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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 近幾年，很多治療肺癌的藥物顯著降低了價格，并且逐步進入了醫(yī)保支付范圍，這樣就使肺癌患者的家庭經濟支出得到了明顯的緩解。科技是不斷進步的，治療肺癌的新藥也是層出不窮的。當一種新藥剛投入臨床時，價格會比較昂貴，并且還都是自費的，且沒有納入醫(yī)保。但大多數這樣的藥物都是有患者援助計劃的，也就是如果使用了一段時間這樣的藥物，并且取得了滿意的治療效果，后續(xù)用藥就會有援助計劃贈予，自己就不用再花錢買了。昨天有一位晚期肺癌的患者找我簽字辦理援助項目，我給她使用了一款比較新的針對包括肺癌在內實體腫瘤的PD-L1的免疫藥，看起來效果還不錯，現在可以辦理援助計劃，今后一段時間的用藥就不用再花錢了。希望這位患者可以得到滿意的治療效果。2023年06月28日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位晚期肺癌的患者，在經歷了靶向治療和化療之后疾病出現了進展，表現在出現頻繁的咳嗽，還有氣喘。肺癌診療指南里面的藥該用的都用了，但患者家屬還想再努力一把，在和家屬充分溝通后，我給這位患者用了皮下注射的PD-L1抑制劑，每周過來打一針。明天該到打第四針的時候了，患者的家屬給我留言，說母親上次打完第三針之后，就感覺癥狀有所緩解，咳嗽比以前好多了，也不怎么喘了，還能出去遛彎兒去，這種情況是不是有效了？用完抗腫瘤藥之后，癥狀緩解是好事情，推斷來說，應該是有效了，再過一段時間，按照計劃就該復查了，到時候看看胸部CT里面的情況，是不是真的起效了。2023年06月26日73
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 在診治肺癌的過程中，醫(yī)學突飛猛進，知識日新月異。以下EGFR突變非小細胞肺癌的治療的專家共識來自于2022年ESMO歐洲腫瘤專家共識，可以作為我們EGFR突變非小細胞肺癌的治療參考。第一部分，肺癌組織和生物標志物問題1：是否有必要檢測所有具有臨床實用性的（包括常見和非典型/罕見）EGFR突變？共識：推薦檢測EGFR基因18、19、20、21外顯子上所有確定的或潛在的臨床意義突變，最好是NGS（二代測序）方法。證據水平：I，推薦等級：A。討論：所有非小細胞肺癌患者，不論疾病分期，均應由病理學家在最初診斷時進行全面的生物標志物檢測，包括EGFR基因。最常見的EGFR突變?yōu)?9外顯子缺失突變（45%所有EGFR突變）和21外顯子L858R點突變（40%所有EGFR突變）。非典型/罕見EGFR突變，包括19外顯子插入突變，18外顯子點突變（3%所有EGFR突變），21外顯子L861Q點突變（2%所有EGFR突變）和20外顯子S768I點突變（2%所有EGFR突變）。這些常見和非典型/罕見EGFR突變對EGFR酪氨酸激酶抑制劑具有程度不一的敏感性。另一方面，大多數20外顯子插入突變（4-10%所有EGFR突變）和某些EGFR突變，如L747S，D761Y，T790M和T854A等與EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥有關。部分患者的腫瘤組織中存在兩種及以上不同類型的EGFR突變，即EGFR復合突變，可能會影響EGFR酪氨酸激酶抑制劑的療效。相對單EGFR基因檢測，二代測序更全面快速，在缺乏組織樣本時，進行血液樣本的外周血游離DNA檢測。31位專家投票，30位贊同，1位棄權。問題2：EGFR突變非小細胞肺癌患者疾病進展時進行組織再活檢的地位？共識：可行時，推薦EGFR突變非小細胞肺癌患者疾病進展時進行組織再活檢，以確定分子和組織學轉變。證據水平：I，推薦等級：A。討論：幾乎所有的EGFR突變非小細胞肺癌患者接受EGFR靶向治療時會發(fā)生耐藥，可分為三種耐藥機制：靶標（EGFR）相關的耐藥（on-targetresistance），如T790M和C797S突變等；非靶標相關耐藥機制（Off-targetresistance），如MET擴增和BRAF突變等；組織學轉變，如小細胞肺癌轉化等。推薦基于DNA或RNA的二代測序（NGS）。二代測序對基因融合的檢測有優(yōu)勢，但對MET擴增的檢出率低于FISH。在缺乏組織樣本時，液體樣本的二代測序亦有利于幫助判斷發(fā)生小細胞肺癌轉化的可能性（TP53突變和Rb1失活），但對基因融合和擴增的敏感度偏低。31位專家投票，31位贊同。問題3：在使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑前和耐藥時進行外周血游離DNA檢測的地位？共識：在缺乏組織樣本時，推薦進行外周血游離DNA檢測是有意義的，幫助用于原發(fā)診斷和疾病進展時的耐藥機制識別。證據水平：I，推薦等級：A。討論：對于疑似非小細胞肺癌患者，組織活檢是必不可少的。如果組織樣本缺乏/不足時，外周血游離DNA檢測是一種可能的選擇，檢測范圍應包括EGFR基因18、19、20、21外顯子上所有突變，所有陰性結果應謹慎解讀。約25%的非小細胞肺癌患者屬于不脫落者（non-shedder），他們的腫瘤釋放很少的DNA，低于現有檢測方法的檢出限。使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑發(fā)生疾病進展時，進行外周血游離DNA檢測有利于幫助獲取耐藥機制信息，同時也避免了組織樣本帶來的腫瘤異質性問題。然而組織學改變，比如小細胞肺癌轉化和上皮向間質轉化（EMT），只能通過組織活檢識別。另外，外周血游離DNA檢測對于識別基因融合和MET擴增仍有困難。越來越多的證據表明，外周血游離DNA檢測可用于EGFR靶向治療的療效和耐藥預測，但需要更大樣本的隨機臨床研究證實。EGFR靶向治療的外周血游離DNA動態(tài)監(jiān)測應嚴格限制在臨床研究內，或特定的患者，比如罕見EGFR突變患者。31位專家投票，28位贊同，3位反對。問題4：EGFR突變和PD-L1表達檢測應同時進行嗎？共識：EGFR突變（或其它生物標志物）和PD-L1表達檢測應同時進行，以迅速而有效的對患者進行歸類。討論：PD-1/PD-L1免疫單藥或聯合化療已成為非小細胞肺癌的標準治療方法之一。EGFR突變和ALK融合非小細胞肺癌患者，即使PD-L1高表達，對PD-1/PD-L1免疫單藥不敏感。而且，在PD-1/PD-L1免疫后或聯合使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑，尤其是奧希替尼，可能導致嚴重的不良反應。31位專家投票，31位贊同。問題5：接受了腫瘤完全切除術的非鱗狀非小細胞肺癌患者有必要進行EGFR突變檢測嗎？共識：非鱗狀非小細胞肺癌患者的術后靶向輔助治療前要求進行EGFR突變檢測。證據水平：I，推薦等級：A。討論：2020年12月，美國FDA基于ADAURA三期研究數據，批準奧希替尼用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變（Del19和21L858R）患者的術后輔助治療。31位專家投票，30位贊同，1位反對。問題6：EGFR20外顯子插入突變的生物學背景和治療相關性？共識：EGFR20外顯子插入突變對EGFR信號有激活作用，并具有治療意義。針對該類突變，特定靶向治療初見療效。證據水平：I，推薦等級：A。討論：EGFR外顯子20插入突變在EGFR陽性的非小細胞肺癌中占比約12%，臨床特征與經典EGFR突變患者類似，低的腫瘤突變負荷，與其它驅動基因不共存。762至774號氨基酸構成了EGFR20號外顯子的激酶區(qū)域，包含兩個重要區(qū)域：762-766位的調節(jié)性C螺旋結構、以及緊鄰著的767-774位氨基酸形成的環(huán)。大多數EGFR外顯子20插入突變發(fā)生在767-775位氨基酸殘基上。EGFR20外顯子插入突變的手術患者的無進展生存期低于經典EGFR突變患者，但總生存期沒有顯著性差異。晚期患者接受化療的預后與其它患者類似。與經典EGFR突變患者類似，EGFR20外顯子插入突變對免疫治療不敏感。大多數EGFR外顯子20插入突變對傳統(tǒng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑不敏感，除位于762-766位的調節(jié)性C螺旋結構的少數幾種突變之外，如A763_Y764insFQEA突變。針對EGFR外顯子20插入突變的靶向藥物有poziotinib，mobocertinib和amivantamab等?；贓GFR20外顯子插入突變高度異質性，推薦二代測序進行基因檢測。31位專家投票，31位贊同。問題7：有必要檢測和報告EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的共存基因突變嗎？共識：EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的共存基因突變對預后和臨床療效可能有不利影響。在沒有直接影響的情況下，對共存基因突變可以展開研究調查，但不是必要的。證據水平：I，推薦等級：A。討論：EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的共存基因突變對臨床療效和治療決策的影響仍無共識。常見的共存基因突變?yōu)門P53（40-65%），NKX2-1（12-17%），PIK3CA（9-12%），RB1（10%），CTNNB1（5-9%）和CDK4（7-10%）。其它可能有影響的基因突變有PTEN，ATM，IDH1，KRAS，KEAP1-NFE2L2信號通路改變，BRCA1，NOTCH1，FAT1和ABCB1，以及ERBB2和MET擴增等。這些共存基因突變對手術后患者的預后意義不明。TP53和RB1突變與TMB正相關。TP53突變可能會減弱EGFR靶向療效，但存在爭議。以往對TP53突變進行分類，比如破壞性/非破壞性，致病性/非致病性，8號外顯子/非8號外顯子等，研究對EGFR靶向療效的影響，現已被否定。目前認為所有的TP53突變對EGFR靶向療效的影響是相同的。TP53突變和Rb1失活可能會顯著增加發(fā)生小細胞肺癌發(fā)生概率。多種其它共存基因突變可能對EGFR靶向療效有不利影響，但研究結果不一致，需要更多的數據支持。31位專家投票，29位贊同，2位反對。第二部分，肺癌早期和局部晚期問題1：奧希替尼用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變（Del19和21L858R）患者的術后輔助治療的地位？共識：到目前為止，奧希替尼被推薦用于IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌EGFR突變（Del19和21L858R）患者的術后輔助治療，為期三年。無進展生存期（DFS）和腦轉移控制率的改善令人印象深刻，最好能得到總生存期和生活質量的成熟數據支持。討論：術后患者的輔助治療目的是為了提高治愈率，通常用5年生存率表示。以順鉑為主的聯合化療用于IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌的輔助治療可以提高治愈率，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑用于輔助治療是否能提高治愈率仍不確定。二個第一代EGFR酪氨酸激酶抑制輔助治療的臨床研究顯示，未能將無進展生存期轉化成總生存期獲益。ADAURA研究顯示，不論是否接受了化療輔助治療，相對安慰劑，奧希替尼輔助治療均能顯著延長無進展生存期（HR0.17）和腦轉移控制率（HR0.18）。需要總生存期數據，以確定是否能提高治愈率。問題2：第一代和第二代EGFR-TKI用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者的術后輔助治療的地位？共識：目前無確鑿證據顯示第一代和第二代EGFR-TKI可以用于IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌EGFR突變患者的術后輔助治療。證據水平：I，推薦等級：A。討論：CTONG-1104和IMPACT研究顯示，吉非替尼二年術后輔助治療未能提高總生存期。問題3：徹底手術切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者的術后隨訪？共識：徹底手術切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者的術后隨訪應遵循現行的ESMO指南?？紤]到EGFR突變患者發(fā)生腦轉移的概率相對較高，推薦每6個月一次的腦部影像檢查（首選MRI）。證據水平：I，推薦等級：A。討論：徹底手術切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者，手術后2年內，每6個月進行一次胸部/上腹部增強CT檢查，每年一次胸部低劑量CT（以檢測第二原發(fā)腫瘤），2年后，仍應繼續(xù)隨訪，每4-6個月一次胸部/上腹部增強CT檢查?？紤]到EGFR突變患者發(fā)生腦轉移的概率相對較高，定期進行腦部影像檢查是必要的，以提早發(fā)現，進行治療決策，包括SRS。31位專家投票，29位贊同，2位棄權。問題4：化療應該用于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者的術后輔助治療嗎？共識：對于身體評分良好IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌EGFR突變患者，強烈推薦術后輔助化療，不論是否使用靶向治療。對于邊緣陰性的高風險IB期患者，如果身體評分良好，可考慮術后輔助化療。證據水平：I，推薦等級：A。討論：基于多個隨機研究和Meta分析的高級別證據，對于身體評分良好的IB-IIIA期（7thTNM）非小細胞肺癌患者，術后輔助化療是標準方案。ADAURA研究中，約60%的患者接受了輔助化療，奧希替尼和安慰劑二組平衡。盡管不論是否接受了輔助化療，奧希替尼輔助治療均有獲益，但接受過輔助化療的患者二年無進展生存率更高（HR0.16Vs0.23），提示化療的增效作用。需要注意的是，ADAURA研究并沒有考慮到評估輔助化療的作用，也沒有進行分層，因此不能得出任何相關結論。CTONG-1104和IMPACT研究中，僅安慰劑組患者接受了輔助化療，因此無法明確輔助化療是否對靶向輔助治療有增效作用。31位專家投票，29位贊同，1位反對，1位棄權。問題5：奧希替尼在不符合ADAURA研究入組標準的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中術后輔助治療的地位？共識：從ADAURA研究數據外推，對于不完全切除或有殘余病灶的，或經放療的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，可以考慮使用奧希替尼輔助治療。對于罕見敏感EGFR突變患者，需個體化治療。證據水平：II，推薦等級：C。討論：ADAURA研究入組患者均為肺葉或肺全切除術。考慮到根治手術還存在多種限制性切除治療方式，比如節(jié)段切除，楔形切除和袖狀切除，包括使用電視胸腔鏡手術或機器人手術方式進行微創(chuàng)手術，可考慮在這部分患者中使用奧希替尼輔助治療。對于病理邊緣陽性的患者，比如顯微鏡下有腫瘤細胞殘留（R1），肉眼可見有腫瘤殘留（R2）和不確定有殘留（R（un）），術后局部治療（再次手術或放療）需進行多學科評價。強烈推薦輔助化療，而輔助放療仍缺乏共識。盡管在多個指南里推薦對病理邊緣陽性的患者進行術后輔助放療，但臨床研究數據仍不充分。對于IB-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者，如果病理邊緣陽性，此類患者復發(fā)風險較高，即使不符合ADAURA研究入組標準，也可考慮對使用奧希替尼輔助治療。對于IA1-3期（8thTNM，T=1~3cm）非小細胞肺癌EGFR突變患者，不推薦使用奧希替尼輔助治療。ADAURA研究中，IB期患者使用奧希替尼輔助治療的獲益顯著小于II-IIIa期患者（DFSHR0.39vs0.17）。對于罕見敏感EGFR突變患者，需針對具體的突變類型，進行個體化治療。對于EGFRL861Q，S7681，G719X和L747P或合并經典突變（Del19或L858R），可參考奧希替尼治療晚期患者的數據。對于E709X單突變或復合突變，S768I合并其它罕見突變，不推薦使用奧希替尼輔助治療。問題6：奧希替尼在符合ADAURA研究入組標準，但又有耐受性顧慮的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中輔助治療的地位？共識：對于高齡，間質性肺炎等并存病，術后恢復不徹底，ECOGPS評分≥2，心臟損害或惡性腫瘤史的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，即使符合ADAURA研究入組標準，考慮使用奧希替尼輔助治療時，應按個別情況處理。應盡一切努力優(yōu)化并發(fā)癥，并進行額外的安全監(jiān)測，將不良事件的個體風險與未知的總生存期影響結合，和潛在的無進展生存期獲益相平衡。證據水平：II，推薦等級：C。討論：ADAURA研究的入組標準：年齡≥18歲，ECOGPS0-1，術后徹底恢復，隨機分配時距術后不長于10周（如果未接受輔助化療）或不長于26周（如果接受了輔助化療）。排除標準：限制藥物吸收的腸內并發(fā)癥，無法控制的活動性感染，QTc＞470msec，心律、傳導或靜息心電圖形態(tài)學上的臨床重要異常，增加QTc延長風險或心律失常事件風險的因素，直系親屬40歲以下不明原因的猝死或正在服用任何已知延長QT間期的相關藥物，肺部并發(fā)癥（間質性肺炎史，藥物導致的間質性肺炎，需要激素治療的放射性肺炎，或其它臨床活動性間質性肺炎等）和器官功能不全。奧希替尼具有心臟毒性風險，與劑量成正比。對于服用奧希替尼的晚期患者，基線心臟損害者將增高發(fā)生心臟不良事件的風險。推薦服用奧希替尼前，優(yōu)化現有心臟疾病用藥。服用奧希替尼后，定期監(jiān)測心臟功能。對于有心臟疾病的患者，使用奧希替尼輔助治療時，推薦進行風險收益評估，并增加安全監(jiān)測。ADAURA研究入組患者的中位年齡64歲（范圍30-86歲），小于65歲的患者與65歲以上患者的無進展生存期獲益沒有明顯差異（HR0.16Vs0.22）?？紤]到高齡患者的并發(fā)癥和同時使用藥物較多，對使用奧希替尼輔助治療時，增加安全監(jiān)測是有必要的。ADAURA研究中奧希替尼組發(fā)生間質性肺炎的比例為3%，安慰劑組為0%。當患者基線有間質性肺炎時，是奧希替尼的相對或絕對用藥禁忌癥，需仔細評估風險收益比。當術后恢復不徹底或隨機分配時距術后長于10周（如果未接受輔助化療）或長于26周（如果接受了輔助化療）時，需仔細評估風險收益比。31位專家投票，27位贊同，2位反對，2位棄權。問題7：奧希替尼在未手術的早期非小細胞肺癌EGFR突變患者中放療后治療的地位？共識：對于早期非小細胞肺癌EGFR突變患者，不推薦立體定向體部放射治療（SBRT）序貫或聯合奧希替尼。證據水平：III，推薦等級：C。討論：對于T1-2N0M0非小細胞肺癌患者，尤其是手術高風險的患者，SBRT是一個重要治療選項。一項大樣本研究，SBRT治療早期非小細胞肺癌患者的5年局部復發(fā)率為10.5%，區(qū)域復發(fā)率12.7%，遠處轉移率19.9%。共存并發(fā)癥是該類患者死亡風險的重要因素。SBRT治療早期非小細胞肺癌EGFR突變患者的數據有限。目前也沒有臨床數據支持SBRT治療期非小細胞肺癌EGFR突變患者時，序貫或聯合奧希替尼。31位專家投票，27位贊同，3位反對，1位棄權。問題8：奧希替尼在可手術或臨界可切除（比如T3/T4）的IA-IIIA非小細胞肺癌EGFR突變患者中新輔助治療的地位？共識：目前沒有數據支持在可手術或臨界可切除（比如T3/T4）的IA-IIIA期非小細胞肺癌EGFR突變患者中新輔助治療使用奧希替尼。證據水平：II，推薦等級：C。討論：NeoADAURA研究正在進行中，奧希替尼單藥或聯合含鉑化療對比含鉑化療用于II-IIIB期非小細胞肺癌EGFR突變患者的新輔助治療。31位專家投票，27位贊同，3位反對，1位棄權。問題9：免疫檢查點抑制劑療法在III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后鞏固治療的地位？共識：目前不推薦免疫檢查點抑制劑用于III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后的鞏固治療。證據水平：I，推薦等級：C。討論：PD-L1抑制劑度伐利尤單抗已被FDA和EMA批準用于III期非小細胞肺癌患者根治性化放療后的鞏固治療。PACIFIC研究結果顯示，度伐利尤單抗組的4年無進展生存率和4年總生存率顯著高于對照組（35.3%vs19.5%，49.6%vs.36.3%）。該臨床研究并沒有限制基因突變類型，度伐利尤單抗組內的43例EGFR突變患者，中位無進展生存期HR0.84（95%CI:0.40–1.75），中位總生存期HR0.97（95%CI:0.40–2.33）。另一項小樣本回顧性研究分析，37例III期非小細胞肺癌EGFR突變患者根治性化放療后，其中接受度伐利尤單抗鞏固治療的患者相對其它患者的無進展生存率沒有差異，而且發(fā)生嚴重免疫不良反應的比例較高。31位專家投票，28位贊同，3位棄權。問題10：EGFR酪氨酸激酶抑制劑在不可手術的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后中的地位？共識：目前不推薦不可手術的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑。證據水平：III，推薦等級：C。討論：回顧性研究顯示，不可手術的III期非小細胞肺癌患者經根治性放化療后，相對EGFR野生患者，EGFR突變患者的局部控制率和遠處轉移率更高。臨床前模型試驗顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯合放療有增效作用。但目前為上，仍無證據支持不可手術的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放療前，時和后使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑。LAURA研究正在進行中，評估在不可手術的III期非小細胞肺癌EGFR突變患者放化療后使用奧希替尼鞏固治療的臨床療效。31位專家投票，28位贊同，2位反對，1位棄權。問題11：奧希替尼輔助治療期間或結束后出現疾病復發(fā)時的最佳治療方案？共識：這種臨床情況的前瞻性數據有限。數據顯示，如果奧希替尼輔助治療結束后出現疾病復發(fā)，再挑戰(zhàn)奧希替尼很可能有效，推薦再次服用奧希替尼三年。然而，如果奧希替尼輔助治療期間出現疾病復發(fā)，推薦停止奧希替尼，對復發(fā)病灶進行組織活檢，檢測耐藥機制，用以指導下一步治療方案。局部消融療法可能可用于寡復發(fā)病灶。證據水平：I，推薦等級：A。討論：SELECT研究是一項EGFR突變IA-IIIA期非小細胞肺癌術后厄羅替尼輔助治療的單臂二期臨床試驗，一共有40名患者復發(fā)，其中僅有4名是在厄羅替尼輔助治療期間內發(fā)生，24名患者復發(fā)后重新取樣做了基因檢測，成功完成了20例檢測，全部保留著EGFR驅動基因突變，而合并T790M陽性只有一例。26名復發(fā)患者再次使用厄羅替尼，中位治療持續(xù)時間為13.1個月。一項單中心的回顧性分析，65例I-III期非小細胞肺癌EGFR突變患者術后接受厄羅替尼或吉非替尼輔助治療，22例復發(fā)，中位輔助治療時間17個月，其中7例為輔助治療期間復發(fā)，T790M比例67%；15例為輔助治療結束后復發(fā)，T790M比例0%，再挑戰(zhàn)EGFR-TKI的客觀有效率為73%，中位至疾病進展時間10個月。盡管缺乏奧希替尼的前瞻性數據，基于這二個研究結果的外推，當奧希替尼輔助治療結束后出現疾病復發(fā)時，推薦再次服用奧希替尼三年。如果奧希替尼輔助治療中間出現疾病復發(fā)，情況類似于治療晚期患者時出現疾病進展。局部消融療法可用于寡復發(fā)病灶。這類患者的耐藥機制相對第一代或第二代EGFR-TKI異質性更強，看起來不像有一種主要的或占主導地位的耐藥機制存在，組織再活檢很有必要。二種可治療的耐藥機制為MET擴增（可使用EGFR-TKI聯合MET-TKI）和小細胞肺癌轉化（可使用依托泊苷聯合卡鉑）。如果耐藥機制無針對性方案，參考后續(xù)章節(jié)——晚期問題3D。31位專家投票，30位贊同，1位棄權。第三部分，晚期問題1：常見EGFR突變患者的最佳一線治療方案是什么？共識：優(yōu)先選擇第三代EGFR-TKI，如奧希替尼作為攜帶常見EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療方案。證據水平：I，推薦等級：A。討論：在2021年，已經推薦優(yōu)先選擇第三代EGFR-TKI作為攜帶常見EGFR突變（Del19或L858R）的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療方案。相對第一代EGFR-TKI（厄羅替尼和吉非替尼），第二代EGFR-TKI（阿法替尼和達可替尼）的中位無進展生存期更長一些，但不良反應顯著更大。奧希替尼是最常用的第三代EGFR-TKI，FLAURA研究結果顯示，對比第一代EGFR-TKI，奧希替尼顯著延長了無進展生存期和總生存期。盡管亞組分析結果顯示，對于亞洲患者和L858R突變患者，奧希替尼沒有總生存期優(yōu)勢，但專家組認為不應限制奧希替尼用于一線治療這二類患者。其它第三代EGFR-TKI，比如阿美替尼，lazertinib，伏美替尼，Rezivertinib，ASK120069，SH-1028，D-0316和Abivertinib，已經在亞洲國家上市或在臨床研究中。如果不能獲得第三代EGFR-TKI，患者應使用第一代或第二代EGFR-TKI。一些一線治療聯合方案的研究顯示了有趣的結果，例如抗血管生成藥聯合第一代EGFR-TKI，吉非替尼聯合含鉑化療等，但未成為標準方案。這些聯合方案缺乏與第三代EGFR-TKI的隨機對照研究數據。奧希替尼單藥對比奧希替尼聯合培美曲塞/鉑類一線治療攜帶常見EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的FLAURA2研究正在進行中。31位專家投票，30位贊同，1位棄權。問題2：腦轉移和或腦膜轉移患者的最佳治療方案？共識：第三代EGFR-TKI應作為腦轉移（包括腦膜轉移）EGFR突變非小細胞肺癌患者的首選初始治療方案。前瞻性對照試驗結果并不支持放療聯合EGFR-TKI。當這些患者使用奧希替尼（80mg每天一次）出現顱內進展時，選擇立體定向放射外科治療，避免全腦放，進行局部治療后繼續(xù)原劑量的奧希替尼是標準方案，也可以考慮增加奧希替尼劑量到160mg每天。對于腦膜轉移患者，奧希替尼160mg每天是首選劑量。證據水平：II，推薦等級：A。討論：厄羅替尼，吉非替尼和阿法替尼對腦轉移EGFR突變非小細胞肺癌有效，盡管它們的血腦屏障穿透能力相對弱一些。FLAURA研究結果顯示，奧希替尼有比厄羅替尼或吉非替尼更佳的腦轉移控制率，更低的腦轉移進展概率。Lazertinib也顯示了潛在的中樞神經系統(tǒng)活性。AZD3759在一期研究中顯示了良好的血腦屏障穿透能力和中樞神經系統(tǒng)活性。對于腦轉移患者，放療扮演了重要的角色。放療的時機仍然是個有爭議的問題。一項回顧性研究顯示，腦轉移患者在靶向藥前先用SRS的總生存期最長。對于預期生存期較長的患者，全腦放帶來的潛在神經認知后遺癥是需要優(yōu)先考慮的問題。腦膜轉移患者的預后很差。初診患者中腦膜轉移比例很低，大多數相關研究僅使用MRI作為檢查手段。小樣本研究顯示，厄羅替尼脈沖方案對一些EGFR突變腦膜轉移非小細胞肺癌患者有效。奧希替尼80mg每天一次對未使用過EGFR-TKI的腦膜轉移患者有效。BLOOM研究結果顯示，奧希替尼160mg每天對腦膜轉移患者療效良好?；谠撗芯?，很多國家已經將奧希替尼160mg每天作為EGFR突變非小細胞肺癌腦膜轉移患者的標準治療方案。腦膜轉移患者在EGFR-TKI的基礎上聯合腦部放療的療效仍不清楚。盡管如此，在BLOOM研究中的許多患者接受了腦部放療。31位專家投票，28位贊同，3位棄權。問題3：奧希替尼治療失敗后的最佳治療方案？后期治療取決于患者和疾病特征，基因檢測結果，獲得治療或臨床試驗的機會。問題3A：奧希替尼治療失敗后，EGFR基因改變患者的最佳治療方案？共識：臨床實踐中，應將含鉑化療視為標準方案。如果奧希替尼治療失敗后發(fā)現新的EGFR突變，在臨床試驗的背景下，替代性的靶向療法應被視為首選治療方案，包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI），單克隆抗體（mAb）和抗體藥物偶聯物（ADC）。證據水平：II，推薦等級：B。討論：奧希替尼一線治療失敗后，約15%的患者發(fā)生EGFR耐藥突變，包括C797S（最常見），L718Q，L792F和G796S等。因為奧希替尼的結構與第一代和第二代EGFR-TKI不同，這些EGFR突變可能并不會影響第一代和第二代EGFR-TKI的敏感性，已經在一些患者身上觀察到臨床療效。奧希替尼二線治療T790M陽性患者失敗后，約25%的患者發(fā)生EGFR耐藥突變。這些EGFR耐藥突變只有在與T790M成反式時，才可能對奧希替尼聯合第一代EGFR-TKI敏感。然而這些EGFR突變大多數（＞95%）與T790M成順式。1/2期臨床研究中，Amivantamab（JNJ-6372）單藥或聯合Lazertinib，和PatritumabDeruxtecan（U3-1402）均對這些EGFR耐藥突變有臨床活性。問題3B：奧希替尼治療失敗后，可靶向旁路基因改變患者的最佳治療方案？共識：奧希替尼的耐藥機制包括可靶向旁路基因改變，例如MET擴增和HER2擴增等。盡管含鉑化療仍是標準方案，這類患者應優(yōu)先考慮參加針對性的分子驅動臨床討論：MET擴增是奧希替尼耐藥患者中最常見的非靶標相關耐藥機制（10-15%）。奧希替尼聯合MET抑制劑的臨床研究顯示出令人振奮的結果。奧希替尼聯合賽沃替尼治療MET擴增的奧希替尼耐藥患者，客觀有效率為30%。奧希替尼聯合特泊替尼的二期臨床試驗（INSIGHT2研究，NCT03940703），奧希替尼聯合卡帕替尼的二期臨床試驗（GEOMETRY-E研究，NCT04816214），均正在進行中。Amivantamab（JNJ-6372）聯合Lazertinib治療奧希替尼耐藥患者的客觀有效率為36%，其中攜帶EGFR和MET相關耐藥機制的患者更為敏感。PatritumabDeruxtecan治療奧希替尼耐藥患者的客觀有效率為39%，對多種耐藥機制均觀察到臨床活性，包括EGFRC797S，MET或HER2擴增和BRAF融合等。對于發(fā)生ALK融合陽性的奧希替尼耐藥患者，奧希替尼聯合ALK-TKI已有個例報道。奧希替尼聯合Selpercatinib（一種RET-TKI）治療發(fā)生RET融合陽性的奧希替尼耐藥患者，亦有個例報道顯示出持久的緩解。問題3C：奧希替尼治療失敗后，組織學改變患者的最佳治療方案？共識：對于發(fā)生小細胞肺癌轉化的EGFR-TKI耐藥患者，推薦依托泊苷聯合卡鉑化療方案?；熎陂g是否聯合奧希替尼仍是未知的。對于發(fā)生鱗癌轉化等其它組織學改變的EGFR-TKI耐藥患者，選擇相應的化療方案。這類患者進行免疫治療應在臨床試驗中進行評估。證據水平：IV，推薦等級：B。討論：小細胞肺癌轉化在EGFR-TKI耐藥患者中約占3-10%，也有在原發(fā)耐藥患者中發(fā)現。最近發(fā)現其它組織學改變（包括鱗癌轉化）在奧希替尼耐藥患者中約占15%。組織學改變需要通過組織（再）活檢來確定。常見共存基因TP53，Rb1和PIK3CA突變，可能會在發(fā)生組織學改變前檢測到。TP53和Rb1基因的徹底失活可能會增加患者發(fā)生小細胞肺癌轉化的機率，其它基因改變如高APOBEC突變等也可能與此有關。Marcoux等報道，58例EGFR突變非小細胞肺癌患者從確診至發(fā)生小細胞肺癌轉化的中位時間為17.8月，從EGFR-TKI治療開始至發(fā)生小細胞肺癌轉化的中位時間為15.8月，中位總生存期為31.5月，發(fā)生小細胞肺癌轉化后的中位生存期為10.9月。46例患者接受依托泊苷聯合卡鉑化療方案的客觀有效率為54%，中位無進展生存期3.4月，20例患者接受含紫杉醇類化療方案的客觀有效率為50%，中位無進展生存期2.7月，17例患者接受免疫治療的客觀有效率為0?；熎陂g是否聯合奧希替尼仍是未知的，相關臨床研究（NCT03567642）正在進行中。度伐利尤單抗（一種PD-L1單抗）聯合Olaparib（一種PARP抑制劑）治療發(fā)生小細胞肺癌轉化的EGFR突變非小細胞肺癌患者的二期臨床研究（NCT04538378）正在進行。問題3D：奧希替尼治療失敗后，沒有可靶向基因改變患者的最佳治療方案？共識：對于腫瘤緩慢進展的患者，而且臨床癥狀沒有惡化，可考慮繼續(xù)奧希替尼直至癥狀惡化或腫瘤明顯進展。優(yōu)先考慮參加臨床試驗，或使用含鉑化療±貝伐珠單抗，含鉑化療聯合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗亦是一個選項。含鉑化療聯合PD-1/PD-L1單抗治療此類患者的臨床療效仍未得到驗證。對于寡轉移進展患者，包括腦轉移患者，可考慮手術或放療等局部治療手段，并繼續(xù)奧希替尼。討論：含鉑化療治療第一代EGFR-TKI的客觀有效率30%，中位無進展生存期5-6月。CheckMate-722和KEYNOTE-789二個三期臨床研究將驗證含鉑化療聯合PD-1單抗治療此類患者的臨床療效。IMpower150三期研究納入了58例經典EGFR突變非鱗癌非小細胞肺癌患者，紫杉醇+卡鉑+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗有總生存期獲益（HR0.60；95%CI:0.31–1.14）。ORIENT-31三期研究的首次中期分析結果顯示，信迪利單抗+培美曲塞+順鉑+IBI305（一種貝伐珠單抗的生物類似藥）對比培美曲塞+順鉑有中位無進展生存期獲益（mPFS6.9vs4.3月;HR0.46CI95%:0.33–0.63;p＜0.0001）。奧希替尼耐藥患者在后續(xù)化療期間是否聯合奧希替尼基于經驗來決定。盡管IMPRESS研究結果顯示，吉非替尼耐藥患者在后續(xù)化療期間聯合吉非替尼無臨床獲益，但考慮到藥物特性不同，以及奧希替尼具有良好的腦轉移控制能力，在化療期間繼續(xù)使用奧希替尼是合理的。當然這需要前瞻性臨床試驗來證實。對于顱內外病灶同時進展的患者，優(yōu)先選擇對腦轉移病灶進行局部放療并進行化療問題4：EGFR-TKI再挑戰(zhàn)的地位？共識：EGFR-TKI治療失?。òX轉移）患者，在停用EGFR-TKI半年以上時，而且沒有可靶向的基因改變，沒有針對性的分子驅動臨床試驗時，可考慮EGFR-TKI再挑戰(zhàn)。證據水平：III，推薦等級：C。討論：化療是奧希替尼耐藥患者的主流治療方案。一些新的方法，包括化療聯合奧希替尼，仍在研究中。利用潛在的耐藥機制知識，嘗試利用合理的組合療法來挽救患者。以往第一代和第二代EGFR-TKI再挑戰(zhàn)的數據顯示有效率和臨床獲益不太高。奧希替尼耐藥患者的第一步是進行組織再活檢，當沒有發(fā)現可靶向的基因改變，或沒有相關的臨床研究可參加時，奧希替尼再挑戰(zhàn)是合理的選擇。停用奧希替尼＞6個月的患者，再挑戰(zhàn)的獲益可能性更大。奧希替尼再挑戰(zhàn)時，推薦標準劑量（80mg每天一次）。對于腦轉移患者，奧希替尼再挑戰(zhàn)也是合理的。問題5：EGFR突變患者免疫檢查點抑制劑療法的地位？共識：不論PD-L1表達情況，在有其它標準治療方案時，不推薦EGFR突變患者使用免疫檢查點抑制劑單藥治療，因為有效率低下，而且會增大后續(xù)EGFR-TKI治療時的不良反應。對于新確診的非小細胞肺癌患者，在進行免疫治療前應先獲得基因檢測結果。證據水平：II，推薦等級：B。討論：臨床數據顯示免疫檢查點抑制劑單藥治療EGFR突變患者有效率低下。有趣的是，不同的EGFR突變亞型對免疫檢查點抑制劑的響應不一，例如罕見EGFR突變＞L858R＞Del19。一項帕博利珠單抗治療PD-L1高表達EGFR突變患者的臨床試驗因缺乏有效率而提早終止。免疫檢查點抑制劑單藥治療EGFR突變患者發(fā)生超進展的比例也相對更高，約20%。阿替利珠單抗或納武利尤單抗聯合厄羅替尼的臨床試驗沒有發(fā)現臨床療效和不良反應的負面影響。而度伐利尤單抗聯合吉非替尼或奧希替尼的臨床試驗卻發(fā)現顯著增高的嚴重不良反應比例，比如肝功能損害和肺炎。EGFR突變患者在免疫檢查點抑制劑療法后序貫使用EGFR-TKI，發(fā)現有相關的毒性反應，可能與免疫檢查點抑制劑較長的半衰期有關。31位專家投票，28位贊同，3位棄權。問題6：EGFR20號外顯子插入突變患者的最佳治療方案？共識：含鉑化療應作為EGFR20號外顯子插入突變患者的一線治療方案，不聯合免疫檢查點抑制劑，以避免增加后續(xù)靶向治療時的潛在毒性風險。推薦Amivantamab和Mobocertinib作為二線治療藥物。證據水平：II，推薦等級：B。問題7：EGFR罕見突變患者的最佳治療方案？共識：推薦阿法替尼或奧希替尼作為EGFR罕見突變（G719X，L861Q，S768I或復合突變等）患者的一線治療藥物。在缺乏上述藥物時，推薦含鉑化療。證據水平：II，推薦等級：B。問題8：EGFR突變合并其它驅動患者的最佳治療方案？共識：使用二代測序，以確定哪一種驅動基因占優(yōu)勢。推薦含鉑化療±TKI。證據水平：IV，推薦等級：C。2023年06月20日209
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 肺癌一直以來都是發(fā)病率和死亡率都比較高的疾病，常年位居在全球惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率的榜首位置。然而，近些年來，隨著社會科學技術的進步和醫(yī)療手段的發(fā)展，肺癌的治療方法也得到了很大的突破。其中，以靶向和免疫治療的研究進展最快，許多患者通過免疫和靶向治療獲得了更好的效果。非小細胞肺癌是肺癌里面最大的一個類別，也是靶向和免疫治療應用的最多、效果最好的類別。其中，腫瘤的免疫治療中，我們應用最多的是PD-1和PD-L1這兩種免疫檢查點受體抑制劑。PD-1抑制劑主要有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗等；PD-L1抑制劑主要有阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、阿維魯單抗等。在臨床應用免疫治療時，這些抑制劑可以作為單藥使用，也可以與化療聯合使用，都有比較好的效果。特別是針對PD-L1表達≥50％，并且ALK或者EGFR陰性的晚期非小細胞肺癌患者，使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗的治療方法，相較于傳統(tǒng)的鉑類化療，患者的總體生存期明顯延長，且不良反應發(fā)生的概率較低。而PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的臨床試驗結果顯示，對治療晚期非小細胞肺癌的患者來說，該藥物既有效又耐受性良好，總體生存期高于傳統(tǒng)的一線化療方案。這些單藥治療方案已經經過多年的臨床驗證，證明有效性較高，耐受性也較好，整體副作用較化療要低。與化療不同的是，免疫治療的單藥治療方案可以持續(xù)長期使用。人體對免疫治療藥物的耐受性較好，因此可以長時間地維持藥物的抗腫瘤作用。對于中晚期患者來說，這種長期的維持非常重要，這樣可以有效地控制腫瘤，延長患者的生存期。2023年06月18日262
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 說兩個肺癌晚期患者，基因檢測“陰性”，多次化療聯合免疫治療后，病情一直在惡化進展，給予靶向藥病情出現了轉機，轉危為安????患者1，女，46歲，肺癌腦轉移腹腔小腸轉移化療后，腦轉移瘤術后復發(fā)，建議患者再次腦轉移瘤手術，患者和家屬拒絕手術回家?；颊咧霸谶@個省級?？漆t(yī)院已經反復住院9次，因為基因檢測“陰性”，經歷了3次化療免疫治療1次手術。????患者回家后24小時臥床不起，持續(xù)頭暈頭疼，時有惡心嘔吐，大多時候都是神志不清，幾乎沒有進食一個月，未解大便。因為通過熟人介紹找到了我，看看有沒有什么好的辦法減輕痛苦，我建議來醫(yī)院診治，但是患者家屬已經決定在家里等待去世，雖然有醫(yī)生上門輸注甘露醇等降低顱內壓輸營養(yǎng)液，但是患者還是很痛苦，只是找我問問有沒有減輕痛苦的辦法。?????女性腺癌腦轉移，等待去世，不愿意來醫(yī)院，我就給了這個患者女兒其他病人留下來的阿美替尼，也不用出錢，因為把藥留下來的病人家屬也是讓我免費送給需要的病人，細心的女兒發(fā)現這個靶向藥5月份正好過期，只好門診先開一盒阿美替尼，“奇跡”就這樣出現了，患者大便解通，神志清醒，可以活動，坐輪椅出行，也能進食說話了，之所以給她靶向藥盲吃，是基于：1、女性、肺腺、腦轉移3個因素；2、存在可能的假陰性；3、等待去世的最后時間沒有其他抗癌治療辦法可以選擇的情況下，所以給她吃了這個靶向藥，這里我想申明一下，吃靶向藥之前無論如何把基因檢測做了才能做出正確的診療方案。圖1、2是和家屬的聊天記錄。????患者2，女，58歲，2021年4月因左肺惡性腫瘤至"省級醫(yī)院"行"胸腔鏡下左肺上葉切除術"，術后病理為腺癌，基因檢測未見突變。術后4周期"培美曲塞＋卡鉑"方案輔助治療。2022年4月復查肺癌復發(fā)，胸膜、顱腦轉移可能，行2周期"替雷利珠單抗＋培美曲塞＋卡鉑"方案治療。后因免疫治療不耐受，改行"培美曲塞＋卡鉑"方案化療2周期。復查右肺腫瘤增大，再行2周期"培美曲塞"單藥維持性化療。10月復查示雙肺多發(fā)轉移瘤繼續(xù)增多增大，再行2周期"貝伐珠單抗＋培美曲塞＋洛鉑"治療。?????患者的病情轉機是于2023年02月找到了我，給她行右鎖骨上淋巴結切除，病理為轉移性腺癌，組織送檢基因檢測：PD-L1<1%,p.G719AExon18變異，屬于EGFR罕見突變，予口服"阿法替尼"靶向治療，患者咳嗽胸悶明顯好轉，復查胸部CT，雙肺轉移瘤幾乎消失。如下圖3、4、5所示（左邊的是治療前，右邊是靶向藥治療后），雙肺轉移瘤幾乎消失！2023年06月18日82
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有些肺結節(jié)是需要手術治療的，現在肺結節(jié)手術都是微創(chuàng)胸腔鏡來做。有一位肺結節(jié)患者在線上問診平臺聯系到我，咨詢自己的肺結節(jié)做手術的相關事宜。她問我是不是我們這里有新的手術方法治療肺結節(jié)，讓我給介紹一下？在我這里做肺結節(jié)手術，還是傳統(tǒng)的微創(chuàng)胸腔鏡來做。有新的機器人做肺結節(jié)手術，在之前我給大家講過，實際上很多是用不到的。至于說消融治療肺結節(jié)，那也只是手術切除肺結節(jié)的一種替代方案，并不應該作為常規(guī)。其他的我就想不到有什么新的手術方法了。2023年06月17日108
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2023年06月16日100
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位49歲的女士在七年前診斷為肺癌骨轉移，剛開始的時候，她并不是在我這里治療的，有一次我去參加一個科普講座，講的是肺癌靶向藥的相關知識，她正好也參加了那次的講座，聽到我講課之后就聯系到我，表示今后的治療要聽我的安排。作為外科醫(yī)生，我本來不太愿意半截接手，但看到她真誠的樣子，我答應她會全程接管她的治療，她也如愿轉到我們科室來繼續(xù)治療，這一晃已經六年過去了。在這期間她經歷了口服一代的針對EGFR的靶向藥、化療以及口服三代的靶向藥，最近一次復查，從片子上看，有兩個肺部病灶比之前又增大了，看起來現有的治療方案已經出現了耐藥，需要和這位女士當面溝通后續(xù)治療方案。有朋友會關心這位女士生活質量的問題，是不是晚期肺癌現在就已經臥床不起連咳嗽帶喘的樣子？其實并不是，這位女士經過七年的治療，從外表看和正常人一樣，看不出來是晚期肺癌的患者，既沒有疼痛，胸悶，憋氣咳嗽，也沒有影響日常的生活。2023年06月15日65
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沈娣主任醫(yī)師 江南大學附屬醫(yī)院 腫瘤內科 目前，非小細胞肺癌靶向治療中，ALK通路的治療最為成熟，患者預后最佳。針對ALK陽性突變的靶向藥物，目前已經有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼獲批臨床，另外四代ALK-TKI也正處于臨床研究階段，還有多種ALK-TKI藥物也正在研究中。1、ALK陽性晚期非小細胞肺癌的靶向治療研究進展有哪些？一代、二代ALK-TKI一線治療的全球Ⅲ期臨床研究均證實PFS獲益顯著，但OS數據還未成熟。PROFILE1014研究證實，一線克唑替尼療效優(yōu)于含鉑雙藥化療，PFS顯著延長（中位10.9個月VS7.0個月，P＜0.001），客觀緩解率（ORR）顯著提高（74%VS45%，P＜0.001）。此外，對于二代ALK-TKIs，ALEX研究證實，一線阿來替尼VS克唑替尼，PFS為25.7（研究者評估34.8個月）vs10.4個月，ORR分別為82.9%vs75.5%；ALTA-1L研究證實，一線布格替尼vs克唑替尼，PFS分別為24.0vs.11.0個月；ASCEND-4研究證實，一線賽瑞替尼vs化療，PFS分別為16.6vs8.1個月；eXalt3研究證實，一線恩莎替尼vs克唑替尼，PFS為25.8vs.12.7個月。總體而言，多項研究證實，靶向治療優(yōu)于化療，靶向藥物效果更好，但靶向藥物之間也有一定差異。對于三代藥物洛拉替尼，Ⅲ期CROWN研究結果表明，與克唑替尼相比，洛拉替尼顯著改善了PFS（中位未達到VS9.3個月），3年PFS率達到了63.5%，可使疾病進展或死亡風險降低73%。無論基線是否有腦轉移，洛拉替尼組的中位無進展生存期（mPFS）均未達到，顯著降低疾病進展或死亡風險是70%以上。在基線有腦轉移的患者當中，洛拉替尼跟克唑替尼相比，克唑替尼組中位PFS是7.2個月，洛拉替尼組中位PFS未達到；在基線無腦轉移的患者當中，洛拉替尼組中位PFS同樣未達到，克唑替尼組是11個月。CROWN研究中，洛拉替尼組顯著提高全身以及顱內客觀緩解率（IC-ORR），基線有可測量腦轉移的患者當中，洛拉替尼的顱內完全緩解率（IC-CR）高達72%，也就是基線≥1個可測量的腦轉移當中，IC-CR是72.2%，克唑替尼組是7.7%；基線任意腦轉移的患者，洛拉替尼組IC-CR是59.5%，克唑替尼組是12.8%；由此可以看，作為三代ALK-TKI，洛拉替尼對腦轉移有更好的療效，對腦轉移的控制效果比較好，明顯比克唑替尼要好。CROWN研究還顯示，無論基線是否有腦轉移，顱內進展時間（ICTTP）結果證實洛拉替尼均可有效地遏制顱內的進展，意思是指，基線當中有腦轉移的患者，洛拉替尼可以明顯控制患者的腦轉移；基線無轉移的患者，那可以預防腦轉移，也就是說如果一線洛拉替尼治療，那么腦轉移出現時間可能會很晚，就是洛拉替尼既可以治療腦轉移，又可以有效地預防腦轉移的發(fā)生。除此之外，還有多種ALK-TKI抗癌藥物正在研究，2022年ELCC和ASCO公布了多種的二三代的ALK-TKI的臨床數據，比如ELCC2022年公布的三代ALK-TKI，代號SY-3505的臨床研究數據發(fā)表；ASCO2022公布了二代ALK-TKI，代號WX-0593、SAF-189S，還有三代的ALK-TKI代號APG-2449的臨床數據。還有四代的藥物也正在研究中，比如TPX-0131，NVL-655?？傊槍LK靶點的靶向藥物，像雨后春筍一般層出不窮，使患者未來有了更多選擇以及更多治療的機會。2、ALK陽性晚期非小細胞肺癌眾多序貫方案當中，哪種方案最常用，哪一種方案能夠帶來更多的獲益？一項入組275個患者的全球II期研究顯示，一線克唑替尼治療進展后序貫三代ALK-TKI，ORR率優(yōu)于二代ALK-TKI序貫三代的ALK-TKI。也就是ALK融合陽性的患者，可以一線先讓吃克唑替尼，病情進展以后再吃洛拉替尼。這樣的排兵布陣方案要比二代續(xù)貫三代好。另外中國的一個回顧性分析也顯示，克唑替尼序貫洛拉替尼，較一代序貫二代再序貫三代的OS更長，114個月VS58.5個月。當然臨床上也有直接選擇三代洛拉替尼一線治療，可以為患者帶來更好的生存獲益。3、ALK-TKIs與其他治療聯合的模式可以看到，EGFR-TKI與抗血管生成治療聯合可以延長患者的PFS，在臨床上被廣泛引用，因為抗血管生成藥物可以改變腫瘤的脈管系統(tǒng)，影響藥物的遞送和療效，并且能夠抑制腫瘤的生長。臨床研究顯示，抗血管生成藥物與ALK-TKI聯合具有協同作用，耐藥性的細胞可以導致ALK-TKI治療失敗，ALK-TKI聯合抗血管生成藥物可以預防耐藥性細胞的出現，延長患者的生存。另外還有ALK抑制劑使用的基礎上聯合局部治療，包括放療、消融以及手術等，ALK-TKI聯合手術的治療還沒有被充分探討，目前主要為病例報道或者小樣本研究，有的ALK-TKI也用于新輔助治療，等腫瘤縮小以后再進一步的手術?？傊?，“鉆石突變”ALK一直是肺癌領域研究的熱點，多個靶向藥物的合理排兵布陣為患者帶來顯著的生存期延長，為肺癌實現真正意義上的“慢性化”提供希望。期待未來ALK陽性非小細胞肺癌的治療有更多進展，也期待ALK-TKIs與其他治療的聯合能為ALK陽性晚期非小細胞肺癌的治療帶來更多新的突破，幫助更多患者延長生存、提高生活質量。2023年06月15日306
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孫宏亮主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 放射診斷科 消融術作為一種精準的微創(chuàng)技術已廣泛應用于肺結節(jié)的治療，該技術主要包括熱消融和冷消融兩大類，其中熱消融又包括微波消融和射頻消融，冷消融主要包括氬氦刀和康博刀冷凍消融，其主要特點是不開刀、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、定位精準、治療安全。多用于：因恐懼等原因不愿意接受手術治療的早期周圍型肺癌患者，尤其是磨玻璃結節(jié)型肺腺癌；心肺功能差無法耐受手術者；晚期腫瘤多線治療無效，部位較局限者；肺部多發(fā)轉移瘤（小于3個）患者；多原發(fā)性磨玻璃型肺腺癌，手術無法完全切除；手術切除后或消融術術后復發(fā)患者。2023年06月15日88
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