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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率大約為10%-15%，約46%的骨轉(zhuǎn)移患者并發(fā)SREs（骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件）。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一旦發(fā)生SREs，將顯著縮短患者生存期。若合并嚴(yán)重SREs，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，患者的生存將進(jìn)一步縮短。小編根據(jù)《肺癌骨轉(zhuǎn)移治療專家共識(shí)（2019版）》[1]整理了相關(guān)要點(diǎn)，并補(bǔ)充了部分最新進(jìn)展內(nèi)容。一臨床表現(xiàn)肺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于脊柱和軀干骨近端。主要是破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變（溶骨型、成骨型和混合型）。1/3患者骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀而無原發(fā)癌表現(xiàn)。骨痛：最主要的癥狀，主要是因?yàn)槟[瘤增大，分泌一些炎癥介質(zhì)及侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織等引起比較嚴(yán)重的疼痛癥狀。骨相關(guān)事件：病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥。二診斷當(dāng)肺癌患者出現(xiàn)骨痛/骨折、脊髓或神經(jīng)受壓癥狀、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥需要行骨轉(zhuǎn)移相關(guān)檢查。骨掃描（ECT）首選的篩查方法，但不能作為確診依據(jù)。優(yōu)點(diǎn)：能夠早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶（特別是成骨性），靈敏度高、全身骨組織一次成像不易漏診。缺點(diǎn)：特異性較低，其他骨病變也可以出現(xiàn)核素濃聚進(jìn)而出現(xiàn)假陽性。PET-CT優(yōu)點(diǎn)：敏感性、特異性均比較高。缺點(diǎn)：價(jià)格貴。另外不同顯影劑對(duì)不同病灶診斷意義不同（18F-FDG對(duì)溶骨和骨髓轉(zhuǎn)移敏感，18F-NaF對(duì)成骨性轉(zhuǎn)移敏感）X線優(yōu)點(diǎn)：對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤有一定的特異性，其操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉，仍是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要診斷工具。缺點(diǎn)：靈敏度低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶，常比ECT顯示晚3-6個(gè)月。常作為補(bǔ)充評(píng)估手段。CT/增強(qiáng)CT優(yōu)點(diǎn)：對(duì)全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉(zhuǎn)移、MRI禁忌的患者較有價(jià)值，敏感性及特異常較高；能夠精確地顯示骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊；增強(qiáng)CT有助于顯示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特點(diǎn)及病變與周圍組織之間的關(guān)系。缺點(diǎn)：對(duì)于骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移骨髓質(zhì)的浸潤(rùn)，CT診斷的敏感性較低。MRI優(yōu)點(diǎn)：MRI有優(yōu)于全身骨顯像的敏感性，當(dāng)懷疑骨轉(zhuǎn)移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時(shí)，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。MRI對(duì)骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤(rùn)的首選工具。且MRI有助于骨轉(zhuǎn)移與其他骨病變的鑒別。缺點(diǎn)：對(duì)四肢長(zhǎng)骨、尤其是皮質(zhì)骨轉(zhuǎn)移作用有限。操作時(shí)間長(zhǎng)。骨活檢病理學(xué)診斷是肺癌骨轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床實(shí)踐原則為：如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應(yīng)積極進(jìn)行活檢。生化標(biāo)記物除堿性磷酸酶（ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。診斷標(biāo)準(zhǔn)肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件之一：①臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移；②肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)。診斷流程三治療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或延緩病理性骨折等SREs。綜合治療方式包括：肺癌（原發(fā)病）的系統(tǒng)治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術(shù)、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。01原發(fā)病治療化療、靶向治療、免疫治療等；治療方案參見相關(guān)指南，肺癌系列文章匯總(2021年12月)02骨改良藥物推薦雙膦酸鹽和地諾單抗用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療，無論是否有相應(yīng)癥狀，在預(yù)防SREs發(fā)生方面，患者均可從治療中受益。肺癌患者影像學(xué)檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時(shí)，如無應(yīng)用禁忌證，均推薦應(yīng)用骨改良藥物治療，只存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP增高）但未確診骨轉(zhuǎn)移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。雙膦酸鹽類腫瘤骨轉(zhuǎn)移，唑來膦酸給藥間隔或能大幅延長(zhǎng)第三代雙磷酸鹽藥物（唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉）除能減輕癥狀，還能降低骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂。用藥時(shí)間：研究證明雙膦酸鹽用于治療骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為9個(gè)月-18個(gè)月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應(yīng)或出現(xiàn)禁忌證，推薦至少應(yīng)持續(xù)用藥9個(gè)月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長(zhǎng)期用藥。停藥指征：用藥過程中出現(xiàn)明確與骨改良藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；或臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益。在應(yīng)用唑來膦酸期間最好不要做口腔侵入性操作。地舒單抗用法用量：常用劑量120mg，皮下注射（上臂、大腿或腹部），每4周一次；適當(dāng)予以鈣和維生素D以預(yù)防低鈣血癥。從作用機(jī)制的角度講，地舒單抗與雙磷酸鹽具有完全不同的靶點(diǎn)和作用方式，地舒單抗通過與RANKL結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞表面受體RANK及其下游信號(hào)通路的激活，使破骨細(xì)胞前體分化受損，從而使破骨細(xì)胞的增殖和功能受損甚至凋亡。地舒單抗將破骨細(xì)胞的作用抑制在上游階段，而雙磷酸鹽則是作用于成熟的破骨細(xì)胞，通過雙磷酸鹽的聚集導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能受損，從而骨吸收被抑制。從臨床治療的角度，地舒單抗也更勝一籌。在地舒單抗對(duì)比唑來磷酸的Ⅲ期注冊(cè)臨床244研究中[2]，共納入1597名實(shí)體瘤患者，隨機(jī)接受每月一次皮下注射地舒單抗120mg或靜脈注射唑來磷酸4mg。研究結(jié)果表明，地舒單抗的骨并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間為21.4個(gè)月，唑來磷酸為15.4個(gè)月。與唑來磷酸相比，地舒單抗顯著延遲骨并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間達(dá)6個(gè)月（HR=0.81，P=0.017），并顯著降低首次及隨后骨并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)15%。在肺癌亞組的觀察中[3]，對(duì)于所有肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，地舒單抗較唑來磷酸顯著延長(zhǎng)生存1.2個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%。總的來講，唑來磷酸和地舒單抗都是臨床應(yīng)用中比較廣泛的治療骨轉(zhuǎn)移的藥物，前者為化學(xué)制劑，后者為全人源化的抗體類藥物，兩者的作用機(jī)制不同，帶來的臨床獲益也不同，臨床中可根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行選擇。不良反應(yīng)[4]1）頜骨壞死：治療前需要口腔評(píng)估、定期隨訪，做好自身的口腔護(hù)理。2）低鈣血癥：定期檢測(cè)電解質(zhì)水平，定期復(fù)查心電圖，（除了出現(xiàn)高鈣血癥的患者）每天至少補(bǔ)充鈣（500mg）和維生素D（400IU）。3）流感樣癥狀：多發(fā)生于首次注射3d內(nèi)，可給予解熱鎮(zhèn)痛藥物及激素等對(duì)癥支持治療（比如用藥前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg預(yù)處理）。4）腎不良反應(yīng)：用藥前應(yīng)進(jìn)行腎功能評(píng)估，用藥過程中定期監(jiān)測(cè)腎功能，及早發(fā)現(xiàn)腎臟損傷并盡早予以必要的干預(yù)措施。地舒單抗不經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能下降時(shí)，應(yīng)充分排查其他原因，無需立即調(diào)整地舒單抗的使用劑量。詳見：骨改良藥物安全性管理專家共識(shí)（2021）03放射治療放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。體外放射治療1）治療前評(píng)估患者全身癥狀及其他部位腫瘤情況①患者全身狀況及其他部位腫瘤情況評(píng)價(jià)：a.pS評(píng)分<2分，全身病變穩(wěn)定：較高劑量較長(zhǎng)時(shí)間或?qū)艳D(zhuǎn)移病灶采用SBRT技術(shù)，盡量提高局部控制率；b.PS評(píng)分2分-3分，其他部位進(jìn)展：較低劑量較短時(shí)間，姑息緩解疼痛為主。②骨轉(zhuǎn)移部位：a.承重骨即使無癥狀亦可預(yù)防照射，減少骨不良事件發(fā)生；b.非承重骨其他治療手段緩解疼痛癥狀無效、影響功能，盡早局部放療。2）體外放射治療適應(yīng)證①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能；②選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）；③骨寡轉(zhuǎn)移SBRT治療。3）體外放射治療常用劑量及分割方法①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8Gy/次-10Gy/次）；⑤對(duì)于寡轉(zhuǎn)移或者形成軟組織腫塊的骨轉(zhuǎn)移病灶可適當(dāng)提高放療劑量，包括采用SBRT技術(shù)。4）單次放射及多次放射的適應(yīng)證單次放射適用于：①非中線骨轉(zhuǎn)移；②行動(dòng)不便急需解決骨痛的患者。多次放射適用于：①因其他治療止痛無效因疼痛需要放療的骨轉(zhuǎn)移患者；②有骨折風(fēng)險(xiǎn)患者。對(duì)大多數(shù)無椎體骨或重要結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)移的初治骨轉(zhuǎn)移瘤患者，可推薦單次大劑量放療。但再放療和病理性骨折的發(fā)生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動(dòng)及搬運(yùn)困難的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。放療可常規(guī)聯(lián)合雙膦酸鹽治療，會(huì)增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)放療的敏感性。放射性核素89Sr是骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.5d（在正常骨中為14d），骨組織中射程約3mm，發(fā)射純?chǔ)律渚€，其體內(nèi)代謝特點(diǎn)與鈣相似。腫瘤細(xì)胞破壞骨組織，導(dǎo)致成骨修復(fù)活躍，骨組織代謝增高，89Sr會(huì)濃聚。適應(yīng)證：①經(jīng)臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；②骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者伴骨痛；③白細(xì)胞≥3.5×10/L，血小板≥80×10/L。禁忌證：①骨顯像示轉(zhuǎn)移灶僅為溶骨型冷區(qū)；②嚴(yán)重骨髓、肝腎功能障礙患者；③近期（6周內(nèi)）進(jìn)行過細(xì)胞毒素治療患者。常用劑量及方法：9Sr常用劑量為1.48MBq/k-2.22MBq/kg.成人一般為148MBq/次，3個(gè)月-6個(gè)月后可重復(fù)應(yīng)用。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1min-2min）。注意：該治療發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，且恢復(fù)較慢（約12周）。04外科治療主要部位負(fù)重長(zhǎng)管狀骨手術(shù)適應(yīng)證：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑>2.5cm；4）病變>50%皮質(zhì)；5）完全溶骨；6）負(fù)重下疼痛；7）放療后疼痛。脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛。骨盆：1）髖日即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療。適應(yīng)癥1）預(yù)計(jì)患者可存活3個(gè)月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；3）預(yù)計(jì)外科治療后，患者可獲得較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，甚至能夠立即恢復(fù)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能，有助于進(jìn)一步治療和護(hù)理；4）預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長(zhǎng)的無瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；7）病理骨折風(fēng)險(xiǎn)高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓、或者高風(fēng)險(xiǎn)者。禁忌癥對(duì)于下列因素應(yīng)考慮非手術(shù)治療：1）預(yù)計(jì)生存期短于3個(gè)月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官廣泛轉(zhuǎn)移；4）全身狀況差，有手術(shù)禁忌證。05鎮(zhèn)痛治療主要鎮(zhèn)痛藥物輔助鎮(zhèn)痛藥物抗驚厥類藥物用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。三環(huán)類抗抑郁藥用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，該類藥物也可以改善心情、改善睡眠。激素類藥物對(duì)于肺癌脊柱轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫癥狀的患者具有較好的治療效果，常用藥物包括甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松等。參考文獻(xiàn)[1]北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì),中國(guó)胸外科肺癌聯(lián)盟.肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)(2019版)[J].中國(guó)肺癌雜志,2019,22(4):187-207.[2]HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.Delayingskeletal-relatedeventsinarandomizedphase3studyofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithadvancedcancer:ananalysisofdatafrompatientswithsolidtumors.SupportCareCancer.2014Mar;22(3):679-87.doi:10.1007/s00520-013-2022-1.[3]ScagliottiGV,HirshV,SienaS,etal.Overallsurvivalimprovementinpatientswithlungcancerandbonemetastasestreatedwithdenosumabversuszoledronicacid:subgroupanalysisfromarandomizedphase3study.JThoracOncol.2012Dec;7(12):1823-1829.doi:10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.[4]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療交流分會(huì).骨改良藥物安全性管理專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(6):622-628.DOI:10.3760/cma.j.cn112152?20210413?00312.2023年02月11日
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 骨轉(zhuǎn)移是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，2019年，中國(guó)胸外科肺癌聯(lián)盟制定了肺癌骨轉(zhuǎn)移的專家共識(shí)，筆者將其摘要編譯，與同行分享。1、骨轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率大約為10%-15%，好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端，其中，發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。骨轉(zhuǎn)移包括溶骨型、成骨型和混合型。成骨型骨轉(zhuǎn)移常見于前列腺癌和膀胱癌，約占骨轉(zhuǎn)移的10%。溶骨型骨轉(zhuǎn)移占70%，常見于肺癌和乳腺癌。合并骨轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，統(tǒng)稱為骨相關(guān)不良事件。2、診斷骨掃描與PETCT：是篩查骨轉(zhuǎn)移的主要手段，尤其骨掃描作為篩查的主要手段。兩者對(duì)成骨性病變具有優(yōu)勢(shì)。具有靈敏度高、全身成像等特點(diǎn)，但特異性較差，某些良性骨病變及陳舊性骨折等亦可以導(dǎo)致異常濃聚。PETCT診斷的敏感度及特異性較骨掃描更好。F-FDGPET/CT對(duì)于溶骨及骨髓的轉(zhuǎn)移最為敏感，而F-NaFPET/CT對(duì)于成骨性轉(zhuǎn)移最為敏感，因此選擇恰當(dāng)?shù)娘@像劑對(duì)于骨轉(zhuǎn)移病灶的診斷非常重要。X線：不作為骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢測(cè)手段，其檢測(cè)早期骨轉(zhuǎn)移的靈敏度較低，常比ECT顯示骨轉(zhuǎn)移灶晚3個(gè)月-6個(gè)月。CT或增強(qiáng)CT：較X線具有更好的敏感性及特異性。它可更精確地顯示骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊；評(píng)估骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特點(diǎn)、病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系?？砂葱柽x擇。MRI：具有較好的敏感性及特異性。當(dāng)懷疑骨轉(zhuǎn)移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時(shí)，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。此外，MRI對(duì)骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤(rùn)的首選工具。骨組織活檢：金標(biāo)準(zhǔn)。其他生化標(biāo)記物：可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶(ALP)外，暫不建議臨床常規(guī)使用。3、治療治療原則：全身治療基礎(chǔ)上采取針對(duì)性的局部治療。其中，骨改良藥物(雙磷酸鹽、地舒單抗)及放療是較為常用的針對(duì)性治療。適應(yīng)癥及停藥指征：肺癌患者影像學(xué)檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時(shí)，如無應(yīng)用禁忌證，均推薦應(yīng)用骨改良藥物治療，只存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(LDH或ALP增高)但未確診骨轉(zhuǎn)移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。除非不能耐受該類藥物的不良反應(yīng)或出現(xiàn)禁忌證，推薦至少應(yīng)持續(xù)用藥9個(gè)月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長(zhǎng)期用藥。停藥指征：用藥過程中出現(xiàn)明確與骨改良藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益。另外研究表明患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或骨相關(guān)不良事件時(shí)，繼續(xù)接受唑來膦酸治療，還可以降低再次發(fā)生骨相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過程中即使發(fā)生骨相關(guān)不良事件，仍建議繼續(xù)用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結(jié)果證實(shí)。治療藥物：雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括抑制破骨細(xì)胞活性、抑制破骨細(xì)胞成熟、抑制破骨細(xì)胞功能、抑制破骨細(xì)胞聚集、抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解及破壞。因此能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他骨相關(guān)不良事件。第一代雙膦酸鹽藥物(氯膦酸等)和第二代雙膦酸鹽藥物(帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉)能減輕腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、預(yù)防或延緩骨相關(guān)不良事件和提高患者生活質(zhì)量。第三代雙膦酸鹽藥物唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉在此基礎(chǔ)上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂，用藥方式如下。地舒單抗是特異性靶向核因子κB受體活化因子配體，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。給藥方式為120mg(1支)、皮下(不可靜脈或肌肉給藥)，每4周治療一次。不可與雙磷酸鹽同時(shí)應(yīng)用。不良反應(yīng)：骨改良藥物具有較好的耐受性，主要不良反應(yīng)包括：頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感樣癥狀(骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉痛)。對(duì)于下頜骨壞死而言，拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是下頜骨壞死的主要危險(xiǎn)因素，因此，一旦開始靜脈雙膦酸鹽治療，應(yīng)盡量避免侵入性口腔科操作；對(duì)腎毒性而言，雙磷酸鹽所導(dǎo)致的腎毒性多數(shù)為級(jí)1-2級(jí)并且具有可逆性，年齡＞65周歲、合并使用非甾體抗炎藥、接含順鉑方案治療可能加重?fù)p傷，對(duì)于輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率≥30mL／min)，靜脈輸注唑來膦酸需要根據(jù)血清肌酐清除率進(jìn)行減量，而伊班膦酸和帕米膦酸則無需調(diào)整劑量；對(duì)于低鈣血癥而言，在應(yīng)用雙膦酸鹽治療期間未補(bǔ)充維生素D和口服鈣劑可以使低鈣血癥的發(fā)生率升高5倍-6倍，如果治療前血鈣低于正常水平或腎功能不全均可進(jìn)一步增加低鈣血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此在雙膦酸鹽治療期間應(yīng)注意每日補(bǔ)充適量維生素D和口服鈣劑(500mg/d)，在治療初期和治療期間監(jiān)測(cè)血鈣變化。放療的應(yīng)用：放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。對(duì)經(jīng)化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛。具體如下：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，單次照射(頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8Gy/次．10Gy/次)。核素治療：部分患者放射性核素治療后會(huì)出現(xiàn)明顯的骨髓抑制且恢復(fù)較慢，影響化療等后續(xù)全身治療，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不能優(yōu)先選擇。目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療的常用藥物是89Sr。2023年02月09日308
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率在10%~15%，很多肺癌患者以SREs（骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件）為首發(fā)癥狀，若不及時(shí)處理，患者的生存預(yù)期大大縮短，下面這些診治要點(diǎn)必須引起足夠的重視。關(guān)于肺癌骨轉(zhuǎn)移肺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于脊柱和軀干骨近端，主要是破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變（溶骨型、成骨型和混合型）。骨痛是最主要的癥狀，主要是因?yàn)槟[瘤增大，分泌一些炎癥介質(zhì)及侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織等引起比較嚴(yán)重的疼痛癥狀。1/3患者骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀而無原發(fā)癌表現(xiàn)。約46%的骨轉(zhuǎn)移患者并發(fā)SREs，主要包括病理性骨折（尤其是椎體壓縮或變形）、脊髓壓迫、骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展及高鈣血癥。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷1、X線對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤有一定的特異性，其操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉，是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要診斷工具，但是敏感性不高。2、CT尤其是增強(qiáng)CT對(duì)全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉(zhuǎn)移、MRI禁忌的患者較有價(jià)值，敏感性及特異常較高；能夠精確地顯示骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊。增強(qiáng)CT還有助于顯示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特點(diǎn)及病變與周圍組織之間的關(guān)系。但是CT對(duì)于骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移骨髓質(zhì)的浸潤(rùn)等病變?cè)\斷的敏感性較低。3、MRIMRI的敏感性優(yōu)于全身骨顯像，當(dāng)懷疑骨轉(zhuǎn)移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時(shí)，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。MRI對(duì)骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤(rùn)的首選工具。4、骨掃描（ECT）ECT是肺癌骨轉(zhuǎn)移首選的篩查方法，但不能作為確診依據(jù)。ECT能夠早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶（特別是成骨性），靈敏度高、全身骨組織一次成像不易漏診。其缺點(diǎn)是特異性較低，其他骨病變也可以出現(xiàn)核素濃聚進(jìn)而出現(xiàn)假陽性。5、PET-CTPET-CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性均比較高；不同顯影劑對(duì)不同病灶診斷意義不同。6、骨活檢病理學(xué)骨活檢病理學(xué)診斷是肺癌骨轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)。如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應(yīng)積極進(jìn)行活檢。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或延緩病理性骨折等SREs。綜合治療方式包括：肺癌的系統(tǒng)治療、放療、手術(shù)、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。1、放射治療：放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。近年來，放射性核素治療肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床應(yīng)用增多，腫瘤細(xì)胞破壞骨組織，導(dǎo)致成骨修復(fù)活躍，骨組織代謝增高，89Sr會(huì)濃聚。89Sr是骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.5d（在正常骨中為14d），骨組織中射程約3mm，發(fā)射純?chǔ)律渚€。對(duì)于部分病理性骨折或即將發(fā)生骨折的患者需行外科手術(shù)治療，改善患者生活質(zhì)量。2、藥物治療藥物治療推薦雙膦酸鹽和地舒單抗用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療。肺癌患者影像學(xué)檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時(shí)，如無應(yīng)用禁忌證，均推薦應(yīng)用骨改良藥物治療，只存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP增高）但未確診骨轉(zhuǎn)移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。雙膦酸鹽類藥物目前已發(fā)展至第三代，第三代雙膦酸鹽延長(zhǎng)了側(cè)鏈，藥物活性進(jìn)一步增強(qiáng)，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸鈉和環(huán)狀結(jié)構(gòu)的唑來膦酸。第三代雙磷酸鹽藥物（唑來膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉）除能減輕癥狀，還能降低骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂。地舒單抗通過與RANKL結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞表面受體RANK及其下游信號(hào)通路的激活，使破骨細(xì)胞前體分化受損，從而使破骨細(xì)胞的增殖和功能受損甚至凋亡。在地舒單抗對(duì)比唑來磷酸的III期注冊(cè)臨床244研究中，共納入1597名實(shí)體瘤患者，隨機(jī)接受每月一次皮下注射地舒單抗120mg或靜脈注射唑來磷酸4mg。在肺癌亞組的觀察中，對(duì)于所有肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，地舒單抗較唑來磷酸顯著延長(zhǎng)生存1.2個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%。補(bǔ)充：骨改良藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng)？藥物性頜骨壞死是一種因?yàn)橹委燁M骨以外的疾病需要使用雙膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物后而發(fā)生的嚴(yán)重頜骨壞死并發(fā)癥，發(fā)生率為1%～9%。藥物性頜骨壞死多發(fā)生于下頜骨（約2/3以上），約1/4發(fā)生于上頜骨，也可上下頜骨同時(shí)累及。治療前需要口腔評(píng)估、定期隨訪，做好自身的口腔護(hù)理。注意低鈣血癥的發(fā)生，雖然中國(guó)人群骨改良藥物引起的低鈣血癥發(fā)生率低于國(guó)外人群，但仍需重視。治療過程中應(yīng)盡早補(bǔ)鈣并定期監(jiān)測(cè)血清鈣或鈣離子含量，避免嚴(yán)重低鈣血癥的發(fā)生。流感樣癥狀相對(duì)其他不良反應(yīng)發(fā)生率高，但多為一過性，且通過對(duì)癥處理可明顯緩解，必要時(shí)可予以預(yù)防用藥。關(guān)注骨改良藥物引起的腎功能不全。用藥前應(yīng)進(jìn)行腎功能評(píng)估，用藥過程中定期監(jiān)測(cè)腎功能，及早發(fā)現(xiàn)腎臟損傷并盡早予以必要的干預(yù)措施。地舒單抗不經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能下降時(shí)，應(yīng)充分排查其他原因，無需立即調(diào)整地舒單抗的使用劑量。參考文獻(xiàn)1、北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì),中國(guó)胸外科肺癌聯(lián)盟.肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)(2019版)[J].中國(guó)肺癌雜志,2019,22(4):187-207.2、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療交流分會(huì).骨改良藥物安全性管理專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(6):622-628.2023年02月08日226
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郭旭峰副主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 胸外科 2022年1月26日，我臨時(shí)起意寫了個(gè)帖子，即《用4句話來總結(jié)肺癌外科治療的20年發(fā)展》。原來開大刀，現(xiàn)在打小洞；原來治病重，現(xiàn)在治病初；原來只能手術(shù)，現(xiàn)在不用手術(shù)；原來不能手術(shù)，現(xiàn)在可以手術(shù)。從開大刀到打小洞，是講微創(chuàng)。從治病重到治病初，是講CT篩查下的磨玻璃肺癌。后兩句話，初看有些拗口，實(shí)際上，是在靶向和免疫充分發(fā)展后，外科手術(shù)指征的變化。今天我們聊聊最后一句話，即原來不能手術(shù)，現(xiàn)在可以手術(shù)的情況。專業(yè)的說法就是：局部晚期不可切除非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療。01什么叫不可切除肺癌？在講這個(gè)話題之前，我們首先要理解什么叫不可切除肺癌。很多人可能會(huì)問，不可切除，是不是外科水平不夠？其實(shí)不是。不可切除，其實(shí)是不建議手術(shù)切除的意思，英文叫unresectable。到了這個(gè)階段的肺癌，再去強(qiáng)行做手術(shù)，沒有治療意義，做手術(shù)只能帶來創(chuàng)傷，卻沒有任何效果，因此不推薦做手術(shù)，所以不可切除。所以局部晚期不可切除指的就是，雖然病灶局限在局部，沒有發(fā)生其他臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但卻合并多處的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2或N3)?；\統(tǒng)而言，大致就是下圖中的標(biāo)紅框人群。02不可切除肺癌的主流治療方案在過去，肺癌一旦被判定為不可切除，就基本喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，也因此，放化療成為他們的最佳治療方案。但在多年的摸索治療下，即便是在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，基于最嚴(yán)格的患者篩選，這個(gè)群體的治療效果依然難以令人滿意。2017年，上發(fā)表了一項(xiàng)多中心臨床研究，即CAMS研究。這個(gè)研究是由國(guó)內(nèi)著名肺癌專家王綠化教授牽頭，在2007年至2011年間，總共計(jì)入191例III期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者符合入組條件并完成治療。最終發(fā)現(xiàn)，即便采用最優(yōu)化的放化療手段，這部分人群也只能實(shí)現(xiàn)41.1%的3年生存率和23.3個(gè)月的平均生存時(shí)間。這就是同步放化療的天花板，也是在過去只有放療和化療兩種治療手段時(shí)所能取得的最佳成績(jī)。非常有限，非常慘淡，也非常令人絕望。03新的治療帶來新的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)回望多年以前，當(dāng)初懵懵懂懂的我進(jìn)入肺癌治療領(lǐng)域，從未想過這個(gè)曾經(jīng)令人絕望的疾病能有今天的治療數(shù)據(jù)。而這背后的飛躍，離不開不斷開發(fā)的全新治療手段，包括2009年以后的靶向治療和2014年以后的免疫治療。如果說靶向治療是精準(zhǔn)治療，可以有效地消滅腫瘤細(xì)胞，那免疫治療就是針對(duì)腫瘤細(xì)胞展開的全面圍剿?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，肺癌細(xì)胞具有很好的偽裝技巧，可以成功地逃脫人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。而免疫治療的目的，就是為了揭下肺癌這層狡猾的偽裝外皮，讓它能夠被人體的免疫系統(tǒng)所識(shí)別。因此，免疫治療一旦發(fā)揮作用，身體的免疫細(xì)胞就會(huì)大量聚集在腫瘤組織內(nèi)，從而對(duì)腫瘤組織進(jìn)行全面撲殺。此時(shí)，為了更好地評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞的死亡情況，一般會(huì)采用病理學(xué)上腫瘤殘余率進(jìn)行量化分析，并由此出現(xiàn)了MPR和PCR兩個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)。MPR，是majorpathologicalreaponse的簡(jiǎn)稱，即主要病理緩解，意味著腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞比例≤10%。PCR，是pathologicalcompleteresponse的簡(jiǎn)稱，即完全病理緩解，意味著腫瘤床沒有腫瘤細(xì)胞殘留?？梢钥吹?，無論是MPR還是PCR，都是治療有效的重要標(biāo)志。那為什么在過去沒有這樣的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)呢？原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)檫^去的治療效果太差了，根本就誕生不了這樣的標(biāo)準(zhǔn)。04免疫治療帶來的的III期治療新方法2022年， 上發(fā)表了一個(gè)II期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，分析了術(shù)前免疫治療對(duì)可切除IIIA~IIIB期非小細(xì)胞肺癌的效果（NADIM研究）。方案設(shè)計(jì)是，所有患者在進(jìn)入研究后，先做3次治療，然后再做手術(shù)。研究納入了86名患者，其中57名采用免疫聯(lián)合化療，而29名采用單純化療的方案。最終分析手術(shù)切除標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，在免疫治療的加持下，殺滅腫瘤的效果得到了顯著的提升。免疫聯(lián)合化療組患者實(shí)現(xiàn)MPR的比例高達(dá)52.6%，是單純化療組的4倍（13.8%）。免疫聯(lián)合化療組患者實(shí)現(xiàn)PCR的比例高達(dá)36.8%，是單純化療組的6倍（6.9%）。05不可切除→可切除前文的數(shù)據(jù)彰顯了免疫聯(lián)合化療的縮瘤效果，而強(qiáng)效的縮瘤作用則為不可切除非小細(xì)胞肺癌重獲手術(shù)機(jī)會(huì)提供了重要契機(jī)。但是，要針對(duì)初始不可切除肺癌開展手術(shù)，依然還有兩個(gè)問題需要解答：第一、在免疫聯(lián)合化療的新輔助治療后開展手術(shù)，是否安全？第二、在免疫聯(lián)合化療的新輔助治療后開展手術(shù)，效果如何？Q1在免疫聯(lián)合化療的新輔助治療后開展手術(shù)，是否安全？2021年， 上刊載了一項(xiàng)研究，回顧性分析了上海胸科醫(yī)院18個(gè)月的診療病例，從中篩選了31名腫瘤初始評(píng)估為不可切除狀態(tài)，但是接受免疫治療后腫瘤明顯退縮而接受手術(shù)治療的患者，最終，所有患者均在術(shù)后實(shí)現(xiàn)了良好的恢復(fù)。病理分析顯示，有12名患者實(shí)現(xiàn)了至少M(fèi)PR級(jí)別的病理緩解，并有15例出現(xiàn)了病理降級(jí)。2021年12月， 上刊載了另一項(xiàng)研究，回顧性分析了美國(guó)和歐洲兩個(gè)醫(yī)療中心的治療經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)即便針對(duì)初始不可切除的肺癌患者，在進(jìn)行免疫治療后，依然有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)良好轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療，手術(shù)安全性良好。Q2在免疫聯(lián)合化療的新輔助治療后開展手術(shù)，效果如何？2022年3月，<外科學(xué)年鑒（AnnSurg）>上發(fā)表了一項(xiàng)研究，回顧性分析了2018年5月至2020年8月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受免疫聯(lián)合化療的51例初治IIIB期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，最終有31名患者在治療實(shí)現(xiàn)有效降期后進(jìn)行了轉(zhuǎn)化手術(shù)。其中，10名患者實(shí)現(xiàn)了MPR級(jí)別的病理緩解（32.3%），71%的患者觀察到治療后的降期。最終，在進(jìn)行生存分析時(shí)，作者將整組人群分為3組，即手術(shù)組、未手術(shù)但治療有反應(yīng)組和未手術(shù)且治療無反應(yīng)組，數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)組患者生存期最長(zhǎng)，中位無疾病生存時(shí)間達(dá)到27.5月，顯著高于其他患者。那么，什么情況下的手術(shù)療效最好？2022年12月， 上的一項(xiàng)研究進(jìn)一步回答了這個(gè)問題。研究納入2018年1月1日到2021年3月30日期間，在廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受術(shù)前免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者共115例。分析發(fā)現(xiàn)，通過手術(shù)并實(shí)現(xiàn)至少M(fèi)PR級(jí)別病理緩解的患者，治療效果更好。而進(jìn)一步的分析顯示，接受3個(gè)及以上治療周期的患者，更容易在治療后實(shí)現(xiàn)MPR級(jí)別的病理緩解。這說明，在有效的治療方案下，還需要充分的反應(yīng)時(shí)間，才更有助于達(dá)到最佳的治療效果。06寫在最后針對(duì)III期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者的治療方案變遷，應(yīng)該有幾件大事。其一??在綜合治療手段匱乏的年代，我們用數(shù)據(jù)證明，直接手術(shù)并不能為該群體帶來更好的治療效果，從而將整個(gè)群體的治療引入更加安全的同步放化療模式。其二??在免疫治療誕生以后，由阿斯利康公司主導(dǎo)的Pacific隨機(jī)對(duì)照臨床，首次向全世界證明，該群體在同步放化療的基礎(chǔ)上加用免疫維持治療，能夠進(jìn)一步改善總?cè)巳旱闹委熜Ч?。在該?xiàng)研究中，單純同步放化療的中位無進(jìn)展生存時(shí)間僅僅只有5.6月，而在放化療結(jié)束以后加用免疫維持治療則可以把這個(gè)時(shí)間延長(zhǎng)到16.8個(gè)月。其三??在免疫聯(lián)合化療的治療模式下，III期不可切除肺癌在強(qiáng)效縮瘤后，具備了重新手術(shù)的可能性。在有限的證據(jù)條件下，為這個(gè)群體開展手術(shù)展示出良好的安全性和優(yōu)越的治療效果。2022.3，<外科學(xué)年鑒>小樣本研究，接受手術(shù)中位無進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到27.5月；2022.12， 小樣本研究，接受手術(shù)中位無進(jìn)展生存時(shí)間，在實(shí)現(xiàn)MPR級(jí)緩解群體為23.6月，而未實(shí)現(xiàn)MPR級(jí)別緩解群體為18.1月。免疫治療搭配化療帶來的強(qiáng)效縮瘤和全面撲殺效果，為這塊曾經(jīng)的硬骨頭帶來了重新手術(shù)的機(jī)會(huì)，也帶來了更多治愈的希望。所以，在免疫治療的全新時(shí)代下，針對(duì)III期不可切除的這部分肺癌患者人群，我們需要改變戰(zhàn)術(shù)，制定出個(gè)性化的周密作戰(zhàn)方案。先用免疫聯(lián)合化療的方案識(shí)別出潛伏的敵人，并縮小包圍圈，逐個(gè)包圍，以小火力進(jìn)行第一輪攻擊，以期削弱敵人的戰(zhàn)斗實(shí)力。待第一步取得成功后，再用手術(shù)的方案進(jìn)行大火力猛攻，立求全面殲滅，不給腫瘤留下生存機(jī)會(huì)。正所謂不入虎穴，焉得虎子？肺癌的治療，有時(shí)候也需要迂回曲折，慢慢靠近虎穴，先小火慢攻，再直搗黃龍，從而取得最終的勝利。 2023年02月08日241
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2015年有61.02萬患者因肺癌致死，且5年生存率不到20%。在臨床診治過程中，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（LM），往往伴隨其他部位轉(zhuǎn)移。因此，規(guī)范肺癌肝轉(zhuǎn)移整體治療策略將直接影響患者的生存。本文將闡述目前肺癌肝轉(zhuǎn)移的治療手段并探討最佳合理的治療方案。01手術(shù)治療關(guān)于肺癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)醫(yī)治模式仍存在爭(zhēng)議。有研究證實(shí)，一些患者經(jīng)手術(shù)治療獲益，術(shù)后5年生存率達(dá)20%至37%。NCCN指南將手術(shù)列為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺癌患者可選的治療方式之一。在一項(xiàng)對(duì)10例初診為肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的小型研究中，Brouquet等人報(bào)道同時(shí)進(jìn)行手術(shù)安全可行。同樣，Nagashima等報(bào)道了肺癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)后62個(gè)月患者仍存活并無復(fù)發(fā)，這是肺癌肝轉(zhuǎn)移成功手術(shù)治療的首例報(bào)道。該報(bào)告表明，切除肺癌肝轉(zhuǎn)移灶可提供長(zhǎng)期生存的可能性，并建議對(duì)臨床孤立性轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)治療。然而，Ileana等在2010年報(bào)告了2例部分肝切除的非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者有不同的結(jié)局，提示肺癌肝轉(zhuǎn)移行肝臟切除術(shù)治療手段仍有待商榷。因此，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的討論，更加謹(jǐn)慎地選擇出可從肝臟手術(shù)中獲益的患者。02立體定向放射治療（SBRT）最近，有研究證明SBRT治療LM是安全有效的，兩年總生存率為30%～83%。SBRT在肺癌肝轉(zhuǎn)移治療中似乎已經(jīng)確立，但僅有前瞻性小樣本I/II期試驗(yàn)和稍大的回顧性報(bào)告發(fā)表。肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目不超過5且腫瘤直徑小于6cm，SBRT可用于肺癌肝轉(zhuǎn)移患者。而Milano等人提出SBRT治療后肝臟常出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移。因此，可能需將SBRT與全身治療手段結(jié)合。一項(xiàng)納入29例患者的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)［單純化療對(duì)比SBRT聯(lián)合化療治療有限轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）］，SBRT加化療組無進(jìn)展生存期（PFS）為9.7個(gè)月，較單純化療組3.5個(gè)月顯著延長(zhǎng)。類似的，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)局部晚期和轉(zhuǎn)移性的NSCLC接受Pembrolizumab之前曾接受過任何放療的患者中，PFS和總生存期（OS）中位數(shù)有所改善。但是，治療方式的最佳組合仍需進(jìn)一步探討。03局部消融技術(shù)3.1射頻消融（RFA）RFA微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)對(duì)LM患者的臨床處理有積極影響，并可提高抗腫瘤的免疫能力。在最近的文獻(xiàn)綜述中，顯示RFA完全消融的比率在58%-95%，且常作為輔助治療方式之一。Tseng等人回顧性分析了673例肺腺癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示接受RFA治療的患者比未接受RFA治療的患者具有更長(zhǎng)的OS。如果在全身治療基礎(chǔ)上行RFA治療，則可獲得長(zhǎng)期生存。因此，建議對(duì)有少量LM結(jié)節(jié)的患者，除全身治療外，還應(yīng)考慮RFA。類似的，林淑芝等人在探討超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價(jià)值中，提出對(duì)非手術(shù)適應(yīng)證LM患者超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療相對(duì)安全有效，短期內(nèi)可產(chǎn)生局部控制肝轉(zhuǎn)移癌的活性。因而，在臨床治療中需結(jié)合患者實(shí)際情況，采用RFA聯(lián)合其他多種治療方式來延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量。當(dāng)然，對(duì)于治療較大的肝轉(zhuǎn)移病灶可能會(huì)涉及其他技術(shù)，如正在開發(fā)的微波技術(shù)。3.2微波消融（MWA）MWA與RFA比較具備許多優(yōu)勢(shì)，是一種通過微波能量傳導(dǎo)產(chǎn)生熱量達(dá)到使腫瘤壞死的方式。其目的是將原發(fā)不可切除的疾病轉(zhuǎn)化為可切除的或最佳的無腫瘤狀態(tài)。超聲引導(dǎo)下微波消融的早期經(jīng)驗(yàn)報(bào)道了臨床成功消融率為100%。一項(xiàng)小型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了微波消融和切除術(shù)治療可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤的療效，顯示出2種療法之間生存率相當(dāng)，且微波消融術(shù)中出血量更低。類似的，艾冬梅等人對(duì)100例肺癌肝轉(zhuǎn)移癌患者行MWA醫(yī)治的療效分析，顯示微波消融對(duì)肺癌肝轉(zhuǎn)移的醫(yī)治成果好，并提示原發(fā)灶的位置和數(shù)目是轉(zhuǎn)移性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)要素。當(dāng)然，我們仿佛也可將MWA結(jié)合手術(shù)治療來增加肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的治愈率，改善患者生存價(jià)值。04化學(xué)治療4.1全身化療全身化療是肺癌肝轉(zhuǎn)移的一線治療方案，但由于肝臟參與治療晚期肺癌的幾種常用的細(xì)胞毒性藥物的活化或代謝，化療的效果不佳。王森等討論并分析了肺癌患者出現(xiàn)LM后采取手術(shù)、單純?nèi)砘煛⑷砘熉?lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞三種療法的療效。顯示單純?nèi)砘熃M總緩解率僅為11.8%，中位PFS僅5.9個(gè)月。而陳瓏等分析并評(píng)估了9例經(jīng)過伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療的依托泊苷方案化療失敗后的小細(xì)胞肺癌LM患者的療效和安全性。顯示9例患者化療后肝功能均得到改善，有效率33.3%（3/9），中位PFS為12個(gè)月。這個(gè)研究提醒我們伊立替康聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠緩解腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的肝損傷，是一種有效的方案。類似的，在Heist等進(jìn)行的抗體偶聯(lián)藥物Salverizumab（IMMU-132）治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的單臂多中心試驗(yàn)中，共54例患者中合并肝轉(zhuǎn)移16例，顯示中位緩解時(shí)間6.0個(gè)月，臨床獲益率43%。表明IMMU-132在預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中可誘導(dǎo)持久的反應(yīng)。因此，對(duì)于肺癌肝轉(zhuǎn)移的治療，這或許是可以嘗試的新策略。當(dāng)然，如果在全身治療的基礎(chǔ)上接受局部治療，或許可進(jìn)一步獲得長(zhǎng)期生存。張誠勝等探討了70例肺癌LM患者分別通過靜脈化療和靜脈化療聯(lián)合無水酒精瘤內(nèi)注射治療的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠明顯提高肺癌LM患者的近期療效和長(zhǎng)期生存狀況，且不良反應(yīng)可以耐受。4.2肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）據(jù)報(bào)道，TACE針對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的治療獲得較好療效，顯示出8.6個(gè)月以上的平均生存時(shí)間。但栓塞后會(huì)使側(cè)支循環(huán)及新生毛細(xì)血管形成，導(dǎo)致血液中化療藥物的濃度減小，影響治療效果。因此，有人提出TACE聯(lián)合RFA的治療方案。2016年劉翔鷙等通過對(duì)68例肺癌LM患者比較了行動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療和單純行動(dòng)脈化療栓塞治療臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組術(shù)后緩解率及1、2、3年生存率顯著高于單純治療組?；蛟S我們可以推斷對(duì)于直徑較大的LM病灶，可以先用消融術(shù)減小腫瘤負(fù)荷，而后再用動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，來進(jìn)一步提高療效。類似的，薛明月等在2017年探討了雙重介入治療肺癌LM患者的療效和安全性，顯示在64例患者中，采用選擇性動(dòng)脈造影給予肺肝雙重介入化療比全身靜脈化療的患者的預(yù)后方面明顯得到改善。似乎表明對(duì)于肺癌LM患者采取雙重介入治療是一種可行的臨床治療方法。05靶向治療許多研究證實(shí)EGFR陽性的晚期NSCLC患者能夠接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的一線治療，可獲得10個(gè)月的PFS和超過22個(gè)月的OS。然而，對(duì)于肺腺癌伴L(zhǎng)M患者的療效并不清楚。有研究表明具有EGFR突變的患者往往具有同步LM的傾向。雖然初發(fā)時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者的PFS和OS較無肝轉(zhuǎn)移患者短，他們也可從EGFR-TKIs的治療中受益。同樣的，在部分報(bào)道中提出對(duì)于靶向治療期間發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可在局部治療的同時(shí)繼續(xù)行靶向治療。早期的臨床資料顯示EFGR-TKIs主要在肝臟代謝，推測(cè)藥物過度暴露可能導(dǎo)致肝功能障礙LM患者EGFR-TKIs療效更高。CASTANON等通過對(duì)236例IV期NSCLC患者的回顧性分析，指出用EGFR-TKIs一線治療EGFR突變NSCLC肝轉(zhuǎn)移患者可能會(huì)逆轉(zhuǎn)其預(yù)后。而Zhu等在2016年也報(bào)道了1例用?？颂婺嶂委烢GFR突變的肺癌肝轉(zhuǎn)移患者，在6個(gè)月內(nèi)LM達(dá)到完全緩解。據(jù)我們所知，這是首次記錄行根治性肺癌切除術(shù)后出現(xiàn)LM接受?？颂婺嶂委煹姆切〖?xì)胞肺癌患者的成功案例。仿佛證明EGFR-TKIs治療肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效，也間接闡明肺癌的切除可能導(dǎo)致EGFR-TKIs的更高療效。然而，絕大部分患者在EGFR-TKIs治療后會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥性。因此，有人提出應(yīng)用VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）靶向藥物貝伐珠單抗注射液，在抑制腫瘤血管生成的同時(shí)聯(lián)合化療的方案治療EGFR-TKIs治療產(chǎn)生耐藥肺腺癌肝轉(zhuǎn)移所致的高膽紅素血癥，且獲得了3個(gè)月的PFS。我們或許可考慮針對(duì)類似患者采取這種治療策略。當(dāng)然，這些僅是個(gè)案報(bào)道，還需要進(jìn)一步的研究探索來證明這些假定。06免疫治療最近，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PDL-1）抑制劑為晚期肺癌患者提供了新的治療選擇。Nivolumab是第一個(gè)被批準(zhǔn)為二線治療晚期NSCLC的PD-1抑制劑。在一項(xiàng)Nivolumab治療轉(zhuǎn)移性肺癌療效和安全性分析中，顯示出3.7個(gè)月的PFS和7.8個(gè)月中位OS。而對(duì)于肺癌肝轉(zhuǎn)移免疫治療仍在探索中，Ricciuti等報(bào)道了首例經(jīng)Nivolumab二線治療肺癌肝轉(zhuǎn)移患者產(chǎn)生長(zhǎng)期應(yīng)答的病例，顯示Nivolumab對(duì)于晚期NSCLC是一種有效的治療方法，甚至在停藥6個(gè)月后療效持續(xù)存在。在兩項(xiàng)Nivolumab與多西他賽治療晚期NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)中雖然也顯示出Nivolumab比標(biāo)準(zhǔn)多西他賽化療更高的療效，但VOKES等通過對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中，報(bào)告了3年的隨訪結(jié)果，卻提示合并LM患者的預(yù)后較差。FUNAZO等也有類似報(bào)道，在肝轉(zhuǎn)移NSCLC患者中觀察到免疫治療反應(yīng)降低和PFS縮短。并提示LM與侵襲性腫瘤邊緣處CD8+T細(xì)胞密度降低相關(guān)，這是一種與PD-1反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞特征。雖然這些確證研究正在進(jìn)行中，但不應(yīng)因LM的存在將患者從PD-1治療中排除。事實(shí)上，即使在這組患者中的反應(yīng)率也超過了報(bào)道的其他療法的反應(yīng)率。綜上所述，肺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差。目前多數(shù)單一治療方法都有一定局限性且長(zhǎng)期療效不佳，但綜合治療往往能夠提高療效。因此，需要進(jìn)一步的研究來改善患者選擇，闡明最佳治療方案，并更好地確定治療相關(guān)毒性。節(jié)選自：ModernOncology2019,27（12）：2200-2203.2023年02月07日231
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 隨著肺結(jié)節(jié)檢出率越來越高，相信很多人腦袋里都打滿了問號(hào)，肺結(jié)節(jié)是什么？肺結(jié)節(jié)是肺癌嘛？肺結(jié)節(jié)怎么治療？你是不是有很多想不明白，越想越焦慮？這篇文章，小編來幫你來回答這些問題！1、什么是肺結(jié)節(jié)？???肺結(jié)節(jié)為肺部里影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影；如果病灶直徑>3cm則稱為肺腫塊。肺結(jié)節(jié)根據(jù)結(jié)節(jié)的密度可以分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)分部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)（mGGO）和純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGO)。2、什么是肺磨玻璃結(jié)節(jié)(GGO)？???磨玻璃結(jié)節(jié)是指CT影像上表現(xiàn)為邊界清楚或不清楚的云霧狀密度增高影，其增高的密度尚不能掩蓋肺里面的血管和支氣管。樣子看起來像病變的肺部蒙上一層磨砂玻璃，故而叫磨玻璃結(jié)節(jié)。其中包含有實(shí)行成分又有磨玻璃密度的結(jié)節(jié)為混合磨玻璃結(jié)節(jié)。3、肺結(jié)節(jié)跟打疫苗有關(guān)嘛？????近期網(wǎng)絡(luò)上一直熱議肺結(jié)節(jié)跟打了某疫苗有關(guān)，其實(shí)肺結(jié)節(jié)發(fā)病率并不是最近這三年才開始增多。2018年發(fā)布的肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)就指出無癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查中，北美、歐洲及東亞地區(qū)肺結(jié)節(jié)的發(fā)病率分別為23%、29%、35.5%，東亞地區(qū)發(fā)病率35.5%相當(dāng)于你身邊中有三分之一的人有肺結(jié)節(jié)，10個(gè)人中3個(gè)有肺結(jié)節(jié)，這么說就明白身邊為什么那么多人有肺結(jié)節(jié)了吧?，F(xiàn)在肺結(jié)節(jié)發(fā)病率高有多方面的原因：1、人們對(duì)健康體檢越來越重視，以前體檢基本是照X片（發(fā)現(xiàn)不了小的肺結(jié)節(jié)），現(xiàn)在普遍用胸部CT，人群體檢的比例增多加上CT的普及使得檢查出來的肺結(jié)節(jié)比以往多得多。2、醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以往使用的螺旋CT層厚約為3mm，有些小結(jié)節(jié)會(huì)被漏掉，現(xiàn)在的CT層厚為1mm，理論上說1mm的結(jié)節(jié)都可以被掃到。另外以往的CT片是人工眼睛去找肺結(jié)節(jié)，很多小結(jié)節(jié)人眼發(fā)現(xiàn)不了，現(xiàn)在是AI識(shí)別閱片，幾秒內(nèi)2-3mm的結(jié)節(jié)都可以全部被識(shí)別出來。3、遺傳和基因變異，亞洲人種的肺結(jié)節(jié)檢出率要高很多，這跟基因有一定的關(guān)系。當(dāng)然肺結(jié)節(jié)還有很多其他的因素，包括人口老齡化、空氣污染、油煙等等。????把肺結(jié)節(jié)歸因于某疫苗其實(shí)就跟我們把本命年發(fā)生的所有不幸事件都?xì)w因于本命年一樣，是一個(gè)偽科學(xué)問題。4、為什么會(huì)得磨玻璃結(jié)節(jié)？????很多人查出磨玻璃結(jié)節(jié)后都會(huì)問同樣一個(gè)問題，我是一個(gè)良好市民，無不良嗜好，不抽煙、不喝酒，平時(shí)身體沒有什么不舒服，為什么我會(huì)得肺結(jié)節(jié)？????肺結(jié)節(jié)的病因目前來說仍然不明確，現(xiàn)在認(rèn)為是一個(gè)多因素原因造成的，包括吸煙（二手煙）、油煙、空氣污染、肺部感染、職業(yè)暴露以及其他肺部疾病、遺傳和基因變異等等。5、磨玻璃結(jié)節(jié)為何被高度重視？????華西醫(yī)院李為民教授在《肺部結(jié)節(jié)的診斷及處理進(jìn)展》里指出單純性磨玻璃樣肺結(jié)節(jié)（pGGN）的惡性比例可達(dá)59%～73%，伴有實(shí)性成分的GGN（mGGN）惡性比例可高達(dá)80%以上。也就是肺結(jié)節(jié)中磨玻璃結(jié)節(jié)是惡性的比例更高，而表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的肺癌往往是早期，大部分患者切除后可以達(dá)到治愈并長(zhǎng)期生存，符合腫瘤的早診斷、早治療，所肺磨玻璃結(jié)節(jié)在臨床上被高度重視。6、磨玻璃結(jié)節(jié)都是肺癌嗎？???生活中很多人查出肺磨玻璃結(jié)節(jié)后就惶惶不可終日，大家不要談到肺結(jié)節(jié)就色變，肺磨玻璃結(jié)節(jié)不一定都是惡性的，如下圖，肺部炎癥、過敏性病變、出血、纖維化等均可表現(xiàn)為肺磨玻璃影。比如外傷后檢查出來的磨玻璃結(jié)節(jié)不要急于下結(jié)論及處理，這有可能是肺部的小血管破裂造成的。7、怎么知道結(jié)節(jié)是惡性還是良性？????如何判斷肺結(jié)節(jié)良惡性無疑是我們關(guān)注的重中之重，我們可以從外觀評(píng)估和探查內(nèi)涵兩個(gè)角度初步判斷肺結(jié)節(jié)的良惡性，包括結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、邊緣及瘤-肺界面、內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征及隨訪的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)節(jié)的良惡性沒有一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生都不會(huì)鑒別，更別說你們這些沒有閱片經(jīng)驗(yàn)的朋友了。所以專業(yè)的事情交給專業(yè)的人做，讓專業(yè)的醫(yī)生去給你們分析這個(gè)問題。8、發(fā)現(xiàn)肺磨玻璃結(jié)節(jié)怎么辦？????這個(gè)問題同樣也是交給專業(yè)的醫(yī)生，一般來說會(huì)根據(jù)結(jié)節(jié)的大小、影像學(xué)征象判斷結(jié)節(jié)的良惡性，要么手術(shù)要么進(jìn)行隨訪觀察，如果隨訪動(dòng)態(tài)觀察磨玻璃結(jié)節(jié)增大、或者實(shí)行成分增多一般考慮是惡性的可能性大，一般會(huì)建議進(jìn)行手術(shù)切除。如果想自己多了解的可以看看Fleischner學(xué)會(huì)肺結(jié)節(jié)處理指南，利用某度看病算了！9、醫(yī)生讓我定期觀察，結(jié)節(jié)會(huì)突然長(zhǎng)大嘛？???一般來說磨玻璃結(jié)節(jié)即使是惡性的也是一種惰性癌，生長(zhǎng)緩慢，臨床上用肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間來衡量腫瘤的生長(zhǎng)速度。體積倍增時(shí)間指腫瘤體積增長(zhǎng)一倍所耗費(fèi)的時(shí)間，代表腫瘤細(xì)胞的活躍程度和侵襲力。有數(shù)據(jù)表面實(shí)性肺結(jié)節(jié)，平均倍增時(shí)間為149天；純磨玻璃結(jié)節(jié)，平均倍增時(shí)間為813天；混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，平均倍增時(shí)間為457天。對(duì)于實(shí)性肺結(jié)節(jié)，隨訪2年以上未見增大，良性可能大；對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)，因?yàn)楸对鰰r(shí)間長(zhǎng)，隨訪時(shí)間要大于2年，甚至建議長(zhǎng)期隨訪。所以一般的結(jié)節(jié)在隨訪中不會(huì)突然長(zhǎng)大發(fā)展成晚期肺癌。10、檢查出肺磨玻璃結(jié)節(jié)還需要做哪些檢查？10-1是否需要做PET-CT檢查？????在臨床上經(jīng)常會(huì)遇到很多患者做CT發(fā)現(xiàn)肺磨玻璃結(jié)節(jié)后接著去做PET-CT，首先不是說做PET-CT檢查不可以，而是不推薦，因?yàn)榧僄GO的SUV攝取值一般都比較低，臨床上一般情況下SUV值大于2.5才考慮是惡性的可能，而純GGO的PET-CT報(bào)告一般提示結(jié)節(jié)輕度代謝增高，結(jié)果的參考意義不大，診斷價(jià)值不高，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生從CT影像上就大概可以判斷出結(jié)節(jié)的好壞。第二個(gè)是PET-CT檢查比較貴，一次大概7000-8000元，醫(yī)保是不報(bào)銷的，不差錢、想做全檢查的可以考慮。（ps：實(shí)性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)較大需要評(píng)估有沒有轉(zhuǎn)移的還是可以做的。10-2是否需要做增強(qiáng)CT檢查？???跟PET-CT檢查一樣，增強(qiáng)CT對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值不高，因?yàn)槟ゲＡЫY(jié)節(jié)即使是惡性的，它的血管供應(yīng)還不夠豐富，達(dá)不到增強(qiáng)的程度，隨診觀察一般不需要做增強(qiáng)CT。但是結(jié)節(jié)與血管關(guān)系密切、需要評(píng)估有無轉(zhuǎn)移、肺段或肺葉切除術(shù)前需要查看有無血管變異的是需要做增強(qiáng)CT的。10-3為什么推薦高分辨率螺旋CT？????前面我們提到結(jié)節(jié)的增多一方面是薄層CT的使用，使得很多比較小的結(jié)節(jié)都被檢測(cè)出來。高分辨率螺旋CT就像是高清電視，可以提供結(jié)節(jié)的很多細(xì)節(jié)，比如結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、邊緣及瘤-肺界面、內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征等，讓我們更好的判斷結(jié)節(jié)的好壞。另外建議大家隨訪的時(shí)候盡量定點(diǎn)在同一家醫(yī)院做CT，這樣可以前后對(duì)比，提供結(jié)節(jié)的動(dòng)態(tài)觀察。10-4腫瘤標(biāo)志物檢查對(duì)于GGO評(píng)估有用嗎？????大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)純GGO良惡性的判斷意義不大，大部分純GGO患者的腫瘤標(biāo)志物不會(huì)增高，或者輕度升高但達(dá)不到診斷意義的閾值。對(duì)于我個(gè)人來說，住院患者腫瘤標(biāo)志物檢查的意義更多在于腫瘤篩查，因?yàn)楹芏嗷颊邲]有過健康體檢，且多原發(fā)腫瘤的患者也不少，這時(shí)候做一個(gè)腫瘤標(biāo)志物篩查可以提供肺部以外的一些腫瘤信息。10-5是否需要行氣管鏡、骨掃描檢查？對(duì)于純GGO的患者，支氣管鏡、骨掃面檢查也不推薦！10-6是否行術(shù)前穿刺活檢？????純GGO穿刺活檢陽性率低，術(shù)前穿刺活檢也是不推薦的項(xiàng)目，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生從CT上就可以判斷良惡性，高度懷疑惡性的指南推薦可以手術(shù)切除，術(shù)中冰凍結(jié)果明確良惡性，如果不好判斷又不想手術(shù)，隨訪觀察結(jié)節(jié)的變化比穿刺更實(shí)際。11、GGO病灶是否需要抗炎治療嘛？????檢查出來GGO需要隨訪定期復(fù)查的還是建議口服抗生素治療一段時(shí)間，抗炎治療可以判斷結(jié)節(jié)是否為炎性結(jié)節(jié)，下次復(fù)查CT可以提供更多的一些信息，但是這也不是絕對(duì)的，因?yàn)橛行┭仔越Y(jié)節(jié)抗生素也沒有效果。筆者以前管過一個(gè)患者，純GGO，大約1cm，從CT上看完全符合惡性的表現(xiàn)，準(zhǔn)備入院做手術(shù)，由于他胸壁上有感染，給予抗感染治療，一周后復(fù)查結(jié)節(jié)完全消失了，只能說抗炎治療有時(shí)候可以避免一些不必要的手術(shù)。12、磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)選擇哪種切除方式？????首先要知道人有左右2個(gè)肺，5個(gè)肺葉，18個(gè)肺段，?肺結(jié)節(jié)的切除方式有楔形切、肺段切和肺葉切除，楔形切除手術(shù)最簡(jiǎn)單，切除的肺組織少，對(duì)肺功能影響也最小，純GGO位于外周的可以行楔形切除，因?yàn)榧僄GO一般是早期肺癌，轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低。對(duì)于結(jié)節(jié)位置較深，無法行楔形切除的建議行肺段切除，也是對(duì)肺功能損失較小的一種術(shù)式，難點(diǎn)是肺段切除較復(fù)雜，比較考驗(yàn)醫(yī)生的手術(shù)水平，有些醫(yī)院甚至現(xiàn)在還沒開展肺段切除術(shù)。位于肺門的，無法肺段切除的才選擇肺葉切除。JCOG0804研究已經(jīng)實(shí)性成分占比（CTR）<=0.25，總直徑<=2cm的肺結(jié)節(jié)完全可以采用楔形切除。JCOG0802?研究證實(shí)肺段切除在OS和肺功能方面顯著優(yōu)于肺葉切除的，提示對(duì)于T≤2cm，CTR>0.5的周圍型非小細(xì)胞肺癌，肺段切除應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。13、多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)怎么辦？???在臨床上，檢查出多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)的患者不在少數(shù)，而且發(fā)病率越來越高，很多患者也是惶惶不得終日，以為自己是肺癌肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移沒救了，其實(shí)這種也大可不必?fù)?dān)心，他就是多原發(fā)肺癌！啥意思呢？就是肺內(nèi)同時(shí)長(zhǎng)出2個(gè)或者2個(gè)?以上的原發(fā)肺癌。多原發(fā)肺癌的發(fā)病率日益增高，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率占肺癌2.4%至18.7之間。多原發(fā)肺癌的手術(shù)方式尚沒有統(tǒng)一的共識(shí)，一般來講優(yōu)先處理主病灶，就是切除對(duì)自己威脅最大的結(jié)節(jié)，如果同時(shí)存在多個(gè)主病灶就同期或者分期切除，其他小結(jié)節(jié)視情況盡量能切除就切除，因?yàn)檩^小的結(jié)節(jié)生長(zhǎng)緩慢，對(duì)生存不構(gòu)成威脅，以后定期復(fù)查長(zhǎng)成主病灶再手術(shù)也不遲。人的肺就那么多，要考慮到患者的生活質(zhì)量，不能把肺都切了吧，再者這部分人以后再長(zhǎng)出結(jié)節(jié)的概率較高，特別是年輕人生存時(shí)間較長(zhǎng)的，一次切掉很多肺組織以后再長(zhǎng)怎么切？總之手術(shù)原則為「兩個(gè)最大限度」，即最大限度地保存正常肺組織和最大限度地切除腫瘤。14、磨玻璃結(jié)節(jié)選擇哪種手術(shù)方式？????微創(chuàng)手術(shù)即胸腔鏡手術(shù)是目前胸外科常用的手術(shù)方式也是首選方式，具體又分單孔胸腔鏡、單操作孔（雙孔）胸腔鏡、三孔胸腔鏡以及劍突下胸腔鏡手術(shù)，對(duì)于肺楔形切除手術(shù)優(yōu)先選擇單孔胸腔鏡手術(shù)，其創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，手術(shù)效果確診，術(shù)后第一天或者第二天就可以出院，而對(duì)于肺段/肺葉切除則選擇單操作孔（雙孔）胸腔鏡手術(shù)，當(dāng)然不同的單位開展的技術(shù)是不一樣。15、楔形切除選擇哪種麻醉方式？???胸外科手術(shù)的麻醉常用的有雙腔氣管插管、單腔氣管插管、喉罩麻醉，從臨床實(shí)踐來看，喉罩麻醉創(chuàng)傷最小，因?yàn)楹碚致樽聿粨p傷到咽喉部、氣管、支氣管黏膜，患者術(shù)后不會(huì)感到喉嚨痛以及痰多、慢性咳嗽等。單腔氣管插管損傷程度次之，而雙腔氣管插管損傷最大，術(shù)后患者不舒服最明顯，慢性咳嗽發(fā)生率最高。所以楔形切除等簡(jiǎn)單的手術(shù)優(yōu)先選擇喉罩麻醉。16、醫(yī)生建議手術(shù)前進(jìn)行結(jié)節(jié)定位是什么意思？????一般來說，我們楔形切手術(shù)需要手指進(jìn)去摸肺表面找到肺結(jié)節(jié)的位置，確定結(jié)節(jié)的位置后才進(jìn)行切除，但是純GGO較小或者結(jié)節(jié)位置較深，用手指可能就感受不到結(jié)節(jié)，況且單孔下切口那么小伸個(gè)手指進(jìn)去里面也不是一件容易的事，除非你的手指足夠長(zhǎng)。這時(shí)候就需要借助工具進(jìn)行結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)定位。目前來說，結(jié)節(jié)的定位有多種方法，1、CT引導(dǎo)下穿刺亞甲藍(lán)注射：就是在肺結(jié)節(jié)所在的肺表面打點(diǎn)顏色，缺點(diǎn)是時(shí)間久了顏色會(huì)彌散開，而且不知道肺萎陷后結(jié)節(jié)位置多深。2、彈簧圈：就是在CT引導(dǎo)下穿刺然后在肺結(jié)節(jié)表面的肺上放置一個(gè)彈簧圈，缺點(diǎn)是容易脫落，不知結(jié)節(jié)深度。3、HooK-Wire鉤：在結(jié)節(jié)附近放置定位鉤。4、EBUS：經(jīng)電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)：技術(shù)比較先進(jìn)，也是近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，缺點(diǎn)就是費(fèi)錢，少說也要萬把塊，土豪的話就隨意。另外還有手術(shù)中的定位，包括術(shù)中B超、術(shù)中CT等等。???定位方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，各個(gè)醫(yī)院采取的方式也各不相同，我們采用的是定位鉤，就是在結(jié)節(jié)旁邊放個(gè)鉤子，鉤子后面連接著有刻度的線，這樣我們就可以知道結(jié)節(jié)位置在哪，結(jié)節(jié)距離肺表面多深，我們需要切除多少肺組織，避免少切邊距不夠、多切損傷更多的肺組織等。17、磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)切除后還需要繼續(xù)治療嘛？17-1術(shù)后需要放化療嘛？????大多數(shù)表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的肺癌是早期的肺癌，術(shù)后病理分期大部分為IA1、IA2或者IA3期，按照NCCN國(guó)際指南，這部分患者是不需要術(shù)后輔助治療的。但是不除外少數(shù)患者的結(jié)節(jié)較大，達(dá)到IB期合并高危因素或IB期以上，那么這部分患者是需要術(shù)后輔助治療的。17-2?術(shù)后需要靶向治療（基因檢測(cè)）嘛？????這個(gè)問題跟術(shù)后輔助化療一樣，一般不需要術(shù)后輔助靶向治療，另外靶向治療需要有明確的靶點(diǎn)突變才可以針對(duì)性的用藥，這就涉及到基因測(cè)序問題，基因測(cè)序費(fèi)用少則七八千，貴的一萬多，一般早期肺癌的患者不常規(guī)推薦檢測(cè)。對(duì)于一些患者特殊病理類型的乳頭狀癌、微乳頭狀癌、實(shí)體型癌惡性程度較高或者結(jié)節(jié)較大、實(shí)行成分占比較高的推薦基因檢測(cè)，以便以后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可以選擇靶向藥物治療。17-3術(shù)后需要免疫治療嘛？???跟化療、靶向治療一樣，磨玻璃結(jié)節(jié)患者不需要免疫治療，如果需要術(shù)后輔助治療也是優(yōu)先考慮化療或者靶向治療。18、中藥治療磨玻璃結(jié)節(jié)有用嘛？???中藥治療肺結(jié)節(jié)有沒有用這個(gè)問題見仁見智，因?yàn)楹芏嘀兴幹委煻际墙?jīng)驗(yàn)性的，并沒有設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其治療效果，自然就沒有可靠的數(shù)據(jù)來說明中藥治療肺結(jié)節(jié)有沒有用?，F(xiàn)在有些產(chǎn)家瞧準(zhǔn)肺結(jié)節(jié)越來越多這個(gè)時(shí)機(jī)研發(fā)了一些中成藥治療肺結(jié)節(jié)，宣傳做得很好，但是效果都是自說自話，我并沒有見到他們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證以及拿出數(shù)據(jù)來證明。再者肺結(jié)節(jié)還是炎性結(jié)節(jié)居多，不吃藥有些炎性結(jié)節(jié)也可以自行消除，所以很難說是疾病的自然病程還是藥物效果。個(gè)人是不推薦中藥治療的，除非患者非常焦慮需要尋求心理安慰的（中藥治療這個(gè)問題謹(jǐn)代表我自己的看法，有不同意見的可以保留）。19、磨玻璃結(jié)節(jié)術(shù)后如何復(fù)查？????惡性磨玻璃結(jié)節(jié)雖然大部分是早期肺癌，但是只要是腫瘤就會(huì)有局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這是惡性腫瘤的特性。雖然理論上早期肺癌切除就達(dá)到治愈，但還是要定期復(fù)查檢查是否有腫瘤復(fù)發(fā)，磨玻璃結(jié)節(jié)的術(shù)后復(fù)查跟平常肺癌術(shù)后一樣，前兩年復(fù)查可以每半年進(jìn)行一次，后面每年一次，不需要做骨掃描、磁共振等，。20、查出肺磨玻璃結(jié)節(jié)后生活上要注意什么？???目前來說肺結(jié)節(jié)沒有什么預(yù)防性的手段，如果查出肺結(jié)節(jié)，除了制定隨訪計(jì)劃定期復(fù)查外，建議在生活上要戒煙、限酒，早睡早起、加強(qiáng)鍛煉提高免疫力，飲食上營(yíng)養(yǎng)均衡，遠(yuǎn)離垃圾食品，重點(diǎn)是保持心情舒暢，積極樂觀面對(duì)每天生活！2023年02月07日908
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM），也稱為軟腦膜癌?。↙C），是轉(zhuǎn)移性疾病中腫瘤細(xì)胞侵入腦膜間隙時(shí)發(fā)生的“破壞性”并發(fā)癥。鑒于異質(zhì)性特點(diǎn)和出現(xiàn)時(shí)的癥狀，LM的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性，需要徹底進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)的檢查、腦脊液（CSF）分析以及對(duì)大腦和脊柱進(jìn)行磁共振成像（MRI）。檢測(cè)腦脊液中的腫瘤細(xì)胞是LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是敏感性較低，可能需要多次采集CSF樣品。目前的新興技術(shù)，例如腦脊液液體活檢，提高了檢測(cè)腦脊液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的敏感性和特異性。NSCLCLM需要個(gè)體化的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理。目前的治療選擇包括腦室-腹腔分流術(shù)（ventricularshuntplacement）、放療（對(duì)于體積龐大或有癥狀的疾病部位）、全身化療或鞘內(nèi)化療、靶向治療、免疫治療等。對(duì)于有可及藥物的驅(qū)動(dòng)基因突變，例如EGFR和ALK突變，EGFRTKI和ALKTKI目前顯示出令人鼓舞的療效。在一些病例報(bào)告中免疫治療也顯示出可喜的結(jié)果。流行病學(xué)和預(yù)后LM見于約5%惡性腫瘤患者，多發(fā)于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。尸檢系列研究顯示，實(shí)體瘤中LM的發(fā)病率約為20%，這提示LM診斷或檢出率不足。在過去，LM的出現(xiàn)通常代表著轉(zhuǎn)移性疾病治療的失敗，通常代表患者的最終事件和幾乎全部有效方案已用盡（靶向治療、免疫治療出現(xiàn)之前）。近年來的分子靶向治療和免疫治療方案顯示出更好中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性，正在改變著LM的治療格局，但LM患者的預(yù)后仍然較差。LM在未經(jīng)篩選的NSCLC患者中的發(fā)生率為3.4%，在ALK重排（10.3%）和EGFR突變（9.4%）亞組患者中的發(fā)病率更高。這兩類患者更容易發(fā)生LM復(fù)發(fā)。伴有LM的NSCLC患者中位總生存期（OS）仍較差，從3.6個(gè)月到11個(gè)月不等，與目前的新型療法有關(guān)。歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（EANO）IIA級(jí)（MRI呈典型線性增強(qiáng)和典型性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈陰性/不確定）患者的OS最長(zhǎng)，而I型LM（腦脊液細(xì)胞學(xué)呈陽性）患者的OS最短。有研究者開發(fā)了分子分級(jí)預(yù)后評(píng)估模型（molGPA），用于估計(jì)LM肺癌患者的生存。在該模型中，EGFR/ALK陽性、Karnofsky性能評(píng)分（KPS）60及以上且無顱外轉(zhuǎn)移（ECM）與OS更好相關(guān)。molGPA模型將患者分為高危、中危和低危三組，這三組的中位OS分別為0.3個(gè)月、3.5個(gè)月和15.9個(gè)月（P=0.001）。LM的治療放射治療（RT）LM占中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一小部分（11-20%）。RT通常用于化療準(zhǔn)備期間癥狀緩解、腦脊液流量校正和減瘤。局部放療可能適用于有臨床癥狀和大體積疾病的患者。Yan等研究者分析了51例EGFR突變NSCLCLM患者，并發(fā)現(xiàn)WBRT并沒有改善客觀緩解率（ORR）或顱內(nèi)疾病控制率（DCR）。Li等研究者分析了184例繼發(fā)性NSCLCLM患者，并發(fā)現(xiàn)接受TKI治療患者有OS獲益（10個(gè)月vs.3.3個(gè)月，P<0.001），而與未接受WBRT的患者相比，接受WBRT患者沒有獲得OS的延長(zhǎng)，而WBRT聯(lián)合TKI也沒有更多獲益。一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究（389例LM患者）的分析發(fā)現(xiàn)WBRT延長(zhǎng)OS無確定性證據(jù)。關(guān)于顱脊髓照射（CSI）在LM患者中的作用的研究數(shù)據(jù)也有限。最近一項(xiàng)包括24例接受質(zhì)子顱脊髓照射患者的1期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，實(shí)體瘤復(fù)發(fā)LM患者的中位CNSPFS和OS分別為7個(gè)月和8個(gè)月。全身和鞘內(nèi)化療對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的全身轉(zhuǎn)移NSCLC伴L(zhǎng)M患者，全身化療是首選的治療方案。關(guān)于化療的標(biāo)準(zhǔn)目前沒有達(dá)成共識(shí)，但有研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗+培美曲塞顯示出可喜的結(jié)果。對(duì)于NSCLC伴L(zhǎng)M患者，鞘內(nèi)化療是一種有效的治療方法，但同樣地，最優(yōu)的藥物、劑量和方案尚未確定。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派是最常用的鞘內(nèi)注射化療藥物。分子靶向治療在包括LM在內(nèi)CNS受累的NSCLC患者中，全身應(yīng)用分子靶向治療已顯示出臨床獲益。多項(xiàng)成功研究已使CNS滲透性增加的分子靶向藥物獲批。EGFRTKI在NSCLCLM中的作用約9%EFGR突變NSCLC患者可發(fā)生LM。一項(xiàng)納入136例EGFR突變NSCLCLM患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與未接受TKI治療的患者相比，接受TKI治療患者的OS更長(zhǎng)（10.0個(gè)月vs3.3個(gè)月，P<0.001）。ALKTKI在ALK融合陽性NSCLCLM中的作用約10%的ALK重排NSCLC患者可發(fā)生LM。診斷時(shí)，高達(dá)40%的ALK融合陽性肺癌患者被診斷為CNS轉(zhuǎn)移?？诉蛱婺?、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼已獲FDA批準(zhǔn)用于ALK融合NSCLC患者?？诉蛱婺崾堑谝淮鶤LK抑制劑，CNS滲透力有限。第二/三代ALK抑制劑在腦轉(zhuǎn)移（包括LM）患者中顯示出較好的抗腫瘤活性。其他驅(qū)動(dòng)突變相關(guān)研究進(jìn)展其他致癌基因，如ErbB2、KRAS、BRAF、PI3K、RET、PDGFR、ROS、MET外顯子14跳躍突變、MEK1和HER2被發(fā)現(xiàn)在NSCLC可發(fā)生突變或易位或擴(kuò)增。免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了晚期甚至較早期NSCLC的現(xiàn)狀。有幾項(xiàng)研究表明，免疫治療在NSCLCLM顯示出有希望的活性。如上所述，隨著診斷工具的進(jìn)步和治療選擇日益增加，NSCLCLM的治療前景正在迅速發(fā)生改變。有幾項(xiàng)前瞻性研究目前正在探索新型診斷工具、監(jiān)測(cè)方法和治療方案在LM患者中的應(yīng)用。結(jié)語LM仍然是晚期癌癥的致命性并發(fā)癥，發(fā)病率正在增加。初步診斷檢查應(yīng)包括腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，使用MRI進(jìn)行椎管內(nèi)成像。新型診斷方法，例如腦脊液液體活檢有望用于早期診斷，并提供有價(jià)值的信息指導(dǎo)治療。NSCLC伴L(zhǎng)M患者需要進(jìn)行個(gè)體化治療和多學(xué)科模式治療。開發(fā)具有更好CNS滲透力的新型方案勢(shì)在必行，尤其對(duì)于驅(qū)動(dòng)突變患者。對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)磙D(zhuǎn)移或進(jìn)展性疾病患者，可選擇全身或鞘內(nèi)化療。有幾項(xiàng)研究顯示出免疫單藥或聯(lián)合治療的較好活性。相關(guān)臨床研究應(yīng)專注于監(jiān)測(cè)臨床和放射學(xué)反應(yīng)，需擴(kuò)充驅(qū)動(dòng)基因突變陽性患者的研究數(shù)據(jù)。監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答和探尋預(yù)測(cè)因子也是亟需解決的問題。參考文獻(xiàn)：OzcanG,SinghM,VredenburghJJ.LeptomeningealMetastasisfromNon-SmallCellLungCancerandCurrentLandscapeofTreatments.ClinCancerRes.2022Aug16:CCR-22-1585.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1585.Epubaheadofprint.PMID:35972437.2023年02月03日105
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 20%~65%的肺癌患者在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。來自美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者肺腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%、12%。SCLC患者約10%首診伴腦轉(zhuǎn)移，病程中40-50%的SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差，自然平均生存時(shí)間僅1-2個(gè)月。外科手術(shù)、放療、內(nèi)科系統(tǒng)治療的發(fā)展，成功改善了腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。腦轉(zhuǎn)移包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移與腦膜轉(zhuǎn)移。腦膜轉(zhuǎn)移較少見，但預(yù)后更差。1臨床表現(xiàn)1.1腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移1.2腦膜轉(zhuǎn)移2治療原則肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療，應(yīng)在全身治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移的針對(duì)性治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內(nèi)科治療等。其治療目的為改善患者癥狀、提升生活質(zhì)量，最大程度延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。2.1NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療2.1.1無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移無癥狀患者，可先行全身治療：1）EGFR突變陽性患者，優(yōu)先推薦第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。2）ALK融合突變陽性患者，優(yōu)先推薦第2代ALK-TKIs治療，如阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代ALK-TKI如克唑替尼也為可選方案。3）ROS1融合突變陽性患者，推薦克唑替尼治療。4）EGFR/ALK/ROS1突變陰性，或驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)未知的伴腦轉(zhuǎn)移患者，可參考《IV期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2021年版）》及CSCO、NCCN等相關(guān)指南。2.1.2有癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)積極局部治療：腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個(gè)，可考慮：手術(shù)切除；SRT；SRT聯(lián)合WBRT。腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞3個(gè)，可行WBRT或SRT。2.2SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療初治無癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后，再行WBRT。有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT。預(yù)期生存時(shí)間＞4個(gè)月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行更高劑量的治療。既往接受過全腦預(yù)防性照射（PCI）等WBRT的復(fù)發(fā)患者，再行WBRT時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估，或?qū)?fù)發(fā)病灶采用SRT放療。3外科手術(shù)治療外科手術(shù)較內(nèi)科治療、放療的優(yōu)點(diǎn)在于：全部切除腦轉(zhuǎn)移瘤可迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激。獲得腫瘤組織，明確病理診斷。外科手術(shù)能通過切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。3.1外科手術(shù)適應(yīng)癥1）活檢術(shù)：明確病理診斷，指導(dǎo)后續(xù)治療。①肺原發(fā)灶隱匿或原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病灶不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療的療效。2）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合手術(shù)切除，需綜合考慮腫瘤數(shù)目、大小、部位等。腦轉(zhuǎn)移患者均為晚期，手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎。①腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者，適合外科手術(shù)切除。②雖為單發(fā)，但對(duì)放化療敏感的病理類型，如SCLC，可不首選手術(shù)。但當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤和/或水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者，應(yīng)急診手術(shù)，為下一步治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。③多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目的尚存爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、手術(shù)能完全切除，則能獲得滿意療效。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的，應(yīng)首選WBRT/SRT，但腫瘤卒中/梗阻性腦積水等危及生命時(shí)應(yīng)急診手術(shù)。④腫瘤大?。恨D(zhuǎn)移腫瘤最大徑＞3cm的，一般不適合放射治療，宜選擇手術(shù)。腫瘤最大徑＜5mm，尤其位于深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療。腫瘤最大徑1-3cm，則綜合評(píng)估。⑤對(duì)于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。4放射治療4.1WBRTWBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，其對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定控制作用，但受正常腦組織劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變。約1/3腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱內(nèi)病變未得到控制，WBRT僅可延遲0.5-1年顱內(nèi)新發(fā)病灶的出現(xiàn)，甚至部分患者WBRT治療中出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。對(duì)于NSCLC，鑒于治療手段的豐富、腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的延遲，對(duì)于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留作挽救性治療手段。4.1.1WBRT適應(yīng)癥WBRT的適應(yīng)癥包括：1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放療（SRS）失敗后的挽救治療。2）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量。3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)病灶切除術(shù)后的輔助治療。4）廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者應(yīng)綜合使用WBRT與椎管內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的患者可行全腦全脊髓放療。5）廣泛期SCLC伴腦轉(zhuǎn)移的患者，無論有無癥狀，無論病灶數(shù)目，均可行WBRT。SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)，WBRT通常為首選治療手段。6）SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的，可慎重權(quán)衡后，再次選擇WBRT。4.1.2WBRT的劑量總體認(rèn)為，大部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量和分割劑量為30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。對(duì)預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予20Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為：全腦40Gy（2Gy/次，分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成）。4.1.3WBRT的不良反應(yīng)WBRT可致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，可能與海馬結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)。將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9-16Gy，可降低認(rèn)知功能下降的發(fā)生率。4.2SRT腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）、大分割立體定向放射治療（HSRT）。4.2.1SRT/FSRT適應(yīng)癥1）單發(fā)直徑4-5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療。2）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療。3）WBRT失敗后的挽救治療。4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療。5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而非壞死，可考慮再次SRS。6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶，可在WBRT基礎(chǔ)上局部加量。4.2.2SRT注意事項(xiàng)及推薦意SRT在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中鋒芒初露，但接受SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，因而對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，初程SRT后需密切隨訪復(fù)查（每2-3月1查），并對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移高危因素包括：＞4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控制、轉(zhuǎn)移灶體積＞6cm3、原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間＜60個(gè)月等。推薦高危患者行SRT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。大體積病灶（＞3cm），單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，建議采用FSRT。FSRT單次劑量建議3.5-4Gy，總劑量52.5-60Gy。對(duì)于體積巨大的病灶，可采用分段放療，給予40-50Gy后，休息1-2個(gè)月，待腫瘤縮小，再行補(bǔ)量。術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其對(duì)于一般情況良好、顱外疾病控制可、預(yù)后較好的患者。4.3同步加量放療對(duì)不適合SRS，但預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。放療1個(gè)月內(nèi)的增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶距海馬＞2cm，可使用保護(hù)海馬的同步加量技術(shù)，保護(hù)記憶和認(rèn)知功能。5內(nèi)科治療5.1NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物難以穿透血腦屏障對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生抗癌活性。但化療仍是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要治療手段之一。培美曲塞＋鉑類對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)病灶有控制作用，可帶來生存獲益。替莫唑胺的活性烷化劑前體，可透過血腦屏障。對(duì)既往接受WBRT或全身化療的腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺±其他化療藥物，與WBRT序貫或同步使用，尤其在同步使用時(shí)，可提高顱內(nèi)病灶DCR。5.2SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)科治療建議對(duì)廣泛期SCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，一線優(yōu)先全身化療，化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)考慮WBRT。含鉑化療仍是廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療基石。放療是治療SCLC腦轉(zhuǎn)移的可靠手段。近年來，雖有新藥、新的治療方案帶來生存裨益，但SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)科治療并未取得突破性進(jìn)展。一線治療中，IMpower133、Caspian研究證實(shí)Atezolizumab或durvalumab聯(lián)合EP化療，可將2年OS率拉升至22%。2個(gè)研究均納入了少量伴腦轉(zhuǎn)移患者。IMpower133亞組分析顯示，Atezolizumab的加入并不能帶來額外的獲益。Caspian則顯示，伴腦轉(zhuǎn)移患者，化療聯(lián)合durvalumab較單純化療，有望帶來額外生存獲益（hazardratio：0.79）。二線治療中，Lurbinectedin單藥二線治療SCLC（NCT02454972），ORR達(dá)35.2%。其因此獲FDA、EMA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)SCLC的治療。但該Ⅱ期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中，免疫（卡瑞利珠單抗）＋阿帕替尼治療復(fù)發(fā)SCLC，在敏感、耐藥人群中ORR分別為37.5%、32.3%，但該研究入組排除活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者。因而Lurbinectedin、卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼的顱內(nèi)抗癌活性無法合理評(píng)價(jià)。此外，阿帕替尼后線治療廣泛期SCLC，腦轉(zhuǎn)移亞組ORR為?20%。安羅替尼治療SCLC腦轉(zhuǎn)移灶也有一定療效。5.3?分子靶向治療靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要治療手段。5.3.1?EGFR-TKIs5.3.1.1?1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)緩解率存在差異。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血腦屏障滲透率及腦脊液濃度明顯高于吉非替尼，但在臨床研究中，兩者的顱內(nèi)ORR無明顯差異。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、達(dá)克替尼。阿法替尼一線顱內(nèi)ORR達(dá)72.9%，二線為35%。但在LUX-LUNG7研究中，阿法替尼對(duì)比吉非替尼，在治療EGFR突變NSCLC基線伴腦轉(zhuǎn)移患者時(shí)，OS無顯著差異。第3代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奧希替尼較吉非替尼、阿法替尼，其在腦組織中可達(dá)更高的藥物濃度。FLAURA研究中，基線伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，接受奧希替尼一線治療取得的mPFS較吉非替尼明顯更長(zhǎng)（19.1VS10.9月）。AURA3研究則證實(shí)，奧希替尼治療EGFRT790M突變陽性NSCLC患者，其ORR、mPFS較化療明顯更優(yōu)。對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼二線治療的ORR可達(dá)62%。5.3.1.2EGFR-TKIs的聯(lián)合治療1）聯(lián)合放療EGFR-TKIs聯(lián)合放療被認(rèn)為較單藥TKI治療更優(yōu)，但仍待更進(jìn)一步的證實(shí)。一代EGFR-TKIs顱內(nèi)活性有限，聯(lián)合放療可能改善OS。3代TKI的顱內(nèi)活性得到明顯提升，此時(shí)同期放療是否仍有意義？ThomasNJ,etal的研究中，接受EGFR-TKI單藥（奧希替尼）治療的患者，較EGFR-TKI＋放療，在療效數(shù)據(jù)上并無差異（至進(jìn)展時(shí)間：8.5VS6.9月；至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間：14.8VS20.5月）。在一線治療人群中，亦無差異。由此研究人員認(rèn)為，部分患者接受奧希替尼治療時(shí)可考慮推遲局部放療。2）聯(lián)合抗血管生成靶向藥物EGFR-TKIs＋抗血管生成藥物具備改善生存的潛力，如NEJ-026、CTONG-1509研究等。該聯(lián)合方案治療Exon21L858R突變也展現(xiàn)出不俗實(shí)力。Tzu?HsuanChiu,etal的真實(shí)世界研究中，EGFR突變、伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者接受1代EGFR-TKI＋BEV聯(lián)合治療，較TKI單藥雖未延長(zhǎng)PFS，但OS顯著提升（61.3VS34.2個(gè)月），并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。FLAURA研究證實(shí)了3代TKI奧希替尼的巨大優(yōu)勢(shì)，但奧希替尼＋抗血管生成靶向藥物并不能做到「強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合」，WJOG-8715L、BOOSTER研究的失利讓該聯(lián)合用藥思路變得撲朔迷離。5.3.2?ALK-TKIsALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相較化療，ALK-TKIs對(duì)顱內(nèi)病灶的控制率更佳。阿來替尼對(duì)比克唑替尼的Ⅲ期研究中，阿來替尼治療腦轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)更優(yōu)（ORR：81%VS50%）?？诉蛱婺崮退幒?，后線使用阿來替尼，其顱內(nèi)ORR達(dá)64%。塞瑞替尼治療腦轉(zhuǎn)移NSCLC的顱內(nèi)ORR在30-70%。無論既往是否經(jīng)克唑替尼治療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內(nèi)療效?？诉蛱婺嶂委熀筮M(jìn)展，后線采用恩莎替尼治療，其顱內(nèi)ORR達(dá)70%。布加替尼一線治療基線伴腦轉(zhuǎn)移ALK融合陽性NSCLC，顱內(nèi)ORR較克唑替尼明顯更優(yōu)（78%VS29%）。洛拉替尼一線治療基線伴腦轉(zhuǎn)移ALK融合陽性NSCLC，顱內(nèi)ORR較克唑替尼明顯更佳（82%VS23%），顱內(nèi)CR率高達(dá)71%！5.3.3?ROS1-TKIs克唑替尼是目前國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKI，可作為ROS1陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。2019年P(guān)ROFILE1001研究生存數(shù)據(jù)的更新，再次展現(xiàn)了克唑替尼的非凡實(shí)力，51.4個(gè)月的OS繼續(xù)夯實(shí)其作為經(jīng)典一線用藥的循證數(shù)據(jù)。5.3.3.1伴腦轉(zhuǎn)移ROS1重排陽性aNSCLC的一線TKI選擇?？诉蛱婺峁猸h(huán)之外的短板在于，其對(duì)顱內(nèi)病灶的控制有限，臨床數(shù)據(jù)欠缺?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，CD74-ROS1重排患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移?；€腦轉(zhuǎn)移ROS1陽性aNSCLC的一線TKI選擇，額外需具備較好的顱內(nèi)活性?？诉蛱婺?、塞瑞替尼控制CNS病灶的療效有限。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，一線/二線給藥，均取得不俗的顱內(nèi)ORR，使得洛拉替尼成為腦轉(zhuǎn)移ROS1陽性aNSCLC靶向治療的一個(gè)重要選擇。Entrectinib在臨床研究中，一線治療TKI-naive患者，ORR達(dá)77%，顱內(nèi)ORR為55%。鑒于其整體療效出色，且對(duì)顱內(nèi)病灶控制率高，Entrectinib獲FDA批準(zhǔn)用于ROS1重排陽性aNSCLC患者的一線治療，推薦用于伴CNS轉(zhuǎn)移的患者?！负罄恕筊epotrectinib在TRIDENT-1研究中表現(xiàn)驚艷，其對(duì)TKI-na?ve患者的顱內(nèi)ORR達(dá)100%，對(duì)TKI治療后耐藥患者的顱內(nèi)ORR為50%，研究正在進(jìn)行中。5.3.3.2腦轉(zhuǎn)移ROS1陽性aNSCLC的二線TKI選擇約30%的患者在一線克唑替尼治療期間發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道約47%患者在克唑替尼治療期間以CNS進(jìn)展為首發(fā)或單獨(dú)的進(jìn)展病灶。NCCN指南推薦恩曲替尼二線用于克唑替尼治療后、出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，對(duì)TKI-na?ve及克唑替尼治療后耐藥患者均取得不錯(cuò)的顱內(nèi)ORR，結(jié)合整體ORR及其他療效數(shù)據(jù)，使得洛拉替尼成為克唑替尼耐藥ROS1陽性aNSCLC二線合理選擇?！负罄恕筊epotrectinib是新一代ALK、ROS1、NTRK融合抑制劑，其在TRIDENT-1研究中，對(duì)TKI治療后耐藥患者的顱內(nèi)ORR為50%，頗具潛力。5.3.4?抗血管生成靶向藥物對(duì)癥治療腦轉(zhuǎn)移、腦水腫時(shí)常用到糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期、大劑量運(yùn)用激素的不良反應(yīng)不容忽視，此外在免疫治療時(shí)代，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的同時(shí)運(yùn)用激素，可能削弱免疫療效?；A(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗既可針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，也可同時(shí)緩解腦水腫。BRAIN研究中，聯(lián)合使用貝伐珠單抗在未削弱安全性的情況下，帶來額外的治療優(yōu)勢(shì)。貝伐珠單抗可抑制腦轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展及癌細(xì)胞增殖，但并無一致的確切證據(jù)，證實(shí)其可降低惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。有意思的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗可有效改善腦水腫，安羅替尼也有類似效果。面對(duì)伴腦轉(zhuǎn)移、腦水腫的腫瘤患者，在激素、甘露醇以外，單藥或聯(lián)用抗血管生成靶向藥物是合理的選擇。5.3.5?免疫治療抗PD-1/PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移具有一定療效?；仡櫺匝芯匡@示，nivolumab單藥≥2線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為9-28.1%。Pembrolizumab單藥一線及一線后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR為?29.7%。KEYNOTE-189研究中，pembrolizumab成功延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的OS（19.2VS7.5月）。2020年《LungCancer》發(fā)表WakudaK,etal的前瞻性研究，認(rèn)為PD-L1高表達(dá)、基線伴腦轉(zhuǎn)移患者，Pembrolizumab一線單免治療安全有效。GiulioMetro,etal的回顧性研究顯示，PD-L1高表達(dá)人群一線使用pembrolizumab治療，顱內(nèi)ORR為67.5%。但相較無腦轉(zhuǎn)移患者，基線腦轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù)受到負(fù)面影響（TTF：4.2VS10.8月，OS：9.9VS26.5月）。免疫藥物（ICIs）治療腦轉(zhuǎn)移的有效性仍待更多前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。5.3.6鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射直接將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，給藥途徑包括腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物、經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。后者安全性更佳。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對(duì)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移尚無確切支持證據(jù)。鞘內(nèi)注射的常用藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。5.3.7對(duì)癥治療1）顱內(nèi)高壓：腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高可誘發(fā)頭痛、嘔吐等，屬腫瘤急癥。應(yīng)積極使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低顱壓。糖皮質(zhì)激素如地塞米松可減輕腦水腫，有助改善生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。需注意，接受ICIs治療的腦轉(zhuǎn)移患者，同期使用激素，其PFS、OS可能更差。2）控制癥狀：包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療?？拱d癇藥物并不能降低無癲癇癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，故一般僅用于有癲癇發(fā)作的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛患者可予止痛對(duì)癥處理。2023年02月02日266
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王繼勇主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心胸血管外科 最近有這么一位患友找我咨詢說：自己是肺癌晚期，通過治療，原來肺里的病灶縮小了，但是卻出現(xiàn)了其他地方的轉(zhuǎn)移，想知道這是怎么回事？其實(shí)，這就是肺癌“不講武德”的一面。肺癌轉(zhuǎn)移的通路有淋巴轉(zhuǎn)移、血型轉(zhuǎn)移。肺癌并不是聽我們指揮的，我們用藥是盡量的去圍剿它，希望盡量殺滅它。也許在當(dāng)時(shí)比較大的原發(fā)病灶，藥物的濃度可以達(dá)到一個(gè)比較高的水平，能取得的比較好的治療效果。但是其他的轉(zhuǎn)移灶當(dāng)時(shí)比較小，所以藥物的濃度不夠，就出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。這也是肺癌讓我們覺得很頭痛的地方。有時(shí)候原發(fā)灶經(jīng)過治療變得很小了，但是又發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶。肺癌病灶就好像在跟人捉迷藏，你去抓不住他，以為他就在這里，盡量去控制控制，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了其他的轉(zhuǎn)移。癌癥是非常狡猾的，它并不會(huì)按照我們的意圖去生長(zhǎng)。所以大家一定要重視肺癌的診治。尤其是胸部CT的體檢。早發(fā)現(xiàn)早治療，我們就有機(jī)會(huì)戰(zhàn)勝肺癌。2023年01月31日704
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 【摘要】肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、預(yù)后差、自然生存時(shí)間短。近年來，隨著外科手術(shù)、放射治療和內(nèi)科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇越來越多，生存時(shí)間得以延長(zhǎng)。為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的規(guī)范化治療水平，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)組織專家編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》，以供臨床醫(yī)師參考?！局黝}詞】肺腫瘤；腦轉(zhuǎn)移；治療；規(guī)范原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；2015年中國(guó)肺癌死亡病例約為63.1萬例，死亡率為45.87/10萬，位于惡性腫瘤死亡率的第1位。肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月。外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來越多的治療選擇，中國(guó)Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)了生存時(shí)間。為了進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)組織全國(guó)專家在《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）》的基礎(chǔ)上，編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》。一、流行病學(xué)特點(diǎn)腦轉(zhuǎn)移性腫瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移少見，但預(yù)后更差。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術(shù)不斷發(fā)展，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和診斷率也逐年升高。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。各組織學(xué)類型肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%和12%。小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）患者首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過程中為40%～50%，生存2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)60%～80%，是影響SCLC患者生存和生活質(zhì)量的重要因素之一。二、臨床表現(xiàn)肺癌腦實(shí)質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)有其共性，又各有特點(diǎn)。（一）腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)主要包括共性的顱內(nèi)壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。1.顱內(nèi)壓增高：顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫。除這3個(gè)主要癥狀外，還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識(shí)障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。癥狀常常呈進(jìn)行性加重，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤囊性變或瘤內(nèi)卒中時(shí)可出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高癥狀。2.局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉(zhuǎn)移瘤早期可出現(xiàn)局部刺激癥狀，晚期則出現(xiàn)神經(jīng)功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產(chǎn)生不同的定位癥狀和體征，包括：（1）精神癥狀：常見于額葉腫瘤，可表現(xiàn)為性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤?？蔀槿黻嚁佇源蟀l(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺障礙：為頂葉轉(zhuǎn)移瘤的常見癥狀，表現(xiàn)為兩點(diǎn)辨別覺、實(shí)體覺和對(duì)側(cè)肢體的位置覺障礙；（4）運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體或肌力減弱或完全性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓；（5）失語癥：見于優(yōu)勢(shì)大腦半球語言中樞區(qū)轉(zhuǎn)移瘤，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性失語、感覺性失語、混合性失語和命名性失語等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射，而引起對(duì)側(cè)同象限性視野缺損或?qū)?cè)同向性偏盲。丘腦轉(zhuǎn)移瘤可產(chǎn)生丘腦綜合征，主要表現(xiàn)為：對(duì)側(cè)的感覺缺失和（或）刺激癥狀，對(duì)側(cè)不自主運(yùn)動(dòng)，并可有情感和記憶障礙。小腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)：（1）小腦半球腫瘤：可出現(xiàn)爆破性語言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)傾倒等；（2）小腦蚓部腫瘤：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時(shí)向后傾倒；（3）腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現(xiàn)腦積水和顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。腦干轉(zhuǎn)移瘤大都出現(xiàn)交叉性癱瘓，即病灶側(cè)腦神經(jīng)周圍性癱瘓和對(duì)側(cè)肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤的位置，如第Ⅲ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤侵犯延髓。（二）腦膜轉(zhuǎn)移腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯部位不同而復(fù)雜多樣，缺乏特異性，有時(shí)很難與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進(jìn)行性加重而被確診為腦膜轉(zhuǎn)移。腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有：（1）腦實(shí)質(zhì)受累和腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等；（2）顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）如同時(shí)伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，這些也有助于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。三、輔助檢查1.頭顱磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）：頭顱平掃M(jìn)RI典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號(hào)，病灶周圍水腫，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化。增強(qiáng)MRI對(duì)微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強(qiáng)CT敏感，在肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療后隨訪中均具有重要作用，應(yīng)作為首選的影像學(xué)檢查方法。2.頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography,CT）：CT平掃時(shí)腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等密度或低密度，少數(shù)為高密度灶。典型腦轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)CT上強(qiáng)化明顯，周圍可見水腫。CT對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療后隨訪具有重要意義，有頭顱MRI檢查禁忌證的患者應(yīng)行CT檢查。3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）：PET-CT能夠評(píng)價(jià)腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時(shí)可尋找原發(fā)腫瘤。由于正常腦組織對(duì)18F-脫氧葡萄（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG，簡(jiǎn)稱為FDG）呈高攝取，故FDGPET-CT對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感，應(yīng)結(jié)合頭顱MRI或增強(qiáng)CT掃描增加檢出率。4.腰椎穿刺和腦脊液檢查：腰椎穿刺可測(cè)量腦脊液壓力、收集腦脊液并進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞病理學(xué)檢查，腦轉(zhuǎn)移尤其是腦膜轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高，如細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可明確診斷。5.血清腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19（cytokeratinfragment,CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen,SCC）等，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasingpeptide,ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase,NSE）、肌酸激酶BB（creatinekinaseBB,CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（chromograninA,CgA）等異常升高。上述肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測(cè)療效和病情變化的輔助指標(biāo)。6.分子病理檢測(cè)：對(duì)于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在進(jìn)行病理診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）融合基因和ROS1融合基因檢測(cè)。如有必要可進(jìn)行轉(zhuǎn)染時(shí)發(fā)生重排（rearrangedduringtransfection,RET）融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因（kistenratsarcomariraloncogenehomolog，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB，BRAF）基因V600E突變、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）基因突變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)型受體酪氨酸激酶（neurotrophicreceptorkinase,NTRK）融合基因、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymaltoepithelialtransition,MET）基因擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子檢測(cè)。腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)診斷后，如發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，可以應(yīng)用腦脊液標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞和（或）無細(xì)胞腦脊液上清作為基因檢測(cè)的標(biāo)本。四、治療（一）治療原則肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（wholebrainradiotherapy,WBRT）、立體定向放療（stereotacticradiotherapy,SRT）、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。1.NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療：（1）EGFR基因敏感突變陽性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs）治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因陽性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑（anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs）治療，如阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作為可選方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。（2）EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南(2021年版)》。對(duì)于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個(gè)，可采用以下治療方案：（1）手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤；（2）SRT；（3）SRT聯(lián)合WBRT。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞3個(gè)，可行WBRT或SRT。2.SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于初治無癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對(duì)于有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT，預(yù)期生存時(shí)間＞4個(gè)月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行更高劑量的治療。之前接受過全腦預(yù)防照射（prophylacticcranialirradiation,PCI）等WBRT的復(fù)發(fā)患者，再次進(jìn)行WBRT時(shí)要謹(jǐn)慎評(píng)估，或建議對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行SRT治療。（二）外科手術(shù)治療與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術(shù)能通過切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。1.外科手術(shù)適應(yīng)證：（1）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療效果。（2）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型、患者全身狀況等，以上因素要單獨(dú)評(píng)估，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素，綜合權(quán)衡。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。①腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對(duì)放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)，為下一步放療或內(nèi)科治療爭(zhēng)取時(shí)間和空間。②多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，且手術(shù)能完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的癥狀和特征時(shí)，也應(yīng)行手術(shù)減壓。③腫瘤大?。耗[瘤最大徑＞3cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估，再?zèng)Q定首選手術(shù)還是其他治療。④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個(gè)部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。2.外科手術(shù)方法：（1）手術(shù)輔助技術(shù)：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對(duì)功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要。（2）手術(shù)入路：①大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但如腫瘤位居功能區(qū)，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口，先瘤內(nèi)分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少對(duì)瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開腦溝，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。③腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉(zhuǎn)移瘤則分開側(cè)裂切除腫瘤。⑤中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤則可經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉(zhuǎn)移瘤切除則以最短的經(jīng)小腦實(shí)質(zhì)徑路為佳。（3）對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療，對(duì)合并交通性腦積水的患者，可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。（4）復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，如經(jīng)腫瘤個(gè)數(shù)、全身狀況等因素整體評(píng)估適合手術(shù)，則再次手術(shù)切除也能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。（三）放射治療1.WBRT：WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變，約1/3腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱內(nèi)病變未控，50%腦轉(zhuǎn)移患者死于顱內(nèi)病變進(jìn)展。WBRT僅可延遲0.5～1年顱內(nèi)新發(fā)病灶的出現(xiàn)，甚至有的患者在WBRT過程中又出現(xiàn)新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。在SRT和內(nèi)科治療等迅速發(fā)展的今天，很多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間延遲，即使對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。因此，對(duì)于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT的適應(yīng)證包括：（1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（stereotacticradiosurgery,SRS）失敗后的挽救治療；（2）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（4）對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；（5）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；（6）SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇WBRT。目前總體認(rèn)為，大部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量和分割方式為30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。對(duì)預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。對(duì)于初診肺癌腦轉(zhuǎn)移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對(duì)全身治療比較敏感，患者可能獲得生存獲益，短療程放療會(huì)給患者帶來晚期毒性反應(yīng)。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40Gy（2Gy/次，分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成）。治療中應(yīng)充分考慮患者的癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對(duì)認(rèn)知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結(jié)合術(shù)后、SRT進(jìn)行進(jìn)一步的研究。隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，必須注意到WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。因此，多項(xiàng)研究對(duì)保護(hù)海馬的WBRT進(jìn)行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16Gy，這樣可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%～4.5%。Ⅲ期臨床研究NRGCC001結(jié)果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對(duì)比接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內(nèi)中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但保護(hù)海馬區(qū)組的認(rèn)知功能障發(fā)生率比未保護(hù)海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT）。2006年，美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO）和美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanAssociationofNeurologicalSurgeons,AANS）聯(lián)合定義SRS為單次劑量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能影響小，已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉(zhuǎn)移瘤的治療，但隨著放療機(jī)器和圖像引導(dǎo)設(shè)備的日漸先進(jìn)，SRS與FSRT的適應(yīng)證越來越廣泛。目前，SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證為：（1）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療；（2）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；（3）WBRT失敗后的挽救治療；（4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG90-05研究探討了SRS治療復(fù)發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生4～5級(jí)或不可逆的3級(jí)神經(jīng)毒性為觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2cm、2.1～3cm和3.1～4cm時(shí)分別為24Gy、18Gy和15Gy；（6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。對(duì)于1～4個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，＞5個(gè)甚至＞10個(gè)轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用SRT作為初程治療，亦可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率（diseasecontrolrate,DCR）。因此，SRT在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中展現(xiàn)了越來越大的潛力。不可否認(rèn)的是，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，所以對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，初程SRT后需進(jìn)行密切隨訪，一般2～3個(gè)月復(fù)查1次，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生情況，并且對(duì)患者進(jìn)行顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素包括＞4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積＞6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間＜60個(gè)月等，推薦對(duì)于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。對(duì)于大體積病灶（通常為＞3cm），單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。有研究顯示，采用SRS或FSRT或HSRT治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的1年DCR為61%～96.6%，不良反應(yīng)可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5～4Gy，總劑量52.5～60Gy。對(duì)于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40～50Gy后，休息1～2個(gè)月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對(duì)術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對(duì)于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對(duì)于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS或FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時(shí)使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。3.同步加量放療：對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT）。多個(gè)研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果放療1個(gè)月內(nèi)的增強(qiáng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶離海馬距離＞2cm，則可以使用保護(hù)海馬的同步加量技術(shù)，在提高療效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步保護(hù)記憶和認(rèn)知功能。2.SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。對(duì)于基線伴腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，有研究顯示，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR為65%，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37%。因此，建議對(duì)于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為33%。3.分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。（1）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)：多項(xiàng)研究結(jié)果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺帷Ｄ壳?，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內(nèi)ORR差異較大，大約為50%～80%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。但一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療，結(jié)果顯示，兩者顱內(nèi)ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。?？颂婺釋?duì)比WBRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（BRAIN研究）結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR（分別為65%和37%,P=0.001）和顱內(nèi)中位PFS（分別為10個(gè)月和4.8個(gè)月,HR=0.56,P=0.014）。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)均較少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后線治療的顱內(nèi)ORR為35%，顱內(nèi)DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，顱內(nèi)ORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼對(duì)比吉非替尼分別用于基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉(zhuǎn)移患者，因此達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高，藥物的峰濃度（maximumconcentration,Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasmacmaxratio）在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41、0.21和＜0.36。FLAURA研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs（分別為19.1和10.9個(gè)月）。AURA3研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFRT790M突變陽性NSCLC患者的顱內(nèi)中位PFS（分別為11.7和5.6個(gè)月）及顱內(nèi)ORR（分別為70%和31%）較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組均明顯提高。基于中國(guó)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的APOLLP研究結(jié)果顯示，奧希替尼對(duì)于EGFR-TKIs治療進(jìn)展后的EGFRT790M突變陽性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為68.8%，顱內(nèi)DCR為90.9%。奧希替尼對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往應(yīng)用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且伴腦膜轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，后續(xù)應(yīng)用奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為62%，顱內(nèi)緩解時(shí)間為15.2個(gè)月。AURA系列研究的回顧性匯總分析結(jié)果顯示，對(duì)于具有EGFRT790M突變且腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為55%。另外一項(xiàng)針對(duì)具有軟腦膜轉(zhuǎn)移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者的研究結(jié)果顯示，接受奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKIs、化療、鞘內(nèi)注射化療、免疫治療、全腦放療等）的OS明顯延長(zhǎng)（分別為17.0和5.5個(gè)月，P＜0.01），且與EGFRT790M的突變狀態(tài)無關(guān)。阿美替尼和伏美替尼為國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究中均納入了腦轉(zhuǎn)移患者，阿美替尼治療EGFRT790M突變陽性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為60.9%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月。伏美替尼治療EGFRT790M突變陽性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到；其中160mg劑量組的顱內(nèi)ORR為84.6%，顱內(nèi)中位PFS為19.3個(gè)月。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療對(duì)比單藥EGFR-TKI治療EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)中位PFS和總體中位OS均明顯優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療組（P＜0.05），但是不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失。目前，關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，需要進(jìn)行更深入的臨床研究證實(shí)。在臨床實(shí)踐中，部分初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)得到緩解，對(duì)這樣的患者還應(yīng)擇期適時(shí)進(jìn)行SRT或WBRT。一般腦轉(zhuǎn)移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對(duì)周圍腦組織較小的損傷。（2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplasticlymphoma-tyrosinekinaseinhibitors，ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一個(gè)明確的治療靶點(diǎn)。NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為5%。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%～11%。目前，中國(guó)已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期對(duì)于克唑替尼用于ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果主要是與化療進(jìn)行對(duì)比。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的療效欠佳。阿來替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者分析結(jié)果顯示，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為81%，顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（durationofresponse,DOR）為17.3個(gè)月；克唑替尼的顱內(nèi)ORR為50%，顱內(nèi)DOR為5.5個(gè)月。此外，一項(xiàng)研究匯總分析了兩項(xiàng)克唑替尼耐藥后應(yīng)用阿來替尼治療的Ⅱ期臨床研究中腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的結(jié)果，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為64%，顱內(nèi)DOR為10.8個(gè)月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均納入不同比例的腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR為30%～70%。ASCEND7研究入組的患者全部為有癥狀或進(jìn)展期的腦轉(zhuǎn)移和（或）腦膜轉(zhuǎn)移ALK融合基因陽性的NSCLC患者，結(jié)果顯示，無論之前是否接受過克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內(nèi)療效，對(duì)于伴腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)ORR為20%。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，恩莎替尼用于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為70%。布加替尼Ⅱ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，90mg劑量組用于克唑替尼治療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為42%，180mg劑量組的顱內(nèi)ORR為67%。布加替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內(nèi)ORR分別為78%和29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，勞拉替尼組的顱內(nèi)ORR為82%，顱內(nèi)CR率為71%；克唑替尼組的顱內(nèi)ORR為23%，顱內(nèi)CR率為8%。（3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑（c-rosoncogene1receptortyrosinekinase-tyrosinekinaseinhibitors，ROS1-TKIs）：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊?guó)唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0％。4.抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的。一項(xiàng)貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。5.免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（programmeddeathprotein-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmeddeathligand-1，PD-L1）對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果。回顧性分析結(jié)果顯示，納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為9%～28.1%，顱內(nèi)PFS為2.2～3.9個(gè)月，中位OS為7.5～14.8個(gè)月。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長(zhǎng)了腦轉(zhuǎn)移患者的OS，分別為19.2和7.5個(gè)月（HR=0.41，95%CI為0.24～0.67）。OAK研究對(duì)比了阿特珠單抗或多西他賽二線治療NSCLC患者的療效，在腦轉(zhuǎn)移的患者中，阿特珠單抗組與多西他賽化療組的中位OS分別為16和11.9個(gè)月，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但阿特珠單抗組患者出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的中位時(shí)間比化療組明顯延長(zhǎng)，分別為未達(dá)到和9.5個(gè)月。因絕大多數(shù)肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉(zhuǎn)移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。6.鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物的同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時(shí)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測(cè)療效并指導(dǎo)治療。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無明確支持證據(jù)。（五）對(duì)癥治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。1.甘露醇：20%甘露醇125～250ml靜脈注射，依據(jù)癥狀每6～8h1次，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導(dǎo)致包括腦、腦脊液等組織內(nèi)的水分進(jìn)入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。既往國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，甘露醇具有暫時(shí)性開放血腦屏障、促進(jìn)化療藥物向患者顱腦病灶滲透、提高顱內(nèi)血藥濃度和疾病緩解率的作用。2.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的作用。其中地塞米松應(yīng)用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。對(duì)于沒有占位效應(yīng)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前沒有足夠的證據(jù)支持應(yīng)用激素治療。對(duì)于輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，推薦使用激素以暫時(shí)緩解繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松的起始劑量為4～8mg/d。有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，建議提高地塞米松劑量，如16mg/d及以上。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)前和術(shù)后腦水腫，放療時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕早期放療反應(yīng)。需警惕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質(zhì)激素。3.利尿劑：呋塞米20～40mg靜脈推注，依據(jù)顱內(nèi)壓增高程度、臨床癥狀和24h尿量調(diào)整劑量和頻次，但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。4.抗癲癇治療：部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應(yīng)根據(jù)患者病情適時(shí)應(yīng)用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)等。五、預(yù)后在分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)（gradedprognosticassessment,GPA）的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步提出了診斷特異性GPA（diagnosis-specific,DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括年齡、卡氏評(píng)分（Karnofsky,KPS）、顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個(gè)月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個(gè)月。NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為7.0和4.9個(gè)月。六、隨訪肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診治后應(yīng)定期隨訪并進(jìn)行相應(yīng)的檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查等，頻率一般為治療后每2～3個(gè)月隨訪1次，病情變化時(shí)隨時(shí)就診，以根據(jù)病情變化采取相應(yīng)的診療措施。2023年01月29日204
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