時選擇短效阿片類止痛藥，按照如下原則進行滴定：使用嗎啡即釋片進行治療；根據(jù)疼痛程度，擬定初始固定劑量5mg-15mg，口服，Q4h或按需給藥；用藥后疼痛不緩解或緩解不滿意，應于1h后根據(jù)疼痛程度給予滴定劑量（見表1），密切觀察疼痛程度、療效及藥物不良反應。第1天治療結束后，計算次日藥物劑量：次日總固定量=前24h總固定量+前日總滴定量。次日治療時，將計算所得的次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24h總固定量的10%-20%。依法逐日調整劑量，直到疼痛評分穩(wěn)定在0分-3分。如果出現(xiàn)不可控制的藥物不良反應，疼痛強度<4分，應考慮將滴定劑量下調10%-25%，并且重新評價病情。當用藥劑量調整到理想止痛及安全的劑量水平時，可考慮換用等效劑量的長效阿片類止痛藥；對于已經(jīng)使用阿片類藥物治療疼痛的患者，可以根據(jù)患者的療效和疼痛強度，參照表1的要求進行滴定；對于疼痛病情相對穩(wěn)定的患者，可以考慮使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發(fā)性疼痛。阿片類藥物緩釋劑的劑量調整參考表1。但需要注意區(qū)別爆發(fā)性疼痛是否因病理性骨折、脊髓神經(jīng)壓迫所致，此類患者需要骨科等科室進行處理。②維持用藥。在我國常用的長效阿片類藥物有嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑等。在應用長效阿片類藥物期間，應備用短效阿片類止痛藥，用于爆發(fā)性疼痛。當患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24h用藥總量的10%-20%。每日短效阿片解救用藥次數(shù)≥3次時，應當考慮將前24h解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。阿片類藥物之間的劑量換算，可參照換算系數(shù)表（見表2）。換用另一種阿片類藥時，仍然需要仔細觀察病情變化，并且個體化滴定用藥劑量。如需減少或停用阿片類藥物，應該采用逐漸減量法，一般情況下阿片劑量可按照每天劑量減少10%-25%，直到每天劑量相當于30mg口服嗎啡的藥量，再繼續(xù)服用2d后即可停藥。③不良反應防治。阿片類藥物的常見不良反應包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認知障礙以及呼吸抑制等。除了便秘之外，這些不良反應大多是暫時性的或可以耐受的。應把預防和處理阿片類止痛藥不良反應作為止痛治療計劃和患者宣教的重要組成部分。對于便秘的患者，除關注不良反應之外，需要鑒別有無脊髓壓迫等。（3）雙膦酸鹽：可改善腫瘤骨組織的酸性微環(huán)境，導致骨溶解減少，減輕癌痛（詳見6.1骨改良藥物）。（4）輔助鎮(zhèn)痛用藥：主要包括抗驚厥類藥物、抗抑郁類藥物、皮質激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）拮抗劑和局部麻醉藥等。輔助用藥的種類選擇和劑量調整，也需要個體化對待。常用于神經(jīng)病理性疼痛的輔助藥物：①抗驚厥類藥物：用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。②三環(huán)類抗抑郁藥：用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，該類藥物也可以改善心情、改善睡眠。③激素類藥物：對于肺癌脊柱轉移有脊髓壓迫癥狀的患者具有較好的治療效果，常用藥物包括甲基強的松龍、地塞米松等。肺癌骨轉移疼痛鎮(zhèn)痛藥物選擇和使用具體見附件5，但在肺癌骨轉移患者出現(xiàn)爆發(fā)痛、尿潴留、感覺異常的患者中，需要嚴格鑒別是否為病理性骨折及脊髓壓迫所致。6.4放射治療放射治療是肺癌骨轉移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質量、延長生存，還能預防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。放射治療包括外照射和放射性核素治療兩類。6.4.1體外放射治療體外放射治療是肺癌骨轉移姑息性放療的首選方法，對經(jīng)化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導致的疼痛。對于長骨骨折患者，放療可有效控制疼痛，并有可能促進骨折愈合。隨著放療技術的發(fā)展，立體定向放射治療（stereotacticbodyradiotherapy,SBRT）的出現(xiàn)給肺癌骨轉移患者帶來了新的希望。SBRT可顯著提高患者的局部控制率，并可顯著緩解骨轉移引起的疼痛癥狀，給患者帶來更好的生活質量。由于雙膦酸鹽阻止腫瘤細胞由G2期和M期向S期轉換，延長腫瘤細胞在放療敏感的細胞周期的時段，故可常規(guī)聯(lián)用雙膦酸鹽以增強骨轉移灶對放療的敏感性。（1）治療前評估患者全身癥狀及其他部位腫瘤情況：①患者全身狀況及其他部位腫瘤情況評價：1）PS評分<2分，全身病變穩(wěn)定：較高劑量較長時間或對寡轉移病灶采用SBRT技術，盡量提高局部控制率；2）PS評分2分-3分，其他部位進展：較低劑量較短時間，姑息緩解疼痛為主。骨轉移部位：1.承重骨即使無癥狀亦可預防照射，減少骨不良事件發(fā)生；2.非承重骨其他治療手段緩解疼痛癥狀無效、影響功能，盡早局部放療。（2）體外放射治療適應證：①有疼痛癥狀的骨轉移灶，緩解疼痛及恢復功能；②選擇性地用于負重部位骨轉移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉移）；③骨寡轉移SBRT治療。骨痛需要放療的SREs定義：①非承重骨的骨轉移，伴骨痛（VAS4分），經(jīng)中度止痛藥無效而接受放療屬于SREs；②承重骨骨轉移，伴疼痛（VAS4分）接受放療屬于SREs；③承重骨骨轉移無疼痛，但有明顯骨質破壞而接受放療則屬于伴隨治療。（三）體外放射治療常用劑量及分割方法：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8Gy/次-10Gy/次）；⑤對于寡轉移或者形成軟組織腫塊的骨轉移病灶可適當提高放療劑量，包括采用SBRT技術。（四）單次放射及多次放射的適應證：單次放射適用于：①非中線骨轉移；②行動不便急需解決骨痛的患者。多次放射適用于：①因其他治療止痛無效因疼痛需要放療的骨轉移患者；②有骨折風險患者。對大多數(shù)無椎體骨或重要結構骨轉移的初治骨轉移瘤患者，可推薦單次大劑量放療。但再放療和病理性骨折的發(fā)生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動及搬運困難的晚期肺癌骨轉移患者。（五）療效評價：①疼痛改善程度：完全緩解：指疼痛明顯減輕或基本消失，恢復正?；顒?，基本可以不用止痛藥。部分緩解：指疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少，因骨轉移所導致的功能障礙部分緩解；無效：疼痛略減輕或無明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。②影像學檢查。6.4.2放射性核素治療放射性核素治療放射性核素治療是肺癌骨轉移的一種有效的治療手段。放射性核素治療應嚴格掌握適應證，不能優(yōu)先選擇。主要是由于部分患者放射性核素治療后會出現(xiàn)明顯的骨髓抑制且恢復較慢，影響化療等后續(xù)全身治療。因此，放射性核素治療前應影像學確認，多學科共同評估，為患者選擇合適的治療方案及恰當?shù)闹委煏r機。（一）目前骨轉移癌放射性核素治療的常用藥物是89Sr。89Sr是骨轉移內科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.5d，骨組織中射程約3mm，發(fā)射純β射線，其體內代謝特點與鈣相似。腫瘤細胞破壞骨組織，導致成骨修復活躍，骨組織代謝增高，濃聚大量的89Sr。病變骨組織與正常骨組織的攝取比為2:1-25:1；89Sr在正常骨的有效半衰期為14d，在腫瘤骨轉移灶內的有效半衰期長于50d，因此可使病灶獲得較高的輻射吸收劑量，所以能獲得較好療效。（二）適應證及禁忌證、適應證：（1）診斷明確的多發(fā)性骨轉移腫瘤，99Tcm-MDP骨顯像證實骨轉移病灶處有濃聚。即使X線檢查為溶骨性病灶，只要骨顯像該病灶濃聚99Tcm-MDP，89Sr治療就可能獲得療效。（2）原發(fā)性骨腫瘤未能手術切除或術后殘留病灶或伴骨內多發(fā)轉移者，99Tcm-MDP骨顯像證實病灶處有濃聚。（3）治療前1周內的血紅蛋白>90g/L，白細胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。禁忌證：（1）絕對禁忌證。妊娠或哺乳期患者。（2）相對禁忌證。由于放射性藥物可能產(chǎn)生的骨髓毒性，血細胞計數(shù)低至一定范圍是使用89Sr的相對禁忌證，但目前還未明確定義相關指標準確的低限。在沒有合并慢性彌漫性血管內凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）的情況下，權衡利弊，血細胞計數(shù)的下限可放寬至：白細胞總數(shù)>2.4×109/L，血小板≥60×109/L。血肌酐>180μmol/L和（或）腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate,GFR）<30mL/min的患者應避免接受89Sr治療。脊髓壓迫和病理性骨折急性期患者應避免單獨接受89Sr治療，也不宜用于預期生存短于8周的患者。（三）注意事項：89Sr治療前后行局部放療是安全的，但治療前后3個月內應避免行大野放療（半身放療）；在89Sr治療前4周-8周內、治療后6周-12周內應停用具有長效骨髓抑制作用的化療藥物；DIC是89Sr治療后引起嚴重血小板減少癥的危險因素，在89Sr治療前應行凝血功能檢測以排除亞臨床DIC，尤其應注意近期有血小板急劇降低的患者；應排除非骨腫瘤導致的骨痛患者，如脊髓壓迫、腫瘤組織壓迫等；如受腫瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨質破壞（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，應避免單獨使用89Sr治療。（四）常用劑量及方法：常用劑量為1.48MBq/kg-2.22MBq/kg，成人一般為148MBq/次。臨床結果表明，低于1.11MBq/kg緩解疼痛的療效不好，過大劑量不但加重經(jīng)濟負擔和不良反應，而且療效并不隨劑量的增加而提高。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1min-2min）。應先建立靜脈通道便于注射后用生理鹽水沖洗，避免89Sr注射液滲漏。發(fā)生滲漏后局部熱敷可加快藥物吸收，降低局部輻射劑量。第一次治療療效好，骨痛未完全消失或復發(fā)，可重復治療；89Sr重復治療間隔3個月或更長時間；對于第一次注射后無反應的患者，第二次治療50%的患者可獲得療效。（五）療效評價：89Sr治療有效的患者治療后2d-7d約64%的患者出現(xiàn)療效，治療后4周90%的患者出現(xiàn)療效，疼痛緩減一般可持續(xù)3個月，報道疼痛緩減持續(xù)最長時間可達15個月。經(jīng)89Sr治療后患者生活質量可獲得顯著改善，行為能力評分可提高20%以上。5%-10%的患者在89Sr注射后出現(xiàn)短暫的疼痛加重，稱之為反跳痛或稱骨痛閃爍現(xiàn)象，一般發(fā)生在注射后3d-6d，持續(xù)約2d-7d，通常預示可獲得較好的療效，如果出現(xiàn)疼痛加重，可加大止痛藥用量或將止痛藥升級。89Sr治療后患者的部分病灶99Tcm-MDP骨顯像的放射性攝取降低；X線檢查顯示病灶縮小，溶骨性病灶有再鈣化征象；部分患者骨轉移灶數(shù)目減少，有的患者甚至骨轉移灶完全消失。6.5外科治療由于肺癌整體治療的進步，其中位生存期較前不斷提高，因此骨轉移瘤相關SREs發(fā)生率亦增高，很多情況下，如不對骨轉移灶進行外科干預，患者生存質量將受到明顯影響。肺癌骨轉移往往導致骨強度下降、進而患者的運動系統(tǒng)功能受損?！吧谟谶\動”強調了運動系統(tǒng)功能對于患者生命的重要意義，外科治療的意義在于恢復運動系統(tǒng)功能，因此，肺癌骨轉移的外科治療也與原發(fā)病變的治療顯得同樣重要。6.5.1外科治療的主要目的包括：1）獲得骨轉移病灶的組織學診斷，便于腫瘤的進一步內科治療；2）緩解疼痛；3）預防或治療骨折；4）提高生存質量；5）減少或避免運動系統(tǒng)功能受損所引發(fā)的并發(fā)癥，間接提高患者生存期。6.5.2外科治療的適應證包括：1）預計患者可存活3個月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術創(chuàng)傷及麻醉；3）預計外科治療后，患者可獲得較術前更好的生活質量，甚至能夠立即恢復運動系統(tǒng)功能，有助于進一步治療和護理；4）預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉移病灶；7）病理骨折風險高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓或者高風險者。6.5.3外科治療時機1）有惡性腫瘤病史，影像學及組織學檢查為單發(fā)骨轉移者；2）負重骨出現(xiàn)平片可見的骨破壞；3）保守治療后，骨破壞仍繼續(xù)加重的患者；4）保守治療后，疼痛仍繼續(xù)加重的患者；5）保守治療后，運動系統(tǒng)功能仍不能恢復者；6）已經(jīng)出現(xiàn)病理骨折的患者；7）有神經(jīng)壓迫癥狀者；8）脊柱溶骨性破壞，出現(xiàn)截癱危險性大的患者；9）放、化療治療不敏感骨轉移灶，如腎癌骨轉移等。6.5.4不同部位外科治療的手術適應證（一）負重長管狀骨：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑>2.5cm；4）病變>50%皮質；5）完全溶骨；6）負重下疼痛；7）放療后疼痛。需要注意：應在病理骨折發(fā)生前進行外科干預，使患者免受不必要的骨折痛苦。預防性內固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要簡單和安全。應用Mirels評分系統(tǒng)（詳見表3）可有效評估病理骨折風險，從而指導預防性內固定的實施，評分7分及以下可暫時不考慮手術，而評分7分以上者，應考慮手術治療。（二）脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛。（三）骨盆：1）髖臼即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對側即將發(fā)生骨折而需外科治療。6.5.5外科禁忌證對于下列因素應考慮非手術治療：1）預計生存期短于3個月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官廣泛轉移；4）全身狀況差，有手術禁忌證。6.5.6外科治療的基本思想及關鍵點（1）肺癌骨轉移瘤的治療需多學科協(xié)作，骨科醫(yī)師、腫瘤內科醫(yī)師及放療科醫(yī)師應分工明確。在制定治療方案時應考慮的因素包括：預期壽命、腫瘤的類型和分期、有無內臟轉移、Karnofsky和Burchenal患者狀況評分、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)轉移灶的時間、病理骨折的風險以及對化療、激素療法和放療敏感程度的預測。外科治療的基本思想：無需期待骨愈合，固定要即刻堅定。（2）長管狀骨轉移癌外科治療關鍵點：1）內置物堅強、穩(wěn)定；2）治療包括所有骨強度降低區(qū)；3）盡可能切除腫瘤；4）內置物壽命長于患者壽命。（3）脊柱轉移瘤外科治療關鍵點：1）病變多位于椎體，可采用前入路；2）盡量去除腫瘤，徹底解除對脊髓的壓迫；3）避免單純后路椎板減壓術，這可能會加重脊柱不穩(wěn)定；4）前路重建糾正后突畸形，后路重建維護脊柱穩(wěn)定性；5）椎體成形術并不完全適于椎體轉移瘤的治療，風險大且效果不確定。（4）骨盆轉移瘤外科治療關鍵點：1）未累及髖臼的髂骨病變，應用內固定及骨水泥加強應力傳導區(qū)；2）累及髖臼的髂骨病變，可考慮行全髖關節(jié)置換，并應用內固定及骨水泥加強應力傳導區(qū)；3）非應力傳導區(qū)病變（恥、坐骨），可行單純切除。隨著肺癌整體治療的明顯提高和骨轉移瘤多學科綜合治療模式的發(fā)展，我們需要提高多學科對骨轉移瘤外科治療的認識，同時也要提高外科醫(yī)生的腫瘤學知識。建立較為完善的骨轉移癌外科治療綜合評估系統(tǒng)，在多學科綜合治療指導下為患者選擇恰當?shù)木C合治療方式，顯得尤為重要。腫瘤內科醫(yī)生提供的全身治療，骨科醫(yī)師提供的外科治療，以及放療科醫(yī)師的放療支持，需要進行綜合考慮，合理綜合應用將有助于提高患者的生存質量及總生存期。6.6介入治療隨著微創(chuàng)理念的更新及醫(yī)療技術的進步，多種影像引導下的微創(chuàng)介入治療技術在肺癌骨轉移局部控制、減輕疼痛、改善生活質量方面的應用也逐漸成熟。目前常用手段主要包括消融治療（射頻消融、微波消融、激光消融、冷凍消融以及高強度聚焦超聲等）、骨成形術、近距離治療（放射性粒子植入）等。因其具有操作簡便、創(chuàng)傷微小、安全性高、副作用少、恢復快速等優(yōu)點而為無法耐受或不愿接受其他治療手段的患者提供了另一種選擇。6.6.1消融治療肺癌骨轉移的消融治療是利用熱產(chǎn)生的生物學效應直接導致病灶組織中的腫瘤細胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死的一種精準微創(chuàng)的治療技術。其適應證及禁忌證如下：適應證：（1）因全身情況差不能耐受手術或拒絕手術、放療后復發(fā)者；（2）病灶數(shù)目≤5個，病灶邊緣距脊髓、神經(jīng)等重要結構≥1cm；（3）中重度疼痛，疼痛評分≥4分。禁忌證：（1）嚴重的肝腎心肺腦功能不全者；（2）嚴重的出血傾向，血小板計數(shù)<50×109/L。文獻報道消融術后1周，患者疼痛感受減輕，生活質量改善。隨訪1個月時92%的患者疼痛緩解，6個月81%的患者疼痛緩解。有學者使用冷凍消融、聚焦超聲治療骨轉移引發(fā)疼痛方面也收到了與射頻消融類似的效果。6.6.2骨成形術骨成形術（osteoplasty）是經(jīng)穿刺通道將甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又稱骨水泥）注入病灶內，從而達到穩(wěn)定骨結構、緩解疼痛和局部控制腫瘤的介入治療技術。包括經(jīng)皮椎體成形術、后凸成形術、全身不規(guī)則骨及四肢長骨骨水泥灌注術等。其適應證及禁忌證如下：適應證：經(jīng)皮骨成形術適用于各種溶骨性骨原發(fā)腫瘤或骨轉移瘤。禁忌證：（1）嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾患或全身情況差難以耐受手術及麻醉；（2）難以糾正的凝血障礙；（3）腫瘤侵及重要的臟器、神經(jīng)、血管；（4）活動性感染；（5）病變有5處以上轉移灶或廣泛性彌漫性轉移。文獻報道骨成形術可顯著緩解患者骨轉移部位的疼痛且復發(fā)率低。有學者通過對肺癌椎體轉移病例行椎體成形術后3個月、6個月、12個月及≥18個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)局部控制率分別為100%、97.2%、93.05%及85.71%，顯示局控效果顯著。6.6.3近距離治療近距離治療是指將密封的固體輻射源置入人體病灶內部進而治療腫瘤的一種微創(chuàng)治療方法，我國用于肺癌骨轉移的放射源一般為125I。放射源產(chǎn)生的射線進入組織后可以通過產(chǎn)生氧自由基來殺死腫瘤細胞，同時可以通過破壞腫瘤細胞細胞核內的DNA和抑制有絲分裂來殺死腫瘤細胞。射線持續(xù)的照射可以產(chǎn)生累積損傷，從而減輕腫瘤組織引起的生物學疼痛。其適應證及禁忌證如下：適應證：（1）拒絕或不適合手術切除、拒絕外放射治療，手術或外放射治療后復發(fā)者，腫瘤大小≤7cm；（2）有合適的穿刺路徑；（3）身體條件良好（Karnofsky評分>70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手術；（5）預計壽命≥3個月。禁忌證：（1）嚴重出血傾向，血小板計數(shù)<50×109/L，嚴重的凝血功能障礙（凝血酶原時間>18s），凝血酶原活動度≤40%，抗凝治療和/或抗血小板藥物停用小于1周；（2）腫瘤潰瘍；（3）無合適的穿刺路徑；（4）預計劃靶區(qū)劑量達不到處方劑量設計要求。文獻報道近距離治療的局部控制率很高且術后2個月-12個月患者骨轉移的疼痛明顯減輕，緩解率接近100%。生活質量（包括睡眠質量、飲食、精神狀態(tài)、KPS評分）較治療前亦有明顯改善。同時因近距離治療具有局部腫瘤完全輻射而周圍正常組織劑量低、瘤體內劑量分布均勻、可重復植入等優(yōu)點，是一種局部控制腫瘤、減輕疼痛的有效治療方法。6.7心理支持治療根據(jù)骨轉移姑息治療的基本原則，應針對骨轉移及其相關并發(fā)癥提供最佳支持治療和癥狀治療，需要腫瘤臨床醫(yī)生與心理精神科醫(yī)生建立好一個多學科合作團隊。心理精神科醫(yī)生應對患者進行心理精神癥狀的評估，達到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進行相應診療，改善患者心理精神痛苦。6.7.1與肺癌及骨轉移相關的心理精神癥狀的處理有研究提示在癌癥患者中，心理痛苦的總患病率為35.1%，不同類型癌癥間存在差異，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，達到43.4%。國外有一項研究調查了門診就診的肺癌患者，62%存在明顯的心理痛苦，其預測因素有年輕、疼痛、疲勞、焦慮和抑郁。肺癌患者面臨最多的是抑郁情緒，國內外多項調查得出結論，肺癌患者的抑郁患病率是所有惡性腫瘤中最高的，包括重度抑郁的患病率。根據(jù)患者心理精神癥狀的臨床診斷及嚴重程度進行相應的干預治療。沒有達到臨床診斷的心理痛苦可由臨床醫(yī)護人員給予相應的心理支持和患者教育，以降低患者對疾病進展的恐懼和擔心程度，適應疾病的狀態(tài)。達到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進行會診和合作指導。6.7.2心理治療的主要內容及方法心理社會干預可以有效緩解癌癥患者的心理痛苦并改善總體生活質量。支持性治療、認知-行為治療、家庭治療以及CALM（ManagingCancerAndLivingMeaningfully）治療是比較常用的心理治療方式。癌癥患者焦慮、抑郁的主要臨床表現(xiàn)及治療方法見附件6。6.7.3焦慮抑郁障礙的治療包含精神藥物治療和心理治療。對于輕到中度焦慮抑郁障礙患者可選擇心理治療、支持治療、行為治療等，而重度焦慮抑郁障礙則首選藥物治療，大多數(shù)情況下，可選擇聯(lián)合治療。常用癌癥患者的主要抗焦慮和抗抑郁藥物用法及注意事項參見附件7和附件8。6.8肺癌骨轉移治療流程見圖2。7診療推薦7.1診斷推薦7.2化療、分子靶向治療及免疫治療推薦7.3放射治療推薦7.4外科治療推薦7.5鎮(zhèn)痛治療用藥推薦7.6雙膦酸鹽治療推薦7.7心理干預推薦2023年02月11日476
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 為什么不吸煙也會得肺癌？無法取到病理應該怎么辦？腫瘤小是不是轉移率也?。堪邢蛩幰悄退幜嗽趺崔k？……???01??不吸煙為什么也會患肺癌？?肺癌的發(fā)病原因非常復雜，不僅僅是吸煙這一個因素能夠導致肺癌。?除了吸煙之外，還有一些日常生活中的因素也有可能導致肺癌：①生活作息不規(guī)律；②勞累過度都會使免疫力下降；③食用一些致癌物質，如腌制食品等；④不良情緒；⑤腸道微生物等；⑥遺傳因素，家族成員中有過肺癌患者，就有可能增加肺癌的發(fā)生率，即便家族成員罹患的是其他腫瘤，對于后代肺癌的發(fā)生也是會有非常直接的影響。其實我們每個正常人每天也都有癌變的腫瘤細胞存在，只是我們機體的免疫系統(tǒng)更加強大，能夠及時識別和清除這些腫瘤細胞。所以一般情況下，我們在正常人體內檢測不到癌細胞，是因為這些細胞的數(shù)量低于我們能夠檢測到的水平。但對于腫瘤患者，免疫力下降之后，他體內的腫瘤細胞就會發(fā)生免疫逃逸，之后其數(shù)量逐漸累積而導致癌癥的發(fā)生。??02??肺部穿刺取不到病理怎么辦？?肺癌確診最重要的檢查是CT和組織病理檢測，尤其是病理診斷，是確診肺癌的金標準。篩查肺癌，首先要看患者的現(xiàn)病史、既往史，有沒有一些導致肺癌發(fā)生的相關因素，然后要查看患者的癥狀和體征是否有肺癌的表現(xiàn)。實際上，肺癌的一些癥狀和體征并不特別地區(qū)分于支氣管炎或肺結核，這些疾病表現(xiàn)出的癥狀有許多相似之處，如咳嗽、咳痰、呼吸困難等等。1.CT?如何進行鑒別，最重要的還是做一些檢查和檢驗。在檢查當中最常見的是做肺部CT，肺部增強CT效果會更好，這是常規(guī)判斷病人是否患有肺癌最常用的方法。也有些醫(yī)院使用核磁共振的方法檢查，而超聲檢查對肺癌不是特別敏感，不作為首要推薦。如果懷疑是否有全身其他部位的腫瘤轉移，還可以使用PET-CT來全身檢查是否有其他器官的轉移，也可以看肺部的異常到底是腫瘤還是炎癥。所以在影像學檢查上，最推薦的檢查方式還是CT。2.病理檢查除了以上這些影像學的檢查以外，更重要的是做病理檢查，通過纖支鏡、穿刺得到的肺部組織樣本來做病理檢測和免疫組化檢測，才能夠判定是不是肺癌以及是哪一種類型的肺癌。因為肺癌的種類有很多，分為鱗癌、腺癌、小細胞癌等等，不同肺癌類型在臨床表現(xiàn)以及治療方案上都存在很大差異。?在難以獲取患者肺癌組織的情況下，或在影像學上看到的肺部異常區(qū)域非常小，不利于進行穿刺，甚至在做纖支鏡的時候也不容易獲得患者的組織樣本，那么只能退而求其次，用肺泡灌洗液來觀察其中有沒有脫落的腫瘤細胞；或者檢測患者的外周血，看其中是否有循環(huán)腫瘤細胞或循環(huán)腫瘤DNA；其次，還可以在晨起咳出的痰液當中檢查是否有腫瘤細胞存在，這些也可以進行肺癌的確診。?3.其它方法另外，還有一些其他的檢驗方法，如肺癌的腫瘤標志物檢測，包含CA199、CA724、CEA等有時也會明顯升高。這些腫瘤標志物在一定程度上也能夠幫我們判定是否罹患腫瘤，以及我們在治療過程中，作為一個對治療效果的間接的評判指標。???03??PET-CT人人都需要做嗎？?肺部CT檢查之后，就能夠初步判定他是否為晚期肺癌、是否發(fā)生轉移，不一定非要做PET-CT來篩查肺癌。?對于有些心理壓力和精神壓力比較大的患者，懷疑自己是晚期或發(fā)生了轉移，就可以按照他的需求做PET-CT檢查。如果患者出現(xiàn)疼痛，擔心發(fā)生骨轉移等問題，就需要進行相應的檢查，如骨頭疼痛可考慮做骨掃描，頭昏頭痛可考慮做頭顱的核磁共振，這些檢查都能夠幫助我們判斷患者是否發(fā)生腫瘤轉移。???04??腫瘤小就是早期，有轉移就是晚期？?肺癌分期要結合腫瘤大小、轉移部位和數(shù)量，綜合判定。?肺癌的分期在臨床上比較公認的還是TNM分期。其中，T指的是腫瘤的大小和范圍，N指的是淋巴結相關轉移，M指的是遠處轉移情況。根據(jù)T、N、M的具體分期，我們就能得出肺癌患者I-IV期的總分期。?最早期的患者可分為Ia和Ib期，Ia期的患者進行手術切除后進行隨訪，Ib期的患者手術過后還需要進行治療和隨訪，留意他是否在后期又發(fā)生了復發(fā)或轉移；如果是Ⅰ期Ⅱ期和IIIA期的患者，屬于早期肺癌患者，可以通過外科手術獲得有效的治療。IIIB期到IV期以非手術治療為主，包括化療、放療和靶向治療等。???05??放化療、靶向免疫應如何選擇？?肺癌需要根據(jù)患者的病理類型和總體情況進行綜合治療，才能夠達到最好的治療效果。?比如適合手術的早期患者，手術作為首選的治療方式，進行腫瘤切除后按時隨訪；病程到了中晚期的患者，如果有可手術指征就考慮切除腫瘤，切除獲得的腫瘤組織樣本可以進行鑒定分型；不可切除或無手術指征的患者，需要按情況進行化療、放療、靶向治療或免疫治療。?肺癌是一個肺部腫瘤的統(tǒng)稱，但細分的種類包括20多種，不同類型的肺癌對于化療藥物的敏感性是不一樣的，例如，肺腺癌患者，常用培美曲塞聯(lián)合奈達鉑的用藥方案，而肺鱗癌的患者則首選紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，所以說不同類型的肺癌，對應的化療方案有很大區(qū)別。?21世紀以來，靶向治療的進展非常顯著，對于肺癌的治療是一個巨大的變革。肺癌當中有30%是鱗癌患者，有40%的腺癌患者，腺癌中又有大概40-50%會發(fā)生基因突變，所以一旦檢測為腺癌的患者，首先應做基因檢測。如果發(fā)現(xiàn)有基因突變，如EGFR突變，就推薦使用靶向治療，因為靶向藥物對于突變基因有著特異性的識別能力，它就能夠特異性地清除這些突變的腫瘤細胞，在臨床上確實實現(xiàn)了很好的控制效果。相對化療藥物而言，靶向藥的治療效果更好，而且它的副作用也要比化療小得多。?倘若患者沒有基因突變，并且化療方案療效也不明顯該怎么辦呢？免疫治療在近年來取得了很多進展，使用PD-1抗體或PD-L1抗體來進行肺癌治療，可以有效地改善患者的生存時間和疾病的進展時間。哪些患者適合接受免疫治療，在臨床上有很多檢測的指標，比如腫瘤突變負荷（TMB）以及PD-L1的表達水平檢測，有些腺癌患者如果檢測到PD-L1表達水平＞50%，甚至可以推薦免疫單藥治療；此外，免疫聯(lián)合治療也能夠很好地使肺癌患者的生存期進步一延長，但聯(lián)合用藥帶來的不良反應也是需要考慮的。?還有一些患者可以采用抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗來抑制血管內皮生長因子VEGF，從而抑制血管的新生。對新生血管進行干預，是因為任何腫瘤的生長都需要獲得能量和營養(yǎng)，這些都得通過血管來提供，如果我們阻斷了腫瘤的血管供應，使血管正?；湍茏屇[瘤的營養(yǎng)供應減少，同時使一些化療藥物更容易通過這些正?；难苓M入到腫瘤當中，發(fā)揮更好的治療效果。所以抗血管聯(lián)合化療可增強肺癌治療效果。??06??肺癌耐藥之后怎么辦？?及時評估、檢測藥物療效，根據(jù)耐藥機制的不同，合理選擇換藥方案。?不同的細胞耐藥機制非常不同，有的細胞耐藥是因為它對藥物的吸收減少，有的細胞耐藥是由于藥物吸收進入細胞后又通過細胞泵把藥物排出來，導致藥物在細胞內濃度過低，達不到殺死細胞的濃度。?耐藥分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥，對于原發(fā)耐藥的患者，在治療4個周期以后如果發(fā)現(xiàn)藥物并不能控制患者的腫瘤大小，反而使腫瘤進一步超過25%的增長，就評估為PD（疾病進展），應嘗試更換其他的治療方案。?比如在化療時，使用五氟尿嘧啶進行干預腫瘤核苷酸合成，如果發(fā)生了耐藥，就應選擇干預其他的細胞信號通路，而不是一再地針對抗核苷酸代謝來用藥。患者在某個通路是耐藥的，換一個通路進行干預，往往能夠起到增敏的作用。?比如靶向藥，如果是針對EGFR突變進行干預，但患者的EGFR表達水平并不高或者降下來了，或出現(xiàn)其他位點的突變，就容易產(chǎn)生靶向藥耐藥；如果一代靶向藥出現(xiàn)耐藥，我們就考慮換用三代靶向藥來進行治療，它的原理就在于患者體內的基因突變發(fā)生了變化，在EGFR原來的突變基礎上出現(xiàn)了T790M位點突變。?還有免疫治療的耐受問題，有些患者的PD-L1表達水平非常低甚至于不表達，如果使用PD-L1抑制劑進行治療，效果往往比PD-L1表達水平＞50%以上的患者差得多。?對于原發(fā)的耐藥需要進行用藥方案的調整，對于繼發(fā)耐藥，可以在原方案的基礎上通過聯(lián)合其他治療的方式進行調整。比如聯(lián)合用藥，可以選擇抗血管聯(lián)合化療，或抗血管聯(lián)合靶向，或免疫治療聯(lián)合化療等等方式，來增強之前的療效或改善患者的耐受性。?2023年02月11日243
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