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楊農(nóng)主任醫(yī)師 湖南省第二人民醫(yī)院 楊農(nóng)名醫(yī)門診 所以我們可能不能單純的只看老年人還是年輕人去判斷它的以后，還是要回到這個癌發(fā)生的本質(zhì)。我們之前對疾病的認(rèn)知，尤其是腫瘤方面會認(rèn)為一般來說老年的惡性腫瘤會發(fā)展比較緩慢，相對來說可能會更容易治，年輕的病人呢，發(fā)病會比較快，疾病變化也比較快，會比較兇險，更重要的是我們對于這個疾病發(fā)生發(fā)展的分子病理機(jī)制的了解，才能夠更確定的告訴我們這個病人到底預(yù)后好還是不好，我們并不是依靠老年、年輕才能分這個疾病的預(yù)后，而是和這個病人的分子病例有關(guān)系，那我們得看讓他起效的這個治療是什么機(jī)制啊，我們這幾大類治療，化療是對延長生存時間幫助可能相對來說是是最小的，但是它在疾病治療一個特殊時期。 它能起很大的作用，這些都是我們治療過程當(dāng)中的重要的手段啊，所以所以我們可能不能單純的只看老年人還是年輕人，去判斷他的以后，還是要回到這個癌發(fā)生的本質(zhì)。2023年12月26日
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朱慧主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 又到了嚴(yán)寒季節(jié)，對肺癌放療患者，這個冬天又因新冠、支原體肺炎和上呼吸道感染而格外難過！冬天是放射性肺炎發(fā)生的高危季節(jié)，肺癌放療的病人，需要注意什么？簡要總結(jié)以下幾點，供大家參考：1）加強(qiáng)營養(yǎng)，增加抵抗力，也可以用胸腺肽等藥物。2）減少戶外活動，尤其不在早晚氣溫低時出門，不去人多的地方湊熱鬧。3）出門戴口罩帽子，比健康人多加一件衣服！在家不要穿太厚，避免穿太厚出汗等情況！4）調(diào)節(jié)好飲食，尤其糖尿病患者，注意血糖水平。5）如果出現(xiàn)咳嗽，白色泡沫樣痰或者發(fā)熱，抓緊到醫(yī)院就診。6）如果癥狀典型并且有影像學(xué)診斷為放射性肺炎，建議激素治療，足量足療程，切記癥狀緩解后驟然停藥，一旦病情反復(fù)，很難再得到好的療效！2023年12月01日175
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王濤主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 胸腔外科 大家好，我是醫(yī)生王濤，今天我們將一同探討關(guān)于肺癌的治療手段。首先，肺癌是什么呢？它作為一種惡性腫瘤，主要起源于肺部的組織細(xì)胞，由異常增殖和分裂的惡性肺組織細(xì)胞形成，可以侵襲周圍組織和器官，并在血液或淋巴系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移。治療它由以下手段，手術(shù)是最常見的治療方法，主要目的是在早期肺癌中切除腫瘤，從而提高治愈率。而對于無法手術(shù)的患者，放射治療是一個可行的選擇，它通過精確瞄準(zhǔn)腫瘤來減少對周圍正常組織的傷害。放射治療通常需要數(shù)周的療程，但它能有效控制癌癥和延長生存，化療則是通過藥物來殺死癌細(xì)胞。 但伴隨副作用，靶向療法和免疫療法是近年來的創(chuàng)新治療方式，他們能夠更有針對性的攻擊癌細(xì)胞，同時激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。我們還有不斷進(jìn)行的臨床試驗，為未來的肺癌治療提供了更多希望。除了醫(yī)學(xué)治療，患者精神振作也非常重要，我們需要給他們鼓勵和勇氣。肺癌治療是一項協(xié)作工作，需要醫(yī)生和患者配合?？祻?fù)很漫長，但我們充滿希望，肺癌可以戰(zhàn)勝。請相信科學(xué)和醫(yī)學(xué)的力量，也相信您的醫(yī)療團(tuán)隊，他們將竭盡全力為您提供最優(yōu)質(zhì)的治療。2023年10月30日50
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2023年09月25日30
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張國偉副主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 對于接受化療的肺癌患者來說，每21天一個周期的治療中，在醫(yī)院接受治療的時間屈指可數(shù)，而大部分的時間是化療間歇期的居家休養(yǎng)生息。而這一大段沒有醫(yī)護(hù)人員看顧的時期，一則是化療后各種不良反應(yīng)如骨髓抑制、延遲性惡心嘔吐的高發(fā)期，二則能否順利度過，也決定了后續(xù)治療療程能否順利開展，因此是至關(guān)重要的。故在此將化療后居家期間應(yīng)著重關(guān)注的事由，作一匯總，供患者及家屬朋友們查閱?；熀蟮?-14天，是骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板減少等）發(fā)生的高峰期，一般在14天后開始從最低點逐漸恢復(fù)，當(dāng)然并非絕對。一般我們建議進(jìn)行含鉑化療的患者，出院后每周復(fù)查兩次血常規(guī)，進(jìn)行單藥化療的患者，每周復(fù)查一次血常規(guī)。除了骨髓抑制之外，部分患者在化療后還會出現(xiàn)肝腎功能損傷，因此通常建議在化療間歇期里進(jìn)行1-2次肝腎功能檢查。對于小細(xì)胞肺癌患者，由于抗利尿激素異常分泌，部分患者會出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，建議在進(jìn)行肝腎功能檢查的同時，進(jìn)行電解質(zhì)檢查。再者如果非小細(xì)胞肺癌患者化療后出現(xiàn)飲食差、腹瀉等可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的情況，也建議進(jìn)行電解質(zhì)檢查。注意，以上均指的是常規(guī)情況。有時應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整，比如有些進(jìn)行培美曲塞維持治療的患者，已進(jìn)行很多周期，但未出現(xiàn)過明顯的骨髓抑制或肝腎功能損傷，就可以適當(dāng)減少抽血檢查次數(shù)；而有些患者已有明確的白細(xì)胞、血小板減少、肝腎功能異常、電解質(zhì)紊亂等情況，在進(jìn)行糾正的同時，應(yīng)增加檢查次數(shù)以觀察病情變化。而在檢查中發(fā)現(xiàn)的異常情況，因臨床情況復(fù)雜，變數(shù)較多，這里不建議自行處理，還是建議與主管醫(yī)生聯(lián)系，咨詢處理意見?；?4小時以后患者可能會出現(xiàn)遲發(fā)性的惡心嘔吐（大部分僅表現(xiàn)為食欲下降或惡心），這種反應(yīng)持續(xù)時間因個體差異而長短不一，部分患者在化療結(jié)束后1周左右時仍會存在，因此在化療結(jié)束后第一周，應(yīng)注意清淡飲食，并且不吃的過飽，因油膩、辛辣刺激食物會加重惡心嘔吐，而過飽會加重胃腸道負(fù)擔(dān)，可能會造成腹脹、噯氣、腹瀉等，同時也會加重惡心嘔吐。一個簡單類比處理原則，男性患者可參照醉酒后或暈車后的飲食、女性患者可參照孕吐時的飲食。第一周以后，大部分患者的消化道反應(yīng)周期已經(jīng)過去，此時可以正常飲食，理論上沒有特別的飲食禁忌。建議多攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)（肉、蛋、奶等），新鮮蔬菜水果，保證飲食均衡。首先要明確，有部分患者我們是不推薦進(jìn)行積極的運動的，主要包括：存在比較嚴(yán)重的白細(xì)胞減少、血小板減少以及貧血的患者，除了肺癌本身之外合并比較嚴(yán)重的心肺功能異常不能耐受運動的，存在活動性血栓的，以及存在承重骨骨轉(zhuǎn)移的患者（頸、胸、腰椎，股骨、脛腓骨等）。尤其是最后一條，在肺癌患者中并不少見，之所以不推薦積極的運動，是因為可能會導(dǎo)致病理性骨折。如果沒有以上禁忌，可根據(jù)自身情況，進(jìn)行相對緩和的低-中等強(qiáng)度的有氧運動，包括步行、慢跑、游泳、太極拳、八段錦等。（低強(qiáng)度指在運動的同時能說話能唱歌，中等強(qiáng)度指在運動的同時能說話不能唱歌）。以上就是肺癌患者化療后居家期間的主要注意事項，供大家查閱，不盡之處，可留言或面詢。2023年08月16日222
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位肺結(jié)節(jié)患者在線上問診平臺聯(lián)系到我，這是一位58歲的男士，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)了肺部有一個結(jié)節(jié)，想讓我看一看這個肺結(jié)節(jié)應(yīng)該怎么樣處理？他的肺結(jié)節(jié)位于左肺尖，是一個磨玻璃結(jié)節(jié)，看起來有惡性的可能，直接做手術(shù)是可以的，也可以先消炎看一看，如果消炎不動，仍然建議手術(shù)。如果消炎后復(fù)查，這個結(jié)節(jié)小了或者沒了，那就不需要手術(shù)了。他問我消炎需要吃藥嗎？還是需要怎么做？我個人的經(jīng)驗，肺磨玻璃結(jié)節(jié)如果想消炎后復(fù)查，看一看這個結(jié)節(jié)變化，一般都安排口服消炎藥，不會安排靜脈輸液。我會選擇安排口服血藥濃度比較高的消炎藥，一般家里有的消炎藥就可以了。當(dāng)然，每個醫(yī)生的經(jīng)驗是不一樣的，有些醫(yī)生可能會建議住院靜脈輸液消炎，以您信任的醫(yī)生的意見為準(zhǔn)就可以了。2023年08月14日48
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 以下文章來源于中華腫瘤雜志，作者中華腫瘤雜志中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會,中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會.肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(3):269-2-281.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.摘要肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、預(yù)后差、自然生存時間短。近年來，隨著外科手術(shù)、放射治療和內(nèi)科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇越來越多，生存時間得以延長。為了及時反映國內(nèi)外肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的規(guī)范化治療水平，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會組織專家編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版)》，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】肺腫瘤;腦轉(zhuǎn)移;治療;規(guī)范原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)是中國最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年中國新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；2015年中國肺癌死亡病例約為63.1萬例，死亡率為45.87/10萬，位于惡性腫瘤死亡率的第1位。肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅為1～2個月。外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來越多的治療選擇，中國Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、延長了生存時間。為了進(jìn)一步規(guī)范我國肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會組織全國專家在《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(2017年版)》的基礎(chǔ)上，編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版)》。一流行病學(xué)特點腦轉(zhuǎn)移性腫瘤包括腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移少見，但預(yù)后更差。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術(shù)不斷發(fā)展，使患者生存時間延長，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和診斷率也逐年升高。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。各組織學(xué)類型肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫的一項長期隨訪結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險分別為11%、6%和12%。小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)患者首次就診時腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過程中為40%～50%，生存2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)60%～80%，是影響SCLC患者生存和生活質(zhì)量的重要因素之一。二臨床表現(xiàn)肺癌腦實質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)有其共性，又各有特點。(一)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)主要包括共性的顱內(nèi)壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。1．顱內(nèi)壓增高：顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫。除這3個主要癥狀外，還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。癥狀常常呈進(jìn)行性加重，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤囊性變或瘤內(nèi)卒中時可出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高癥狀。2．局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉(zhuǎn)移瘤早期可出現(xiàn)局部刺激癥狀，晚期則出現(xiàn)神經(jīng)功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產(chǎn)生不同的定位癥狀和體征，包括：(1)精神癥狀：常見于額葉腫瘤，可表現(xiàn)為性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等；(2)癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤?？蔀槿黻嚁佇源蟀l(fā)作或局限性發(fā)作；(3)感覺障礙：為頂葉轉(zhuǎn)移瘤的常見癥狀，表現(xiàn)為兩點辨別覺、實體覺和對側(cè)肢體的位置覺障礙；(4)運動障礙：表現(xiàn)為腫瘤對側(cè)肢體或肌力減弱或完全性上運動神經(jīng)元癱瘓；(5)失語癥：見于優(yōu)勢大腦半球語言中樞區(qū)轉(zhuǎn)移瘤，可表現(xiàn)為運動性失語、感覺性失語、混合性失語和命名性失語等；(6)視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射，而引起對側(cè)同象限性視野缺損或?qū)?cè)同向性偏盲。丘腦轉(zhuǎn)移瘤可產(chǎn)生丘腦綜合征，主要表現(xiàn)為：對側(cè)的感覺缺失和(或)刺激癥狀，對側(cè)不自主運動，并可有情感和記憶障礙。小腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)：(1)小腦半球腫瘤：可出現(xiàn)爆破性語言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)傾倒等；(2)小腦蚓部腫瘤：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時向后傾倒；(3)腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現(xiàn)腦積水和顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。腦干轉(zhuǎn)移瘤大都出現(xiàn)交叉性癱瘓，即病灶側(cè)腦神經(jīng)周圍性癱瘓和對側(cè)肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤的位置，如第Ⅲ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤侵犯延髓。(二)腦膜轉(zhuǎn)移腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯部位不同而復(fù)雜多樣，缺乏特異性，有時很難與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進(jìn)行性加重而被確診為腦膜轉(zhuǎn)移。腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有：(1)腦實質(zhì)受累和腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；(2)顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；(3)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)(頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫)和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)(智力障礙、步行障礙、尿失禁)等；(4)如同時伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，這些也有助于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。三輔助檢查1．頭顱磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)：頭顱平掃M(jìn)RI典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化。增強(qiáng)MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強(qiáng)CT敏感，在肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評價和治療后隨訪中均具有重要作用，應(yīng)作為首選的影像學(xué)檢查方法。2．頭顱計算機(jī)斷層掃描(computedtomography,CT)：CT平掃時腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等密度或低密度，少數(shù)為高密度灶。典型腦轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)CT上強(qiáng)化明顯，周圍可見水腫。CT對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評價和治療后隨訪具有重要意義，有頭顱MRI檢查禁忌證的患者應(yīng)行CT檢查。3．正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)：PET-CT能夠評價腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時可尋找原發(fā)腫瘤。由于正常腦組織對18F-脫氧葡萄(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG，簡稱為FDG)呈高攝取，故FDGPET-CT對腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感，應(yīng)結(jié)合頭顱MRI或增強(qiáng)CT掃描增加檢出率。4．腰椎穿刺和腦脊液檢查：腰椎穿刺可測量腦脊液壓力、收集腦脊液并進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞病理學(xué)檢查，腦轉(zhuǎn)移尤其是腦膜轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高，如細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可明確診斷。5．血清腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、細(xì)胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC)等，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體(progastrin-releasingpeptide,ProGRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、肌酸激酶BB(creatinekinaseBB,CK-BB)以及嗜鉻蛋白A(chromograninA,CgA)等異常升高。上述肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測療效和病情變化的輔助指標(biāo)。6．分子病理檢測：對于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在進(jìn)行病理診斷的同時常規(guī)進(jìn)行表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因和ROS1融合基因檢測。如有必要可進(jìn)行轉(zhuǎn)染時發(fā)生重排(rearrangedduringtransfection,RET)融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因(kistenratsarcomariraloncogenehomolog,KRAS)、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB,BRAF)基因V600E突變、人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)基因突變、神經(jīng)營養(yǎng)型受體酪氨酸激酶(neurotrophicreceptorkinase,NTRK)融合基因、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymaltoepithelialtransition,MET)基因擴(kuò)增及MET基因14號外顯子跳躍缺失突變等分子檢測。腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)診斷后，如發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，可以應(yīng)用腦脊液標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞和(或)無細(xì)胞腦脊液上清作為基因檢測的標(biāo)本。四治療(一)治療原則肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療(wholebrainradiotherapy,WBRT)、立體定向放療(stereotacticradiotherapy,SRT)、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長患者的生存時間。1．NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對于無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療：(1)EGFR基因敏感突變陽性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因陽性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑(anaplasticlymphomakinase-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs)治療，如阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作為可選方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。(2)EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2021年版)》。對于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個，可采用以下治療方案：(1)手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤；(2)SRT；(3)SRT聯(lián)合WBRT。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>3個，可行WBRT或SRT。2．SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對于初治無癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對于有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT，預(yù)期生存時間>4個月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療對腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行更高劑量的治療。之前接受過全腦預(yù)防照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)等WBRT的復(fù)發(fā)患者，再次進(jìn)行WBRT時要謹(jǐn)慎評估，或建議對復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行SRT治療。(二)外科手術(shù)治療與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點：(1)全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對周圍腦組織的刺激；(2)獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；(3)外科手術(shù)能通過切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。1．外科手術(shù)適應(yīng)證：(1)活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評估前期放療或內(nèi)科治療效果。(2)手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型、患者全身狀況等，以上因素要單獨評估，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素，綜合權(quán)衡。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。①腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和(或)水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)，為下一步放療或內(nèi)科治療爭取時間和空間。②多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭議，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個，且手術(shù)能完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。>3個腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的癥狀和特征時，也應(yīng)行手術(shù)減壓。③腫瘤大?。耗[瘤最大徑>3cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術(shù)；腫瘤最大徑<5mm，尤其位于腦深部(丘腦、腦干等)宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險等綜合評估，再決定首選手術(shù)還是其他治療。④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。2．外科手術(shù)方法：(1)手術(shù)輔助技術(shù)：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要。(2)手術(shù)入路：①大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但如腫瘤位居功能區(qū)，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口，先瘤內(nèi)分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少對瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開腦溝，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。③腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉(zhuǎn)移瘤則分開側(cè)裂切除腫瘤。⑤中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤則可經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉(zhuǎn)移瘤切除則以最短的經(jīng)小腦實質(zhì)徑路為佳。(3)對于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可植入Ommaya儲液囊行腦室內(nèi)化療，對合并交通性腦積水的患者，可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會。(4)復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，如經(jīng)腫瘤個數(shù)、全身狀況等因素整體評估適合手術(shù)，則再次手術(shù)切除也能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。(三)放射治療1．WBRT:WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變，約1/3腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱內(nèi)病變未控，50%腦轉(zhuǎn)移患者死于顱內(nèi)病變進(jìn)展。WBRT僅可延遲0.5～1年顱內(nèi)新發(fā)病灶的出現(xiàn)，甚至有的患者在WBRT過程中又出現(xiàn)新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。在SRT和內(nèi)科治療等迅速發(fā)展的今天，很多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時間明顯延長，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間延遲，即使對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。因此，對于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT的適應(yīng)證包括：(1)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療(stereotacticradiosurgery,SRS)失敗后的挽救治療；(2)>3個病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；(3)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；(4)對廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療，對有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；(5)廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；(6)SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，可慎重再次選擇WBRT。目前總體認(rèn)為，大部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量和分割方式為30Gy(分10次完成)和40Gy(分20次完成)。對預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20Gy(分5次完成)的短療程WBRT分割方案。對于初診肺癌腦轉(zhuǎn)移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對全身治療比較敏感，患者可能獲得生存獲益，短療程放療會給患者帶來晚期毒性反應(yīng)。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40Gy(2Gy/次，分20次完成)、全脊髓36Gy(1.8Gy/次，分20次完成)。治療中應(yīng)充分考慮患者的癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對認(rèn)知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結(jié)合術(shù)后、SRT進(jìn)行進(jìn)一步的研究。隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時間的逐漸延長，必須注意到WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。因此，多項研究對保護(hù)海馬的WBRT進(jìn)行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16Gy，這樣可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%～4.5%。Ⅲ期臨床研究NRGCC001結(jié)果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對比接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內(nèi)中位無進(jìn)展生存時間和總生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但保護(hù)海馬區(qū)組的認(rèn)知功能障發(fā)生率比未保護(hù)海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2．SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療(fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT)和大分割立體定向放射治療(hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT)。2006年，美國放射腫瘤學(xué)會(AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO)和美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(AmericanAssociationofNeurologicalSurgeons,AANS)聯(lián)合定義SRS為單次劑量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對神經(jīng)認(rèn)知功能影響小，已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉(zhuǎn)移瘤的治療，但隨著放療機(jī)器和圖像引導(dǎo)設(shè)備的日漸先進(jìn)，SRS與FSRT的適應(yīng)證越來越廣泛。目前，SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證為：(1)單發(fā)直徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤(SCLC除外)的初程治療；(2)≤4個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；(3)WBRT失敗后的挽救治療；(4)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；(5)既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG90-05研究探討了SRS治療復(fù)發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個月內(nèi)發(fā)生4～5級或不可逆的3級神經(jīng)毒性為觀察終點，結(jié)果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2cm、2.1～3cm和3.1～4cm時分別為24Gy、18Gy和15Gy；(6)局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。對于1～4個病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認(rèn)知功能。多項研究結(jié)果表明，>5個甚至>10個轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用SRT作為初程治療，亦可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率(diseasecontrolrate,DCR)。因此，SRT在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中展現(xiàn)了越來越大的潛力。不可否認(rèn)的是，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，所以對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，初程SRT后需進(jìn)行密切隨訪，一般2～3個月復(fù)查1次，監(jiān)測顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生情況，并且對患者進(jìn)行顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分層。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素包括>4個轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積>6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時間<60個月等，推薦對于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。對于大體積病灶(通常為>3cm)，單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。有研究顯示，采用SRS或FSRT或HSRT治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的1年DCR為61%～96.6%，不良反應(yīng)可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5～4Gy，總劑量52.5～60Gy。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40～50Gy后，休息1～2個月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療(對術(shù)區(qū)較大者)或FSRT治療很有必要，尤其是對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS或FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。3．同步加量放療：對不適合SRS但預(yù)期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)。多個研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。如果放療1個月內(nèi)的增強(qiáng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶離海馬距離>2cm，則可以使用保護(hù)海馬的同步加量技術(shù)，在提高療效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步保護(hù)記憶和認(rèn)知功能。(四)內(nèi)科治療1．NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：盡管傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結(jié)合，因此很難穿透血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要且不可或缺的綜合治療手段之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時間(overallsurvival,OS)明顯長于自然生存時間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時進(jìn)行WBRT，腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率(overallresponserate,ORR)為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個月。培美曲塞可以成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一個有效的治療選擇。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長OS。替莫唑胺(或聯(lián)合其他化療藥物)與WBRT序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的DCR，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療手段。目前相關(guān)報道多為Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實。2．SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。對于基線伴腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，有研究顯示，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR為65%，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37%。因此，建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為33%。3．分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。(1)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)：多項研究結(jié)果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內(nèi)ORR差異較大，大約為50%～80%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。但一項回顧性研究對比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療，結(jié)果顯示，兩者顱內(nèi)ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。?？颂婺釋Ρ萕BRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究(BRAIN研究)結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR(分別為65%和37%,P＝0.001)和顱內(nèi)中位PFS(分別為10個月和4.8個月，HR＝0.56,P＝0.014)。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)均較少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后線治療的顱內(nèi)ORR為35%，顱內(nèi)DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，顱內(nèi)ORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼對比吉非替尼分別用于基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉(zhuǎn)移患者，因此達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。動物實驗結(jié)果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高，藥物的峰濃度(maximumconcentration,Cmax)腦組織/血漿比(brain/plasmacmaxratio)在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41、0.21和<0.36。FLAURA研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs(分別為19.1和10.9個月)。AURA3研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFRT790M突變陽性NSCLC患者的顱內(nèi)中位PFS(分別為11.7和5.6個月)及顱內(nèi)ORR(分別為70%和31%)較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組均明顯提高。基于中國NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的APOLLP研究結(jié)果顯示，奧希替尼對于EGFR-TKIs治療進(jìn)展后的EGFRT790M突變陽性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為68.8%，顱內(nèi)DCR為90.9%。奧希替尼對于腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結(jié)果顯示，對于既往應(yīng)用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且伴腦膜轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，后續(xù)應(yīng)用奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為62%，顱內(nèi)緩解時間為15.2個月。AURA系列研究的回顧性匯總分析結(jié)果顯示，對于具有EGFRT790M突變且腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為55%。另外一項針對具有軟腦膜轉(zhuǎn)移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者的研究結(jié)果顯示，接受奧希替尼治療組較其他治療組(包括其他EGFR-TKIs、化療、鞘內(nèi)注射化療、免疫治療、全腦放療等)的OS明顯延長(分別為17.0和5.5個月，P<0.01)，且與EGFRT790M的突變狀態(tài)無關(guān)。阿美替尼和伏美替尼為國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關(guān)鍵注冊臨床研究中均納入了腦轉(zhuǎn)移患者，阿美替尼治療EGFRT790M突變陽性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為60.9%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個月。伏美替尼治療EGFRT790M突變陽性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到；其中160mg劑量組的顱內(nèi)ORR為84.6%，顱內(nèi)中位PFS為19.3個月。一項Meta分析結(jié)果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療對比單藥EGFR-TKI治療EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)中位PFS和總體中位OS均明顯優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療組(P<0.05)，但是不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失。目前，關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，需要進(jìn)行更深入的臨床研究證實。在臨床實踐中，部分初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應(yīng)擇期適時進(jìn)行SRT或WBRT。一般腦轉(zhuǎn)移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。(2)間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplasticlymphoma-tyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為5%。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%～11%。目前，中國已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期對于克唑替尼用于ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果主要是與化療進(jìn)行對比。多項研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的療效欠佳。阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者分析結(jié)果顯示，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為81%，顱內(nèi)緩解持續(xù)時間(durationofresponse,DOR)為17.3個月；克唑替尼的顱內(nèi)ORR為50%，顱內(nèi)DOR為5.5個月。此外，一項研究匯總分析了兩項克唑替尼耐藥后應(yīng)用阿來替尼治療的Ⅱ期臨床研究中腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的結(jié)果，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為64%，顱內(nèi)DOR為10.8個月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均納入不同比例的腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR為30%～70%。ASCEND7研究入組的患者全部為有癥狀或進(jìn)展期的腦轉(zhuǎn)移和(或)腦膜轉(zhuǎn)移ALK融合基因陽性的NSCLC患者，結(jié)果顯示，無論之前是否接受過克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內(nèi)療效，對于伴腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)ORR為20%。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，恩莎替尼用于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為70%。布加替尼Ⅱ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，90mg劑量組用于克唑替尼治療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為42%，180mg劑量組的顱內(nèi)ORR為67%。布加替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內(nèi)ORR分別為78%和29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，勞拉替尼組的顱內(nèi)ORR為82%，顱內(nèi)CR率為71%；克唑替尼組的顱內(nèi)ORR為23%，顱內(nèi)CR率為8%。(3)c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase-tyrosinekinaseinhibitors,ROS1-TKIs)：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊ㄒ慌鷾?zhǔn)的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0%。4．抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的。一項貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險。除此之外，貝伐珠單抗對于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。5．免疫治療：免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1(programmeddeathprotein-1,PD-1)和程序性死亡受體配體1(programmeddeathligand-1,PD-L1)對于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為9%～28.1%，顱內(nèi)PFS為2.2～3.9個月，中位OS為7.5～14.8個月。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長了腦轉(zhuǎn)移患者的OS，分別為19.2和7.5個月(HR＝0.41，95%CI為0.24～0.67)。OAK研究對比了阿特珠單抗或多西他賽二線治療NSCLC患者的療效，在腦轉(zhuǎn)移的患者中，阿特珠單抗組與多西他賽化療組的中位OS分別為16和11.9個月，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但阿特珠單抗組患者出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的中位時間比化療組明顯延長，分別為未達(dá)到和9.5個月。因絕大多數(shù)肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉(zhuǎn)移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。6．鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物的同時給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測療效并指導(dǎo)治療。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無明確支持證據(jù)。(五)對癥治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。1．甘露醇：20%甘露醇125～250ml靜脈注射，依據(jù)癥狀每6～8h1次，同時嚴(yán)密監(jiān)測血漿電解質(zhì)和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導(dǎo)致包括腦、腦脊液等組織內(nèi)的水分進(jìn)入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。既往國內(nèi)外動物實驗和臨床研究表明，甘露醇具有暫時性開放血腦屏障、促進(jìn)化療藥物向患者顱腦病灶滲透、提高顱內(nèi)血藥濃度和疾病緩解率的作用。2．糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的作用。其中地塞米松應(yīng)用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。對于沒有占位效應(yīng)的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前沒有足夠的證據(jù)支持應(yīng)用激素治療。對于輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，推薦使用激素以暫時緩解繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松的起始劑量為4～8mg/d。有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，建議提高地塞米松劑量，如16mg/d及以上。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)前和術(shù)后腦水腫，放療時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕早期放療反應(yīng)。需警惕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質(zhì)激素。3．利尿劑：呋塞米20～40mg靜脈推注，依據(jù)顱內(nèi)壓增高程度、臨床癥狀和24h尿量調(diào)整劑量和頻次，但須嚴(yán)密監(jiān)測血漿電解質(zhì)變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。4．抗癲癇治療：部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應(yīng)根據(jù)患者病情適時應(yīng)用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)等。五、預(yù)后在分級預(yù)后系統(tǒng)(gradedprognosticassessment,GPA)的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步提出了診斷特異性GPA(diagnosis-specific,DS-GPA)。在DS-GPA中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括年齡、卡氏評分(Karnofsky,KPS)、顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目，具體評分標(biāo)準(zhǔn)如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個月。NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為7.0和4.9個月。六隨訪肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診治后應(yīng)定期隨訪并進(jìn)行相應(yīng)的檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查等，頻率一般為治療后每2～3個月隨訪1次，病情變化時隨時就診，以根據(jù)病情變化采取相應(yīng)的診療措施。本指南參考了國內(nèi)外權(quán)威的肺癌診療指南以及最新的研究進(jìn)展。由于臨床實踐中肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存在較大的個體差異，需根據(jù)具體情況決定每位患者的治療策略，本指南僅供參考。2023年08月08日97
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 ALK（AnaplasticLymphomaKinase）陽性肺癌是一種特定的肺癌亞型，其表達(dá)了ALK融合蛋白。以下是針對ALK陽性肺癌治療的常見選擇：靶向治療：ALK抑制劑是治療ALK陽性肺癌的首選方法。目前可用的ALK抑制劑包括克唑替尼（Crizotinib）、阿來替尼（Alectinib）、Brigatinib和Ceritinib。這些藥物能夠特異性地抑制ALK融合蛋白的活性，從而抑制腫瘤生長。選擇使用哪種ALK抑制劑通常基于藥物的療效、耐受性和患者的具體情況。放療：放射治療可以在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性肺癌中用于控制病灶。它可以用于減輕疼痛、緩解癥狀、控制局部腫瘤的生長，并在腦轉(zhuǎn)移的情況下起到預(yù)防或治療的作用?；煟簩τ谕砥贏LK陽性肺癌患者，化療通常被保留為一線靶向治療失敗或無法耐受時的后續(xù)治療選項。化療藥物的選擇可以根據(jù)患者的具體情況和耐受性來確定。外科手術(shù)：對于局部早期ALK陽性肺癌患者，外科手術(shù)可能是一種有效的治療選擇。手術(shù)可以通過切除病灶來去除腫瘤，同時可能需要輔助放療或化療來減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險。臨床試驗：參與ALK陽性肺癌的臨床試驗可能是一種選擇。臨床試驗可以提供新型治療策略和藥物的機(jī)會，以改善患者的預(yù)后和治療效果。2023年08月06日151
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 之前，我給大家分享了一個在我這里治療的肺磨玻璃結(jié)節(jié)的病例，是一位50歲的女士，在我這里切除了肺磨玻璃結(jié)節(jié)，病理顯示是一個很早期的肺癌。有一位粉絲朋友在這篇文章下面留言，問我亞厘米的浸潤性肺癌需要后續(xù)治療嗎？所謂的亞厘米，就是直徑不到一厘米。對于直徑這么小的肺磨玻璃結(jié)節(jié)切除以后，即使病理顯示是浸潤性肺腺癌，需要后續(xù)治療的概率也不高。但如果是實性結(jié)節(jié)，要考慮它的位置，如果分化程度比較差且侵犯了臟層胸膜，那也許需要后續(xù)輔助治療。肺結(jié)節(jié)型肺癌術(shù)后到底需不需要輔助治療？病理報告是最重要的參考文件，同時，醫(yī)生的經(jīng)驗也會有所差別。2023年08月06日93
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 一般來說，如果基因檢測結(jié)果為陽性，特別是敏感位點的基因突變，相應(yīng)的靶向藥有效率基本上在90%以上。如果都為陰性，那可能提示沒有效果特別好的靶向藥物可以用。所以，基因檢測為陰性的患者，由于靶向藥物的有效率較低，我們不會作為首選方案去推薦，但不能說是完全沒效。原因有四：一是受制于基因檢測技術(shù)，檢測不到對于突變含量較低的基因，但是不代表沒有；二是基因檢測公司檢測方法不夠全面，比如沒有做包括RNA的二代測序，漏檢了融合基因的突變；三是取材有關(guān)，由于腫瘤異質(zhì)性，恰好這部分組織樣本里的含量比較低，但其他部分很高，這也是基因檢測報告會寫僅供參考；另外，取材時，醫(yī)師也是盡量多點部位取材；四是即使沒有檢測到陽性，但隨著治療和腫瘤異質(zhì)性，后續(xù)很可能會產(chǎn)生新的基因突變。有部分患者，在后續(xù)治療的情況中，再次進(jìn)行基因檢測時發(fā)生突變，再進(jìn)行靶向治療，也延緩了腫瘤進(jìn)展；也有部分患者，萬不得已的情況下進(jìn)行靶向治療，也產(chǎn)生了部分效果。2023年08月04日106
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