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鄭于臻副主任醫(yī)師 中山六院 胸外科 現(xiàn)在肺癌進(jìn)展越來越快，相應(yīng)的治療模式也發(fā)生了很多改變。在知乎平臺上，有這么一個問題：近十年來醫(yī)學(xué)界對于癌癥的治療有什么進(jìn)展么？針對這個問題，我用4句話做了簡短總結(jié)并展開討論，最終取得了11.1w的閱讀，收獲1278個點贊，包括一個專業(yè)徽章。這4句話分別是：原來開大刀的，現(xiàn)在打小洞了；原來治病重的，現(xiàn)治病初了；原來只能手術(shù)的，現(xiàn)在不用手術(shù)了；原來不能手術(shù)的，現(xiàn)在可以手術(shù)了。其中，最后一句話，說的就是晚期肺癌降期以后的手術(shù)治療。降期手術(shù)的背后理論??降期手術(shù)的理論基礎(chǔ)在以往的帖子已經(jīng)跟大家介紹過：<肺癌降期以后的手術(shù)治療，到底是不是薛定諤的貓？>在越來越有效的系統(tǒng)治療支持下，晚期肺癌實現(xiàn)了越來越好的退縮效果。但是，如果只采用系統(tǒng)治療進(jìn)行處理，那么隨之而來的問題就是耐藥問題。因此，及時的手術(shù)干預(yù)，就是把那部分耐藥的細(xì)胞株，以手術(shù)的方式從體內(nèi)徹底切除。最終物理消除潛在復(fù)發(fā)病灶，提高治療效果的目的?？梢哉f，晚期肺癌要想實現(xiàn)治愈效果，最有效的辦法，就是在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部治療。毫無疑問，手術(shù)是優(yōu)選。今天，鄭醫(yī)生也跟大家分享一個我們團(tuán)隊最近開展的，晚期肺癌降期以后的手術(shù)治療。病例分享??這是一個48歲男性，因為反復(fù)咳嗽，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院拍了個CT，發(fā)現(xiàn)肺部病灶，考慮肺癌。于是，大老遠(yuǎn)從福建跑來我們醫(yī)院就醫(yī)，并于第一時間做了PET/CT（2023.1.29）。報告描述：右肺下葉前基底段見一不規(guī)則腫塊影，大小約2.9cm×4.3cm×3.6cm，有異常FDG濃聚，SUVmax約9.7，病灶內(nèi)部密度欠均勻，其內(nèi)右肺下葉前基底段支氣管局部閉塞，邊緣分葉，局部累及右側(cè)斜裂胸膜、右側(cè)肺門。病灶遠(yuǎn)端可見斑片影及索條狀模糊密度影，有異常FDG攝取，SUVmax約1.1。右側(cè)肺門、縱隔（7、8R、4R、4L、3A、2R組）見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者位于縱隔4R組，大小約1.8cm×3.3cm，有異常FDG濃聚，SUVmax約10.3。腦MRI未見明確轉(zhuǎn)移。肺穿刺病理回報是浸潤性腺癌，免疫組化發(fā)現(xiàn)ALK陽性。最終臨床分期：T2N3M0，IIIB期。采用恩沙替尼口服治療，并在治療之前采用MRD檢測，結(jié)果當(dāng)然是陽性。后續(xù)，這個病灶在恩沙替尼的加持下，持續(xù)退縮。在和家屬溝通過程中，我們一方面強(qiáng)調(diào)治療的有效性，另一方面也就未來的治療展開可能性討論，給予充分的治療希望，因此，患者的依從性非常好，通過保持高頻次的微信有效溝通，各方面的治療計劃都在有條不紊的開展。2023.5，福州復(fù)查，提示病灶退縮，淋巴結(jié)進(jìn)一步緩解；2023.6，廣州復(fù)查，發(fā)現(xiàn)靶向治療的效果似乎已經(jīng)到了平臺期：一方面，在原發(fā)腫瘤方面，病灶在用藥第一個月就出現(xiàn)明顯的退縮，瘤體縮小90%，在2023.3以后，病灶退縮速度則明顯變緩，盡管也在縮小，但趨勢已然不再明顯。另一方面，在縱隔淋巴結(jié)方面，患者初診狀態(tài)合并多發(fā)縱隔淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)累及上/中縱隔，用藥第一個月后淋巴結(jié)就出現(xiàn)明顯的退縮反應(yīng)，隨后退縮速度減緩，直到2023.6，絕大多數(shù)淋巴結(jié)已經(jīng)消失不見，或是殘留片狀模糊影。PET/CT檢查也提示，殘存的原發(fā)腫瘤仍有少量活性殘余，而淋巴結(jié)活性基本消失。MRD動態(tài)檢測顯示，2023.2基線呈陽性，但用藥一個月后（2023.3）即轉(zhuǎn)陰，持續(xù)穩(wěn)定到2023.6。所以，面對這種體內(nèi)腫瘤被廣泛抑制的狀態(tài)，如何開展局部治療，徹底消除原發(fā)腫瘤的耐藥病灶，成為本次治療的重點。在科室領(lǐng)導(dǎo)廖洪映主任的帶領(lǐng)下，我們團(tuán)隊針對患者的病史進(jìn)行回顧，并討論了三個備選方案，供患者及家屬商議：其一，繼續(xù)口服靶向藥物。據(jù)以往數(shù)據(jù)，口服ALK靶向藥接受降期手術(shù)的中位手術(shù)時機(jī)基本在吃藥8個月左右，所以可以嘗試再吃幾個月后評估病灶變化。其二，直接開展手術(shù)切除。此時病灶已經(jīng)明顯退縮，縱隔淋巴結(jié)也已經(jīng)絕大部分消退，具備手術(shù)切除的可能性，因此，可以圍繞患者的原發(fā)瘤開展局部手術(shù)切除，在安全的前提下，盡可能清掃縱隔淋巴結(jié)，以徹底消除潛在復(fù)發(fā)病灶。其三，直接開展針對原發(fā)腫瘤的放療。相對而言，這種治療方案最為保險，但從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，降期后補(bǔ)充放療的遠(yuǎn)期效果，可能并沒有手術(shù)效果那么好。最終，患者經(jīng)和家屬商議，決定再博一次，選定B方案，即手術(shù)治療。手術(shù)安排在2023.7.7，在微創(chuàng)條件下完成，局部切口不足5cm。術(shù)中檢查發(fā)現(xiàn)，整個右下肺表面覆蓋了厚厚一層纖維素樣的外衣，證明此處曾經(jīng)發(fā)生過明顯而激烈的戰(zhàn)斗，帶來了顯而易見的炎癥反應(yīng)。最終，我們切除了右下肺葉，病理檢查發(fā)現(xiàn)，其中的殘存腫瘤細(xì)胞比例不足10%，達(dá)到主要病理緩解程度（majorpathologicalresponse,MPR）。手術(shù)共清掃22枚淋巴結(jié)，均未檢出腫瘤病灶?？赡苁欠e極的縱隔淋巴結(jié)清掃，也可能是靶向降期以后帶來的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)所致，這個患者在術(shù)后出現(xiàn)了長達(dá)9天的持續(xù)高胸腔引流狀況，每日>300mL。但在積極的營養(yǎng)支持和穩(wěn)妥的拔管指征的把控下，最終順利康復(fù)并出院。寫在最后??今天鄭醫(yī)生分享的這個病例，是一個晚期肺癌降期以后開展手術(shù)切除的病例。ALK突變，降期后切除，從剛開始的廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，到術(shù)后清掃淋巴結(jié)數(shù)十枚未見轉(zhuǎn)移，而切下來的肺癌組織中僅有少量腫瘤殘余……有沒有覺得似曾相識？依稀仿佛好像在哪里看到過？你猜的沒錯，這個病例，很難不讓人想起前段時間網(wǎng)上很火的那個抗癌明星欣兒的帶來的奇跡，鄭醫(yī)生也試著詳細(xì)分析過欣兒的病例（《回看欣兒的抗癌奇跡，晚期肺癌如何獲得治愈效果？?》）。回看欣兒的病例就會發(fā)現(xiàn)，上述這一連串的信息，無一不在提示兩個病例之間驚人的相似性。略有不同的是，欣兒吃阿來替尼8個月后手術(shù)，而這位患者吃恩沙替尼5個月后切除。我常常在想，肺癌就像賽車，分期越晚，彎道越多，跑起來就越困難。但是，就算選擇了高難度的賽道，并不代表就跑不出優(yōu)異的成績。只要選對方向，全力加速，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)囊痪€治療。然后找準(zhǔn)時機(jī)，彎道超車，進(jìn)行有效的局部干預(yù)。這或許就是打破晚期肺癌困境的最強(qiáng)攻略。它告訴我們，原本危機(jī)四伏的艱難局面，只要操作得當(dāng)，也可以化險為夷。2023年07月20日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 自己和親人肺上發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)，又考慮惡性可能性大，下一步該怎么樣處理？是去做手術(shù)么？有一位朋友在我的一篇關(guān)于肺結(jié)節(jié)手術(shù)的文章下面發(fā)表評論，他說誰又愿意來那一下呢，消融是否更簡單有效？他說的來那一下，應(yīng)該是指做肺結(jié)節(jié)手術(shù)，言下之意，肺結(jié)節(jié)做消融就可以，不用做手術(shù)。有很多肺結(jié)節(jié)患者也關(guān)心，是不是消融比起手術(shù)來更簡單有效？要說簡單，消融肯定是比手術(shù)簡單。但是說有效，那就和手術(shù)具有一定的差距了。給大家舉個比方，就好像老家院里樹上長了一個馬蜂窩，如果是手術(shù)的話，就相當(dāng)于拿鐮刀把這個馬蜂窩砍掉，扔到旁邊河里去，家里面就沒有這個馬蜂窩了。如果消融，相當(dāng)于用開水澆這個馬蜂窩，或者底下燒火拿煙熏這個馬蜂窩。大家會發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)馬蜂有可能通過這樣的方法消滅，但總會有一些生命力比較頑強(qiáng)的馬蜂，或者藏在馬蜂窩特殊的位置，并沒有受到這樣的影響，過一段時間之后，它們會再次活躍起來。就像我們看末日電影一樣，當(dāng)災(zāi)難來臨，大多數(shù)地球人都不在了，但總有一些生命力比較頑強(qiáng)的人，在某一個角落里面繼續(xù)活著，讓人類繼續(xù)繁衍下去。能看懂我剛才講的這兩個例子就能知道，如果肺結(jié)節(jié)通過手術(shù)，就把這個肺結(jié)節(jié)切出身體里面，它不在身體里面了，如果使用消融，大部分肺癌細(xì)胞有可能會被殺死，總有一少部分肺癌細(xì)胞是殺不死的，過一段時間之后仍然會再次活躍起來，這也是在我臨床工作中做了很多剛開始害怕手術(shù)選擇去消融的患者，過了一段時間消融完之后，肺結(jié)節(jié)仍然繼續(xù)增大，做PET-CT顯示里面仍然有活躍的腫瘤細(xì)胞，再過來做手術(shù)，手術(shù)切除之后，就發(fā)現(xiàn)之前消融過的結(jié)節(jié)里邊仍然有活的腫瘤細(xì)胞。雖然看起來開始的時候選擇消融是比較簡單的，但很多患者消融之后再來做手術(shù)，無形中多費了一道程序，走了彎路，既然這樣，為什么不開始直接選擇手術(shù)呢？所以，對于早期肺結(jié)節(jié)型肺癌來說，無論哪一個指南和業(yè)內(nèi)共識都提出來，如果能手術(shù)的話，肯定是先建議手術(shù)的，而不建議消融，就是因為消融的效果沒有手術(shù)好。所以這位朋友說的，誰又愿意來那一下呢？我要說的是，該來還是要來的，現(xiàn)在不來，以后有可能還要來。如果身體狀態(tài)承受不了手術(shù)，那消融可以作為手術(shù)的替代，這是沒有問題的，畢竟有治療比沒有治療強(qiáng)。2023年07月19日80
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 肺癌到了晚期是很難根治的，但早期還是可以治愈的，那就是通過手術(shù)切除，一般認(rèn)為小于三厘米的，沒有任何轉(zhuǎn)移的肺部結(jié)節(jié)，即使是肺癌，通過手術(shù)根治率也可以達(dá)到80%以上，那如果不做手術(shù)還有其他辦法根治嗎？其實除了手術(shù)，還可以采取射頻消融治療，這個方法其實和肺穿刺的過程比較接近，用一根特制的針從皮膚扎進(jìn)去，扎到肺部的病灶里，然后接上射頻消融的機(jī)器，把射頻的能量投入到肺部病灶當(dāng)中，使局部升溫，相當(dāng)于燙死癌細(xì)胞，最終也可以達(dá)到根治的目的。另外還可以采取放療的方法，也就是所謂的SBRT放療，這種方法是將放射的射線從體外投射并聚焦于肺部的小結(jié)節(jié)病灶上，相當(dāng)于把癌細(xì)胞放射死，由于射線比較聚焦，對正常肺組織損傷比較小，副反應(yīng)相對較小，也可以達(dá)到根治的目的。一般認(rèn)為手術(shù)擴(kuò)大切除，根治率比較高，但有一些患者不愿手術(shù)或者身體肺功能較差，身體吃不消的情況下，也可以采取射頻消融或者放療的方法根治肺部結(jié)節(jié)。2023年07月18日158
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吳宇旋主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 介入科 患者男性76歲，發(fā)現(xiàn)右上肺占位求診，行CT下穿刺活檢提示肺腺癌，胸外科建議手術(shù)，患者拒絕，要求消融治療，病灶位于肺尖部，形態(tài)不規(guī)則，范圍較大，穿刺難度較大。反復(fù)告知消融治療可能不徹底，建議外科治療，患者還是拒絕外科手術(shù)，充分考慮一個月繼續(xù)要求消融治療。昨天行CT引導(dǎo)下微波消融治療。消融完畢可見消融范圍完全覆蓋病灶，達(dá)到局部根治的效果。點評：有手術(shù)指征的肺腫瘤，采取消融治療是否可行，目前仍然存在較大爭議，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗證，但是我相信隨著全國整體消融水平的提高，這個技術(shù)會得到更多接納。2023年07月13日67
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申龍海副主任醫(yī)師 盤錦遼油寶石花醫(yī)院 腫瘤中心 各位病友大家好，我是腫瘤科申醫(yī)生啊，在我的行醫(yī)過程中呢，我發(fā)現(xiàn)有很多的患者以及家屬在確診腫瘤以后，是處于一種特別的懵的狀態(tài)，他沒有足夠的基礎(chǔ)知識去理解這個疾病，也不知道這么重的疾病應(yīng)該怎么辦，因此走了大量的彎路，花了很多不必要的錢，所以呢，我今天希望通過這個科普，能讓大家對于腫瘤，尤其是晚期腫瘤的一個診療思路有一個更加深刻的理解，在就醫(yī)過程中盡可能的少走彎路，把我們有限的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)用在刀刃上去獲得更好的療效。首先呢，先跟大家說一下腫瘤的定義，到底什么是腫瘤呢？其實腫瘤是由我們正常的細(xì)胞通過特殊的刺激或者是遺傳因素等等不良刺激而導(dǎo)致的，細(xì)胞的基因水平上的突變。而這。 這種突變所產(chǎn)生的新的細(xì)胞是不受我們控制的，它可以迅速的生長，跟我們的正常細(xì)胞去爭奪生存資源，當(dāng)它進(jìn)展到一定程度，體量足夠大的時候，就可以非常引起嚴(yán)重的后果，而如果腫瘤發(fā)現(xiàn)的候已經(jīng)處于晚期的話，那么我們主要選擇的是以全身治療的方式去控制。目前的全身治療主要有以下四種，就是化療驅(qū)動靶向、血管靶向以及p done免疫治療這四個方向。那首先啊，什么是化療呢？其實所有的化療藥它都是毒藥，只不過這種毒藥是我們?nèi)斯ず铣傻目梢钥刂频亩舅帲?/a>2023年07月10日59
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劉瀟衍主治醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 最近發(fā)表在《自然·癌癥》雜志上的一篇論文，則給出了一個有點令人意外的答案：餓一餓，可能就好了[1]。來自西班牙的科學(xué)家團(tuán)隊在不同的肺腫瘤模型中證實，短期饑餓能夠與PD-1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，共同抑制肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這種神奇的作用來源于饑餓可以減少腫瘤中胰島素樣生長因子（IGF-1）和相應(yīng)受體軸的信號，并進(jìn)一步增強(qiáng)了效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用。一方面，IGF-1抑制劑與PD-1抑制劑的協(xié)同作用可以在臨床上促進(jìn)免疫治療的效果；另一方面，IGF-1軸的活性也可以作為篩選免疫治療獲益人群的指標(biāo)。腫瘤的治療手段多種多樣，其中有幾類被我們形象地叫做“餓死癌細(xì)胞”，因為它們瞄準(zhǔn)的都是癌細(xì)胞的代謝。為了給瘋狂擴(kuò)增提供養(yǎng)料，新陳代謝改變可以說是腫瘤的一個核心特征了。這就使得癌細(xì)胞在面對饑餓的時候，反應(yīng)不如正常細(xì)胞那么靈活。短期饑餓（STS）或模仿禁食的飲食能夠在很大范圍內(nèi)導(dǎo)致機(jī)體的變化，像胰島素、胰高血糖素、生長激素、胰島素樣生長因子（IGF-1）、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等激素和生長因子就會有大幅度的波動。一般來說，這個時候正常細(xì)胞就會采取“保守策略”，通過重編程來再分配能量和代謝需求，以應(yīng)對外界的變化；但癌細(xì)胞顯然沒有足夠的應(yīng)變機(jī)制，這讓它們更容易被細(xì)胞毒性藥物打倒。舉個例子，有研究表明，禁食能夠增加腫瘤對化療的敏感性，同時還能保護(hù)正常細(xì)胞免受化療的毒性影響[2,3]。有意思的來了。對這個現(xiàn)象做機(jī)制分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，禁食帶來的影響似乎是依賴于免疫的。類似禁食的條件能夠增加腫瘤的免疫原性，同時還能夠增加腫瘤浸潤性細(xì)胞毒性CD8細(xì)胞[4]。所以，餓一餓會不會也能夠幫助免疫治療呢？研究者們在小鼠中做了實驗，結(jié)合PD-1單抗RMP1-14和間歇性禁食來治療393P細(xì)胞移植小鼠，這是一種由KRAS驅(qū)動的肺腺癌細(xì)胞。真沒想到，只是少吃幾頓飯，治療效果居然升了一大截。在聯(lián)合治療的8只小鼠中，有6只腫瘤消退，4只完全“康復(fù)”了。而且值得注意的是，這4只小鼠對腫瘤再激發(fā)產(chǎn)生了抗性，說明治療效果非常持久。同時，研究者還分別在Lewis肺癌（LLC）和一種強(qiáng)侵襲性/復(fù)發(fā)性的肺癌小鼠模型里做了同樣的研究，結(jié)果也顯示短期饑餓結(jié)合PD-1治療相較PD-1單藥能夠進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤消退、提高生存率。餓+PD-1可以進(jìn)一步縮小腫瘤、延長生存研究者分析了小鼠體內(nèi)免疫細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療小鼠體內(nèi)的CD8細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著增加了，而CD4細(xì)胞和B細(xì)胞比例則降低了，PD-1表達(dá)也降低了。其他的免疫相關(guān)細(xì)胞則沒有太大的差異。研究者還試著分別清除小鼠體內(nèi)的不同免疫細(xì)胞，測試對治療效果的影響。簡單來說，清除掉CD8，啥也沒救無力回天；清除掉CD4，對治療效果有點抑制；清除NK細(xì)胞，沒什么影響?？磥黻P(guān)鍵就要落在CD8細(xì)胞上了。小鼠體內(nèi)的CD8比例上升，CD4下降既然已經(jīng)明確到CD8，研究者們很快就從資料中找到了下一步研究的目標(biāo)，胰島素樣生長因子1（IGF-1）。根據(jù)此前的科研成果，短期饑餓會降低IGF-1水平和下游信號[2]，而抑制IGF-1則可以增加癌細(xì)胞免疫原性、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)[5]。實驗結(jié)果也顯示，給小鼠補(bǔ)充IGF-1，饑餓+PD-1的神奇療效就消失了。研究者還利用發(fā)卡RNA抑制了IGF-1的受體（IGF-1R），結(jié)果顯示這倒不耽誤癌細(xì)胞在體外的擴(kuò)增，但是它們對PD-1抑制劑顯然更敏感了。治療前后IGF-1水平變化（左）給小鼠補(bǔ)充IGF-1可抵消聯(lián)合治療優(yōu)勢（右）那么這一套在治療人類患者上可行嗎？研究者分析了40位接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者的血樣，結(jié)果顯示療效更好的患者體內(nèi)IGF-1水平明顯要更低，同時IGF-1R表達(dá)水平也更低。顯然，值得一試。?但是在臨床上，我們總不能讓患者治療之前餓兩頓，靠譜的思路還是把IGF-1作為靶點納入治療套餐。這里研究者選用了一種IGF-1R拮抗劑PQ401，將它與PD-1抑制劑結(jié)合，在小鼠中也獲得了更好的治療效果，且療效持久、對復(fù)發(fā)也有一定的抗性。拮抗IGF-1R能夠與PD-1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效果其實IGF-1/IGF-1R軸在人體內(nèi)有非常多的生理功能，包括在T細(xì)胞活化、增殖和存續(xù)中也具有重要的角色[6]。在諸多文獻(xiàn)報道中，IGF-1的作用包括但不限于促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成、誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、調(diào)控其他的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。在另外的研究中，IGF-1還參與NK細(xì)胞的發(fā)育和生物毒性[7]，這一點又和本次研究的結(jié)果有些不同了。研究者認(rèn)為，IGF-1與PD-1之間的相互作用還需要更細(xì)致的探索，但是截至目前的結(jié)果已經(jīng)可以說明，IGF-1/IGF-1R軸是肺腫瘤PD-1治療主要的耐藥機(jī)制。IGF-1作為靶點應(yīng)當(dāng)能夠進(jìn)一步增加免疫治療的威力，把它當(dāng)作生物標(biāo)志物也可以用來預(yù)測患者的免疫治療效果。參考資料：[1]Ajona,D.,Ortiz-Espinosa,S.,Lozano,T.etal.Short-termstarvationreducesIGF-1levelstosensitizelungtumorstoPD-1immunecheckpointblockade.NatCancer1,75–85(2020)doi:10.1038/s43018-019-0007-9[2]?Lee,C.etal.ReducedlevelsofIGF-Imediatedifferentialprotectionofnormalandcancercellsinresponsetofastingandimprovechemotherapeuticindex.CancerRes.70,1564–1572(2010).[3]?Lee,C.etal.Fastingcyclesretardgrowthoftumorsandsensitizearangeofcancercelltypestochemotherapy.Sci.Transl.Med.4,124ra27(2012).[4]?Tang,H.etal.FacilitatingTcellinfiltrationintumormicroenvironmentovercomesresistancetoPD-L1blockade.CancerCell29,285–296(2016).[5]?Trojan,J.etal.TreatmentandpreventionofratglioblastomabyimmunogenicC6cellsexpressingantisenseinsulin-likegrowthfactorIRNA.Science259,94–97(1993).[6]?Idelman,G.etal.TheroleoftheIGFsysteminT-lymphocyteactivation.CancerRes.67,4392(2007).[7]?Ni,F.etal.IGF-1promotesthedevelopmentandcytotoxicactivityofhumanNKcells.Nat.Commun.4,1479(2013).2023年07月09日121
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 倒退20年前，肺癌的靶向治療屬于一種比較新穎的治療，但現(xiàn)在來說，已經(jīng)是一種經(jīng)典的治療了。前幾年，肺癌的免疫治療，大家覺得比較新穎，但現(xiàn)在也覺得很普遍了。我給大家講過晚期肺癌如果檢測PD-L1高表達(dá)，可以單獨用免疫治療，如果存在敏感基因突變，比如最常見的EGFR基因突變，可以用靶向治療。有一位朋友給我留言，問如果有EGFR基因突變，又有PD-L1高表達(dá)，那用什么樣的治療方案好呢？假設(shè)一位晚期肺癌患者存在EGFR敏感基因突變，又有PD-L1高表達(dá)，我的經(jīng)驗是用靶向治療，而不用免疫治療。不知道各位同行是什么樣的經(jīng)驗？2023年07月05日90
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 對于晚期肺癌來說，手術(shù)意義不大，需要進(jìn)行系統(tǒng)的藥物治療，如果是肺腺癌，能夠比對上靶向藥，可以直接吃靶向藥。對于沒有敏感基因突變的肺癌，靶向這條路就走不通，有些患者自己家屬想知道能不能單用免疫治療？有一位在我這里治療的晚期肺腺癌患者基因檢測關(guān)于免疫治療的部分結(jié)果出來了，可以看到她的PD-L1是沒有表達(dá)的。對于這樣的檢測結(jié)果，單獨用免疫治療效果是不好的，不推薦這類患者用單獨免疫治療。免疫治療相比于傳統(tǒng)的化療，副反應(yīng)輕，患者耐受性好。到如果要單獨用，需要提前做PD-L1的檢測，只有PD-L1高表達(dá)，單用免疫治療效果才好，如果沒有表達(dá)，也就是陰性結(jié)果，像這位患者一樣，單獨免疫治療效果就不好，就不建議用這個方案。因此，晚期肺癌能不能單用免疫治療？得先檢測。2023年07月03日78
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 在肺癌患者的診療過程中，患者們總是這樣或那樣的疑慮。有些問題看起來很小，但會有可能影響患者做出正確的選擇治療，甚至錯失最佳的治療時機(jī)。?01??穿刺活檢會造成肺癌轉(zhuǎn)移嗎？腫瘤活檢對于腫瘤的診斷具有重要意義，可以幫助醫(yī)生確定腫瘤的性質(zhì)和病情分期。腫瘤活檢通常使用套管穿刺技術(shù)，這種技術(shù)風(fēng)險非常小，不會造成轉(zhuǎn)移風(fēng)險；通過穿刺操作取出的組織與針內(nèi)部沒有直接接觸，因此也不會傷害到人體的其他部位。腫瘤的診斷非常復(fù)雜，需要通過多種方式進(jìn)行分析。通過樣本的病理、免疫組化和基因檢測可以確定腫瘤的性質(zhì)，從而選擇最佳的治療方案。因此，進(jìn)行腫瘤活檢是確診腫瘤的必要步驟。對于患者和家屬來說，了解腫瘤的性質(zhì)、病情分期是為了選擇最合適的治療方案。如果患者和家屬不愿意進(jìn)行穿刺，醫(yī)生將無法基于病情回答相關(guān)問題，診斷結(jié)果也可能存在偏差。穿刺是了解腫瘤病情和確定治療方案的必要步驟，患者和家屬無須過度擔(dān)心穿刺會造成肺癌轉(zhuǎn)移。?02??早中期肺癌患者根治性手術(shù)后，還需要進(jìn)行其它治療嗎？有些手術(shù)治療不能完全根治腫瘤，患者的存活率與腫瘤的惡性程度、分期分型有關(guān)。對于ⅠB期和ⅢA期的患者來說，手術(shù)治療后的五年生存率分別是73％和40％，這就意味著其他患者在五年間會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后的輔助治療非常重要，特別是對于分期晚的患者。術(shù)后的輔助治療包括化療、放療、免疫治療和靶向治療等。對于一些免疫檢測指標(biāo)提示中晚期患者，如PD-L1表達(dá)檢測陽性，應(yīng)用免疫治療可以帶來更好的生存獲益。靶向治療能幫助Ⅱ期、Ⅲ期以上的EGFR突變的患者延緩復(fù)發(fā)時間；但對于其他靶點，目前還需要更多的研究來驗證術(shù)后輔助治療的有效性。臨床上通常有兩類“極端”的患者，一類患者手術(shù)后治療都不做，甚至復(fù)查隨訪也不定期去做；還有一類患者因擔(dān)心復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能會過度治療；這兩種情況都是不可取的。因此，根據(jù)患者的分期和病理類型做出正確的治療選擇非常重要。?03??有些患者認(rèn)為耐藥后可以直接使用新一代靶向藥來解決耐藥問題，這種做法是正確的嗎?患者應(yīng)該如何規(guī)范地配合專家，選擇治療方案?雖然用“新一代靶向藥來解決上一代靶向藥的耐藥問題”聽起來非常符合邏輯，但事實是不一定能完全解決。比如EGFR二代靶向藥不能解決一代靶向藥耐藥的問題，但是，三代藥物解決了一部分一代藥的耐藥問題。對于一代藥耐藥后出現(xiàn)T790M突變的患者，使用三代藥物能得到緩解；可惜T790M突變的發(fā)生率為60%-70%，剩下30%沒有T790M突變的患者可能用藥無效。還有一些藥物正在研究中，例如一些可能解決三代耐藥后發(fā)生C797X突變的四代藥物；還有一些患者耐藥后存在MET擴(kuò)增，在這種情況下，三代藥物與MET抑制劑的聯(lián)合使用可能會為一部分患者帶來好處。當(dāng)患者耐藥后，醫(yī)生通過對患者增大的腫瘤組織進(jìn)行穿刺活檢，再進(jìn)行基因檢測；或者對于多處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行采血，再進(jìn)行基因檢測；看患者是否突變靶點，為患者匹配對應(yīng)的靶向藥物。對于那些認(rèn)為尋找新靶點幾率太小而不想尋找的靶點患者，可以考慮進(jìn)行化療或抗血管生成治療。不要因為靶向治療的副作用比化療小得多，而抗拒化療、放棄化療；靶向治療無效時，應(yīng)該及時考慮其他治療方式，避免錯過治療時機(jī)。?04??肺癌患者都可以用免疫治療嗎？作為一種新型治療癌癥的方法，免疫治療并不適合所有患者。免疫治療的作用機(jī)制是通過激活人體內(nèi)的免疫細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞。每個人體內(nèi)都有一些自然發(fā)生惡變的細(xì)胞，這些細(xì)胞通常會被身體的免疫系統(tǒng)清除。但是在癌癥患者身體內(nèi)，這些免疫細(xì)胞的功能被腫瘤細(xì)胞的分泌物迷惑了，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞。應(yīng)用免疫治療可以恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能，讓它們能夠識別和殺死腫瘤細(xì)胞。這種方法不同于吃中藥提高免疫力，而是通過增強(qiáng)人體內(nèi)的T細(xì)胞的免疫功能來治療癌癥。人體免疫系統(tǒng)是一個保護(hù)我們免受感染侵害的重要機(jī)制。但是，在免疫細(xì)胞本身出現(xiàn)問題的情況下，比如合并患有風(fēng)濕免疫性疾病，如紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或患有免疫功能紊亂的疾病，如銀屑病，這類患者使用免疫治療可能會加重病情或產(chǎn)生毒副作用，這因為腫瘤免疫治療產(chǎn)生毒副作用機(jī)理與免疫性疾病的機(jī)理相似。此外，一些高發(fā)的慢性疾病，如患有慢性阻塞性肺炎的患者在免疫治療過程中，可能會更容易發(fā)生與肺炎相關(guān)的副作用。因此，為了避免患者在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，現(xiàn)在的醫(yī)生在治療前會進(jìn)行相關(guān)檢查，以判斷患者是否適合接受免疫治療。在治療過程中，醫(yī)生也會定期進(jìn)行檢查，以確?；颊哂盟幇踩?。有些患者可能沒有特異的癥狀，如乏力和疲憊感等，但實際上這些癥狀可能是藥物或其他身體情況所致，因此患者在出現(xiàn)此類癥狀時應(yīng)及時就醫(yī)，并進(jìn)行檢查以確保安全，避免產(chǎn)生不必要的風(fēng)險?？傊?，免疫治療是一種具有風(fēng)險的治療手段，醫(yī)生和患者應(yīng)慎重對待，需要通過規(guī)范檢查和醫(yī)生的指導(dǎo)確定是否可以接受免疫治療，以確保治療的有效性和安全性。?05??是不是副作用反應(yīng)越大，免疫療效越好？免疫治療療效與副作用沒有關(guān)系。對于免疫治療，我們需要盡可能地減輕毒副作用。眾所周知，藥物的副作用會產(chǎn)生一系列不適癥狀，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、便秘、疲倦感、疼痛等，甚至?xí)θ梭w造成嚴(yán)重的影響，如白細(xì)胞、血小板減少等。因此，我們應(yīng)該盡可能減少藥物的副作用，以提高患者的生活質(zhì)量。免疫治療的療效可能與以下幾個指標(biāo)相關(guān)。PD-L1表達(dá)是目前比較常用的指標(biāo)之一，高表達(dá)的患者可能會有較好的療效，甚至?xí)霈F(xiàn)良好的彈性治療效果。微衛(wèi)星不穩(wěn)定也是一種潛在的預(yù)測指標(biāo)。還有一種指標(biāo)叫TMB，代表腫瘤突變復(fù)合，需要進(jìn)行大panel的多基因檢測才能獲得。盡管這些指標(biāo)有一定的參考價值，但需要注意的是，這些因素本身并不是絕對的，高表達(dá)并不一定意味著良好的療效。目前對于免疫治療療效的預(yù)測還需要進(jìn)一步的研究和探討。最后要重點提醒的是，我們不應(yīng)過分依賴某種標(biāo)準(zhǔn)來確定治療方案是否適合自己，而是應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下，綜合判斷，制定最佳治療方案。?06??肺癌患者在面對癌痛時，正確的做法是什么呢?對于患者來說，胸痛只是肺癌癥狀之一，這種疼痛可能是由于身體其他部位出現(xiàn)了腫瘤轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，當(dāng)然轉(zhuǎn)移也不一定都會疼痛。因此肺癌患者出現(xiàn)疼痛癥狀時，應(yīng)該第一時間去就醫(yī)，鑒別疼痛的原因，再判斷是否需要使用止疼藥。對于疼痛的治療，僅僅使用止痛藥或者局部治療是不夠的。正確的治療方法應(yīng)該是針對原發(fā)病進(jìn)行治療。如果患者在治療過程中，只有某個部位有嚴(yán)重的疼痛嚴(yán)重，其他身體部位都比較好，那么可以考慮采用局部放療來緩解疼痛。若一位患者出現(xiàn)骨痛時，僅僅使用止痛藥或者局部治療，還不能夠達(dá)到理想的治療效果的，就需要考慮全身性綜合治療，比如口服靶向藥物或者化療；如果患者伴有骨轉(zhuǎn)移，還可以應(yīng)用一些雙膦酸鹽或地舒單抗等藥物來減少骨相關(guān)事件?？茖W(xué)正確的治療，不僅可以緩解疼痛，還可以幫助肺癌患者減少使用止疼藥，減少止痛藥帶來的副作用。持續(xù)疼痛會顯著降低患者的生活質(zhì)量，同時也會讓患者感到焦慮和煩躁。因此，面對癌癥疼痛，患者需要及時與醫(yī)生進(jìn)行交流，共同解決這一問題。?07??在腫瘤消失后，還需要隨訪復(fù)查嗎？在與肺癌抗?fàn)幍倪^程中，大部分患者無法完全擺脫腫瘤的困擾，只有少數(shù)患者在治療過程中成功達(dá)到了完全緩解的狀態(tài)，即完全消除了癌細(xì)胞。這類達(dá)到了CR的患者，可以視為臨床治愈，不再需要臨床治療，可以考慮停藥。但值得注意的是，大多數(shù)患者在停藥之后，腫瘤可能會迅速復(fù)發(fā)，因此對于完全緩解的患者，仍需要定期進(jìn)行檢查，以確保病情的穩(wěn)定。隨訪是評估患者病情變化和治療效果的重要手段，一般每兩到三個月需要進(jìn)行一次。有一種新的基因檢測技術(shù)，叫做ctDNA檢測，可以通過抽血檢測微小殘留病變（MRD），以檢查患者的病灶是否已經(jīng)完全消失。如果多次檢查結(jié)果都是陰性，醫(yī)生可能會建議患者停止治療，證明患者已經(jīng)治愈。不過，目前能夠達(dá)到治愈的晚期肺癌患者還是較少，檢測微小殘留病變（MRD）的技術(shù)也還在探索中，暫時不能給出確切的判斷。對于部分已經(jīng)腫瘤消失又不確定是否達(dá)到治愈的患者，可以采用“drugholiday”的方式，即停藥休息。但這種方法一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，并且停藥期間需要密切關(guān)注患者的病情變化。?08??部分不可手術(shù)的Ⅲ期肺癌患者，在根治性同步放化療后，還能采取什么措施來降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險呢?在早期肺癌治療中，化療加放療是常見的治療方式，稱為根治性同步放化療。然而，大多數(shù)患者在同步化療后身體都會有所不適。另一種治療方法是序貫放化療。大約有10%-15%的患者能夠獲得根治性治療。但此類患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）通常只有30個月左右，也就是兩年半左右就會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前，出現(xiàn)了一種新的治療模式：在Ⅲ期化放療后，給予免疫治療以維持治療1年或2年。這種治療方案可以將復(fù)發(fā)時間延長至大約50個月左右，即接近4年的時間。這使得患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了很多。因此，在根治性同步放化療或血管放化療后，對于某些Ⅲ期患者，可以考慮使用免疫治療維持治療。但不是所有的患者都適合使用這種方法，醫(yī)生會考慮患者PD-L1表達(dá)情況、基因突變情況來給患者治療建議。?09??腫瘤標(biāo)志物水平升高是否代表著復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移嗎?肺癌患者還應(yīng)該關(guān)注哪些檢查?不僅僅是肺癌患者，大部分腫瘤患者都非常關(guān)注自己的腫瘤標(biāo)志物，哪怕這些些標(biāo)志物在特定腫瘤中并不是普遍存在的。即便是普通人，在體檢時，發(fā)現(xiàn)自己某些標(biāo)志物有異常也會感到擔(dān)憂。事實上體內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物受到很多因素的影響，當(dāng)腫瘤標(biāo)志物升高時，并不一定代表腫瘤已復(fù)發(fā)。雖然不同種類的標(biāo)志物升高的意義不同，但對于持續(xù)升高的標(biāo)志物指數(shù)，還是需要進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。除了針對腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測外，肺癌患者還要保證定期復(fù)查，檢測其他項目，如關(guān)注肺部CT檢查，此外肺癌患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)淋巴結(jié)增大以及腎上腺轉(zhuǎn)移等情況，所以在復(fù)查時也需要關(guān)注多個器官的檢查。總之，對于監(jiān)測腫瘤和定期復(fù)查，需要全面、細(xì)致，確保檢查所有可能出現(xiàn)問題的部位。?10??肺癌患者需要忌口嗎?在飲食上，患者應(yīng)該如何保證營養(yǎng)呢?在肺癌患者在康復(fù)生活中，沒有什么特別的忌口要求。我們應(yīng)該鼓勵患者保持高營養(yǎng)的飲食，盡可能攝入高蛋白的食物，確?；颊叩娘嬍尘猓瑺I養(yǎng)全面?？紤]到有些患者可能會食欲不振，應(yīng)該讓患者吃他們自己喜歡的食物。有些家屬為患者準(zhǔn)備的食物，即使非常營養(yǎng)，如果患者吃不下去也沒有意義了，所以要根據(jù)患者的情況為他們提供適宜的食物。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/dqQ9abavSncrZg8IfK-RGw2023年07月03日63
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