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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 前言：他山之石可以攻玉。我無比感謝目前的網(wǎng)絡(luò)咨詢方式，得以讓我見識(shí)到了比自己臨床中能碰到的多得多的病例，來自全國各地，有成功，也有失敗的；有警示，也有誤診可供分析的；有不同診療方案的碰撞，也有回顧來看值得汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的。今天分享的這個(gè)病例從2022年開始已經(jīng)問診了我三次，這個(gè)診療的過程就像一出連續(xù)劇，包含了肺多原發(fā)癌診療的復(fù)雜、艱辛與決斷的困難。今天分享此例，目的不在于質(zhì)疑同行們的決策是否最優(yōu)，因?yàn)榛仡櫺缘姆治霾荒艽砬罢靶缘臎Q策，就如我一直覺得醫(yī)療鑒定上從有了結(jié)果再來反推找紕漏不合理一樣。但其過程不管對(duì)胸外科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生以及相關(guān)專業(yè)的同道，抑或患者方面來說都有非常多值得我們反思、總結(jié)、提升與改正的地方。我相信這樣的分析能幫助到醫(yī)生同道，也能幫助到患者朋友們。我們剖析的目的是為了更好服用于患者，提升自己的診療水平與臨床思維能力。基本信息：?女性，?67歲。第一次問診：2022年11月病歷概要：一、基本情況：老人65歲，2019年11月20日因咳血本省某A醫(yī)院肺CT檢查，提示左肺上葉占位，請(qǐng)外院胸外科專家做了胸腔鏡切除手術(shù)，病灶2.4x1.2cm,術(shù)后病理為左肺高分化腺癌，免疫組化Ki67＜5%,未見神經(jīng)、脈管及淋巴結(jié)侵犯，病理分期T1cN0M0。術(shù)后取組織進(jìn)行了基因檢測(cè)，提示EGFR突變（21外顯子L858R突變,豐度19.43%）。?二、診療復(fù)查情況：（一）CEA復(fù)查情況：老人術(shù)后正常恢復(fù)，體感尚可，但CEA持續(xù)升高，手術(shù)前2019年11月份CEA為11，術(shù)后一個(gè)月2020年1月CEA為23，2月CEA為28，3月CEA為44，期間，基本每月拍一次肺CT，2月做過一次腦核磁、骨掃描，均提示正常。2020年4月份，鑒于CEA持續(xù)升高，根據(jù)醫(yī)生建議服用易瑞沙一個(gè)月，CEA不降反升，從44上升到136。5月初在某國際醫(yī)院B醫(yī)院做了PETCT?，未提示明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。?2020年5月中旬，為控制CEA持續(xù)升高，根據(jù)醫(yī)生建議，針對(duì)21基因突變采取靶向藥凱美納加量方案（一日三次，每次兩粒），目前已經(jīng)服用23個(gè)月，效果較好，固定在某醫(yī)大一院C醫(yī)院檢測(cè)CEA指標(biāo)，數(shù)值逐月下降，2021年經(jīng)多次隨訪檢測(cè)，已持續(xù)恢復(fù)到正常水平一年。（二）肺CT復(fù)查情況。?2020年以來，基本上間隔3個(gè)月拍一次肺CT。2020年1-3月在A醫(yī)院醫(yī)院復(fù)查肺CT，報(bào)告提示左肺術(shù)后正常改變，右肺小結(jié)節(jié)。2020年3月27日，在C醫(yī)院做肺部增強(qiáng)CT，提示右肺上葉0.6cm的磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)。2020年4月28日，C醫(yī)院肺部3DCT,?提示右肺上葉0.6cm磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)。?2020年5月8日，B醫(yī)院做過一次PETCT。提示右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG未見異常攝取，隨診復(fù)查。右肺門淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG輕度增高，考慮炎性淋巴結(jié)可能。?2020年7月6日，C醫(yī)院肺CT，提示右肺上葉0.6cm磨玻璃結(jié)節(jié)，隨診觀察。2020年10月8日，C醫(yī)院肺CT提示：右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié)，密切隨診，縱膈淋巴結(jié)增大（首次提示），腦CT、全腹CT提示正常。?2021年1月21日，C醫(yī)院肺CT提示：左肺上葉術(shù)后改變；右肺上葉少許慢性炎癥伴支擴(kuò)；右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié)，密切隨診；縱膈淋巴結(jié)增大（繼續(xù)提示）。2021年5月13日，C醫(yī)院做了肺CT增強(qiáng)、全腹CT增強(qiáng)。肺增強(qiáng)CT提示：右肺上葉0.7cm磨玻璃結(jié)節(jié),密切隨診；縱膈左偏，淋巴結(jié)略增大；雙肺增強(qiáng)未見異常強(qiáng)化灶。全腹CT增強(qiáng)無明顯問題。2021年8月9日，C醫(yī)院做了肺CT、腦?CT。肺CT提示：右肺上葉0.6x0.5cm小磨玻璃密度結(jié)節(jié),其內(nèi)可見小血管穿行（注：本次未提示縱膈淋巴結(jié)增大）；腦CT提示雙側(cè)腔隙性缺血灶。另外，同時(shí)做了標(biāo)志物檢測(cè)，CEA、CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC指標(biāo)均正常，NSE指標(biāo)為37（正常值16.3）。2021年11月6日，C醫(yī)院做了肺CT、腦?CT，肺CT提示：右肺上葉0.5x0.7cm磨玻璃密度小結(jié)節(jié),其內(nèi)可見小血管穿行，縱膈內(nèi)可見增大淋巴結(jié)；腦CT提示右側(cè)半卵圓中心缺血灶。標(biāo)志物檢測(cè)，CEA數(shù)值2.25，NSE指標(biāo)為13.50，均為正常區(qū)間。?2022年2月12日，C醫(yī)院做了肺CT提示：右肺上葉0.6x0.7cm磨玻璃密度小結(jié)節(jié)對(duì)比2021年11月6日?qǐng)?bào)告無明顯變化；縱膈淋巴結(jié)略增大。CEA數(shù)值1.68，正常區(qū)間。?2022年2月某醫(yī)大某院區(qū)D醫(yī)院檢測(cè)，cea正常區(qū)間。2022年7月20日，在C醫(yī)院肺ct，檢查結(jié)果與今年2月份肺ct情況類似，cea穩(wěn)定保持在正常區(qū)間。三、咨詢問題：1.靶向藥服用方案。自2020年5月服用靶向藥凱美納加倍效果較好，CEA已恢復(fù)正常水平并保持一年多，體感狀態(tài)均不錯(cuò)，到2022年5月20日靶向藥已服用滿2年，贈(zèng)藥期已滿。經(jīng)了解，一般1a早期患者無高危因素，術(shù)后可不用干預(yù)隨訪觀察?；颊咭蛐g(shù)后CEA上升焦慮服用靶向藥輔助治療2年，聽說此類輔助一般2-3年，請(qǐng)問是繼續(xù)服用還是可以停藥隨訪觀察。如繼續(xù)服用是加量方案還是恢復(fù)常規(guī)劑量（一天三次，每次一片）。2.麻煩醫(yī)生幫看下近期片子（已同步上傳肺部ct和縱膈淋巴結(jié)截圖），右肺0.7cm磨玻璃和縱膈淋巴結(jié)略增大情況如何?？3.下一步復(fù)查頻率及項(xiàng)目；4.根據(jù)臨床，1c期患者無高危因素整體預(yù)后如何謝謝醫(yī)生。此外，我找手術(shù)醫(yī)院刻錄了2019年11月20日手術(shù)前拍的肺ct電子版，還有術(shù)后2020年1月10日，3月18日的肺ct影像，都刻錄在一張盤上了，供您幫看看實(shí)性成分ctr等情況，評(píng)估一下預(yù)后及輔助手段。?因?yàn)樾g(shù)后凱美納輔助已經(jīng)吃了2年多，自2022年8月開始停止服用凱美納靶向藥，停藥后三個(gè)月，于11月5日在C醫(yī)院做了肺ct、腦ct，cea驗(yàn)血，肺ct與腦ct檢查結(jié)果與此前類似，但是cea指標(biāo)為8.23，正常區(qū)間為（0-4.3），這也是該指標(biāo)自2021年5月以來首次超出正常值，估計(jì)停藥有一定影響。所以穩(wěn)妥起見，想繼續(xù)讓老人服用凱美納（常規(guī)劑量）三個(gè)月再觀察。為方便醫(yī)生評(píng)估，已將2022年11月5日肺ct電子圖像dicom一并上傳。希望獲得的幫助：術(shù)后治療咨詢，新發(fā)小結(jié)節(jié)隨訪建議。影像及相關(guān)資料展示與分析：左上葉已經(jīng)手術(shù)切除的病灶，磨玻璃密度陰影，有血管穿行，表面不平有毛刺，有微小血管進(jìn)入，整體輪廓與邊界清楚，是典型的惡性影像表現(xiàn)，但實(shí)性成分不明顯，仍應(yīng)該是貼壁為主型的高分化腺癌可能性大。術(shù)后標(biāo)本基本檢測(cè)結(jié)果示存在EGFR突變。標(biāo)本病理示左肺腺癌，高分化，無脈管侵犯，切緣陰性，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。2020年10月約術(shù)后一年時(shí)的，左肺門處術(shù)后改變，略顯膨大；右肺近心緣處像慢性炎以及部分支氣管擴(kuò)張的樣子，顯得不清爽。2022年11月時(shí)右上葉磨玻璃密度結(jié)節(jié)，輪廓與邊界清，密度純，與血管挨得近，但沒有實(shí)性成分，考慮腫瘤范疇的，風(fēng)險(xiǎn)尚低?？v隔窗未見確切軟組織影，也無明顯腫大淋巴結(jié)。原心緣旁慢性炎似的區(qū)域有較小的實(shí)性結(jié)節(jié)狀影，膨脹性不明顯，需要關(guān)注對(duì)比。右下葉微小磨玻璃結(jié)節(jié)，輪廓較清，考慮也是腫瘤范疇的，肺泡上皮增生或不典型增生可能性較大。右側(cè)病灶對(duì)比，明顯有增大進(jìn)展。我的意見：1、右側(cè)的兩處磨玻璃結(jié)節(jié)是考慮腫瘤性質(zhì)的，但一般不像轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移瘤多為實(shí)性的。不過我有碰到過一例，轉(zhuǎn)移先表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的，但他是雙肺很多個(gè)的淡的小的磨玻璃結(jié)節(jié)；2、癌胚抗原不是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的直接依據(jù)，但是臨床上確實(shí)是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較為有用的指標(biāo)，而且高出許多的話，更要考慮是存在腫瘤負(fù)荷的；3、按術(shù)后病理高分化，淋巴結(jié)陰性，也沒有高危因素，似乎不至于會(huì)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，但CEA高與之矛盾；4、縱隔淋巴結(jié)小且散在，意義有限，不足以認(rèn)定是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5、右肺上葉近心臟邊緣處慢性炎的地方，有個(gè)小的實(shí)性結(jié)節(jié)，今年的較之前的飽滿些，是否要考慮惡性的可能性？另外的原發(fā)會(huì)不會(huì)？我覺得需要考慮，或進(jìn)一步檢查，或復(fù)查PET-CT，并重點(diǎn)關(guān)注此結(jié)節(jié)；6、建議MRD檢測(cè)，如果陰性，可暫停靶向治療，如果陽性，應(yīng)該再吃，并監(jiān)測(cè)MRD。你的情況比較復(fù)雜，也有不太能解釋之處，如果可能，最好面診多學(xué)科討論。后續(xù)交流：患：主任，再咨詢您幾個(gè)問題1、您指出“右側(cè)的兩處磨玻璃結(jié)節(jié)是考慮腫瘤性質(zhì)的，不像轉(zhuǎn)移“，請(qǐng)問這兩個(gè)結(jié)節(jié)是不是指大的0.7的那個(gè)，是否需要干預(yù)，因?yàn)樗麄兂掷m(xù)兩年多了，基本3個(gè)月一次隨訪，相對(duì)穩(wěn)定，沒有明顯變大，目前是哪種狀態(tài)，非典型增生或者微浸潤，目前手術(shù)切除收益大不2、您指出“右肺上葉近心臟邊緣處慢性炎癥的地方，有個(gè)小的實(shí)性結(jié)節(jié)，今年的較之前的飽滿些，是否要考慮惡性的可能性？另外的原發(fā)會(huì)不會(huì)？”請(qǐng)問是否指的是肺ct報(bào)告多次提示的那個(gè)，慢性炎癥或支擴(kuò)可能大那處。3.、請(qǐng)問目前是否一共三個(gè)結(jié)節(jié)需要關(guān)注，一個(gè)是右肺兩個(gè)磨玻璃，一個(gè)是右肺上葉炎癥處，哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)大，可否請(qǐng)您用序號(hào)1、2、3按風(fēng)險(xiǎn)大小標(biāo)注一下4.對(duì)于這些多發(fā)結(jié)節(jié)整體處理策略如何把握5.再次復(fù)查增強(qiáng)肺ct或者薄層是否可以。謝謝。按結(jié)友要求予以標(biāo)注：我：磨玻璃的兩處雖是腫瘤性質(zhì)，但密度低，風(fēng)險(xiǎn)小，能安全隨訪，也不像轉(zhuǎn)移；支擴(kuò)那處有個(gè)實(shí)性的較前飽滿，因?yàn)镃EA高，總要找找原因，所以我的意思是會(huì)不會(huì)這個(gè)有變化的實(shí)性結(jié)節(jié)其實(shí)是腫瘤，原發(fā)的，它與CEA高有關(guān)，存在這種可能性。所以我覺得可以考慮再PET檢查下看看。如果都找不到地方有問題，那也沒有辦法。是否繼續(xù)吃靶向藥，依MRD檢測(cè)來定。還有個(gè)問題是，左肺門區(qū)我感覺今年的較去年飽滿些，會(huì)不會(huì)有復(fù)發(fā)的可能。所以我覺得PET要重新再做一下。下面這個(gè)對(duì)比，你自己看看，藍(lán)色圈起來的地方是不是今年的感覺更大，更飽滿些?；迹好靼琢耍耙沧稍兞撕芏鄬＜?，術(shù)后cea持續(xù)增高一直也沒找到原因。我：總體我的想法是：1、針對(duì)右上葉粉色圈起來的進(jìn)一步檢查；2、針對(duì)左肺門處進(jìn)一步檢查（以上兩者PET均有意義）；3、MRD檢測(cè)，看陽性還是陰性以決定是否繼續(xù)靶向治療。意見供參考！患：后來因?yàn)橛衑gfr突變，術(shù)后吃了兩年多的靶向藥cea才下降。我：如果存在微轉(zhuǎn)移，靶向治療也不是說就能治愈，只是延長無復(fù)發(fā)生存的時(shí)間而已?；迹耗壳翱吹谝徊绞窃僮鰝€(gè)petct，明確是否有轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，再研究下一步路徑是不？我：PET先做。如果陰性，考慮MRD檢測(cè)。第二次問診：2024年8月疾病描述：一、基本情況：患者68歲，2019年11月20日左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)，病灶2.4x1.2cm,左肺高分化腺癌，免疫組化Ki67小于5%,未見神經(jīng)、脈管及淋巴結(jié)侵犯，病理分期T1cN0M0?；驒z測(cè)EGFR突變（21L858R突變）。?二、復(fù)查情況：1.肺CT復(fù)查情況：2020年以來基本每3個(gè)月固定在某醫(yī)大附一院查肺CT。結(jié)合近幾年CT,整體看右肺上葉0.7cm的磨玻璃結(jié)節(jié)總體穩(wěn)定，變化不大；右肺上葉臨近心臟邊緣起初為慢性炎癥伴支擴(kuò)，2021年縮小，2023年又逐漸增大，2024.7.13做肺CT提示結(jié)節(jié)狀改變，但是CT報(bào)告認(rèn)為還是慢行炎癥可能大。2.標(biāo)志物CEA復(fù)查情況：術(shù)前CEA11.6（標(biāo)準(zhǔn)值0-5），手術(shù)后3個(gè)月CEA持續(xù)升高，?PETCT提示正常。2020年5月，開始服用凱美納輔助治療，2021年5月-2022年8月恢復(fù)正常。2023年2月上升到13.9，?2023年9月為6.8；2024年3月檢測(cè)為8.45，2024年7月最新檢測(cè)為11.4。?三、咨詢問題：1.右肺上葉近心臟邊緣處小實(shí)性結(jié)節(jié)逐年增大，最近CT報(bào)告判斷為慢性炎癥，咨詢很多醫(yī)生看法都不一樣，有的說炎癥，有的說復(fù)發(fā)，有的說是原發(fā)，由于不放心所以昨日在C醫(yī)院作了PETCT,今日結(jié)果提示右肺上葉縱膈旁結(jié)節(jié)影最大徑1.5cm，代謝增高（最大SUV攝取值7.3），惡性病變待除外。其他部位無轉(zhuǎn)移。?2.請(qǐng)問根據(jù)PETCT結(jié)論，是不是可以確定右肺上葉肺癌可能大，是原發(fā)的不是轉(zhuǎn)移的，這個(gè)可以做手術(shù)嗎，是肺葉切除還是楔形切除，目前能預(yù)測(cè)性質(zhì)嗎，比如肺腺癌，微浸潤或者浸潤?；3.這種手術(shù)復(fù)雜不，手術(shù)過程中用清掃淋巴結(jié)嗎，如果petct確診無轉(zhuǎn)移，大病理后無轉(zhuǎn)移的概率大不，手術(shù)后患者預(yù)后如何？4.已上傳歷年電子影像，右肺上葉實(shí)性小結(jié)節(jié)這幾年是如何變化惡性的，為何多次肺ct都判定為慢性炎癥？5.右肺上葉0.5cm的磨玻璃多年保持穩(wěn)定，petct提示無代謝增高，是否不用干預(yù)，隨訪即可。希望獲得的幫助：肺部手術(shù)咨詢。影像展示與分析：醫(yī)患交流：我：2022年我就懷疑右側(cè)這處了呀，你沒進(jìn)一步檢查或特別關(guān)注？患：是的醫(yī)生，我做增強(qiáng)ct檢查了，但是提示還是炎癥，當(dāng)時(shí)確實(shí)沒有petct。因?yàn)槲覀冞@邊petct需要一萬元不報(bào)銷，所以當(dāng)時(shí)沒有做。當(dāng)時(shí)您確實(shí)火眼金睛發(fā)現(xiàn)了病灶隱患，但是我猶豫種種原因沒有做pet，很后悔！我的意見：右上心緣旁這個(gè)病灶逐漸進(jìn)展，再加上PET-CT也是高代謝，要考慮是惡性可能性大。左側(cè)的磨玻璃結(jié)節(jié)不至于轉(zhuǎn)移或者引起癌胚抗原升高，右側(cè)這個(gè)實(shí)性的倒是有可能的。但目前沒有提示其他地方有轉(zhuǎn)移的話，還是要考慮手術(shù)切除。實(shí)性密度的病灶按照原則應(yīng)該做肺葉切除加淋巴結(jié)清掃，但是左側(cè)已經(jīng)做了肺葉切除，再切肺葉日常生活影響會(huì)比較大。個(gè)人傾向于局部楔形切除加縱隔淋巴結(jié)清掃（采樣），并視術(shù)后病理決定后續(xù)輔助治療事宜。2年前問診，我提了正確的思路和方向，又不好好按照檢查與進(jìn)一步明確。如果最后確實(shí)是分化較差的肺癌，是略顯可惜的。意見供參考！第三次問診：2024年9月疾病描述：一、基本情況：之前病情與過程如前所述，?2024年8月13日，在C醫(yī)院胸外科進(jìn)行了肺部楔形切除手術(shù)，對(duì)右肺上葉1.5的實(shí)性結(jié)節(jié)、0.7的磨玻璃結(jié)節(jié)都進(jìn)行了切除，并清掃了淋巴結(jié)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，于8月16日上午出院。術(shù)后大病理結(jié)果為：1.右肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)為非粘液性浸潤性腺癌（中分化，腺泡型為主，伴有10%微乳頭成分），未見胸膜及氣管侵犯，可見局灶性氣道播撒（STAS）?2.右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)為原位腺癌。?3.距切口3厘米肺組織未見癌，淋巴結(jié)未見癌。?二、咨詢問題：1.病理分期界定：大病理未明確寫出手術(shù)后分期，經(jīng)咨詢病理科，胸外科，術(shù)前作了PETCE排除淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，病理報(bào)告未見胸膜及氣管侵犯，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如按照病理報(bào)告中“切口內(nèi)可見1x1厘米灰白質(zhì)稍韌區(qū)域”，則按照病灶1厘米大小，分期為1A1。如按照術(shù)前影像學(xué)右肺1.5cm實(shí)性結(jié)節(jié)，則分期為1A2。請(qǐng)問如何分期？2.雙原發(fā)判斷：術(shù)后石蠟切片送檢基因，進(jìn)行11基因檢測(cè)，結(jié)果為EGFR兩個(gè)突變，分別為EGFR突變（21外顯子L858R突變）、EGFR突變（20外顯子PT790M突變）。經(jīng)對(duì)比2019年左肺磨玻璃術(shù)后基因檢測(cè)結(jié)果，當(dāng)時(shí)基因檢測(cè)結(jié)果為EGFR突變（21L858R突變），兩次基因檢測(cè)結(jié)果較為接近。經(jīng)咨詢病理科，反饋需要根據(jù)影像、病理、基因檢測(cè)綜合判斷，傾向于雙原發(fā)。請(qǐng)問如何判斷？3.手術(shù)情況分析：經(jīng)與手術(shù)醫(yī)生溝通，正常實(shí)性1厘米以上結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)是進(jìn)行肺葉切除。但由于患者2019年左肺上葉切除，為保留肺部功能，不能再切除右肺上葉，所以術(shù)前規(guī)劃的手術(shù)模式為右肺上葉局部楔形切除加淋巴結(jié)清掃（斷門淋巴結(jié)加縱膈淋巴結(jié)）。手術(shù)過程中，醫(yī)生反饋由于患者胸腔黏連較為嚴(yán)重，全部清掃創(chuàng)傷太大，所以只是作了肺門淋巴結(jié)第10、第11組清掃加采樣，縱膈淋巴結(jié)沒有清掃加采樣。醫(yī)生說因?yàn)樾g(shù)前PETCT提示淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，縱膈淋巴結(jié)也不大，所以沒事的概率大，但是也不能全保證。請(qǐng)問手術(shù)這種淋巴結(jié)清掃方式風(fēng)險(xiǎn)大不？4.病灶發(fā)展分析：已經(jīng)上傳了右肺上葉1.5實(shí)性結(jié)節(jié)從2019年11月至2024年7月截面對(duì)比圖，該病灶是否在2022年年底前還傾向于支括感染炎癥，后續(xù)炎癥反復(fù)刺激實(shí)性成分逐步增多，才發(fā)展成為惡性實(shí)性結(jié)節(jié)？5.后續(xù)輔助治療方案：經(jīng)了解實(shí)性結(jié)節(jié)侵襲性比磨玻璃要強(qiáng)很多，術(shù)后病理是中分化，含有10%微乳頭成分、局灶性氣道播撒（STAS）、手術(shù)肺葉沒有切除及淋巴結(jié)清掃不徹底等高危因素，是按照臨床指南1A期術(shù)后不做輔助治療隨診觀察；還是要靶向輔助治療，患者基因檢測(cè)為ERFR（21外顯子L858R突變）和ERFR.T790M雙突變，是否可以口服三代藥奧希替尼。兩種方式如何選擇收益更大？謝謝！希望獲得的幫助：肺部術(shù)后治療策略咨詢。資料展示與分析：PET復(fù)查提示右上葉縱隔旁結(jié)節(jié)影，代謝增高，惡性病變待除外；右上磨玻璃密度影，無代謝增高，建議密切復(fù)查。術(shù)后病理：右上葉浸潤性腺癌，腺泡為主型，伴有10%微乳頭成分，有STAS。右上葉次病灶原位癌。淋巴結(jié)采樣陰性。我的意見：1、一厘米剛好是1a1和1a2的分界點(diǎn)，但是從總體的術(shù)后需不需要輔助治療來講是一樣的，實(shí)性的病灶按理講應(yīng)該以病理大小為準(zhǔn)，但其實(shí)這個(gè)病灶不是特別密實(shí)，所以他在影像上跟標(biāo)本上的大小會(huì)有所差異。如果定要分清楚1A1還是1a2，我傾向按1A2分期。2、對(duì)于是否雙原發(fā)來講，上次問診我就說過左側(cè)的磨玻璃密度的不可能轉(zhuǎn)移到右側(cè)而且是表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，所以肯定要考慮是多原發(fā)的，而不是轉(zhuǎn)移。3、手術(shù)方式來講，我上次的建議也是楔形切除加縱隔淋巴結(jié)采樣。當(dāng)然一是由于左側(cè)已經(jīng)手術(shù)過，二是術(shù)前PET并沒有考慮存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。楔形切除與肺葉切除的差別就在于淋巴結(jié)腫素上面的區(qū)別，肺葉切除能夠有11和?12組淋巴結(jié)而已。切緣陰性的情況下，對(duì)于腫瘤的局部來講已經(jīng)切除足夠。4、一般不會(huì)是炎癥發(fā)展成腫瘤，而是腫瘤本身表現(xiàn)為慢性炎癥似的這種影像改變；5、對(duì)于術(shù)后輔助治療，我的態(tài)度相對(duì)比較保守。因?yàn)榘凑罩改系慕ㄗh，1A期都是不需要術(shù)后輔助治療的，你的即便是1A2，當(dāng)然也屬于1A期。1B期才需要考慮術(shù)后輔助治療。而且我總覺得，假如已經(jīng)存在血行的微轉(zhuǎn)移，術(shù)后不管化療還是靶向治療都只是延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移而已，并達(dá)不到治愈腫瘤的目的。如果事實(shí)上并不存在微轉(zhuǎn)移，那么給予任何的術(shù)后輔助治療都沒有意義，反而由帶來化療或者靶向治療相應(yīng)的副作用。所以我傾向就定期復(fù)查隨訪，按你的分期，不建議術(shù)后輔助化療或者輔助靶向治療。見供參考！感悟：這個(gè)病例非常特別，有很多值得我們反思的教訓(xùn)可汲取的地方，我覺得至少有以下方面是要我們醫(yī)生或結(jié)友注意的：1、現(xiàn)在多原發(fā)肺癌非常常見，在首次手術(shù)決策的時(shí)候，一定要注意不能過于積極。比如本例左上病灶雖然不小，但磨玻璃成分，按大量的臨床經(jīng)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，轉(zhuǎn)移的概率非常小，位置是能行肺段切除或大點(diǎn)的楔形切除的位置的，當(dāng)時(shí)如果不是做的肺葉切除，則后續(xù)右上葉做肺葉切除顯然更為從容也更合理。因?yàn)橛疑蠈?shí)性病灶的危險(xiǎn)與惡性程度明顯高于左上病灶，當(dāng)時(shí)的CEA增高也是這個(gè)病灶的關(guān)系；2、癌胚抗原的明顯增高是有問題的。當(dāng)以為的原發(fā)灶是磨玻璃密度的，不能用來解釋臨床上CEA的持續(xù)增高的情況下，不管再查PET也好，隨訪到2022年時(shí)結(jié)節(jié)有增大要更積極的檢查或切除也好，都是可以考慮采取的措施。試想如果2022年問診我后，做了PET，會(huì)不會(huì)當(dāng)時(shí)已經(jīng)有代謝增高？加上實(shí)性結(jié)節(jié)的增大，位置又在邊上，更積極的手術(shù)干預(yù)，會(huì)不會(huì)可能預(yù)后會(huì)更好一點(diǎn)？這是有可能的；3、靶向治療的應(yīng)用要慎重，特別是當(dāng)這樣的CEA持續(xù)增高，又用原手術(shù)標(biāo)本的病理結(jié)果難以解釋的情況下。予以靶向治療達(dá)暫時(shí)指標(biāo)下降的目的，存不存在掩蓋右側(cè)關(guān)鍵病灶發(fā)展情況的可能性？如果沒有予以靶向治療，或許它的進(jìn)展就會(huì)更快，就能更早發(fā)現(xiàn)此灶的惡性行為，從而更早的采取手術(shù)干預(yù)的措施；4、腫瘤TNM分期的標(biāo)準(zhǔn)仍在某些病人中存在困惑。不單是純磨或混合磨玻璃密度病灶中大小的測(cè)量，也存在于實(shí)性結(jié)節(jié)當(dāng)CT影像上與病理上不一致時(shí)按哪個(gè)為準(zhǔn)。當(dāng)正好位置分期交界附近的時(shí)候，確實(shí)仍給臨床帶來困惑的；5、當(dāng)?shù)豍ET檢查費(fèi)用比較高，在此例中一定程度上影響了當(dāng)時(shí)我的建議的采納。但反復(fù)的增強(qiáng)CT檢查，其實(shí)也有輻射與經(jīng)濟(jì)上壓力，用在刀刃上的費(fèi)用更有價(jià)值。這也是我們廣大結(jié)友值得注意的地方。6、單純本例來講，從術(shù)后分期來講，是不必術(shù)后輔助治療的，但其實(shí)從CEA早在5年前就是高于正常來講，右側(cè)病灶的惡性程度是高的，之所以發(fā)展緩慢，我的考慮是靶向治療干擾了其正常的發(fā)展過程。所以仍要擔(dān)心預(yù)后不如預(yù)期的可能性。其實(shí)若再予以三代靶向藥治療也是可以考慮的，只是我認(rèn)為真存在微轉(zhuǎn)移，靶向治療解決不了終極問題，所以隨訪到真有轉(zhuǎn)移再給予也行。今天分享的這個(gè)病例真有許多感慨，也有些許惋惜。我們臨床醫(yī)生實(shí)際上不應(yīng)該單單依檢查結(jié)果輕易的下結(jié)論，而要從疾病發(fā)展的規(guī)律上能否解釋得通出現(xiàn)的化驗(yàn)結(jié)果、檢查結(jié)果異常來考慮。難以解釋時(shí)要更加詳細(xì)全面的考慮、多打幾個(gè)問號(hào)，多從不同方面或異于常規(guī)的方面思考下可能性！2024年10月07日
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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 （一）為什么有些巨大肺癌多年不轉(zhuǎn)移，而有些術(shù)后的早期肺癌卻仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？對(duì)于查出來的肺癌是不是早期是關(guān)乎預(yù)后最重要的因素，其他怎么基因突變呀、淋巴結(jié)情況呀、手術(shù)方式呀、生活中的注意事項(xiàng)呀，都是次要的因素。但為什么有許多術(shù)后分期是早期肺癌的患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而許多腫瘤巨大，明顯覺得預(yù)后會(huì)不好的卻也有長達(dá)多年并無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的，這到底是為什么？當(dāng)然，從目前的理論上來看，是取決于TNM分期。但TNM分期真的就能反應(yīng)機(jī)體腫瘤的事實(shí)情況嗎？這是關(guān)鍵！該分期最主要從腫瘤大小（T分期）、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移（N分期）以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M分期）三個(gè)方面來界定。那么，此分期中的早期，比如腫瘤大小在3厘米以內(nèi)、淋巴結(jié)采樣或清掃陰性、相關(guān)檢查遠(yuǎn)處沒有轉(zhuǎn)移，是不是就是真的早期呢？按病理分期當(dāng)然是早期，那么進(jìn)行了手術(shù)切除，按理說腫瘤在局部，沒有淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，又手術(shù)完全切除了，切緣陰性。怎么可能再轉(zhuǎn)移呢？癌細(xì)胞是從哪里、以什么途徑去到全身的呢？因?yàn)檗D(zhuǎn)移的方式包括：1、直接侵犯：術(shù)中并沒有侵犯呀；2、淋巴轉(zhuǎn)移：清掃的淋巴結(jié)均陰性的呀；3、血行轉(zhuǎn)移：術(shù)前全身檢查評(píng)估都沒有轉(zhuǎn)移的呀；4、種植轉(zhuǎn)移：術(shù)中胸膜上也沒有病灶呀；5、氣腔播散：播到同葉，已經(jīng)被切除，也不可能播到顱內(nèi)、對(duì)側(cè)肺或遠(yuǎn)處臟器去呀。無法解釋得通！顯然是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)已經(jīng)存在“微轉(zhuǎn)移”！就是說目前的檢查化驗(yàn)手段無法查出來腫瘤雖小，淋巴結(jié)陰性，影像檢查沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但事實(shí)上已經(jīng)擴(kuò)散出去了。種子已經(jīng)撒下，只要條件合適，它就發(fā)芽了！我稱這些病人為“偽早期”。而相對(duì)應(yīng)的，事實(shí)上確實(shí)還沒有轉(zhuǎn)移的，切了就是治愈，也就是5年、10年后仍無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的，這些患者是“真早期”。如果從邏輯上我這樣理解是對(duì)的，那么現(xiàn)在臨床上的早期肺癌就是分為真早期或偽早期。下面這個(gè)病人是2015年3月份開的，病人當(dāng)時(shí)43歲，檢查發(fā)現(xiàn)左下肺巨大占位，直徑達(dá)10厘米，幾乎占了整個(gè)下葉，旁邊只有少許肺組織了。做了左肺下葉切除，至今已經(jīng)整9年!每次復(fù)查都沒有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。病理示鱗癌。為什么這么大的腫瘤，它仍然可以長達(dá)9年沒有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？我看來就是因?yàn)槟[瘤的生物學(xué)行為上，它就是局部生長，所以是真的沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也沒有血行微轉(zhuǎn)移，雖按TNM分期，它是T4N0M0，已經(jīng)是3A期，但卻是事實(shí)上的真早期！不是早期，怎么能就治愈了呢？也有的病灶雖然小，卻是惡性程度相當(dāng)高，所謂的術(shù)后分期1A期卻是偽早期的，比如下面這個(gè)：患者，男性、62歲。于2021年10月因咳嗽進(jìn)行檢查，PET/CT檢查結(jié)論為“右肺上葉尖段糖代謝增高結(jié)節(jié)”建議立即手術(shù)摘除；病人2022年1月做了中轉(zhuǎn)開胸的“右肺上葉切除手術(shù)”，術(shù)后病理示：病理提示低分化腺癌，腫瘤長徑才1.4厘米，但亞型不好，微乳頭成分占50%，而且沒有貼壁亞型在。高危因素上有廣泛氣腔播散。似乎又好在淋巴結(jié)是陰性的。分期當(dāng)然是1A2期T1bN0M0。預(yù)后好嗎？按分期是早期的呀，應(yīng)該可以。結(jié)果2023年4月胸部薄層CT檢查結(jié)果為“雙肺散在大小不等的結(jié)節(jié)，直徑為0.3CM×2.5CM，轉(zhuǎn)移瘤可能大”頭部和上腹部檢查未見轉(zhuǎn)移；2023年7月，經(jīng)某醫(yī)院多學(xué)科會(huì)診，認(rèn)為是肺癌轉(zhuǎn)移建議住院治療。同年11月病人因哮喘入院治療，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。部分影像如下：如果從2022年1月到2023年4月算，也才15個(gè)月左右的時(shí)間。個(gè)人一直認(rèn)為這種情況有且只有一種可能：手術(shù)時(shí)腫瘤已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移了，只是目前的醫(yī)療檢查手段無法查出來而已！這同樣的解釋可用于術(shù)后輔助靶向治療或化療為什么對(duì)有些早期肺癌有無復(fù)發(fā)生存的獲益，為什么化療總體只提高5%的五年生存率，因?yàn)檎嬲鹱饔媚塬@益的就是這類“偽早期”的病人呀！所以給予術(shù)后輔助治療后，他們?cè)瓉硎?年要檢出轉(zhuǎn)移灶的，結(jié)果到了3年或4年才被檢出，那不就是表明治療有效了嘛！其中真正早期，切了就是治愈了，何來獲益？只是陪治而已！以這樣的例子來看，目前的TNM分期存在重大缺陷，對(duì)肺癌的預(yù)后只按大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有無來區(qū)分，顯然不足以準(zhǔn)確把握肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。假設(shè)磨玻璃為表現(xiàn)的1.4厘米浸潤性腺癌（貼壁為主型或腺泡等中分化亞型）與微乳頭占比這么高的1.4厘米病灶，雖然淋巴結(jié)均陰性，遠(yuǎn)處均無檢查可發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，分期是一樣的，但預(yù)后顯然極可能一樣。這一方面，要求我們?cè)谂R床中，應(yīng)該在TNM分期中引入病理亞型，進(jìn)行更細(xì)致的分層從而更準(zhǔn)確的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與決定術(shù)后輔助治療給予與否。（二）真早期與偽早期的肺癌，當(dāng)采取不同的手術(shù)方式時(shí)，預(yù)后可有差別？如何來分析臨床該采取的術(shù)式？真早期與偽早期的肺癌，還涉及到手術(shù)方式的選擇。當(dāng)然按照肺癌診療指南，只要是肺癌，行標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)都是符合原則的，而且是1A類證據(jù)推薦，也就是證據(jù)級(jí)別最高的。但看了前面的真早期與偽早期的理念后，還能認(rèn)為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是解剖性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃嗎？我們不要循證依據(jù)，只要從邏輯上來推理，應(yīng)該就是：如果沒有轉(zhuǎn)移的真早期肺癌，楔切就夠了，原發(fā)病灶切了就是治愈；如果存在微轉(zhuǎn)移的肺癌，即便病理分期是早期，那也是偽早期，真正的事實(shí)上的分期是4期（因?yàn)橐呀?jīng)存在血行微轉(zhuǎn)移），切肺段或者肺葉同樣不能治愈，這些也說是肺癌診療指南中所謂的1A期中沒有達(dá)到五年生存率或無復(fù)發(fā)生存的群體。這可以完美解釋早期肺癌不能達(dá)到100%五年生存率的問題，也能解釋化療總體只提高5%的五年生存率的問題，也能解釋術(shù)后說是早期肺癌為何仍會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題，也能解釋為什么目前所說的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑都排除了還會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題。按照這樣的邏輯，現(xiàn)在肺癌診療指南雖然仍說解剖性肺切除加淋巴結(jié)清掃是標(biāo)本術(shù)式，但已經(jīng)提出亞肺葉切除的適應(yīng)證，并較前幾年明顯提高了證據(jù)級(jí)別與推薦力度。2024年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌診療指南是這樣表述的：手術(shù)方式：解剖性肺葉切除仍是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式（1類推薦證據(jù)）。LCSG821前瞻性研究結(jié)果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍為解剖性肺葉切除（1類推薦證據(jù)）。解剖性肺段切除：CALGB140503研究：對(duì)于外周型、長徑≤2cm的NSCLC，在證實(shí)了肺門和縱隔淋巴結(jié)陰性后，亞肺葉切除5年無病生存率和5年生存率與肺葉切除相似，肺功能保留較之肺葉切除略有提高。JCOG0802研究：對(duì)于外周型、長徑≤2cm、薄層掃描CT上實(shí)性成分占比（consolidationtumorratio，CTR）＞0.5的NSCLC，無復(fù)發(fā)生存肺段切除與肺葉切除無顯著差異，總生存肺段切除優(yōu)于肺葉切除。JCOG1211研究：長徑3cm以內(nèi)、CTR0.5以下的磨玻璃影（GGO）為主的ⅠA期肺癌行肺段切除的療效，結(jié)果顯示患者的5年無復(fù)發(fā)生存率和5年生存率均達(dá)到98%。楔形切除：JCOG0804研究：對(duì)于長徑≤2cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手術(shù)方式以楔形切除為主（82%），非浸潤性肺癌占97.7%，5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到99.7%，且無局部復(fù)發(fā)事件。CALGB140503研究：亞肺葉切除組中肺楔形切除占比近60%，亞肺葉切除組5年無復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率與肺葉切除組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故在肺門及縱隔淋巴結(jié)評(píng)估陰性的情況下，肺楔形切除可以用于外周型腫瘤長徑2cm以內(nèi)的NSCLC。亞肺葉切除術(shù)可適用于以下情況（1類推薦證據(jù)）：（1）對(duì)于外周型、T1a～b、N0的含有磨玻璃成分的非小細(xì)胞肺癌，應(yīng)強(qiáng)烈考慮進(jìn)行亞肺葉切除術(shù)，首選肺段切除術(shù)；（2）對(duì)于外周型、T1a～b、N0但是肺功能儲(chǔ)備差或者存在其他重大合并癥不適宜進(jìn)行肺葉切除術(shù)的高?；颊撸扑]楔形切除術(shù)，其次考慮肺段切除術(shù)?？偨Y(jié)一下，意思是：1、早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍是解剖性肺葉切除（也就是說只要是肺癌，切肺葉都是符合指南精神的）；2、外周型不大于2厘米，淋巴結(jié)陰性情況下，亞肺葉切除（其中60%是楔形切除）與肺葉切除效果相似；3、外周型不大于2厘米，實(shí)性成分占比大于50%的肺段切除與肺葉切除效果相似；實(shí)性占比不大于25%的楔形切除效果優(yōu)秀；4、大小在3厘米以內(nèi)，磨玻璃成分占比50%以上的肺段切除效果也是優(yōu)秀。（三）淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時(shí)，肺葉切除與亞肺肺葉切除的預(yù)后有何不同？有人會(huì)說，那如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移了，不切肺葉能與切肺葉一樣嗎？可有文獻(xiàn)研究支持？我們來看下面的文章：這是2023年9月1號(hào)發(fā)表歐洲心胸外科雜志上的文章。我們來看其中的關(guān)鍵之處：關(guān)鍵點(diǎn)之1：對(duì)于淋巴結(jié)陰性的1期肺癌，沒有顯示出局部復(fù)發(fā)增加對(duì)生存的任何不利影響，反而帶上肺葉切除卻與較低的長期生存率相關(guān)；關(guān)鍵點(diǎn)之2：在淋巴結(jié)系統(tǒng)性清掃和病灶R0切除的情況下，擴(kuò)大切除范圍，再多切一些正常肺組織無法減少肺癌的肺實(shí)質(zhì)或淋巴結(jié)進(jìn)展。這也就是我一直強(qiáng)調(diào)主張盡理楔形切除治療早期肺癌的理念：只要切緣陰性，在事實(shí)上沒有氣腔播散、同葉肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的情況下，進(jìn)一步切肺段或肺葉在控制腫瘤方面能有什么用呢？而若已經(jīng)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就可能已經(jīng)存在影像不可見、臨床無法檢測(cè)出的微轉(zhuǎn)移，多切局部的肺組織同樣起不到阻止腫瘤向全身擴(kuò)散的作用。關(guān)鍵點(diǎn)之3：癌癥不是感染性疾病，不是擴(kuò)大切除范圍就能解決復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題。當(dāng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，它就已經(jīng)是系統(tǒng)性疾病，需要全身治療，而不是局部控制。所以在周圍型肺癌中，當(dāng)楔形切除證實(shí)，并術(shù)中確認(rèn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，不必?cái)U(kuò)大到肺段或肺葉切除，而是通過術(shù)后的全身性治療來獲得緩解與控制。（四）《葉建明說結(jié)節(jié)》極力宣揚(yáng)的理念所以呀，對(duì)于真早期肺癌，楔形切除就夠了，偽早期反正切再多也達(dá)不到治愈，其實(shí)楔形切除加淋巴結(jié)采樣確定需要輔助治療的話，再予以輔助治療也夠了。臨床醫(yī)生需要大力推廣單孔胸腔鏡下的楔形切除加淋巴結(jié)采樣術(shù)。這樣做的好處至少有：1、避免隱形的過度治療：對(duì)于真早期，楔切就治愈，給切了肺段或肺葉，當(dāng)然是合規(guī)的過度治療；2、為后續(xù)再檢出多原發(fā)癌的治療留下各種治療措施的余地：目前多原發(fā)肺癌太常見了，只要早期肺癌就肺葉切除，則為日后再檢出新的原發(fā)腫瘤的治療關(guān)上了再次手術(shù)根治的大門，而楔形切除卻不影響后續(xù)需要時(shí)的楔切、段切或肺葉切除（今年病灶位置來定）；3、更安全的圍手術(shù)期：楔形切除不需要解剖支氣管血管管，術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒有，中轉(zhuǎn)開胸的概率幾乎沒有，圍手術(shù)期恢復(fù)快、經(jīng)濟(jì)省錢；4、更好的肺功能維護(hù)：不管怎么說，肯定是楔形切除的范圍要小于肺段切除，更小于肺葉切除，從余下肺組織的肺功能來說，要么類似（如果肺段切除也可能無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的），要么楔形更好；5、基層醫(yī)院容易開展，風(fēng)險(xiǎn)小，有效避免大醫(yī)院人擠人的情況，有更好的就醫(yī)體念。如果將本來簡(jiǎn)單易行的肺楔形切除術(shù)做成肺段切除、聯(lián)合亞段切除、機(jī)器人輔助下切除等高精尖的手術(shù)方式，因?yàn)樾枰罅康牟∪瞬僮骶毩?xí)、積累，在基層醫(yī)院更不容易普及，相關(guān)技術(shù)就掌握在省市級(jí)大醫(yī)院手里，增加民眾就醫(yī)難、住院難的局面。而在事實(shí)上，卻是在縣級(jí)醫(yī)院或基層醫(yī)院就可常規(guī)開展的楔形切除即可解決問題的。這不就是隱形的過度治療嗎？6、經(jīng)濟(jì)層面也是有益的：楔形切除的費(fèi)用不管手術(shù)費(fèi)、材料費(fèi)以及住院時(shí)間等方面來說，都是最少最優(yōu)最節(jié)省的。其實(shí)，關(guān)鍵就是理念！我極力主張并推廣早期肺癌的楔形切除術(shù)！2024年10月07日196
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孟祥姣主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 患者2022年7月確診小細(xì)胞肺癌局限期，EC化療6周期，同時(shí)胸部放療25次。2023年10月局部復(fù)發(fā)，給予復(fù)發(fā)病變消融手術(shù)，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)上升。2024年2月伊立替康化療2周期，腫瘤持續(xù)增長2024年3月白蛋白紫杉醇聯(lián)合鹽酸安羅替尼。2024年7月復(fù)查CT示：“1.結(jié)合病史，左肺癌治療后，較前2024-05-20CT，左肺下葉結(jié)節(jié)增大；左肺門腫大淋巴結(jié)，較前片增大。原發(fā)灶和淋巴結(jié)均出現(xiàn)進(jìn)展。患者及家屬2024年7月來我辦公室咨詢能否質(zhì)子放療，家屬主要的顧慮是肺功能差，已經(jīng)放療過一次。我非常確定可以二次放療，會(huì)盡可能保護(hù)肺組織，家屬一家充分考慮后再次到我門診咨詢后才辦理住院。放療定位時(shí)發(fā)現(xiàn)病變較診斷時(shí)又增大了一些，增殖比較快?？紤]患者一線治療時(shí)效果較好，決定重啟一線，放療過程中腫標(biāo)持續(xù)下降，偶有咳嗽不適。放療結(jié)束來院復(fù)查，僅有局部纖維殘留，腫瘤標(biāo)志物降至正常水平。肺質(zhì)量放療前后沒有明顯變化，實(shí)現(xiàn)了有效治療腫瘤保護(hù)肺組織的治療目標(biāo)?；颊吆图覍俣继貏e開心，說生病以來，第一次胃泌素前體降低至正常水平。分享此案例主要想告訴大家：1.質(zhì)子放療能實(shí)現(xiàn)定向爆破作用，盡可能降低危及器官受量。2.肺功能較差的患者不是絕對(duì)不能放療，而是需要充分評(píng)估肺功能，優(yōu)化靶區(qū)和放療計(jì)劃。3.小細(xì)胞肺癌如果是復(fù)發(fā)后還是局限期，要爭(zhēng)取二次放療的機(jī)會(huì)。僅為個(gè)案分享，不作為臨床實(shí)踐證據(jù)，愿所有患者都能被治愈。2024年10月03日268
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 發(fā)現(xiàn)了肺磨玻璃結(jié)節(jié)，需不需要抗炎治療？大家咨詢不同的醫(yī)生，可能會(huì)獲得以下三種答案。有的醫(yī)生可能會(huì)說不需要，有的醫(yī)生可能會(huì)說需要，還有的醫(yī)生表示無所謂，抗不抗炎都可以。如果大家只咨詢一個(gè)醫(yī)生還好，如果咨詢不同的醫(yī)生就比較困惑了，到底需不需要抗炎呢？這種情況在臨床工作中遇到的還是比較多的，有兩位網(wǎng)友在我的關(guān)于肺磨玻璃結(jié)節(jié)文章下面發(fā)表評(píng)論。一位來自天津的網(wǎng)友說，在4月份做乳腺手術(shù)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了三毫米的肺磨玻璃結(jié)節(jié)。乳腺癌醫(yī)生說要復(fù)查，也沒說要抗炎。另一位來自河北的網(wǎng)友說，肺磨玻璃結(jié)節(jié)沒有癥狀可以不用消炎，一年復(fù)查一次就可以。她的老公2020年發(fā)現(xiàn)了三毫米的肺磨玻璃結(jié)節(jié)，2022年長到了八毫米，做手術(shù)切除是微浸潤肺腺癌。確實(shí)，對(duì)于肺磨玻璃結(jié)節(jié)是否抗炎治療，醫(yī)生之間的經(jīng)驗(yàn)差異比較大，大家以自己信任醫(yī)生的意見為準(zhǔn)就可以了。2024年10月03日60
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朱廣迎主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 放射腫瘤科 1、作為北中國唯一的國家呼吸醫(yī)學(xué)中心，具有帶超聲探頭的纖維支氣管鏡、磁導(dǎo)航支氣管鏡、柔性支氣管鏡（能沿著氣管下行，還能沿支氣管上行，便于近肺尖的結(jié)節(jié)取樣活檢）。2、立體定向放療設(shè)備精細(xì)，照射區(qū)邊緣精細(xì)度為2.5毫米，遠(yuǎn)超過普通放療照射區(qū)邊緣精細(xì)度（5毫米）。3、立體定向放療中呼吸控制設(shè)備先進(jìn)，能實(shí)現(xiàn)深吸氣屏氣放療，也就是放療設(shè)備根據(jù)患者憋氣情況照射，患者憋住氣時(shí)機(jī)器開始照射，患者憋不住氣時(shí)機(jī)器自動(dòng)停止照射，患者緩幾口氣后再次憋氣時(shí)機(jī)器又自動(dòng)開始照射了，很安全。4、經(jīng)驗(yàn)豐富，具有近二十年的早期肺癌立體定向放療經(jīng)驗(yàn)，早期治療的早期肺癌患者已經(jīng)正常生活十幾年了。5、由于肝臟、胰腺，深圳前列腺也有較大的運(yùn)動(dòng)范圍，中日友好醫(yī)院放射腫瘤科對(duì)這些腫瘤的精確放療也有較大優(yōu)勢(shì)，因?yàn)闆]有良好的運(yùn)動(dòng)管控就沒有真正的精準(zhǔn)立體定向放療。2024年10月02日264
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺癌在早期的階段基本上沒有什么疼痛，當(dāng)然，做手術(shù)以后的切口相關(guān)疼痛除外。到了晚期，有些患者就會(huì)出現(xiàn)疼痛的癥狀，雖然不是所有的患者都疼，但確實(shí)有些疼的比較嚴(yán)重。有朋友會(huì)說，肺癌疼痛怎么治我知道，那就給鎮(zhèn)痛治療唄。確實(shí)，很多肺癌患者疼痛需要鎮(zhèn)痛治療，但在給鎮(zhèn)痛治療之前，要排除一下有沒有肺癌急癥所導(dǎo)致的這些疼痛。很多人好奇，肺癌怎么還會(huì)有急癥呢？急癥不是像闌尾炎、胃穿孔或者車禍外傷這類的病。肺癌患者也是有可能發(fā)生急癥，這里指的是肺癌本身這個(gè)病引發(fā)的急癥，而不是說病人有車禍外傷或者闌尾炎這類的。比如說，有些肺癌患者骨轉(zhuǎn)移可能會(huì)出現(xiàn)病理性的骨折。突然間骨折引發(fā)的疼痛，就需要骨科醫(yī)生來處理骨折?；蛘叻伟┠X轉(zhuǎn)移引發(fā)腦水腫引起劇烈頭疼，也需要相關(guān)的處理。只有排除了肺癌急癥引起的疼痛，才能放心的給予鎮(zhèn)痛治療。2024年09月29日62
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 間變性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase,ALK）是非小細(xì)胞肺癌（non-smallcellcancer,NSCLC）的一種致癌驅(qū)動(dòng)因子。ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI)對(duì)ALK融合陽性（ALK+）肺癌患者有顯著療效，因?yàn)橄鄬?duì)其他靶點(diǎn)突變具有更長的生存時(shí)間而被冠以"鉆石突變"。已有5種ALK-TKI獲得美國及中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)用于治療晚期ALK+NSCLC，算得上"三代同堂"，還有更多正在臨床開發(fā)中。但是耐藥是必然要出現(xiàn)的，因此，探索ALK耐藥機(jī)制成為延緩肺癌耐藥，以及開發(fā)新一代ALK抑制劑的必由之路。一、間變性淋巴瘤激酶基因及融合突變?ALK基因于1994年首次克隆，當(dāng)時(shí)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma,ALCL）中被鑒定。天然ALK蛋白被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要，ALK被激活時(shí)會(huì)導(dǎo)致二聚化和自磷酸化，繼而影響細(xì)胞增殖、存活和分化。肺癌ALK融合突變可以導(dǎo)致下游信號(hào)級(jí)聯(lián)的異常激活，棘皮微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)-ALK是NSCLC中最常見的ALK融合，在大約85％的病例中發(fā)現(xiàn)。在EML4-ALK的情況下，MAPK通路是一個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)器，其激活由EML4的HELP結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。與天然ALK不同，大多數(shù)ALK融合缺乏跨膜區(qū)，而且存在結(jié)合伴侶、相互易位和斷點(diǎn)變異的不同，ALK+NSCLC的基因組存在的異質(zhì)性給治療帶來不確定性，和其他驅(qū)動(dòng)基因突變相比，ALK融合肺癌患者更年輕、從不或少量吸煙以及易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這些現(xiàn)象仍需要開展進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行探索。二、臨床靶向間變性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制劑目前，ALK?NSCLC領(lǐng)域經(jīng)歷了三代TKI的發(fā)展，高選擇性、高效力和腦穿透性更強(qiáng)的ALK-TKI不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床?？诉蛱婺崾堑谝淮鶤LK抑制劑，是一種多靶向TKI,2011年，克唑替尼獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局的加速批準(zhǔn)，I~II期研究顯示，克唑替尼在晚期ALK?NSCLC中具有臨床活性；隨后進(jìn)行的兩項(xiàng)大型3期試驗(yàn)證明，克唑替尼在該患者群體中優(yōu)于化療。其不足之處是接受克唑替尼治療的患者的無進(jìn)展生存期（medianprogression-freesurvival,mPFS）僅8~11個(gè)月，藥物對(duì)血腦屏障的滲透性差。后續(xù)開發(fā)的第二代ALK-TKI在克唑替尼治療耐藥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中顯示出臨床活性，并克服了一些常見的克唑替尼難治性ALK耐藥性突變。第二代ALK-TKIs在沒有克唑替尼耐藥性ALK突變的情況下也有效，因此，第二代ALK-TKI實(shí)際上已取代克里唑替尼作為晚期ALK＋肺癌的初始治療。在一線治療中，阿來替尼、布格替尼和恩沙替尼均和克唑替尼進(jìn)行過頭對(duì)頭比較研究，顯示出了第二代TKI的優(yōu)越性。ALEX研究將阿來替尼確定為一線治療，與克唑替尼相比，阿來替尼可顯著延長mPFS(34.8個(gè)月vs.10.4個(gè)月，HR0.43),ALTA-1L研究顯示，布格替尼延長mPFS(24.0個(gè)月vs.11.1個(gè)月，HR0.48)，全球開放多中心隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究eXalt3數(shù)據(jù)顯示，恩沙替尼延長mPFS(25.8個(gè)月vs.12.7個(gè)月，HR0.51),ASCEND-4研究顯示，色瑞替尼延長mPFS(16.6個(gè)月vs.8.1個(gè)月，HR0.55)。作為第三代ALK-TKI，洛拉替尼設(shè)計(jì)更為高效、選擇性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性更強(qiáng)。臨床前研究表明，洛拉替尼對(duì)野生型ALK和對(duì)第一代和第二代TKI難治的大多數(shù)已知ALK突變具有強(qiáng)大的活性，包括主要的ALKG1202R突變。經(jīng)過I~II期研究，洛拉替尼便在晚期ALK?二線或三線非小細(xì)胞肺癌中獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。與克唑替尼相比，PFS顯著延長，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。盡管ALK-TKI的迭代取得了成功，但仍有一半接受阿來替尼治療ALK+NSCLC的患者將在大約2年內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，這也是肺癌靶向治療過程中無法逾越的鴻溝，破局的首要任務(wù)是闡明其耐藥機(jī)制，才能有效研發(fā)敏感藥物和治療方法。三、間變性淋巴瘤激酶耐藥機(jī)制及解決方案1．耐藥機(jī)制探索對(duì)ALK靶向治療的耐藥性可大致分為ALK依賴性和ALK非依賴性。ALK依賴性主要是由ALK基因中出現(xiàn)單一或復(fù)合突變使腫瘤細(xì)胞持續(xù)依賴ALK活性，即ALK基因本身發(fā)生繼發(fā)突變或擴(kuò)增，降低了ALK靶向藥物的結(jié)合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突變是常見的ALK靶內(nèi)耐藥突變。最早發(fā)現(xiàn)的ALK耐藥突變是ALK守門突變（如L1196M）可導(dǎo)致第一代ALK-TKI克唑替尼耐藥。另一類突變被稱為ALK溶劑前沿突變，包括G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y和S1206C，對(duì)第一代和第二代TKI產(chǎn)生耐藥性，占第二代ALK-TKI靶內(nèi)耐藥的50％左右。最近研究顯示，新型FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449可有效應(yīng)對(duì)第二代ALK耐藥。洛拉替尼對(duì)大多數(shù)單一的ALK突變（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也會(huì)出現(xiàn)耐藥，在序貫使用第一代、第二代TKI并最終使用第三代TKI洛拉替尼而導(dǎo)致的ALK耐藥突變以復(fù)合突變?yōu)橹?，如G1202RL1196M和G1202RTF1174C/L，這也顯示了對(duì)第四代ALK抑制劑的需求。2．新型藥物開發(fā)兩種洛拉替尼類似物（LA7和LA9）分別顯示出對(duì)ALKI171N和ALKG1202R單一突變體和化合物突變體的選擇性。這些表明，針對(duì)不同類別的化合物ALK突變可能需要不同的ALK-TKI，一種新的ALK-TKI不太可能克服洛拉替尼的所有靶向耐藥性。TPX-0131和NVL-655是第四代ALK-TKI，具有針對(duì)單個(gè)和一些化合物ALK突變體（如ALKG1202R/L1196M、ALKG120R/G1269A、ALKG202R/L1198F）的臨床活性，這兩種制劑目前都處于階段測(cè)試。與洛拉替尼類似物一致，TPX-0131缺乏對(duì)抗ALKLI1171突變的活性，但對(duì)基于ALKG1202R和ALKG1201R的雙突變和三突變具有高效力。即使第四代ALK-TKI的早期試驗(yàn)證明其具有良好的安全性，但如何將其整合到已經(jīng)擁擠的ALK靶向治療隊(duì)列中仍任重而道遠(yuǎn)。3．其他方案通過變構(gòu)、共價(jià)抑制或蛋白質(zhì)降解靶向ALK可作為一種輔助治療方法，以突破ALK-TKIs導(dǎo)致的復(fù)雜靶向耐藥突變。另外一種策略是利用蛋白質(zhì)水解靶向嵌合技術(shù)，涉及共價(jià)ALK抑制劑對(duì)位于活性位點(diǎn)之外的半胱氨酸殘基進(jìn)行標(biāo)記。還有一種以EML4-ALK通過EML4內(nèi)的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，涉及破壞蛋白﹣蛋白質(zhì)相互作用，這種相互作用的破壞消除了ALK融合的轉(zhuǎn)化能力。這些藥物能否在臨床上成功開發(fā)，以及它們能否與ALK-TKIs一起或代替ALK-TKIs應(yīng)用于臨床，目前尚不清楚。然而，盡管ALK受到最大限度的抑制，但仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)產(chǎn)生ALK非依賴性耐藥性，需要采用靶向旁路或腫瘤微環(huán)境因子等替代治療策略。MET擴(kuò)增是ALK?NSCLC中一種典型的旁路通路，臨床病例報(bào)告顯示了獲得性MET擴(kuò)增的ALK?患者對(duì)克唑替尼單藥治療或氯拉替尼與MET抑制劑聯(lián)合治療有反應(yīng)。另外一些基于ALK-TKI的聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行中。四、間變性淋巴瘤激酶陽性肺癌的免疫治療以PD-1/PD-L1信號(hào)通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了非小細(xì)胞肺癌的治療方式，但其在ALK?肺癌患者中的療效很低，即使在PD-L1高表達(dá)的患者中也是如此?；仡櫺院同F(xiàn)實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明，與ALK-EGFR野生型疾病相比，ALK?或EGFR突變型NSCLC患者的免疫檢查點(diǎn)單藥治療應(yīng)答率更低，PFS更短。ALK?具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，并且PD-L1表達(dá)與CD8?浸潤淋巴細(xì)胞的低共定位，這可能是抗腫瘤免疫反應(yīng)不足的基礎(chǔ)。盡管ALK?NSCLC單免治療效果不佳，但免疫聯(lián)合化療的療效仍有待更多數(shù)據(jù)。有研究表明，ALK可作為一種腫瘤抗原，并且在NSCLC和ALCL中檢測(cè)到抗ALK的自身抗體，這表明一些患者可能能夠產(chǎn)生自發(fā)的抗ALK免疫應(yīng)答，因此，ALK是疫苗的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。2015年開發(fā)的第一個(gè)ALK疫苗在原位ALK?肺腫瘤小鼠模型中產(chǎn)生免疫微環(huán)境重塑和CD8?介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。ALK肽疫苗的首次人體試驗(yàn)業(yè)已展開。五、ALK?肺癌的治療方向ALK?肺癌的治療代表了精確腫瘤學(xué)的一個(gè)方向，自從在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合以來，在很短的時(shí)間向治療的發(fā)展取得了巨大的進(jìn)步，從而顯著改善了患者的生存時(shí)間。但越來越多耐藥出現(xiàn)也對(duì)闡明耐藥分子機(jī)制、開發(fā)創(chuàng)新療法提出了更高要求。此外，關(guān)于ALK-TKIs在早期ALK?癌的輔助治療和新輔助治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值正在開展，最終結(jié)果尚需等待揭曉。對(duì)ALK?肺癌獨(dú)特生物學(xué)的深入理解和持續(xù)關(guān)注將最終催化轉(zhuǎn)化研究的浪潮，致力于延長ALK?肺癌患者的生命直至治愈的總體目標(biāo)。2024年09月15日114
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位來自雙鴨山的女士在家人的陪伴下，過來找我看片子。她今年66歲，因?yàn)樾那皡^(qū)不適，間斷發(fā)作心絞痛在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)除了心臟血管有問題外，還有肺磨玻璃結(jié)節(jié)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了腎臟有一個(gè)占位。我仔細(xì)閱讀她帶過來的片子，在她右肺上葉，有一個(gè)直徑一厘米出頭的磨玻璃結(jié)節(jié)，實(shí)性成分不多，從形態(tài)來看，首先考慮是一個(gè)很早前的肺癌。如果沒有心臟和腎臟問題，這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)可以考慮手術(shù)切除。但現(xiàn)在患者平時(shí)還有心絞痛發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查說冠狀動(dòng)脈狹窄了90%，這種情況做肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)是不合適的。她的肺磨玻璃結(jié)節(jié)即使是惡性的，發(fā)展也比較慢，可以先把心臟問題解決好，甚至把腎臟問題解決了，再做這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)都是可以的。直徑不大，實(shí)性成分很少的肺磨玻璃結(jié)節(jié)即使是肺癌，發(fā)展都是比較慢的。2024年09月15日36
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 EGFRex20ins突變非小細(xì)胞肺癌怎么治？最新中國共識(shí)來了！非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約占所有肺癌病例的85%。表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之一，在非鱗狀NSCLC患者中約占50%的比例。EGFR20外顯子插入（ex20ins）突變作為EGFR突變類型中的一種特殊類型，發(fā)生率很低，患者總體預(yù)后較差，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本文結(jié)合最新發(fā)表的《EGFR20外顯子插入突變非小細(xì)胞肺癌規(guī)范化診療中國專家共識(shí)（2024版）》[1]及相關(guān)指南文獻(xiàn)，簡(jiǎn)要概括了EGFR20外顯子插入突變NSCLC治療進(jìn)展。01EGFRex20ins突變臨床特征近年來，EGFRex20ins的發(fā)生率有所提升，占中國肺癌患者總數(shù)的2.1%~2.24%。迄今為止，超過100種EGFRex20ins亞型被報(bào)道；在我國，已知的EGFRex20ins亞型約85種，我國EGFRex20ins的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)[2]顯示V769_D770insASV是最常見的突變亞型，占23.4%。目前，尚未發(fā)現(xiàn)東西方NSCLC人群中的EGFRex20ins發(fā)生率有顯著差異。與EGFR常見突變臨床特征相似，EGFRex20ins多見于亞裔、女性、不吸煙、肺腺癌患者。EGFRex20insNSCLC患者預(yù)后較EGFR常見突變更差。專家共識(shí)1EGFRex20ins是第三大EGFR突變，在我國，占EGFR突變NSCLC患者的2%-5%，異質(zhì)性強(qiáng)，常規(guī)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療無效，患者預(yù)后差，臨床需引起重視。02EGFRex20ins突變檢測(cè)方法及樣本選擇由于EGFRex20ins的強(qiáng)異質(zhì)性，傳統(tǒng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)能力不足以覆蓋所有的突變點(diǎn)位。多重PCR在EGFRex20insNSCLC患者中的檢測(cè)能力高于傳統(tǒng)PCR。二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)幾乎可以全面覆蓋EGFRex20ins的不同亞型，敏感性及特異性更優(yōu)，臨床實(shí)用價(jià)值更高[3]。檢測(cè)樣本方面，首選經(jīng)病理學(xué)評(píng)估合格的腫瘤組織石蠟樣本或細(xì)胞學(xué)樣本，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)有望在未來成為EGFRex20ins診斷和療效監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充手段，在無法獲取合格的組織或細(xì)胞學(xué)樣本的情況下，可以考慮包括血漿在內(nèi)的液體標(biāo)本。專家共識(shí)2EGFRex20ins可采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和二代測(cè)序（NGS）進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)樣本優(yōu)選組織樣本；組織樣本不可及時(shí)，可選擇液體樣本；PCR檢測(cè)結(jié)果為全陰性的患者，可使用NGS進(jìn)行復(fù)測(cè)。03EGFRex20ins突變NSCLC一線治療選擇當(dāng)前國內(nèi)尚無針對(duì)EGFRex20insNSCLC一線治療的靶向藥物獲批，建議參考無驅(qū)動(dòng)基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，治療原則可參考的《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2024年版》[4]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2024年3月批準(zhǔn)了全人源EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）雙特異性抗體amivantamab聯(lián)合含鉑化療用于一線治療EGFRex20insNSCLC成人患者。在我國，amivantamab目前正在審批中，對(duì)于中國EGFRex20insNSCLC患者尚不可及，2024年版的CSCO指南中，amivantamab聯(lián)合含鉑雙藥化療作為III級(jí)推薦。我國自主研發(fā)的首款靶向EGFRex20ins的高選擇性、不可逆的EGFR-TKI，舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）也在一線治療中有所探索。在WU-KONG1（NCT03974022）和WU-KONG15（NCT05559645）研究的匯總分析中[5]，截至2023年9月15日，舒沃替尼一線單藥治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到78.6%，所有患者中均觀察到腫瘤縮小，其中RP2D劑量組（300mg）的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到12.4個(gè)月。安全性和既往報(bào)道一致，最常見的≥3級(jí)治療期間不良反應(yīng)（TEAEs）包括磷酸肌酸激酶（CPK）升高、腹瀉和脂肪酶升高，大多數(shù)不良事件（AEs）為1-2級(jí)，臨床上可管理可恢復(fù)。這顯示了舒沃替尼作為EGFRex20insNSCLC一線治療的潛力。表1.EGFRex20insNSCLC一線治療的臨床研究數(shù)據(jù)Mobocertinib（TAK-788）在其對(duì)比含鉑化療一線治療EGFRex20insNSCLC的III期EXCLAIM-2研究中未達(dá)到主要終點(diǎn)，未能顯示出優(yōu)于對(duì)照組（含鉑化療）的療效。基于此，該藥物主動(dòng)全球退市。專家共識(shí)3國內(nèi)尚無一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRex20insNSCLC的靶向藥物獲批，建議參考無驅(qū)動(dòng)基因晚期NSCLC的一線治療。Amivantamab聯(lián)合化療已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRex20insNSCLC，國內(nèi)尚未獲批。對(duì)于無法耐受或拒絕化療或體力狀況（PS）評(píng)分較差等患者，一線可選擇舒沃替尼。04EGFRex20ins突變NSCLC二線治療選擇舒沃替尼于2023年8月正式獲批，用于既往經(jīng)含鉑化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在ex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。作為目前中國獲批EGFRex20ins的靶向藥物，舒沃替尼填補(bǔ)了EGFRex20ins治療的臨床空白。舒沃替尼的獲批主要基于一項(xiàng)II期、單臂、多中心WU-KONG6（CTR20211009）研究[6]，研究總計(jì)納入了97例既往含鉑化療經(jīng)治的EGFRex20insNSCLC患者。截至2022年10月17日的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，接受推薦劑量（300mgqd）治療的患者，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR為61%。91%的患者腫瘤體積縮小，疾病控制率（DCR）為88%。對(duì)于基線伴有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR為48%。無論患者年齡、性別、吸煙史、EGFRex20ins亞型以及既往治療史如何，各亞組中均能觀察到舒沃替尼的治療反應(yīng)。安全性方面，最常見的≥3級(jí)TRAEs包括血清CPK升高（17%）、腹瀉（8%）和貧血（6%）。舒沃替尼顯示出與其他EGFR-TKIs相似的安全性。同樣基于該研究，2024版CSCO指南將舒沃替尼作為經(jīng)治的EGFRex20insNSCLC患者治療的唯一「I級(jí)推薦」方案。圖1.EGFRex20ins局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC治療路徑圖專家共識(shí)4EGFRex20ins局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者二線治療，優(yōu)先推薦靶向治療藥物舒沃替尼。05EGFRex20insNSCLC靶向藥物不良反應(yīng)管理目前針對(duì)EGFRex20insNSCLC的新型靶向藥物，研發(fā)方向主要集中于大分子抗體類和小分子TKI類，二者的不良反應(yīng)譜存在一定差異。小分子TKI類的代表為舒沃替尼。大分子抗體類的代表為amivantamab?？傮w看來，EGFR-TKI類藥物可以應(yīng)參考國內(nèi)《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》[7]和藥品說明書對(duì)AEs進(jìn)行管理。新型靶向藥物，包括新型抗體類藥物的使用需要更多臨床關(guān)注。做好患者的教育工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)AEs并進(jìn)行干預(yù)，保障患者接受治療的安全性。表2.EGFRex20insNSCLC二/后線治療的臨床研究專家共識(shí)5目前EGFRex20insNSCLC新型靶向藥物研發(fā)主要是小分子EGFR-TKIs類藥物和大分子抗體類藥物。舒沃替尼AEs譜與傳統(tǒng)EGFR-TKIs總體相似，需要關(guān)注EGFR通路的常見AEs。Amivantamab聯(lián)合化療，除EGFR通路常見AEs外，還需注意MET通路的常見AEs和血液學(xué)毒性。推薦應(yīng)重視EGFRex20insNSCLC患者AEs管理，早發(fā)現(xiàn)、早治療。06EGFRex20insNSCLC新型靶向藥物研發(fā)進(jìn)展當(dāng)前對(duì)EGFRex20insNSCLC人群治療進(jìn)行探索的新型化合物包括Zipalertinib、BEBT-109、PLB1004、JMT-101、BLU-451、FWD1509MsOH等，期待未來有更多的數(shù)據(jù)公布，增加患者的治療選擇，更好地改善EGFRex20insNSCLC患者的生存預(yù)后。專家共識(shí)6目前有多個(gè)針對(duì)EGFRex20ins治療的靶向藥物正在臨床研究中，可建議患者積極參與臨床研究。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/NcEZlV9KEXLSUkOnHf5j0w2024年09月10日361
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魯蒙主治醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肺部腫瘤科 HER2突變?cè)诜趋[非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中約占3%，其中90%為20號(hào)外顯子插入突變（Exon20ins）。HER2Exon20ins的耐藥性使得治療效果通常不佳。盡管抗HER2治療在其他癌癥中已顯示療效，但在HER2突變晚期NSCLC中，傳統(tǒng)治療手段如化療仍為主要選擇。隨著新藥物的發(fā)展，特別是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），為患者帶來了新的治療希望。1.單純化療：作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，EUHER2的回顧性分析評(píng)估了化療在治療攜帶HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性。研究數(shù)據(jù)指出，在作為一線治療方案時(shí)，患者達(dá)到了43.5%的客觀緩解率，并且平均無疾病進(jìn)展的中位持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。當(dāng)化療作為二線治療手段時(shí)，客觀緩解率降低至10%，且中位無進(jìn)展生存期縮短至4.3個(gè)月。2.化療聯(lián)合抗血管生成治療：含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療非鱗NSCLC患者。研究納入75例HER2Exon20ins突變NSCLC患者，這些患者接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與單純化療相比，聯(lián)合治療延長了患者的中位PFS（6.6個(gè)月vs4.3個(gè)月）。貝伐珠單抗簡(jiǎn)要信息：醫(yī)保報(bào)銷前價(jià)格：1300元-1500元之間醫(yī)保報(bào)銷范圍/醫(yī)保適應(yīng)癥：乙類，1、貝伐珠單抗必須是治療晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者且需在具有藥品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，經(jīng)指定的專業(yè)醫(yī)生開具處方后購買；2、患者的組織學(xué)類型必須是腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且在化療、放療、抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）等其他治療措施后仍出現(xiàn)進(jìn)展。3.化療聯(lián)合免疫治療：臨床研究表明，免疫治療HER2突變NSCLC患者臨床獲益有限，尤其是Exon20ins突變患者。免疫治療HER2突變晚期NSCLC患者的療效尚不明確，化療聯(lián)合貝伐單抗可能是當(dāng)前更合理的治療方案。HER2Exon20ins和非20ins突變的不同療效？當(dāng)前，針對(duì)HER2Exon20ins與非20ins突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受全面系統(tǒng)治療的比較研究并不普遍。TuHY領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)107名患有HER2突變的NSCLC患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其中超過三分之二（71%）的患者攜帶Exon20ins突變。研究結(jié)果揭示了非20ins突變患者在接受免疫療法聯(lián)合治療時(shí)，與Exon20ins突變患者相比，他們達(dá)到的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著較長（分別為13.0個(gè)月和3.6個(gè)月），同時(shí)，中位總生存期（OS）也更長（分別為27.5個(gè)月和8.1個(gè)月）。4.化療聯(lián)合曲妥珠單抗/帕妥珠單抗：主要針對(duì)HER2蛋白過表達(dá)或擴(kuò)增的患者，但療效有限。1.阿法替尼阿法替尼作為非選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出一定的療效。研究指出，經(jīng)過多線治療失敗的患者使用阿法替尼后，達(dá)到了18.8%的客觀緩解率（ORR）和68.8%的疾病控制率（DCR）。特定突變類型，如G778_P780dup和G776delinsVC，對(duì)阿法替尼的反應(yīng)更佳。阿法替尼簡(jiǎn)要信息：藥品中文名：馬來酸阿法替尼片中國上市時(shí)間：已于2013年獲美國FDA批準(zhǔn)，2017年2月在中國獲批上市，是我國第一個(gè)EGFR-TKIs二代靶向藥。醫(yī)保報(bào)銷：乙類，可醫(yī)保報(bào)銷，月花費(fèi)只需要300多元醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：經(jīng)醫(yī)學(xué)證明有EGFR突變（沒有EGFR突變，因?yàn)镠ER2擴(kuò)增使用阿法替尼的不可以報(bào)銷。沒有基因檢測(cè)報(bào)告，盲試者不可以報(bào)銷）。既往未接受過EGFR-TKI治療（之前用過吉非替尼，厄洛替尼，?？颂婺嵴卟豢蓤?bào)銷）。轉(zhuǎn)移性鱗癌患者化療期間或化療后進(jìn)展的才可報(bào)銷。2.達(dá)可替尼對(duì)HER2突變NSCLC患者具有一定的療效，實(shí)現(xiàn)了12%的ORR，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3個(gè)月，中位總生存期（OS）為9個(gè)月。但對(duì)攜帶G776insYVMA突變的患者無效。達(dá)可替尼簡(jiǎn)要信息：規(guī)格劑量：15mg30片/盒（5660元）;45mg30片生產(chǎn)廠家：Pfizer輝瑞制藥中國上市：2019年5月國內(nèi)首次獲批上市醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥/報(bào)銷范圍：乙類，單藥用于表皮生長因子受體(EGFR)19號(hào)外顯子缺失突變或21號(hào)外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。用法用量：本品的推薦劑量為每日一次口服45mg，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。本品可與食物同服，也可不與食物同服。3.來那替尼在HER2突變NSCLC患者中療效有限。馬來酸奈拉替尼簡(jiǎn)要信息：藥品中文名：來那替尼藥品規(guī)格劑量：40mg180片/瓶，￥6660元/盒中國上市：2021年1月國內(nèi)獲批上市醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥/報(bào)銷條件：乙類，接受過曲妥珠單抗的早期HER-2陽性乳腺癌的強(qiáng)化治療。但HER2突變肺癌不報(bào)銷4.波齊替尼Poziotinib作為泛-HER家族抑制劑，對(duì)于HER2Exon20ins突變的晚期NSCLC患者，在ZENITH20研究中表現(xiàn)出27.8%的ORR和5.5個(gè)月的中位PFS。另一項(xiàng)研究中，不同劑量的Poziotinib治療顯示出39%的ORR和5.6個(gè)月的中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）。波奇替尼（Poziotinib）簡(jiǎn)要信息：藥品價(jià)格：韓國光譜版本7500元/8mg56粒。中國上市：國內(nèi)未獲批上市醫(yī)保報(bào)銷：未上市，不能醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：波奇替尼是一種新型口服癌細(xì)胞抑制劑，用于治療NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制劑。用法用量:?1、波奇替尼的最大耐受劑量是每天24mg一次，服用二周停一周或每天18mg一次，連續(xù)服用。2、標(biāo)準(zhǔn)給藥方案是每天16mg一次（約等于17mg波奇替尼鹽酸鹽，換算比例為1:1.07），隨餐或空腹，連續(xù)服用。無法耐受不良反應(yīng)時(shí)，減量至14mg每天一次，甚至12mg每天一次。3、如果想采用間歇給藥方式，可使用Poziotinib（波奇替尼）鹽酸鹽，24mg服用3天，停藥一天；無法耐受不良反應(yīng)時(shí)，則減量至18mg服用3天，停藥一天。5.莫博賽替尼（莫博替尼）：針對(duì)HER2Exon20ins突變的高選擇性抑制劑，臨床療效仍在探索中。莫博賽替尼簡(jiǎn)要信息：中國上市價(jià)格：37588元/28天中國上市：2023年1月11日在中國獲批上市醫(yī)保報(bào)銷：未納入醫(yī)保目錄，不能醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變（ex20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：成人每日口服1次，劑量為160毫克，空腹或餐后2小時(shí)服用，除非醫(yī)生有特殊要求。6.舒沃替尼：國產(chǎn)靶向藥物，對(duì)HER2Exon20ins突變患者有潛力。早期研究表明，以300mg每天一次的劑量給藥，實(shí)現(xiàn)了25%的ORR和75%的疾病控制率（DCR）。舒沃替尼（舒沃哲）簡(jiǎn)要信息：舒沃替尼價(jià)格：9040元/盒（150mg）中國上市：2023年8月22日獲批上市醫(yī)保報(bào)銷：未納入醫(yī)保目錄，不能醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：本品適用于既往經(jīng)含鉑化療治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在表皮生長因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。用法用量：本品的推薦劑量為300mg（2片150mg片劑），每日一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。本品應(yīng)口服給藥，每天服用本品時(shí)間盡量固定，空腹或餐后服用均可，建議餐后，應(yīng)用水送服整片藥片。7.吡咯替尼：吡咯替尼在治療HER2突變NSCLC中顯示出顯著療效，因此被《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南（2024）》推薦作為后線治療選擇。研究顯示，吡咯替尼治療后，患者達(dá)到了30%的ORR，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月。此外，吡咯替尼聯(lián)合抗血管生成治療也在探索中，并顯示出積極的治療效果。馬來酸吡咯替尼簡(jiǎn)要信息：醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：乙類，肺癌不報(bào)銷限：1.表皮生長因子受體2(HER2)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；2.表皮生長因子受體2(HER2)陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。醫(yī)保報(bào)銷前價(jià)格：160mg28片：4093.6元；80mg14片：1204元。用法用量：吡咯替尼：每日400mg，餐后30分鐘內(nèi)服用，每天固定時(shí)間，連續(xù)21天為一周期?？ㄅ嗨麨I：按體表面積1000mg/m2，每日兩次（早晚各一次，共2000mg/m2）餐后30分鐘內(nèi)服用，與吡咯替尼早上同服，連續(xù)14天后休息7天，形成21天周期。具體信息參見卡培他濱說明書。持續(xù)治療：直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。漏服處理：吡咯替尼若漏服，無需補(bǔ)服，按計(jì)劃繼續(xù)下一次。使用限制：不適用于18歲以下患者；中重度肝功能不全患者不宜使用；65歲以上患者需醫(yī)生指導(dǎo)調(diào)整劑量。劑量調(diào)整：依不良反應(yīng)情況，可暫停、減量或停用。嚴(yán)重不良反應(yīng)需在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整劑量。1.T-DM1（恩美曲妥珠單抗）TDM1即恩美曲妥珠單抗，作為一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在HER2陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中顯示出潛力。一些研究顯示，T-DM1在特定HER2基因突變或擴(kuò)增的患者群體中，能實(shí)現(xiàn)較高的客觀緩解率（ORR）和中位無進(jìn)展生存期（PFS），但在以HER2蛋白表達(dá)為指導(dǎo)時(shí)，其療效有限。恩美曲妥珠單抗簡(jiǎn)要信息：醫(yī)保報(bào)銷價(jià)格：160mg/瓶，11951.6元，醫(yī)保報(bào)銷后5130元/瓶；100mg/瓶8340元，醫(yī)保報(bào)銷后3580元/瓶醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥/報(bào)銷條件：乙類，肺癌不能報(bào)銷1、紫杉+曲妥珠新輔助治療后未PCR的HER-2陽性乳腺癌的輔助治療；2、紫杉+曲妥治療后不可切除的局晚或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。2.T-Dxd（德曲妥珠單抗，DS8201）：T-Dxd（德曲妥珠單抗），一種新型ADC藥物，由抗HER2單克隆抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑構(gòu)成。II期DESTINY-Lung01研究證實(shí)了T-Dxd在治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2突變NSCLC患者中的高緩解率。隨后的DESTINY-Lung02研究進(jìn)一步探索了不同劑量T-Dxd的療效和安全性，為臨床用藥提供了重要參考。此外，Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在評(píng)估T-Dxd作為一線治療的效果，有望為HER2突變晚期NSCLC患者帶來新的治療標(biāo)準(zhǔn)。德曲妥珠單抗簡(jiǎn)要信息：價(jià)格：6912元/支（2024年6月20日?qǐng)?zhí)行，同時(shí)取消贈(zèng)藥）醫(yī)保報(bào)銷：未納入醫(yī)保，不能醫(yī)保報(bào)銷，有望進(jìn)入2025年醫(yī)保目錄中國已獲批適應(yīng)癥：HER2陽性乳腺癌：本品單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。HER2低表達(dá)乳腺癌：本品單藥適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)(IHC1+或IHC2+/ISH-)成人乳腺癌患者。HER2突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療困難：抗HER2靶向藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效不佳，放療是重要治療手段。T-Dxd治療HR2突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC：基于一些研究數(shù)據(jù)，探索T-Dxd治療HER2突變NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的療效表示：T-Dxd具有顱內(nèi)抗腫瘤活性，在5.4mg/kg劑量的給藥下，顱內(nèi)ORR為25%，顱內(nèi)DCR達(dá)81.3%?；€腦轉(zhuǎn)移并未顯著影響T-Dxd的全身療效。2024年09月07日624
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