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熊安穩(wěn)副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 趙永祥團隊開發(fā)的新型溶瘤病毒療法在晚期癌癥治療中取得了顯著進展。該團隊利用基因工程技術，將豬源α1,3-半乳糖轉移酶（α1,3-GT）基因插入新城疫病毒（NDV）中，構建了重組溶瘤病毒NDV-GT。這種病毒能夠感染腫瘤細胞，并使其表面表達αGal抗原，從而觸發(fā)人體的超急性免疫排斥反應，誘導免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞。在臨床試驗中，23名晚期耐藥癌癥患者接受了NDV-GT治療，涵蓋肝癌、肺癌、乳腺癌等多種實體瘤。結果顯示，疾病控制率（DCR）高達90%，其中1例患者達到完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），11例病情穩(wěn)定（SD），且治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應。例如，一位52歲的腸癌肝轉移患者在接受治療后，轉移灶完全消失。此外，NDV-GT還具有低免疫原性，治療過程中產生的中和抗體非常少，避免了免疫逃逸現(xiàn)象，能夠反復使用。這種療法不僅直接殺傷腫瘤細胞，還能通過激活免疫系統(tǒng)，增強患者的抗腫瘤免疫反應。盡管目前的臨床試驗樣本量較小，隨訪時間較短，但這一創(chuàng)新療法已在多種晚期癌癥患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。未來，隨著更大規(guī)模臨床試驗的推進，NDV-GT有望為晚期癌癥患者提供一種更有效的治療選擇。05月30日
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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 前言：在臨床工作中，我總覺得之所以目前肺結節(jié)診療比較混亂，根本原因就是指南的滯后性。這沒有辦法，指南的更改要有高級別的證據(jù)，而高級別的證據(jù)來源于設計嚴謹?shù)那罢靶匝芯?。而肺結節(jié)，尤其是磨玻璃密度為表現(xiàn)的早期肺癌大量檢出并病理證實是近十幾年的事，其生物學行為與傳統(tǒng)肺癌到底差異有多少、手術時機的把握到底該如何、手術方式不同或切少些長期結果到底有沒有不同、淋巴結清掃的范圍到底該如何確定等一系列的問題都得有證據(jù)來支持，不然輕易減少淋巴結清掃的組數(shù)或降低其在外科手術中的權重，以及推廣更少肺組織切除的楔切或段切都可能給某些患者帶來生存期的影響或長期預后的不利。所以誰也不能輕言改寫指南?？晌乙恢庇X得在臨床上觀察到的現(xiàn)象，顯然磨玻璃肺癌與傳統(tǒng)實性肺癌的危險性、發(fā)展性確實不一樣，不加區(qū)分的推薦顯然對這類早期或早早期的磨玻璃肺癌患者來講，就很可能存在“隱形而合規(guī)的過度治療”。如何改變這種局面？是不是非得前瞻性研究？我認為基于國內巨大的手術量，以及原先已經有成千上萬的磨玻璃肺癌是按傳統(tǒng)肺癌一樣的原則被治療的，如果利用AI大數(shù)據(jù)獲得相應有影像學與病理學資料，進行總結分層分析，是否其實也是一樣非常能說明問題，從而達到必定指南的目的呢？今天問問Deepseek，看看它是怎么說的。問題：葉建明認為：基于國內巨大的手術量，如果國家衛(wèi)健委或省衛(wèi)健委牽頭，開發(fā)肺結節(jié)影像特征（如大小、實性占比、CT值、體積、隨訪過的話倍增時間等）結合術后病理結果（包括大小、病理類型與亞型、高危因素有無、淋巴結轉移情況等）進行細致分層分析，從而按影像特征分層決策手術時機與手術方式（比如可以刷選出哪類影像特征的無一例有淋巴結轉移，那么此類患者就不必清掃淋巴結），從而輕松改寫指南且極具可操作性。你認為此觀點的可行性、合理性、創(chuàng)新性如何？思考：回答：葉建明提出的這一觀點具有顯著的可行性、合理性和創(chuàng)新性，但也需結合實際情況分析其潛在挑戰(zhàn)與局限性。以下從多個角度進行綜合評估：一、可行性分析1.數(shù)據(jù)基礎與樣本量優(yōu)勢?中國肺結節(jié)手術量龐大（如上海肺科醫(yī)院年手術量達1.5萬例），具備足夠樣本量進行分層分析。通過系統(tǒng)收集影像特征（如磨玻璃密度、實性占比、血管征等）與術后病理數(shù)據(jù)（如浸潤性腺癌亞型、淋巴結轉移情況等），可快速建立大規(guī)模數(shù)據(jù)庫。例如，純磨玻璃結節(jié)若無一例淋巴結轉移，則可直接調整手術范圍。2.技術可操作性?現(xiàn)有影像技術（如薄層CT、靶掃描重建）已能精確獲取結節(jié)細節(jié)特征（如空泡征、分葉征、血管破壞征等）。結合人工智能輔助分析，可高效完成數(shù)據(jù)分類與關聯(lián)性研究。3.政策支持潛力????若由國家衛(wèi)健委牽頭，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)上報平臺，整合多中心數(shù)據(jù)，短期內即可積累海量病例。葉建明建議的“一年改變指南”雖激進，但基于中國的手術量，回顧性數(shù)據(jù)分析確實可能快速形成循證依據(jù)。我的想法：中國的肺結節(jié)手術量實在是太大了，這么多的數(shù)據(jù)不用起來，而是跟在日本的JCOG系列研究后面解讀，等待他們的研究結果，然后來指導或修正我們的診療指南，這太可惜了。我們有優(yōu)秀的醫(yī)生、有手術做得非常規(guī)范淋巴結清掃非常標準的大咖，有海量的肺結節(jié)影像與病理資料，為什么不能自己總結出經驗來，并指導后續(xù)的診療。由于現(xiàn)有影像技術以及AI輔助診斷技術的發(fā)展，許多從影像來評估相關指標（比如大小、CT值、倍增時間、體積等）都是很容易得到并且很準確分層的。政策的力度只要國家層面推動，中國特色的制度下，什么事情干不成？研發(fā)一個小程序，整合到醫(yī)院的醫(yī)生工作站電腦上，許多內容很方便就能導入并上報。二、合理性分析1.影像特征與病理的高度關聯(lián)性葉建明團隊通過長期手術病例總結發(fā)現(xiàn)，特定影像特征（如“暈征”提示炎性、“空泡征”提示惡性）與病理結果高度相關。例如，混合磨玻璃結節(jié)實性成分占比高且缺乏收縮力時，惡性風險顯著增加。2.分層治療的科學性早期磨玻璃結節(jié)（如原位癌、微浸潤性腺癌）生物學行為惰性，肺葉切除可能過度，而亞肺葉切除（楔形/肺段切除）已證實可行。通過影像分層篩選低?；颊撸ㄈ缂兡ゲＡЫY節(jié)），可避免不必要的淋巴結清掃，減少肺功能損失。3.指南更新的迫切需求當前指南對磨玻璃結節(jié)的管理滯后，如仍推薦肺葉切除為主，而實際中多原發(fā)結節(jié)、年輕患者比例上升，亟需個體化策略。葉建明的分層分析思路可填補這一空白。我的想法：肺結節(jié)的診斷主要依據(jù)薄層CT的影像，在小結節(jié)的診斷中，肺癌篩查指標、增強CT、PET-CT等價值均有限。而影像資料在AI加持下，大小、實性占比、密度以及倍增時間等是很容易量化并精準分析的。分層分析并推薦不同的隨訪建議或手術方式才符合目前大量肺結節(jié)檢出的現(xiàn)狀，對減少過度診療與過度手術，包括隱形的過度非常有意義。目前指南的推薦過于籠統(tǒng)，缺乏可操作性。直到2024年的指南仍“早期肺癌的標準術式是解剖性肺葉切除加淋巴結清掃”。微浸潤性腺癌是早期肺癌嗎？當然是！切肺葉并清掃淋巴結可以嗎？當然可以！有必要嗎？當然不必要！就是如此魔幻??！三、創(chuàng)新性分析1.大數(shù)據(jù)驅動的精準醫(yī)療模式?該觀點突破了傳統(tǒng)依賴前瞻性研究的指南更新模式，提出利用中國特有的海量手術數(shù)據(jù)進行回顧性分析，快速生成高質量證據(jù)。例如，通過分析上萬例純磨玻璃結節(jié)病例的淋巴結轉移率，可直接改寫手術規(guī)范。2.影像-病理的精細化映射?現(xiàn)有研究多關注單一影像特征（如毛刺征），而葉建明強調多特征聯(lián)合分析（如實性占比+血管異常增粗+瘤肺邊界），更貼近臨床復雜場景。例如，炎性恢復期結節(jié)與惡性結節(jié)的鑒別需結合“暈征”與短期隨訪變化。3.對傳統(tǒng)肺癌診療范式的挑戰(zhàn)該觀點將磨玻璃結節(jié)視為獨立疾病類別，提出“早期肺癌≠傳統(tǒng)肺癌”的理念，推動從“根治性切除”向“功能保護性治療”轉變。四、潛在挑戰(zhàn)1.數(shù)據(jù)標準化與整合難度不同醫(yī)院影像參數(shù)、病理報告格式差異可能影響數(shù)據(jù)可比性。需統(tǒng)一采集標準（如CT層厚、病理亞型分類）。2.回顧性研究的局限性回顧性數(shù)據(jù)可能受選擇偏倚影響，仍需前瞻性驗證。例如，葉建明提到粘液腺癌可能類似炎性表現(xiàn)，需長期隨訪確認。3.倫理與法律風險縮小手術范圍可能面臨醫(yī)療糾紛風險，需通過共識與法律保障推動實踐。我的想法：醫(yī)療糾紛的鑒定也是看診療行為是否符合指南或規(guī)范，所以先要有診療指南與規(guī)范的與時俱進更新，讓其符合疾病的現(xiàn)狀，才能后有出現(xiàn)醫(yī)療糾紛時的鑒定有權威指南或參照。若指南的更改導致醫(yī)生所采取的診療行為較傳統(tǒng)的或舊的指南不一致，那又何妨，當然以新的為準?？偨Y葉建明的觀點在可行性、合理性與創(chuàng)新性上均具顯著優(yōu)勢，尤其適合中國國情下的肺結節(jié)精準管理。其核心價值在于利用本土數(shù)據(jù)快速優(yōu)化診療策略，減少過度治療。若能解決數(shù)據(jù)整合與標準化問題，并通過多中心協(xié)作驗證，這一模式不僅可改寫國內指南，甚至可能引領國際肺癌診療范式的變革。感悟：我在想如果按這個思路，比如按如下表格設計進行相關數(shù)據(jù)的統(tǒng)計（在引入AI后可以有更細致更多維度的分層分析，此表格只是作為表達我對于此問題思考）。舉例來說明下，假如：1、所有已經手術過的病例中，只要在15亳米以下，實性占比不超過50%，不管楔切、段切或肺葉切除，也不管是中分化還是低分化，均沒有任何淋巴結轉移，即使12-14組也都沒有。那么以后此類病例均只需楔形切除；2、大小在20-30毫米的病例中實性占比在25%以上、病理高中分化的全部沒有淋巴結轉移（A類）。病理低分化、實性占比25%以下的也沒有轉移（B類），實性占比25%-50%的有部分病例發(fā)現(xiàn)第12-14組淋巴結轉移（C類），實性占比在50%-75%的有第10-11組淋巴結轉移發(fā)生（D類），實性占比100%的有N2轉移（E類），但不足100%的沒不N2轉移（A-D類）。那么，以后A類與B類只需楔切，也不需要淋巴結采樣或清掃；C類至少要段切，以避免將原來2B期的誤分到1A3期里面去，縱隔淋巴結并不一定要清掃；D類則要行肺葉切除，但縱隔淋巴結不一定要清掃；E類則要肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃。而這樣的分層推薦在引入AI后，因為直接可以給出其所在的組別，是很容易精準指導手術方式的選擇以及治療方案的確定的。在加入更多維度的評估后可以分更多更細的組別，由AI給出歸哪一組，然后就按哪種術式。其實不必說萬一如何如何，因為國內總量極大，統(tǒng)計三個月或半年的手術量就有天量的數(shù)據(jù)，就會得出細致的分層依據(jù)。這應該是很有意義，也很容易達到的事，關鍵是要有國家衛(wèi)健委等官方機構或行業(yè)內極具影響力的頂級大咖來推動這事才行。也歡迎大家在文末留言討論如何讓肺結節(jié)的診療更精準、指南更具可操作性。02月28日113
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李杰主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 胸外科 肺癌，作為全球癌癥相關死亡的主要原因，一直備受關注。隨著醫(yī)學科技的進步，我們對肺癌的認識已從傳統(tǒng)的病理分型，深入到分子層面?；蛲蛔?，作為肺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅動因素，為肺癌的精準診斷和治療提供了新的方向。基因突變是指基因序列發(fā)生的永久性改變。在肺癌中，某些基因突變會導致細胞生長失控，最終形成腫瘤。這些突變可以是遺傳自父母的（胚系突變），也可以是后天環(huán)境因素導致的（體細胞突變）。目前，在非小細胞肺癌（NSCLC）中，已發(fā)現(xiàn)多種驅動基因突變，包括：EGFR（表皮生長因子受體）突變：亞洲非吸煙女性肺腺癌患者中較為常見。ALK（間變性淋巴瘤激酶）融合：多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。KRAS突變：在吸煙的肺腺癌患者中較為常見。ROS1融合：較為罕見，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。BRAF突變：在肺腺癌中發(fā)生率較低?；驒z測是識別肺癌驅動基因突變的關鍵手段。通過檢測腫瘤組織或血液中的基因突變，可以為患者制定個性化的治療方案，實現(xiàn)精準醫(yī)療。針對特定的基因突變，科學家們開發(fā)出了靶向藥物。這些藥物可以精準地作用于突變基因，抑制腫瘤生長，同時減少對正常細胞的損傷。例如：EGFR突變陽性患者可以使用EGFR-TKI類藥物，如一代的吉非替尼和?？颂婺?，三代的奧西替尼和伏美替尼等。ALK融合陽性患者可以使用ALK抑制劑，如克唑替尼、伊魯阿克等。除了靶向治療，免疫治療也為肺癌患者帶來了新的希望。通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，免疫治療在部分肺癌患者中取得了顯著療效。我是北京友誼醫(yī)院胸外科李杰大夫，致力于為肺癌患者提供精準、個體化的診療服務。我們致力于肺癌的全程化管理，參與肺癌的診斷、微創(chuàng)手術方案的制定、術后輔助治療的跟進和術后復查隨訪。給患者制定最合適的治療方案，包括微創(chuàng)手術、射頻消融術、靶向治療和免疫治療等。同時致力于晚期肺癌的轉化治療，讓一些晚期肺癌患者重新獲得了手術切除的機會。肺癌基因突變的發(fā)現(xiàn)和研究，為肺癌的精準醫(yī)療開辟了新的道路。相信隨著醫(yī)學科技的不斷發(fā)展，肺癌將不再是“不治之癥”，而成為一種可防、可治的慢性疾病。（本文內容基于臨床實踐與學術研究，具體治療方案需個體化評估。轉載需授權，侵權必究。）02月06日78
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褚倩主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 腫瘤科 嗯，這位朋友問，請問目前有沒有針對kra g12d的臨床靶向藥物研究，這是一個非常好的也很超前的問題。嗯，我們都知道這個去年夏天隨著這個，嗯，索托拉西部的在KG12C的病人上面的這個重磅的臨床研究的發(fā)表，目前呢，它已經在海外上市了，目前在我們國家的博鰲，我們也看到了AMG510的上市，呃，是可以通過合理合法的程序來使用的。目前呢，在這個內陸內地地區(qū)呢，能針對kra g12C，我們是有臨床研究正在做的，例如信達的，呃，臨床研究，以及我們看到呃，其他的公司也都有正在進行的。針對kra及12D，目前呢，我們已經看到了在實驗室。 階段已經有新藥了，從細胞實驗以及小鼠動物模型的研究看，還是挺好的，但是目前呢，這個藥物，呃，連一期臨床都還沒有開始，可能在國內開展臨床研究，我們還需要等待更長的時間，但是我想這個階段應該不是很遠。 呃，這位病人問。2022年11月17日80
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2022年10月05日417
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靳文劍主任醫(yī)師 江西省腫瘤醫(yī)院 老年腫瘤科 長期益處，其中5年OS和PFS率分別為?42.9%（安慰劑組為?33.4%）和?33.1%（安慰劑組為19.0%）[8]。在隨訪早期，亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達<25%或者PD-?L1表達≥25%的亞組都觀察到度伐利尤單抗改善了PFS和OS。盡管PACIFIC研究問世之初，臨床工作者對放射治療聯(lián)合免疫治療的信心，期待放射治療聯(lián)合免疫治療打破PD-L1表達陰性患者的療效差魔咒，但在5年生存數(shù)據(jù)亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達陰性的這部分病人生存獲益不明顯，HR為?1.15(95%CI：0.75-1.75)。基于此盡管美國批準了全人群的適應癥，但是在歐洲，EMA并未批準同步放化療后，度伐利尤單抗在PD-L1＜1%患者中的應用。除去PD-L1陰性人群，PACIFIC研究的另外一個魔咒就是驅動基因陽性人群，攜帶驅動基因突變的患者，兩組中位PFS的HR值為0.90(95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值為1.23(95%CI：0.85-1.77)。目前以國內吳一龍及陸瞬為主的國內腫瘤學家已經開始探索靶向治療融入局部晚期患者的治療新模式。研究證實免疫鞏固治療的安全性良好，并沒有導致過度的毒性；3級以上AE發(fā)生率在實驗組和安慰劑組分別是30%及26%。其中備受關注的治療相關性肺炎發(fā)生率在實驗組發(fā)生率為33.9%，其中3級以上為3.6%，安慰劑組分別是26.1%與3.0%。在真實世界研究中，PACIFIC試驗的結果在國際回顧性PACIFICR-R研究(n=1399)中得到證實，研究允許使用SCRT，從第一劑度伐利尤單抗開始計算的中位PFS在全部人群中為21.7個月（95%CI：19.2-24.5）：在接受CCRT治療的患者（77%）中位23.7個月（95%CI：20.1-25.8）；在接受SCRT治療的患者（14%）中位19.4個月(95%CI：12.4-25.3)[9]。PACIFIC-R的生存曲線與PACIFIC的生存曲線趨勢一致，表明相似的平臺期和長期獲益，即使對于接受SCRT治療的患者也是如此。盡管PACIFIC研究及真實世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的標準治療模式，但仍有諸多問題亟待解決：1、入組人群為同步放化療后不進展的患者，PACIFIC試驗有270個患者不符合入組條件；2、受限于PS評分、毒性限制、患者依從性，臨床中許多患者接受序貫放化療或單純放療；3、接受放化療的患者20%已經治愈，不需要進一步免疫治療，如何精確甄別出這些患者；4、寡轉移患者也是潛在治愈人群，PACIFIC治療模式是否可以復制。因此在臨床上也開展了包括免疫聯(lián)合化療誘導后，同步放化療聯(lián)合免疫治療、序貫放化療后免疫治療、不同免疫藥物聯(lián)合的鞏固治療、免疫治療序貫同步放化療等諸多新的研究。張弛有度——序貫放化療模式在臨床中針對耐受性差，包括高齡、PS評分2分及以上、合并基礎心肺功能不全、腫瘤范圍太大放療毒性不耐受、化療毒性不耐受存在的問題時，同時在醫(yī)療資源欠缺的地區(qū)，同步放化療的使用率也很低。因此，對于不能耐受或無法接受同步放化療的患者，序貫放化療應用廣泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多個國際協(xié)會推薦。然而，尚不清楚免疫點抑制劑能否延長序貫放化療后未進展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存期。2022年TheLancetOncology上發(fā)表了了GEMSTONE-301研究，這是首個有序貫放化療后免疫治療數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期間，381例患者隨機分配到舒格利單抗（n=255）或安慰劑（n=126）組，33%的患者接受過序貫放化療，55%的患者分期為ⅢB期，16%的患者為ⅢC期。在中期分析的數(shù)據(jù)截止時，舒格利單抗和安慰劑的中位隨訪時間分別為14.3個月和13.7個月，舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別為9.0個月及5.8個月，HR為0.64（95%CI：0.48-0.85）；兩組的12個月無進展生存率為45.4%和25.6%。在序貫放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是8.1個月和4.1個月，HR為0.59；同步放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是10.5個月和6.4個月，HR為0.64[10]。GEMSTONE-301研究證實了序貫放化療患者使用舒格利單抗維持治療能提高疾病控制時間。同樣的阿斯利康公司也開展一項II期研究PACIFIC-6，入組120名PS評分≤2的患者，他們在接受序貫放化療后沒有出現(xiàn)疾病進展，隨后分別接受1年或者2年度伐利尤單抗輔助治療。主要研究生終點是安全性，定義為治療相關3級及以上AE（TRAEs）的發(fā)生率?？傮w而言，18.8%的患者出現(xiàn)3級及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等級）而停止治療。中位PFS和中位OS分別為10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25個月（95%CI：25-NR）。一年OS率為84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。這兩項研究初步證明了免疫點抑制劑鞏固治療在接受序貫放化療Ⅲ非小細胞肺癌的療效及安全性，為那些無法耐受同步放化療的患者后續(xù)鞏固治療提供了循證醫(yī)學證據(jù)。兩項研究入組人數(shù)較少，證據(jù)級別偏低、舒格利單抗鞏固治療已經被2022年CSCO指南寫入序貫或同步放化療的3級推薦。我們期待更大規(guī)模的針對性Ⅲ期隨機對照RCT研究提供更高級別循證醫(yī)學證據(jù)。既往RCT研究已經證實了同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[12]。前文提及的這兩項研究入組人群依然是治療后未進展的人群，序貫放化療的ORR是低于同步放化療的、同時研究的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，中期PFS數(shù)據(jù)上序貫放化療是明顯劣于同步放化療。臨床上依然需要尋求更多的治療模式兼顧毒性及療效，讓此類人群得到更好的獲益。目前臨床上可選策略除了序貫放化療，還包括單藥鉑類同步放療、序貫化療聯(lián)合免疫治療后放療、放療聯(lián)合免疫同步治療等諸多模式。同時更多需要的是MDT診斷規(guī)范及醫(yī)療技術的下沉，讓更多的肺癌患者得到更科學、個體化的診療方案。推陳出新——免疫鞏固治療再升級免疫點抑制劑治療在晚期非小細胞肺癌應用廣泛，但仍有諸多病人會原發(fā)性或繼發(fā)性對免疫點抑制劑耐藥。從分子機制來說應用單克隆抗體，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，與互補作用機制相結合，可最大限度地提高免疫治療的潛在益處并克服抗PD-L1/PD-1抗體的耐藥性[13,14]。雙檢查點抑制的另一個潛在主要益處可能是長期反應的機會，在晚期惡性腫瘤研究中細CTLA-4通過抑制腫瘤引流淋巴結和腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原呈遞細胞（APC）的CD80/CD86共同刺激來抵消T細胞活化等免疫點抑制劑的耐藥治療[15]。因此能否通過免疫點抑制劑和其他免疫抑制劑聯(lián)合提高鞏固治療的療效、提升患者的ORR率、達到更好的疾病控制及更高的生存率成為研究的熱點方向。BTCRC-LUN16-081研究是一項探索局部晚期非小細胞肺癌同步放化療后納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗鞏固治療療效的開放性隨機化的II期臨床研究。105例患者參加該項研究，一部分入組雙藥聯(lián)合組、另外一部分入組納武利尤單藥鞏固治療組。在兩組中，患者接受了6個月的治療，主要終點為18個月PFS率，在單藥組和雙藥組分別是63.7%和67.6%。兩組的中位PFS均約為25個月[16]。在雙藥組中，3級及以上毒副反應發(fā)生率52%，而在單藥組為38%。該項研究提示了CLTA-4及PD-1抑制劑雙免聯(lián)合治療對比PD-1抑制劑單藥治療似乎無明顯獲益。2022年JCO發(fā)表了COAST研究探索了免疫點抑制劑聯(lián)合其他免疫抑制劑在同步放化療后的鞏固治療的療效。研究入組189例局部晚期不可切除非小細胞肺癌患者隨機1:1:1分為同步放化療后度伐利尤單抗單藥組、度伐利尤單抗聯(lián)合oleclumab（抗CD73單克隆抗體）組（D+O組）、度伐利尤單抗聯(lián)合monalizumab（NKG2A單克隆抗體）組（D+M組）[17]，主要研究終點是鞏固治療的ORR率。CD73是一種存在于癌癥和免疫細胞表面的酶，參與單磷酸腺苷轉化為細胞外腺苷，對腫瘤環(huán)境具有免疫抑制作用；NKG2A與主要組織相容性復合物E（HLA-E）的結合，從而對自然殺傷細胞和CD8+T細胞的抑制。與單用度伐利尤單抗的ORR17.9%相比，D+O組的ORR為30.0%和D+M組的ORR為35.5%，其ORR差異分別為12.1%（95%CI：–2.7-26.9）和16.7%（95%CI：1.5-32.0）。同時研究發(fā)現(xiàn)與單用度伐利尤單抗相比，聯(lián)合用藥的兩組均延長了PFS和更高的12個月PFS率（D+0組：62.6%，95%CI：48.1-74.2；D+M組：72.7%，95%CI：58.8-82.6vs單獨的度伐利尤單抗：33.9%，95%CI：21.2至47.1）。研究因入組PD-L1陰性患者數(shù)目不夠，未能回答PD-L1陰性人群是否能從免疫聯(lián)合治療中得到生存獲益。在帶來療效提高的同時，聯(lián)合治療并未明顯提高AE發(fā)生率，3級及以上治療出現(xiàn)的不良事件在D+0組、D+M組和單用度伐利尤組分別發(fā)生率為40.7%、27.9%和39.4%。在COAST研究中，度伐利尤組的研究數(shù)據(jù)比PACIFIC研究有明顯差距，可能跟入組人群特征有關，度伐利尤組40%的患者為IIIA期，而PACIFIC中為53%，免疫聯(lián)合組分別為45%和51%。度伐利尤組的PS為0分的患者為45%，PACIFIC中為50%，D+O組為55%[17]。在晚期非小細胞肺癌免疫點抑制劑耐藥的另外一個熱門研究靶點是TIGIT，TIGIT與DCs或腫瘤細胞上表達的CD155結合，誘導CD155磷酸化并觸發(fā)信號級聯(lián)反應，促進免疫耐受性DCs形成，減少白細胞介素-12產生并促進IL-10分泌；TIGIT還可以直接抑制CD8+T細胞效應，防止癌細胞清除[18]。在2020年發(fā)表一項II期研究，在晚期NSCLC中，與阿特利珠單抗和安慰劑相比，阿特利珠單抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了ORR和PFS。特別是在PD-L1≥50%亞組療效更加明顯，（ORR66%vs24%）[19]。目前已有多項臨床試驗正在評估TIGIT抑制劑在III非小細胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者將被1：1隨機分配到阿特利珠單抗加tiagolumab或度伐利尤單抗作為CCRT后的鞏固治療。迄今為止、抗TIGIT聯(lián)合免疫點抑制劑治療在III期非小細胞肺癌的療效尚不明確。III期非小細胞肺癌的腫瘤負荷低于晚期患者，免疫狀態(tài)優(yōu)于晚期患者，放射治療聯(lián)合化療的效應、分子機制與晚期肺癌亦不相同，未來的研究方向不一定要從晚期向局部晚期推進。我們需要結合考慮III期失敗的分子機制及生物標志物，確定最有可能從特定治療和耐藥機制中尋求新靶點的開發(fā)方向。強強聯(lián)合——免疫治療聯(lián)合同步放化療模式在接受同步放化療的Ⅲ期非小細胞肺癌，疾病進展導致無法進入后續(xù)免疫鞏固治療的概率在5%至30%不等，其主要失敗以局部控制失敗為主[20-22]。在近年來發(fā)表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多項的晚期非小細胞肺癌的一線研究中，化療聯(lián)合免疫治療可以將治療的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。為了驗證免疫聯(lián)合放化療是否能在局部晚期非小細胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究應運而生。Keynote799是一項II期研究，入組了216例患者，在接受免疫聯(lián)合化療誘導1周期后，同步放化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療并用帕博麗珠單抗維持治療1年。患者分為A組（鱗癌及非鱗癌）和B組（非鱗癌），分別使用紫杉醇聯(lián)合鉑類及培美曲塞聯(lián)合鉑類對治療方案。在2022年ASCO報道了Keynote799研究的2年隨訪數(shù)據(jù)：主要研究終點ORR：兩組均為70.5%（95%CI：60-80%）。治療相關的3級以上AE發(fā)生率為64.3%（A組）和50.0%（B組），3級以上肺炎的發(fā)病率分別為8%和6.9%。A組的中位PFS為30.6個月（95%CI：16.6-NR），隊列B的NR（20.6-NR）為30.6個月（95%CI：16.6-NR），2年PFS率分別為55%和61%。兩年OS在隊列A和B中分別為64%和71%[29]。與PACIFIC試驗相比，Keynote799其主要研究終點ORR明顯優(yōu)于PACIFIC模式的50.6%，同時其2年PFS率及OS率有進一步提升，值得注意的是Keynote799試驗中IIIa期NSCLC患者的百分比較低（37%對53%），同時Keynote799入組有個額外的條件是要求3個月體重下降不超過10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用納武利尤單抗的NICOLAS研究及阿特利珠單抗的DETERRED研究設計與Keynote799類似，但其主要研究終點是安全性：其中NICOLAS研究中3級以上肺炎發(fā)生率11.7%，1年PFS為53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS為12.7個月（95%CI：10.1-22.8個月）、中位OS為38.8個月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分別為75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3級及以上免疫相關AE（irAE）發(fā)生率為20%，僅一名患者（3%）報告了3級以上肺炎，但肺部感染發(fā)生率高達13%（臨床上將免疫治療或放療誘發(fā)的肺炎與感染性肺炎界定開很難）、中位數(shù)PFS為13.2個月，1年OS為80%，1年PFS為55%[31]。這三項研究初步證實了免疫聯(lián)合同步放化療的安全性及有效性，相信對于耐受性好的患者，我們給予更強的治療方案有可能得到更好的ORR及PFS，這部分病人治愈的概率有進步一提升的希望。值得注意的是這幾項研究都是無對照的II期研究，循證醫(yī)學證據(jù)相對于PACIFIC研究不足。目前已經有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在內的多項Ⅲ期在研，能對臨床工作的指導給予更充分的循證醫(yī)學證據(jù)。此外同步放化療聯(lián)合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的強強聯(lián)合模式也在探索中，針對耐受性好的患者，醫(yī)務人員期寄更高的疾病控制及治愈率。因人施策——受益人群的精準化篩選從PACIFIC研究中我們可以看出PD-L1陽性的患者通過免疫鞏固治療得到很好的獲益，還有一個部分患者本身通過同步放化療已經得到治愈，可以不需要接受進一步免疫鞏固治療，避免治療帶的毒性反應及經濟負擔。目前正在探索的不同治療策略，因人施策，篩選出精準治療收益人群。多項研究表明：根治性治療后，通過循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)評估的微小殘留疾病(MRD)的存在對預后有指導價值[32,33]。Moding等通過回顧性研究評估MRD是否可以用作生物標志物來對哪些接受CRT治療的患者從鞏固免疫點抑制劑治療中獲益進行分層[34]。在未鞏固組接受CRT治療且治療前可檢測到ctDNA的患者中，17名患者在CRT后MRD陽性，且均在隨訪12個月內復發(fā)，而在12名CRT后MRD陰性患者，只有1名患者出現(xiàn)疾病復發(fā)。在免疫治療鞏固組中，22人在治療前可檢測出ctDNA，13人在CRT后MRD陰性，其中2人在12個月內復發(fā)。在CRT后MRD陽性的9名患者中，ctDNA水平從鞏固治療前至鞏固治療早期下降的患者與同期水平升高的患者相比，獲得了更長的無疾病生存期22個月比上5個月。此外，在免疫鞏固治療2個月后，有2名MRD從可檢測到不可檢測的患者實現(xiàn)了較長的無病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于識別已經通過CCRT治愈的患者，并且可以早期甄別出從免疫鞏固治療中獲益的患者。但ctDNA的缺點是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可檢測的預治療ctDNA[35]。在一項正在進行的臨床試驗（NCT04585490）中，CCRT后MRD陰性的患者將接受鞏固性度伐利單抗治療，而MRD陽性患者將接受度伐利單抗加四個額外的鉑類化療周期[36]。此外不同的研究使用的的檢測公司、檢測平臺的異質性也為檢測的標準化帶來了挑戰(zhàn)。在晚期預測免疫點抑制劑療效生物標志物尋求中、TMB、IFN-γ、蛋白組學、免疫細胞亞群分析的探索性研究都在進行中，但仍無預測價值很高的標志物被發(fā)現(xiàn)[37-40]。對于放化療的生物預測指標的難點在于，治療前的生物組織學狀態(tài)能不能代表放化療后的組織學狀態(tài)，部分研究發(fā)現(xiàn)放療后PD-L1表達水平、腫瘤微環(huán)境改變[41]，但放化療后組織獲取的難度很大限制了轉化醫(yī)學的研究。一種可行的策略是影像組學，隨著計算機技術的發(fā)展影像組學在肺癌療效的預測已經趨于成熟[42]，而CT影像學掃描在放化療的非小細胞肺癌患者可及性非常高、經濟負擔也很輕。KhalidJazieh等發(fā)現(xiàn)影像組學的影像學評分可以很好預測接受放化療及度伐利尤鞏固治療的III期肺癌的PFS（C指數(shù)介入0.73至0.78）。影像組學的最佳特征仍然缺乏共識，在臨床應用影像組學之前，應前瞻性地對其進行評估，并與臨床試驗中當前的預后和預測金標準進行比較。目前以上研究都是小樣本或回顧性研究，在進行中的III期非小細胞肺癌放化療臨床研究中均在探索其潛在標志物、相信伴隨著這些臨床研究結果浮出水面，我們也有更多方法對人群進行精準施策。展望同步放化療后度伐利尤單抗維持治療已經成為III期不可切除非小細胞肺癌的標準治療模式，其5年生存率已經高達42.9%，但其5年的DFS僅有33.1%。如何實現(xiàn)從生存到治愈的跨越是未來的研究方向。目前大部分臨床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未來有更多的潛在人群會成為治愈的對象。GEMSTONE-301研究2年免疫點抑制劑維持治療，也讓醫(yī)務工作者開始商榷1年的維持治療與2年的維持治療，因為目前沒有明確的生物學及臨床醫(yī)學依據(jù)解答這一問題。免疫點抑制劑治療的前移包括同步及同步前誘導治療展現(xiàn)出其優(yōu)異的療效，但在應用免疫點抑制劑時肺炎的發(fā)生率讓我們在擔心患者的耐受性，特別是許多肺癌患者本身合并基礎肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高強度治療帶來的毒副反應增加可能抵消掉高強度帶來的疾病控制獲益[43]。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)同步推量放射治療（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治療模式在降低照射劑量的同時并未顯示出療效的劣勢[44,45]。在免疫聯(lián)合放化療同步治療的時代，通過質子放射治療、降低放射治療劑量、改變同步化療強度都可能是潛在的高效低毒治療方向。除此之外通過免疫學參數(shù)（例如細胞計數(shù)、細胞因子水平、HLA類型）和放射組學特征可能識別出肺炎風險較高的患者進而優(yōu)化治療選擇[46,47]。III期不可切除非小細胞肺癌的覆蓋了T3-T4、N2-N3等一大類的病人，其異質性非常強、預后差別極大。目前臨床研究入組并未能很好結合生物標志物將患者進行細化進一步治療。例如在PACIFIC研究中對照組有19%的5年PFS，提示相當一部分病人已經得到治愈不需要進一步治療。對腫瘤生物學和行為的更深入理解，以及生物標志物的實施，可能會徹底改變我們治療患者的方式，比如用MRD、基因組學、影像組學確定不同的患者亞群以定制抗癌治療。而目前基因組學、影像組學等技術因機構的不同、平臺的不同，其之間的壁壘依然存在，對于同質化分析依然是阻礙。因此不同機構和利益相關者之間的合作以及轉化研究是進一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的關鍵。?參考文獻1.ZhengR,ZhangS,ZengH,WangS,SunK,ChenR,etal.?CancerincidenceandmortalityinChina,2016.JournaloftheNationalCancerCenter?2022,2(1):?1-9.2.AminMB,GreeneFL,EdgeSB,ComptonCC,GershenwaldJE,BrooklandRK,etal.?TheEighthEditionAJCCCancerStagingManual:Continuingtobuildabridgefromapopulation-basedtoamore"personalized"approachtocancerstaging.CACancerJClin?2017,67(2):?93-99.3.PostmusPE,KerrKM,OudkerkM,SenanS,WallerDA,VansteenkisteJ,etal.?Earlyandlocallyadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol?2017,28(suppl_4):?iv1-iv21.4.FordePM,SpicerJ,LuS,ProvencioM,MitsudomiT,AwadMM,etal.?NeoadjuvantNivolumabplusChemotherapyinResectableLungCancer.NEnglJMed?2022,386(21):?1973-1985.5.SpigelDR,Faivre-FinnC,GrayJE,etl.Five-YearSurvivalOutcomesFromthePACIFICTrial:DurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.2022Feb2:JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308.Epubaheadofprint.PMID:35108059.6.RondenMI,BahceI,ClaessensNJM,BarloN,DaheleMR,DanielsJMA,etal.?TheImpactoftheAvailabilityofImmunotherapyonPatternsofCareinStageIIINSCLC:ADutchMulticenterAnalysis.JTOClinResRep?2021,2(7):?100195.7.EversJ,deJaegerK,HendriksLEL,vanderSangenM,TerhaardC,SieslingS,etal.?TrendsandvariationsintreatmentofstageI-IIInon-smallcelllungcancerfrom2008to2018:Anationwidepopulation-basedstudyfromtheNetherlands.LungCancer?2021,155:?103-113.8.SpigelDR,Faivre-FinnC,GrayJE,etl.Five-YearSurvivalOutcomesFromthePACIFICTrial:DurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.2022Feb2:JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308.Epubaheadofprint.PMID:35108059.9.GirardN,SmitHJM,SibilleA,McDonaldF,MornexF,GarassinoMCCetal.1171MOPACIFIC-Rreal-worldstudy:Treatmentdurationandinterimanalysisofprogression-freesurvivalinunresectablestageIIINSCLCpatientstreatedwithdurvalumabafterchemoradiotherapy.AnnalsofOncology2021;32:S939S94010.ZhouQ,ChenM,JiangO,PanY,HuD,LinQ,etal.?Sugemalimabversusplaceboafterconcurrentorsequentialchemoradiotherapyinpatientswithlocallyadvanced,unresectable,stageIIInon-small-celllungcancerinChina(GEMSTONE-301):interimresultsofarandomised,double-blind,multicentre,phase3trial.LancetOncol?2022,23(2):?209-219.11.GarassinoMC,MazieresJ,ReckM,ChouaidC,BischoffH,ReinmuthNetal.108MOSafetyandefficacyoutcomeswithdurvalumabaftersequentialchemoradiotherapy(sCRT)instageIII,unresectableNSCLC(PACIFIC-6).AnnalsofOncology2022;33:S81–S8212.CurranWJ,Jr.,PaulusR,LangerCJ,KomakiR,LeeJS,HauserS,etal.?Sequentialvs.concurrentchemoradiationforstageIIInon-smallcelllungcancer:randomizedphaseIIItrialRTOG9410.JNatlCancerInst?2011,103(19):?1452-1460.13.HegdePS,ChenDS.Top10ChallengesinCancerImmunotherapy.Immunity?2020,52(1):?17-35.14.MoradG,HelminkBA,SharmaP,WargoJA.Hallmarksofresponse,resistance,andtoxicitytoimmunecheckpointblockade.Cell?2021,184(21):?5309-5337.15.PetersS,ScherpereelA,CornelissenR,OulkhouirY,GreillierL,KaplanMA,etal.?First-linenivolumabplusipilimumabversuschemotherapyinpatientswithunresectablemalignantpleuralmesothelioma:3-yearoutcomesfromCheckMate743.AnnOncol?2022,33(5):?488-499.16.DurmGA,MamdaniH,AlthouseSK,JabbourSK,GantiAK,JalalSI,etal.?ConsolidationnivolumabplusipilimumabornivolumabalonefollowingconcurrentchemoradiationforpatientswithunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer:BTCRCLUN16-081.JournalofClinicalOncology?2022,40(16_suppl):?8509-8509.17.HerbstRS,MajemM,BarlesiF,CarcerenyE,ChuQ,MonnetI,etal.?COAST:AnOpen-Label,PhaseII,MultidrugPlatformStudyofDurvalumabAloneorinCombinationWithOleclumaborMonalizumabinPatientsWithUnresectable,StageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol?2022:?JCO2200227.18.ChauvinJM,ZarourHM.TIGITincancerimmunotherapy.JImmunotherCancer?2020,8(2).19.Rodriguez-AbreuD,JohnsonML,HusseinMA,CoboM,PatelAJ,SecenNM,etal.?Primaryanalysisofarandomized,double-blind,phaseIIstudyoftheanti-TIGITantibodytiragolumab(tira)plusatezolizumab(atezo)versusplaceboplusatezoasfirst-line(1L)treatmentinpatientswithPD-L1-selectedNSCLC(CITYSCAPE).JournalofClinicalOncology?2020,38(15_suppl):?9503-9503.20.EichkornT,BozorgmehrF,RegneryS,DingesLA,KudakA,BougatfN,etal.?ConsolidationImmunotherapyAfterPlatinum-BasedChemoradiotherapyinPatientsWithUnresectableStageIIINon-SmallCellLungCancer-Cross-SectionalStudyofEligibilityandAdministrationRates.FrontOncol?2020,10:?586449.21.SenanS,BradeA,WangLH,VansteenkisteJ,DakhilS,BiesmaB,etal.?PROCLAIM:RandomizedPhaseIIITrialofPemetrexed-CisplatinorEtoposide-CisplatinPlusThoracicRadiationTherapyFollowedbyConsolidationChemotherapyinLocallyAdvancedNonsquamousNon-Small-CellLungCancer.JClinOncol?2016,34(9):?953-962.22.BelaniCP,ChoyH,BonomiP,ScottC,TravisP,HaluschakJ,etal.?Combinedchemoradiotherapyregimensofpaclitaxelandcarboplatinforlocallyadvancednon-small-celllungcancer:arandomizedphaseIIlocallyadvancedmulti-modalityprotocol.JClinOncol?2005,23(25):?5883-5891.23.GadgeelS,Rodríguez-AbreuD,SperanzaG,EstebanE,FelipE,DómineM,etal.?UpdatedAnalysisFromKEYNOTE-189:PembrolizumaborPlaceboPlusPemetrexedandPlatinumforPreviouslyUntreatedMetastaticNonsquamousNon-Small-CellLungCancer.JClinOncol?2020,38(14):?1505-1517.24.Paz-AresL,VicenteD,TafreshiA,RobinsonA,SotoParraH,MazièresJ,etal.?ARandomized,Placebo-ControlledTrialofPembrolizumabPlusChemotherapyinPatientsWithMetastaticSquamousNSCLC:Protocol-SpecifiedFinalAnalysisofKEYNOTE-407.JThoracOncol?2020,15(10):?1657-1669.25.YangY,SunJ,WangZ,FangJ,YuQ,HanB,etal.?UpdatedOverallSurvivalDataandPredictiveBiomarkersofSintilimabPlusPemetrexedandPlatinumasFirst-LineTreatmentforLocallyAdvancedorMetastaticNonsquamousNSCLCinthePhase3ORIENT-11Study.JThoracOncol?2021,16(12):?2109-2120.26.ZhouC,WuL,FanY,WangZ,LiuL,ChenG,etal.?SintilimabPlusPlatinumandGemcitabineasFirst-LineTreatmentforAdvancedorMetastaticSquamousNSCLC:ResultsFromaRandomized,Double-Blind,Phase3Trial(ORIENT-12).JThoracOncol?2021,16(9):?1501-1511.27.LuS,WangJ,YuY,YuX,HuY,AiX,etal.?TislelizumabPlusChemotherapyasFirst-LineTreatmentforLocallyAdvancedorMetastaticNonsquamousNSCLC(RATIONALE304):ARandomizedPhase3Trial.JThoracOncol?2021,16(9):?1512-1522.28.WangJ,LuS,YuX,HuY,SunY,WangZ,etal.?TislelizumabPlusChemotherapyvsChemotherapyAloneasFirst-lineTreatmentforAdvancedSquamousNon-Small-CellLungCancer:APhase3RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol?2021,7(5):?709-717.29.JabbourSK,LeeKH,FrostN,BrederV,KowalskiDM,PollockT,etal.?PembrolizumabPlusConcurrentChemoradiationTherapyinPatientsWithUnresectable,LocallyAdvanced,StageIIINon-SmallCellLungCancer:ThePhase2KEYNOTE-799NonrandomizedTrial.JAMAOncol?2021,7(9):?1-9.30.PetersS,FelipE,DafniU,BelkaC,GuckenbergerM,IrigoyenA,etal.?Safetyevaluationofnivolumabaddedconcurrentlytoradiotherapyinastandardfirstlinechemo-radiotherapyregimeninstageIIInon-smallcelllungcancer-TheETOPNICOLAStrial.LungCancer?2019,133:?83-87.31.LinSH,LinY,YaoL,KalhorN,CarterBW,AltanM,etal.?PhaseIITrialofConcurrentAtezolizumabWithChemoradiationforUnresectableNSCLC.JThoracOncol?2020,15(2):?248-257.32.PengM,HuangQ,YinW,TanS,ChenC,LiuW,etal.?CirculatingTumorDNAasaPrognosticBiomarkerinLocalizedNon-smallCellLungCancer.FrontOncol?2020,10:?561598.33.PelliniB,ChaudhuriAA.CirculatingTumorDNAMinimalResidualDiseaseDetectionofNon-Small-CellLungCancerTreatedWithCurativeIntent.JClinOncol?2022,40(6):?567-575.34.ModingEJ,LiuY,NabetBY,ChabonJJ,ChaudhuriAA,HuiAB,etal.?CirculatingTumorDNADynamicsPredictBenefitfromConsolidationImmunotherapyinLocallyAdvancedNon-SmallCellLungCancer.NatCancer?2020,1(2):?176-183.35.ModingEJ,NabetBY,AlizadehAA,DiehnM.DetectingLiquidRemnantsofSolidTumors:CirculatingTumorDNAMinimalResidualDisease.CancerDiscov?2021,11(12):?2968-2986.36.NealJ.PersonalizedEscalationofConsolidationTreatmentFollowingChemoradiotherapyandImmunotherapyinStageIIINSCLC.clinicaltrials.gov;2021https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04585490.Accessed22December2021.37.HellmannMD,CiuleanuTE,PluzanskiA,LeeJS,OttersonGA,Audigier-ValetteC,etal.?NivolumabplusIpilimumabinLungCancerwithaHighTumorMutationalBurden.NEnglJMed?2018,378(22):?2093-2104.38.RozemanEA,HoefsmitEP,ReijersILM,SawRPM,VersluisJM,KrijgsmanO,etal.?SurvivalandbiomarkeranalysesfromtheOpACIN-neoandOpACINneoadjuvantimmunotherapytrialsinstageIIImelanoma.NatMed?2021,27(2):?256-263.39.FedericoL,McGrailDJ,BentebibelSE,HaymakerC,RavelliA,ForgetMA,etal.?Distincttumor-infiltratinglymphocytelandscapesareassociatedwithclinicaloutcomesinlocalizednon-small-celllungcancer.AnnOncol?2022,33(1):?42-56.40.TufmanA,NeumannJ,ManapovF,SellmerL,JungA,Kauffmann-GuerreroD,etal.?PrognosticandpredictivevalueofPD-L1expressionandtumourinfiltratinglymphocytes(TiLs)inlocallyadvancedNSCLCtreatedwithsimultaneousradiochemotherapyintherandomized,multicenter,phaseIIIGermanIntergrouplungTrial(GILT).LungCancer?2021,160:?17-27.41.LeeGD,ChungB,SongJS,JangSJ,KimHR.ThePrognosticValueofProgrammedDeath-ligand1(PD-L1)inPatientswhoReceivedNeoadjuvantChemoradiationTherapyFollowedbySurgeryforLocallyAdvancedNon-smallCellLungCancer.AnticancerRes?2021,41(6):?3193-3204.42.ChetanMR,GleesonFV.Radiomicsinpredictingtreatmentresponseinnon-small-celllungcancer:currentstatus,challengesandfutureperspectives.EurRadiol?2021,31(2):?1049-1058.43.BradleyJD,PaulusR,KomakiR,MastersG,BlumenscheinG,SchildS,etal.?Standard-doseversushigh-doseconformalradiotherapywithconcurrentandconsolidationcarboplatinpluspaclitaxelwithorwithoutcetuximabforpatientswithstageIIIAorIIIBnon-small-celllungcancer(RTOG0617):arandomised,two-by-twofactorialphase3study.LancetOncol?2015,16(2):?187-199.44.WangD,BiN,ZhangT,ZhouZ,XiaoZ,LiangJ,etal.?Comparisonofefficacyandsafetybetweensimultaneousintegratedboostintensity-modulatedradiotherapyandconventionalintensity-modulatedradiotherapyinlocallyadvancednon-small-celllungcancer:aretrospectivestudy.RadiatOncol?2019,14(1):?106.45.MantelF,MüllerE,KleineP,ZimmermannM,ExnerF,RichterA,etal.?Chemoradiotherapybyintensity-modulatedradiationtherapywithsimultaneousintegratedboostinlocallyadvancedoroligometastaticnon-small-celllungcancer-a?twocenterexperience.StrahlentherOnkol?2021,197(5):?405-415.46.KawaharaD,ImanoN,NishiokaR,OgawaK,KimuraT,NakashimaT,etal.?Predictionofradiationpneumonitisafterdefinitiveradiotherapyforlocallyadvancednon-smallcelllungcancerusingmulti-regionradiomicsanalysis.SciRep?2021,11(1):?16232.47.ColenRR,FujiiT,BilenMA,KotrotsouA,AbrolS,HessKR,etal.?Radiomicstopredictimmunotherapy-inducedpneumonitis:proofofconcept.InvestNewDrugs?2018,36(4):?601-607.2022年07月28日749
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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科-肺外科 同時發(fā)現(xiàn)了多個高危肺部病灶后如何處理，將來會怎樣，這是不是個很令人焦慮的問題呢，本文將聚焦這些問題進行解答。流行病學調查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位。隨著時代發(fā)展，肺癌的流行病學也有新的特點。多原發(fā)肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同時或異時發(fā)生≧2個原發(fā)肺癌。1924年已有學者提出MPLC的概念，隨著近年胸部CT檢查技術的發(fā)展和人群癌癥篩查意識的增強，MPLC患者數(shù)量快速增加。而且，以非小細胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式也發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周圍型"病變的轉變、鱗癌向腺癌的轉變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉變。目前，廣為使用的臨床鑒別依據(jù)是Martini-Melamed診斷標準。同時性肺內多原發(fā)性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的診斷標準是：1.雙肺同時發(fā)生或在間隔6個月以內發(fā)生病變；2.經病理診斷證實是惡性腫瘤，其組織學類型不同，組織學類型相同時：位于不同肺段、肺葉，不同側肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉移；3.除外復發(fā)和轉移。異時性多原發(fā)肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.組織學類型不同；2.組織學類型相同時：無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側肺時，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉移。這一基于臨床指標的判斷標準有很強的實用價值，但其較為粗略。現(xiàn)階段，胸外科處理最多的是同時性多原發(fā)肺癌。sMPLC領域仍有諸多尚未得到解答的問題。術前如何明確診斷并制定手術方案、如何進行個體化的隨訪和治療，多原發(fā)肺癌分子特征有何特異性，是臨床需要解決的問題。一．sMPLC的術前診斷肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也容易發(fā)生轉移的器官。在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉移的情況，而sMPLC大多為早期癌，術后5年生存率較高。鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推薦利用肺腺癌的組織學亞型鑒別MPLC與肺內多發(fā)轉移，還提出使用分子遺傳學分析進行輔助判斷，即利用特異的分子標志物或基因突變位點加以鑒別[14]。研究者們開始試圖利用不同的分子遺傳學指標來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實施具有一定的技術難度，尚得到廣泛認可的方案。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點及影像學特征鑒別MPLC和肺內轉移。目前尚無診斷MPLC的金標準，多灶性肺癌也無統(tǒng)一分期標準。第8版肺癌分期系統(tǒng)首次單獨描述多灶性肺癌。按臨床病理特點，多灶性肺癌可分成4種類型，分別是第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌、伴有衛(wèi)星結節(jié)的實體肺癌和炎性肺癌。前兩者為MPLC，后兩者為肺癌肺內轉移。對同時性多原發(fā)肺癌的病灶，術后的病理類型多為腺癌，螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結節(jié)內部及周圍的細節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術前對sMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如密度混雜（如磨玻璃樣或實性）、邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、增強窗可見強化等，而且腫瘤倍增時間較長，可以作為鑒別轉移癌的影像學依據(jù)。各個腫瘤具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點。二．sMPLC的治療目前，關于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，如Mun等報道I期sMPLC5年生存率可高達75.8%，遠高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應盡量爭取及時手術切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術應遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時最大限度地保留正常肺組織。同時性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個病灶的治療策略是：1.在無手術禁忌證的情況下盡可能手術治療；2.盡可能完整有效地切除腫瘤；3.盡可能多地保留健康肺組織；4.術后應采取多學科綜合治療，以提高生存率。然而，如何準確的識別主病灶，“同質性”的多發(fā)結節(jié)如何準確的處理，哪些結節(jié)需要手術處理，具體的手術方式，哪些結節(jié)可以保留、觀察，淋巴結清掃術或淋巴結采樣術對于不同類型的sMPLC是否必要，同期手術或分期手術的選擇，現(xiàn)仍缺乏外科手術的標準。2013年一項Meta分析總結了影響MPLC根治術后的預后影響因素。該項研究共計納入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理類型，有一半的腫瘤位于同側。大多數(shù)患者有2個病灶，11%的患者有≧3個病灶。患者中位生存時間52個月，這一結果更接近早期肺癌而非轉移性肺癌。不良預后分析中，N2是最主要的不良預后因素。盡管肺葉切除是肺癌根治的首選術式，楔形切除術或肺段切除術可能導致更高的局部復發(fā)率，但亞肺葉切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍廣泛應用于MPLC的外科治療中。Guo等認為，病灶>2cm的sMPLC預后明顯差于病灶<2cm者，所以建議對這部分患者的較大病灶施行肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結清除術，較小病灶行亞肺葉切除術，必要時輔以化學治療或靶向治療；對于<2cm的病灶或病灶≧3個的患者，盡可能行亞肺葉切除術；對于病灶位于雙側者，優(yōu)先行分期手術，但目前分期手術間隔時間并無統(tǒng)一定論。sMPLC的手術原則應當遵循先切除分期較晚、對預后影響較大病變，再處理其他病變。同時，條件許可時行多病灶基因檢測，以確定病灶間關系，并為日后可能的靶向治療提供依據(jù)。三.?sMPLC的預后及基因組學研究目前的腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)并不能完全正確地的反映sMPLC的生存和預后?，F(xiàn)在的處理方式是將多發(fā)病灶單獨分期，分期較高者作為患者最終分期。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MPLC預后遠好于肺內轉移瘤。然而，每個原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是"同時"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，其組織學類型也可能會有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機制上多數(shù)學者支持"多中心性起源"的概念，有研究證明已發(fā)生惡性腫瘤的個體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險是正常人的1.29倍，兩者之間的關系有待進一步的研究。相比于同樣分期的單發(fā)肺癌，sMPLC是否更容易出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、腫瘤復發(fā)或轉移的情況，現(xiàn)在缺乏數(shù)據(jù)，如何進行術后隨訪、哪些患者可能需要術后輔助治療，現(xiàn)在仍沒有標準。需要進一步了解MPLC的分子特征，其病理標本做基因突變檢測，為術后輔以靶向治療提供應用指證。隨著二代測序的普及，近幾年有研究通過全基因組或外顯子測序方式從腫瘤異質性和基因進化角度對MPLC進行分析。有學者通過對MPLC的全外顯子測序認為MPLC存在很大的腫瘤異質性。另外一些學者則通過研究證實MPLC多個病灶間擴展進化和趨同進化并存，分子靶向治療可能在MPLC治療中發(fā)揮重要作用。通過對早期多發(fā)磨玻璃樣肺腺癌進行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣肺癌多病灶間存在相同的克隆，推測早期肺腺癌可能通過氣腔播散形成肺內轉移。這些研究都說明，sMPLC的分子特征與單原發(fā)肺癌可能存在不同，導致腫瘤的生物學特征不同。多原發(fā)肺癌進化及各克隆灶的形成是一個長期復雜的過程，理論上多原發(fā)肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因發(fā)生體細胞突變，如p53點突變、X染色體失活或雜合性丟失(LOH)等。因此應該存在某一個或多個基因標志物，獨立且突變率發(fā)生較高，出現(xiàn)較早且貫穿于整個過程，而在肺癌進化過程中各克隆產生了不同的體細胞突變。抑癌基因p53的突變在肺癌中十分常見，且大多是點突變，在非小細胞肺癌中(NSCLC)高達50%，可能符合多原發(fā)肺癌標志物的要求。另外，X染色體基因失活(X-?inactivation)也可用于檢測克隆與腫瘤間的聯(lián)系，不過這種技術僅用于女性患者。雜合性丟失(LOH)為一個多態(tài)位點從種系雜合性到純合性的轉變，喪失一個等位基因標志。LOH分析方法是依靠單核苷酸多態(tài)性和微衛(wèi)星基因型的比較或腫瘤DNA樣本和病例匹配正常非瘤組織中獲取DNA樣本的比較。2017年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項大樣本的非小細胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究報道，通過對327個區(qū)域進行了全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)EGFR、MET和BRAF突變大部分屬于早期突變和克隆性突變，而參與DNA損傷修復等維持基因組完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的腫瘤發(fā)生突變，并且時間軸上發(fā)生較晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的擴增，基因拷貝數(shù)的異常導致染色體不穩(wěn)定性，這與腫瘤復發(fā)有著重要的相關性?？赡芴崾径嗫寺≡钤诜伟┰缙谠谙嗤闹掳┉h(huán)境，產生了某一個或多個基因的高頻點突變。因此通過全外顯子測序，對肺癌克隆的進化機制的闡明，起著關鍵作用，而通過多原發(fā)肺癌各配對癌癥進行二代測序研究，將對肺癌的發(fā)生的異質性、演變、治療及耐藥等方面的研究具有重要意義?，F(xiàn)階段無大樣本的后續(xù)研究，可能成為今后研究熱點之一。隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內轉移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻。目前，大多數(shù)肺癌中心的報道認為積極的手術切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預期，隨著MPLC研究的廣泛展開和不斷深入，將會有更加合理規(guī)范的指南以引導臨床實踐。2022年05月26日722
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 培美曲塞(PemetrexeddisodiumforInjection)是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治療非鱗非小細胞肺癌的藥物。AP方案治療NSCLC的有效率39%-45%，中位生存時間8.9個月-10.9個月，一年生存率49%-50%。AP方案被當作NSCLC的標準治療方案。培美曲塞與抗血管藥物、免疫藥物的聯(lián)合治療方案值得進一步探索。肺癌是世界上發(fā)病最常見的惡性腫瘤之一，全球肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢,2012年全球約有180萬新增肺癌病例,約占全部癌癥診斷的13%，然而到2018年全球肺癌診斷病例上升為210萬。非小細胞肺癌在肺癌中約占85%。由于大部分NSCLC患者確診時已經處于中晚期，錯過了手術治療的計劃。以化學治療為主的方案成為首選。培美曲塞作為多靶點的抗葉酸藥物，干擾葉酸的代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。通過還原型葉酸載體進入細胞體內后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉移酶。近期研究顯示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉移酶可能發(fā)揮更重要的作用。????培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是非鱗NSCLC常規(guī)方案。Scagliotti等報道，培美曲塞+順鉑（PP）與吉西他濱+順鉑(GP)對照研究，培美曲塞組與吉西他濱組總生存期都為10.3個月，PFS為4.8個月和5.1個月，1年生存率接近（43.5vs.41.9%）。在安全性方面，培美曲塞組出現(xiàn)惡心較多，其余不良反應顯著低于吉西他濱組。在亞組分析中，培美曲塞組在非鱗癌中效果顯著，OS較吉西他濱明顯延長。腺癌延長1.7個月（12.6個月vs.10.9個月）。大細胞癌延長3.7個月（10.4vs.6.7個月）。但在鱗癌中，吉西他濱組OS相對延長（10.8個月vs.9.4個月）。??近年來，貝伐珠單抗作為抗血管藥物，也被推薦用于非小細胞肺癌。在Barlesi等報道的AVAPERL試驗中，對一線使用培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療未進展的253名患者，隨機分成貝伐維持組（n=125）和貝伐+培美曲塞聯(lián)合維持治療組（n=128）。貝伐+培美曲塞組與貝伐組PFS分別為7.4個月和3.7個月，OS分別為17.1個月和13.2個月。???該試驗顯示了培美曲塞聯(lián)合貝伐治療的優(yōu)勢。Huang等報道的一項Ⅰ期試驗，納入EGRF/ALK陰性的Ⅳ期非鱗癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡鉑，q3w，持續(xù)4個周期，也表現(xiàn)出良好的耐受性。????免疫治療為肺癌患者打開了一扇新的大門，而PD-L1表達水平＞50%的人群尤為受益。免疫聯(lián)合化學治療使獲益人群進一步擴大。KEYNOTE-021入組了來自26個醫(yī)學中心的無EGFR靶向突變或ALK重排的IIIBorIV期非鱗NSCLC初治患者，對比pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑組和培美曲塞+卡鉑組療效，ORR分別為55%和29%，PFS顯著延長5個月（13.9個月vs.8.9個月）。該結果充分驗證pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑在化療中的顯著效果。多項研究顯示，培美曲塞在肺腺癌中效果優(yōu)于其他類型。而靶向治療在肺腺癌中如火如荼的開展。那么二者是否可以聯(lián)合呢？一項開放性IB期臨床研究顯示[11]，一線含鉑化療與培美曲塞+厄洛替尼進行對照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg/m2，口服厄洛替尼100-150mg/天，與兩藥單用相比，兩藥聯(lián)合病人的耐受性較好。此外，培美曲塞聯(lián)合靶向治療也在臨床中推薦使用。LaMonica等[12]報道的一項體外研究也證實了奧希替尼顯著抑制腫瘤生長，并確定了奧希替尼+培美曲塞+順鉑這一組合，通過延遲奧希替尼耐藥的發(fā)生，有益于治療NSCLC患者。放射治療在晚期肺癌局部治療中發(fā)揮重要的作用，有許多藥物作為放療增敏劑在放療中應用，起協(xié)同作用。一項Ⅱ期研究顯示，納入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m2IV，LDR（40cGyondays1and2）,21天為一周期，每周期重復四次。結果顯示，只有一名患者出現(xiàn)4級中性粒細胞減少癥，總反應率為42%。在培美曲塞聯(lián)合放療期間，應注意培美曲塞的用量，以減少毒性反應。在PROCLAIM研究[中，將培美曲塞+順鉑同步胸部放療與依托泊苷+順鉑同步胸部放療對照，其后均跟鞏固化療，結果顯示兩者OS相當，但培美曲塞組嗜中性粒細胞減少癥明顯少于EP組（24.4%vs.44.5%）。展望；培美曲塞是一種多靶點的抗代謝藥物，目前尚沒有明確的分子標志物，有待進一步探索實現(xiàn)精準治療。培美曲塞不僅在非小細胞肺癌中與抗血管藥物、靶向藥物、免疫藥物、放射治療等聯(lián)和取得了良好的效果。在其他瘤種如惡性胸膜間皮瘤也被推薦使用，希望以后開辟更多的應用，為腫瘤患者帶來福音。2022年05月25日1261
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 近年來，癌癥免疫治療取得了很大的突破，以CAR-T為代表的細胞療法讓我們看到了徹底戰(zhàn)勝癌癥的希望。然而，這些細胞療法在實體瘤治療中還未獲實質性突破。實體腫瘤進化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，而?Nature?最新發(fā)表的一項研究揭示了實體瘤的一個意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。2022年5月11日，美國FredHutchinson癌癥研究中心的研究人員在國際頂尖學術期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation?的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在實體瘤中大量存在一類特殊的調節(jié)性T細胞（Treg），而它們沒有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的Treg?細胞的顯著特征是表達?IL-1R1?和?ICOS?兩種受體蛋白，它們保護了實體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么CAR-T細胞療法對血液類癌癥效果很好，而對實體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高CAR-T對實體瘤的療效指明了道路。通訊作者?Martin?Prlic?表示，這項研究始于5年前，實際上，自己一開始只是對腫瘤環(huán)境和普通炎癥環(huán)境有何不同感興趣，并進行了探索，沒想到無心插柳，發(fā)現(xiàn)了許多研究團隊一直在尋找的東西。研究團隊比較了頭頸部腫瘤患者的腫瘤內和周圍組織中的免疫細胞類型和在接受牙齦疾病治療的患者樣本中的免疫細胞類型。正如他們之前推測的那樣，腫瘤組織中的免疫細胞和發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細胞非常相似。然而，進一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的一類T細胞與炎癥組織中有著驚人差異。作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T細胞發(fā)揮著多種功能，其中最主要的是激發(fā)炎癥反應，來殺傷被感染的細胞或癌細胞。此外，免疫系統(tǒng)中還有調節(jié)性T細胞（Treg），它們能夠讓過度活躍的T細胞安靜下來，抑制炎癥，從而保護周圍健康組織。如果體內缺少足夠的Treg，人們就很容易受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，導致紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎等自身免疫疾病。研究團隊表示，乍一看，這些腫瘤組織中的Treg細胞與身體其他部位的Treg細胞并沒有什么區(qū)別，但他們對樣本中數(shù)以萬計的單個細胞的特征進行識別和分析后發(fā)現(xiàn)了不同之處。腫瘤組織中存在一類特殊的Treg細胞，它們與身體其他部位的Treg細胞都不相同。這些新發(fā)現(xiàn)的特殊Treg細胞表面有兩種不同的蛋白質受體標記——IL-1R1?和?ICOS，在血液循環(huán)系統(tǒng)中的Treg細胞沒有這兩種受體蛋白，而在腫瘤組織中，75%的Treg細胞表達這兩種受體蛋白。這些特殊的Treg細胞抑制炎癥的能力更強，擴增能力也更強，還能保護腫瘤細胞免受其他T細胞的攻擊。通訊作者?Martin?Prlic?表示，之前的研究人員之所以一直忽略Treg細胞上的這兩個蛋白受體，其中一個重要原因是它們只存在于人類的Treg細胞中，而不存在于小鼠中。大多數(shù)免疫學研究依賴于小鼠模型，而這項最新研究則直接使用了人類癌癥和非癌組織樣本。他還強調，這并沒有減弱小鼠模型研究的重要性，而是進一步指出了需要進行人類腫瘤組織的研究，才不會錯過一些重要的發(fā)現(xiàn)。研究團隊認為，腫瘤內的這些高表達?IL-1R1?和?ICOS?受體蛋白的Treg細胞被癌細胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細胞周圍，就像“盾牌”一樣幫助癌細胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。這些特殊的Treg?細胞聚集在實體瘤及其周圍組織中，也就是所謂的腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment）中，而這些Treg細胞表達了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進行藥物靶向。如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的Treg細胞，而不損傷普通的Treg細胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的T細胞繼續(xù)攻擊癌細胞，普通Treg細胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實體瘤。研究團隊表示，他們接下來希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時靶向IL-1R1和ICOS，從而抑制實體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的Treg細胞，同時又不影響普通Treg細胞，這為針對實體瘤的免疫治療開辟了新的方向。雖然這項研究的最初是在頭頸部腫瘤中的發(fā)現(xiàn)，但研究團隊認為，這項發(fā)現(xiàn)對更多類型的癌癥可能同樣很重要。他們檢測了21種不同的癌癥類型，發(fā)現(xiàn)19種實體瘤癌癥類型中均有表達IL-1R1的Treg細胞，而兩種血液瘤癌癥中則沒有。2022年05月20日1025
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楊繼兵主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 呼吸科 肺癌的治療進展1(西醫(yī)內科治療篇)1肺癌的定義肺癌（lungcancer），全稱為原發(fā)性支氣管肺癌，起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的肺部惡性腫瘤。肺癌大致可以分為非小細胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）和小細胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）兩大類，其中非小細胞肺癌約占80%～85%，其余為小細胞肺癌。我國的肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢[2]。2肺癌的發(fā)病機制肺癌相關的常見病因包括吸煙、職業(yè)和環(huán)境污染，同時也與電離輻射、遺傳、病毒等相關。吸煙是肺癌的首要危險因素。石棉等特殊職業(yè)接觸可增加肺癌的發(fā)病率。室外空氣污染物中的致癌物，包括苯并芘等與肺癌的發(fā)生相關。肺癌患者中存在家族聚集現(xiàn)象，說明遺傳因素可能對環(huán)境致癌物易感的人群和（或）個體起重要作用。肺癌的發(fā)生也是多因素多步驟的過程。目前已知與非小細胞肺癌臨床診療相關的基因主要有KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等。非小細胞肺癌的抑癌相關基因主要包括P53、PTEN、TSC1、ARID1A等。小細胞肺癌中，P53和RB基因突變率都達到90%以上。這些變異基因的功能需要繼續(xù)深入研究，從而為未來的疾病精準診治和監(jiān)測提供資料。3診斷與分期3.1診斷肺癌的診斷思路基于患者的臨床癥狀、體征，通過影像學檢查得到臨床診斷及TNM分期，進一步明確病理學（包括組織或細胞學）及分子診斷。肺癌的早期診斷具有重要的臨床意義，只有在病變早期得到診斷和治療，才能獲得較好的療效。3.1.1癥狀早期肺癌癥狀不明顯。肺癌患者常見癥狀有咳嗽、血痰、胸痛、氣促、發(fā)熱等，其中最常見的癥狀為咳嗽，最有診斷意義的癥狀為血痰。當腫瘤在胸腔內侵及周圍組織時，可出現(xiàn)累及喉返神經的聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等。當腫瘤遠處轉移至骨、腦、肝、腎上腺、皮下及其他臟器時，可引起相應器官轉移的臨床表現(xiàn)。此外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、庫欣綜合征、類癌綜合征及肥大性肺骨關節(jié)病等。3.1.2體征早期肺癌體征不明顯。腫瘤向支氣管生長或轉移淋巴結壓迫主氣管引起部分氣道阻塞時，可有呼吸困難、氣短、喘息，聽診時可發(fā)現(xiàn)哮鳴音。鎖骨上淋巴結是肺癌轉移的常見部位。典型者位于前斜角肌區(qū)，固定且堅硬，可融合，多無痛感。肋骨、脊柱受侵犯時可有壓痛點，腫瘤壓迫肋間神經時胸痛可累及其分布區(qū)。部分患者有不同程度的胸腔積液，患側肺部呼吸音減弱，叩診濁音。出現(xiàn)上腔靜脈綜合征時表現(xiàn)為頭面部和上半身瘀血水腫，頸部腫脹，頸靜脈擴張，胸前壁可見擴張的靜脈側支循環(huán)。肺上溝瘤易壓迫頸部交感神經，引起患側眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內陷，同側額部與胸壁少汗或無汗。3.1.3主要檢查3.1.3.1影像學檢查胸部X線檢查：是肺癌最基本的影像學檢查方法之一，但因為胸部X線的分辨率較低，且有檢查盲區(qū)，不常規(guī)推薦用于肺癌的篩查和檢查。CT檢查：胸部CT可以有效檢出早期周圍型肺癌，明確病變所在部位和累及范圍，對肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨訪有重要意義，也是最重要和最常用的影像學檢查。無造影劑過敏的患者一般行增強CT檢查，以區(qū)分腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織。腹部CT可用于檢查肝臟、腎上腺、腹腔淋巴結等有無轉移。此外，推薦低劑量胸部CT用于肺癌的篩查。MRI檢查：適用于檢查腦、脊髓及骨有無轉移及評估治療療效。超聲檢查：可用于檢查腹部實性重要臟器以及腹腔、腹膜后淋巴結有無轉移。此外，超聲常用于胸腔積液及心包積液穿刺抽液時定位。放射性核素骨掃描檢查：是肺癌骨轉移的常用檢查。PET-CT檢查：是肺癌診斷、分期與再分期、療效和預后評估的重要方法之一，同時也是肺癌手術前評估的最佳方法。3.1.3.2病理學檢查方法包括痰細胞學檢查、CT引導下經皮肺穿刺活檢術、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、轉移病灶切除或切取活檢、內窺鏡檢查等。內窺鏡檢查主要是獲取細胞或組織送病理學檢查，也可用于判斷腫瘤分期。主要包括支氣管鏡檢查、經支氣管針吸活檢術、超聲支氣管鏡檢查、超聲支氣管鏡引導下的TBNA、經支氣管肺活檢、胸腔鏡檢查及縱隔鏡檢查。3.1.3.3腫瘤標志物檢測肺癌相關的血清腫瘤標志物對于疾病的鑒定、早期診斷及預防、治療過程中的監(jiān)控可能有一定的幫助。臨床常見的肺癌腫瘤標志物包括癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白片段19抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌相關抗原（SCC）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）等。3.2肺癌組織學分類、分子病理診斷、分期3.2.1組織學分類肺癌可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌組織學上包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等，具體組織學分型應依據(jù)2015年WHO肺癌組織學分類。腺癌鑒別免疫組化指標為Napsin-A、TTF-1；鱗癌鑒別指標為P40、CK5/6、P63；小細胞的鑒別指標為CD56、Syno、NSE、CgA、Ki-67、TTF-1。具體組織學分類可見2015年WHO肺癌組織學分類。3.2.2分期肺癌的分期依據(jù)UICC/AJCC第8版TNM分期標準進行，包括有Ⅰ（ⅠA、ⅠB）期、Ⅱ（ⅡA、ⅡB）期、Ⅲ（ⅢA、ⅢB、ⅢC）期、Ⅳ（ⅣA、ⅣB）期。具體分期的內容可見UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期。3.2.3分子病理診斷3.2.3.1單基因檢測對腫瘤組織進行EGFR基因突變、ALK和ROS1融合基因檢測。有條件者可行MET擴增、MET14號外顯子跳躍突變、HER-2突變、RET融合基因、NTRK融合、BRAF突變等檢測。3.2.3.2二代測序技術（NGS）高通量檢測方法一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅動基因，更適合晚期肺癌組織標本量較少的患者[4]。3.2.3.3液體活檢ctDNA檢測包括血漿，胸腔積液，腦脊液，適合于腫瘤組織標本無法獲取者。3.2.3.4PD-L1表達檢測采用免疫組化法對組織標本檢測PD-L1表達情況。4.1肺癌的治療4.1.1西醫(yī)治療4.1.1.1非小細胞肺癌（NSCLC）治療對于早期NSCLC患者，首選外科手術治療，根據(jù)術后病理分期情況評估是否行術后輔助化療或術后靶向治療。對于可切除局部晚期NSCLC患者，多學科綜合治療（包括外科、腫瘤內科、放療科等）是其最佳選擇；對于不可切除的局部晚期NSCLC推薦根治性同步放化療。晚期的NSCLC患者根據(jù)分子病理學特征、遠處轉移灶情況、PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等來制定個體化的綜合治療。臨床醫(yī)生在選擇治療方案時需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質量、醫(yī)保覆蓋、援助贈藥及經濟成本進行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價值。4.1.1.1.1早期NSCLC治療對于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期NSCLC患者，首選外科手術治療，肺葉切除術加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除術為標準術式（1類證據(jù)）。完全性切除的術后病理分期為Ⅱ~Ⅲ期NSCLC者推薦術后行含鉑兩藥輔助化療（1類證據(jù)），EGFR基因突變N1或N2患者可選擇術后靶向治療（1B類證據(jù)）。對于因心肺功能差或高齡不能耐受手術切除患者，可行局部放療或射頻消融治療[13]。4.1.1.1.2局部晚期NSCLC治療對于Ⅲ~N2局部晚期NSCLC患者，其治療策略最有爭議?？煞譃榭汕谐ㄔl(fā)病灶及轉移淋巴結完全切除）和不可切除（原發(fā)病灶及轉移淋巴結不完全切除）兩大類，多學科綜合治療（包括外科、腫瘤內科、放療科等）是其最佳選擇[14]。對于可切除的肺癌患者，推薦根治性手術切除聯(lián)合術后含鉑雙藥輔助化療（1類證據(jù)）或靶向治療（1B類證據(jù)），或術前行新輔助化療或新輔助放化療（2B類證據(jù)）。對于不可切除的肺癌患者，推薦根治性同步放化療（1類證據(jù)），PD-L1單抗如度伐利尤單抗（Durvalumab）可作為同步放化療后鞏固治療（1A類證據(jù)）[15]；部分患者誘導治療后如影像學重新評估后能完全切除者可以考慮手術。4.1.1.1.3晚期NSCLC的治療晚期非小細胞肺癌患者治療前必須明確病理分型，推薦NGS檢測一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅動基因，獲知其腫瘤突變豐度，同時采用免疫組化方法檢測PD-L1的表達。初診時需明確患者遠處轉移灶情況，尤其是否合并腦轉移，評估患者臨床癥狀，PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等。對于肺癌合并主氣道狹窄的患者，支氣管介入治療可明顯緩解患者癥狀，為進一步的抗腫瘤綜合治療爭取時間。主氣道的介入治療是腫瘤治療的手段之一，包括支架植入、球囊擴張、電刀燒灼、冷凍、近距離放療等[16]。隨著同一情況下可選擇的靶向藥物或PD-1/PD-L1抗體種類越來越多，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質量、醫(yī)保覆蓋、援助贈藥及經濟成本進行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價值。各種PD-1抗體其骨架均為IgG4雙鏈人源化或全人源化抗體，但EC50和IC50值、與PD-L1結合區(qū)域及親和力、藥物濃度半衰期、分泌細胞因子種類及釋放量均有所差異。各種靶向藥物（一代、二代、三代）具有各自的優(yōu)劣勢，臨床醫(yī)生應充分了解，在實踐中得到進一步認識。4.1.1.1.4驅動基因陽性晚期NSCLC治療（1）EGFR突變晚期NSCLC治療一線治療：需要細分EGFR敏感突變的兩個亞型（19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變）并分別給予不同治療[17]。對于單純發(fā)生19外顯子缺失的患者，優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）[18-19]；對于21外顯子L858R點突變，或EGFR敏感突變合并共存突變患者，優(yōu)先推薦TKI聯(lián)合抗血管生成藥物（2B類證據(jù)）或化療等，同時需考慮患者PS狀態(tài)和不良反應事件發(fā)生率[20-21]；若伴有腦轉移患者，優(yōu)先推薦三代TKI奧希替尼治療（1類證據(jù)）[22-23]。對于EGFR非經典突變（20外顯子插入除外），優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼[24-25]；對于20外顯子插入，優(yōu)先推薦參加臨床研究。在選擇一線治療方案同時需考慮對后續(xù)耐藥機制及治療方案的影響，推薦在治療過程中進行動態(tài)NGS檢測，優(yōu)化治療順序，達到最長生存期。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進展，繼續(xù)原TKI治療+局部治療（1類證據(jù)）；若廣泛進展，一代或二代TKI一線治療失敗后再次進行組織或液體活檢；T790M陽性患者，推薦三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）或阿美替尼（2類證據(jù)）；T790M陰性者或三代TKI治療失敗，推薦含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗（肺鱗癌除外）（1A類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療或安羅替尼治療（2類證據(jù)）。（2）ALK融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦阿來替尼（1A類證據(jù)）[26]、塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1A類證據(jù)），而克唑替尼（1A類證據(jù)）依然是可選的一線藥物[27]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進展，繼續(xù)原TKI+局部治療（1類證據(jù)），或阿來替尼或塞瑞替尼（1類證據(jù)）（限一線克唑替尼）；若有廣泛進展，一線克唑替尼治療者推薦阿來替尼或塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1類證據(jù)），否則建議再次活檢行NGS檢測明確耐藥機制，再根據(jù)靶點選擇后續(xù)靶向藥物或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療，也可考慮使用安羅替尼（3類證據(jù)）。（3）ROS1融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦克唑替尼（1類證據(jù)）治療[28]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進展，繼續(xù)克唑替尼+局部治療（1類證據(jù)）；若有廣泛進展，推薦塞瑞替尼（450mg隨餐口服）或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1類證據(jù)）。4.2.1.1.5驅動基因陰性晚期NSCLC治療一線治療：若腫瘤的PD-L1表達≥50%或高腫瘤突變負荷（tumormutationburden，TMB）晚期NSCLC者優(yōu)先推薦單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（1A類證據(jù)）[29]或納武利尤單抗（Nivolumab）加伊匹木單抗（Ipilimumab）治療或阿替利珠單抗（Atezolizumab）[30]，也可選擇PD-1抗體聯(lián)合化療（1類證據(jù)）；若腫瘤的PD-L1表達1～49%且不能接受化療者可選單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療（2A類證據(jù)）；腫瘤的PD-L1表達＜50%或低TMB的晚期NSCLC者推薦PD-1抗體聯(lián)合化療，優(yōu)先推薦帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[31-32]，也可選擇阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[33]。含鉑雙藥化療方案仍是驅動基因陰性晚期NSCLC者一線可選擇治療方案，如吉西他濱（1A類證據(jù)）、培美曲塞（非鱗癌）（1A類證據(jù)）、白蛋白結合型紫杉醇（1A類證據(jù)）、多西他賽（1A類證據(jù)）、長春瑞濱聯(lián)合鉑類（1A類證據(jù)）；對于非鱗癌NSCLC可聯(lián)合貝伐珠單抗治療（1A類證據(jù)）[34]。二線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1A類證據(jù)），PS3～4分，最佳支持治療。三線治療：推薦安羅替尼（1類證據(jù)）[35（]肺鱗癌只限于外周型鱗癌）或參加臨床研究。4.1.1.2小細胞肺癌（SCLC）治療4.1.1.2.1T1～2N0局限期SCLC治療適合手術的患者可行根治性手術治療+輔助化療（EP方案或EC方案，4～6個周期）（2A類證據(jù)）。若術后N1的患者推薦輔助化療±縱隔淋巴結放療（2A類證據(jù)）；術后N2的患者推薦輔助化療+縱隔淋巴結放療（2A類證據(jù)）。術后可行預防性腦照射[36（]1類證據(jù)）。若不適宜手術或不愿意手術者，推薦立體定向放射治療后化療（2A類證據(jù)），化療聯(lián)合同步或序貫放療（1類證據(jù)）。若獲得CR患者，推薦預防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.2超出T1～2N0的局限期SCLC治療優(yōu)先選擇同步化放療（1類證據(jù)）；如患者無法耐受同步放化療，序貫化放療也是可行的選擇（1類證據(jù)）。如果獲得CR患者，推薦預防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.3廣泛期SCLC治療一線治療：推薦EP方案化療聯(lián)合阿替利珠單抗（Atezolizumab）（1A類證據(jù)）或度伐利尤單抗（Durvalumab）（1A類證據(jù)）或單用EP方案化療（1類證據(jù)）[37-38]；若治療獲得CR者，推薦預防性腦放療（2A類證據(jù)），對有腦轉移患者，可行局部或全腦放療（2A類證據(jù)）。二線治療：對于一線化療后復發(fā)或進展者，小于或等于6個月內復發(fā)或進展者推薦拓撲替康（1類證據(jù)）、伊立替康（2A類證據(jù)）、吉西他濱（2A類證據(jù)）、紫杉醇單藥化療（2A類證據(jù)）或納武利尤單抗（Nivolumab）單藥（2A類證據(jù)）或聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）免疫治療（2A類證據(jù)）。大于6個月后疾病復發(fā)或進展者可選擇初始治療方案。但對于既往阿替利珠單抗或度伐利尤單抗維持治療大于6個月后復發(fā)的患者，不推薦重新使用PD-L1抑制劑+化療的聯(lián)合方案，建議使用卡鉑+依托泊苷或順鉑+依托泊苷方案。三線及三線以上治療：推薦安羅替尼（2A類證據(jù)）、納武利尤單抗（2A類證據(jù)）、帕博利珠單抗（2A類證據(jù)）或參加臨床試驗。5展望肺癌作為人類癌癥死亡的首位原因，國內外都投入了大量的人力、物力、財力進行研究，包括肺癌的發(fā)病機制、新藥研發(fā)、耐藥機制等，在近年來都得到了飛速的發(fā)展。肺癌逐漸從一種“不治之癥”往“慢性疾病”發(fā)展。目前晚期非小細胞肺癌EGFR陽性患者的五年生存率超過30%，驅動基因陰性、PD-L1高表達的患者五年生存率同樣超過30%，即為明證。同時，日新月異的肺癌研究現(xiàn)狀，也為如何在新形勢下進行中西醫(yī)結合治療提出了挑戰(zhàn)。限于篇幅，文獻引用部分略2022年04月13日364
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