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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 前言：EGFR/HER-2插入突變是僅次于19del及21L858R突變的存在，約占整個EGFR突變譜的2-4%，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有近百種不同的插入類型。由于插入突變導(dǎo)致的受體空間結(jié)構(gòu)改變，存在很強的位阻效應(yīng)，現(xiàn)有藥物無法結(jié)合，因此，其有效治療一直是臨床的"老大難"問題。近幾年，臨床上出現(xiàn)了幾款針對這一突變的有前景的治療藥物。 1、分子流行病學(xué) 2-4%的EGFR突變患者攜帶20外顯子插入突變，是僅次于19del及21L858R的第三常見突變，該突變較常見于女性、不吸煙及腺癌患者中，但是，與19del及21L858R突變不同的是，該突變未發(fā)現(xiàn)有明顯的種族差異?；€時，該突變腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23%-39%，與經(jīng)典突變的比例同樣相似。該突變位置同樣位于EGFR的酪氨酸激酶域，但突變后的受體與ATP的親和力并不發(fā)生顯著改變，而是通過空間位阻效應(yīng)，導(dǎo)致TKI類藥物無法與其結(jié)合。 20插入的分子結(jié)構(gòu) 2、一線/二線化療 含鉑雙藥化療仍然是這部分患者的標準治療手段。一項來自國家癌癥中心、納入165例患者的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這部分患者一線接受含鉑雙藥化療的中位PFS為6.4個月，與野生型患者在數(shù)據(jù)上相似，治療前存在腦轉(zhuǎn)移將顯著影響患者獲益，兩者中位PFS分別為3.6個月和6.5個月；二線化療的中位PFS為4.0個月，與野生型患者同樣相似。而另一項基于國人的更大樣本含量(n=119)的數(shù)據(jù)同樣顯示，培美曲塞或許應(yīng)當作為化療的優(yōu)先選擇，因為含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治療的中位PFS分別為5.5個月和3.0個月；含有培美曲塞方案的OS同樣更長，分別為25.0個月和19.6個月。這一研究數(shù)據(jù)與另外一項回顧性研究結(jié)果基本相同，該研究中，含有培美曲塞治療方案的中位PFS為6.2個月。就具體突變亞型而言，攜帶A767_V769dupASV突變的患者，OS相對更好。 兩組的PFS 3、EGFR-TKI類藥物 一代TKI類藥物對20插入幾乎沒有治療活性。來自國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，這部分患者接受一代EGFR-TKI治療的中位PFS僅為2.0個月，與安慰劑相差無幾。但并非所有插入突變的患者對一代EGFR-TKI均無響應(yīng)，少部分突變類型，如A763_Y7764insFQEA突變，對一代及二代藥物敏感。 二代TKI類藥物對EGFR受體的阻斷更為徹底，因此，二代藥物治療20插入突變的研究相對較多，但數(shù)據(jù)同樣不理想。來自JTO的一項研究納入了西班牙近700例攜帶非經(jīng)典突變且接受阿法替尼同情用藥項目的研究，70例攜帶20插入突變患者接受阿法替尼治療的ORR為24.3%，展示了輕微的治療活性；而另一項來自我國學(xué)者進行的II期研究旨在探索阿法替尼在HER2突變患者中的療效(以插入為主，包括少部分點突變)。在研究的第一部分納入的18例患者中，無任何患者觀察到客觀影響，DCR為61.1%，中位PFS僅為2.76個月。盡管體外研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR進行雙重阻斷可以提高療效，但缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。實際上，在經(jīng)典突變領(lǐng)域中，兩項前瞻性研究已經(jīng)證實，該聯(lián)合治療策略并不可行。 圖片 阿法替尼治療20插入的療效 三代TKI類藥物加量治療20插入患者同樣有所研究。2020年ASCO年會上，摘要號為9513的研究探索了奧希替尼加量的療效及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21例患者，ORR為25%，中位PFS為9.7個月，中位DOR為5.7個月。雖然中位PFS的數(shù)據(jù)非常吸引人，但是這項研究的數(shù)據(jù)解釋需要非常小心，因為有兩個不合理的地方：首先，中位DOR遠遠小于中位PFS。通常情況下，由于DOR僅僅納入評估為CR或者PR的患者，而PFS則在此基礎(chǔ)上還還納入了評估為SD的患者，緩解深度越深，療效通常越好，因此，應(yīng)當是DOR大于PFS才對，或者至少兩組數(shù)據(jù)相似，但本研究中，DOR遠遠小于PFS是非常不合理的，考慮到小樣本研究的生存曲線往往呈現(xiàn)階梯狀而不是光滑的生存曲線，這提示中位PFS的估算可能并不穩(wěn)?。黄浯?，其ORR僅僅為25%左右，就可以產(chǎn)生近10個月的PFS，與常規(guī)規(guī)律不符。實際上，去年12月于Lung Cancer雜志發(fā)表的一項研究則發(fā)現(xiàn)，奧希替尼加量治療這部分患者的ORR和DCR分別只有6.5%和53.2%，中位PFS僅有2.3個月，并未顯示任何治療效果，與前述研究結(jié)論截然相反。 圖片 三代藥物加量的療效 4、新型靶向治療 目前，在20外顯子插入突變領(lǐng)域，有幾款靶向治療藥物已經(jīng)顯示了一定的應(yīng)用前景。 波奇替尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了波奇替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的同情用藥項目數(shù)據(jù)。這項研究共納入2019年5月至2020年6月，30例在意大利納入同情用藥計劃的攜帶EGFR及HER2第20外顯子插入突變的患者，別有16.6%、36.6%和46.6%的患者一線、二線及三線接受波奇替尼治療。發(fā)生于EGFR和HER2插入突變的比例分別為73.3%和26.7%。28例可評估療效的患者，ORR為30%( EGFR/HER-2：22.7%/50%)，DCR為81%( EGFR/HER-2：77%/75%)，經(jīng)過中位9.5個月的隨訪后，中位PFS為5.6個月，中位OS為9.5個月。但是，波奇替尼的安全性令人擔(dān)憂。研究中，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為66%，皮疹最為常見，發(fā)生率達到50%，另外，胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎及甲溝炎的發(fā)生率同樣較常見，分別為31%、7%和3%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷及劑量降低的患者占比分別為89%和76%，1例患者出現(xiàn)5度治療相關(guān)肺炎，另有1例患者出現(xiàn)燒灼樣皮膚改變，并導(dǎo)致下肢感染，最終出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥和呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。目前 ZENITH20研究正在評估低劑量波奇替尼的療效。 波奇替尼治療EGFR/HER2插入患者的療效 TAK-788：武田公司的一款重磅產(chǎn)品，其I/II期臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表于CancerDiscovery雜志?；贗期劑量爬坡數(shù)據(jù)，后續(xù)推薦的給藥劑量為160mg，每日一次的口服劑量。ORR為43%，中位響應(yīng)持續(xù)時間為13.9個月，DCR為86%，中位PFS為7.3個月?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為56%和25%，中位響應(yīng)持續(xù)時間分別為13.8個月和5.5個月，中位PFS分別為10.2個月和3.7個月，接受標準劑量治療的患者，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為40%，最常見的為腹瀉(21%)，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，54%的患者因不良反應(yīng)需要中斷治療，17%的患者需要劑量降低，16%的患者永久性終止治療。 TAK-788治療29插入突變患者的療效 Amivantamab(JNJ-372)：是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結(jié)合胞外段區(qū)域，促進受體-抗體復(fù)合物的降解從而發(fā)揮治療作用，為強生公司的一款產(chǎn)品。其I期臨床研究數(shù)據(jù)近期發(fā)表于JCO雜志。從目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，Amivantamab(JNJ-372)無論是從療效還是安全性，都是更具潛力的產(chǎn)品。在這項開放標簽、多中心、I期臨床研究中，共計258例患者接受II期推薦劑量治療，即1050mg或1400 mg(體重超過80kg)，前4周每周給藥一次，隨后每兩周給藥一次。所有患者既往均接受過鉑類藥物治療，22%的患者既往有腦轉(zhuǎn)移病史，ORR為40%。中位響應(yīng)持續(xù)時間為11.1個月，中位PFS為8.3個月，中位OS為22.8個月。 圖片 Amivantamab(JNJ-372)的瀑布圖 從安全性看，患者治療相關(guān)3度及以上發(fā)生率為16%，最常見的包括皮疹4%以及粒細胞下降30%，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為30%，13%的患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量降低，并有4%的患者永久性終止治療療效。與EGFR通路有關(guān)的AE包括：皮疹86%、甲溝炎45%、口腔黏膜炎21%、腹瀉12%；與MET通路被阻斷導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括低白蛋白血癥27%、外周水腫18%。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為35%，最常見的為低鉀血癥6%，此外，皮疹、肺栓塞、腹瀉和粒細胞下降發(fā)生率均為4%。 5.其他治療方式 吡咯替尼：2020年7月，JCO雜志發(fā)表了吡咯替尼治療HRE2突變患者的療效及安全性的單臂研究數(shù)據(jù)。在這項開放標簽、多中心、單臂II期臨床研究中，60例患者入組接受治療，超過90%的患者為20外顯子插入突變，另有少部分為點突變患者，41.7%的患者既往接受過至少2種治療方案。獨立評審委員會評估的ORR為30%，均為PR，DCR為85%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為6.9個月，中位PFS為6.9個月，50%的患者出現(xiàn)死亡事件，中位OS為14.4個月。從安全性看，3度和4度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.7%和1.7%，具體包括：20%的患者出現(xiàn)3度及以上腹瀉，1.7%的患者出現(xiàn)3度及以上惡心和ASP升高，1.7%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止，21.7%的患者出現(xiàn)治療中斷，3.3%出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。 吡咯替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的療效 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼：今年ASCO年會上，摘要號為9035的研究還公布了吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼治療HER2突變的患者的療效，但單純從數(shù)值上看，療效提高似乎并不明顯。這項研究共納入33例患者，其中插入、缺失及擴增分別入組28例、3例和2例患者，51.5%的患者既往接受過化療后或TKI治療，全組患者的ORR和DCR分別為45.5%he93.9%，中位PFS和OS分別為6.8個月和12.9個月。 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼的療效 帕唑帕尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了帕唑帕尼治療攜帶EGFR/HER-2插入突變患者的療效及安全性的研究數(shù)據(jù)。這項研究共納入30例患者，73%的患者帕唑帕尼的起始治療劑量為16mg，ORR和DCR分別為30%和80%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和9.5個月。帕唑帕尼雖然展示了一定的抗腫瘤活性，但是安全性堪憂，3度級以上不良反應(yīng)發(fā)生率達到66%，包括皮疹50%、腹瀉17.6%及口腔黏膜炎7%。 帕唑帕尼的瀑布圖 DZD9008：今年ASCO年會，摘要號為9008的研究口頭匯報了DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性。這項1/2期研究共納入97例患者，DZD9008的最大耐受劑量為400mg，每日一次，半衰期接近50小時，后續(xù)推薦的給藥劑量為300mg，口服，每日一次。接受標準劑量治療的患者，ORR和DCR分別為48.4%和90.3%。 DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性 免疫治療：目前，免疫治療在20插入患者中的數(shù)據(jù)較少。2021年ASCO年會，摘要號為9098的研究探索了真實世界中，攜帶EGFR第20外顯子插入突變的療效及安全性數(shù)據(jù)。一線接受免疫單藥及免疫聯(lián)合化療的患者，分別有11例和16例患者，ORR分別為9.1%和18.8%，中位PFS分別為3.1個月和4.5個月，中位OS分別為11.0個月和11.3個月；而二線接受免疫單藥治療的32例患者，ORR為3.1%，中位PFS和OS分別僅為3.3個月和11.5個月。但是，來自ClinicalLung Cancer雜志的一項研究得到了完全不同的結(jié)論。這項研究中，攜帶EGFR插入和HER2突變的患者分別有6例和14例，接受免疫治療后的ORR分別為29%和50%，中位PFS分別為3.6個月和4.8個月。 EGFR/20插入突變的患者接受免疫治療的療效 小 結(jié) 目前，對于攜帶EGFR/HER2插入的患者而言： 化療仍然是最有效且研究最為充分的治療方案，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療療效略占優(yōu)勢； 一代及二代TKI類藥物效果較差； 三代藥物加量雖然有部分研究數(shù)據(jù)，但差異較大，可以作為后線無標準治療選擇時的一種治療嘗試； 免疫治療在這部分患者中的數(shù)據(jù)不充分，難以給出確切的結(jié)論； 波奇替尼、TAK-788及Amivantamab(JNJ-372)展示了一定的療效，但波奇替尼較大的毒性和一般的療效，未來的臨床應(yīng)用并不樂觀； Amivantamab(JNJ-372)安全性較好，但療效也僅僅剛剛達到靶向治療的最低門檻而已。 因此，對這部分患者而言，毫無疑問，曙光已經(jīng)出現(xiàn)，但若想獲得更長久的生存，還需要更多研究加持。 眾多"前景"藥物，并未取得良好的療效。因此，我國學(xué)者針對EGFR/Her-2插入突變這個老大難問題，啟動了評價 JMT101 聯(lián)合阿法替尼或奧希替尼治療 EGFR 20 號外顯子插入突變的ⅢB或Ⅳ期非小細胞肺癌患者的安全性和有效性的臨床研究。2022年01月02日
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 【摘要】在免疫療法中，我們通過冷凍消融治療靶腫瘤以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。過去肺癌已經(jīng)被證明可以采用免疫檢查點抑制劑治療，因此近年來人們對肺癌冷凍消融的免疫學(xué)方面重新產(chǎn)生了興趣。本文中我們回顧總結(jié)了冷凍消融原發(fā)性肺腫瘤的臨床前和臨床試驗。我們確認了冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的程度，以及冷凍消融與其他免疫療法或分子靶向療法之間的潛在協(xié)同作用。我們進一步探討將冷凍消融與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的方案。 背景 肺癌是美國男性和女性癌癥死亡的主要原因，全世界每年約有 160 萬肺癌相關(guān)死亡發(fā)生。在沒有可靶向致癌突變或易位的晚期非小細胞肺癌（NSCLC） 中，采用鉑類為主化療治療患者的中位生存期僅8 至 12 個月。然而，免疫療法的出現(xiàn)極大地改變了晚期 NSCLC 的治療前景。當腫瘤 PD-L1 表達為 50% 時，針對程序性死亡 1（PD-1）/（程序性死亡配體 1）PD-L1 通路的免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 現(xiàn)在是治療 IV 期 NSCLC 的一線療法。不幸的是，在大多數(shù)肺癌臨床試驗中，只有大約 20% 的患者 ICI治療有效。即使腫瘤 PD-L1 表達為 50% 或更高，晚期肺癌的客觀反應(yīng)率不超過 50%。一個潛在可能導(dǎo)致治療無效的機制是腫瘤內(nèi)特異性 T 細胞浸潤不足。將 ICI 與另一種能夠刺激腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性 T 細胞反應(yīng)的治療方式相結(jié)合將是增加ICI 療效的潛在策略。其中，冷凍消融可能具有前景。 自 1960 年代后期以來，人們已經(jīng)認識到冷凍消融的免疫學(xué)效應(yīng)。在冷凍免疫療法中，冷凍消融的腫瘤保留在靶器官內(nèi)，可能起到原位疫苗接種的作用，刺激先天性和適應(yīng)性免疫（圖 1）。冷凍消融的肺癌細胞會釋放腫瘤抗原。然后腫瘤抗原被抗原呈遞細胞（APC）吸收，抗原呈遞細胞與腫瘤特異性 T 細胞相互作用，觸發(fā)它們的激活和增殖。激活的腫瘤特異性 T 細胞能夠識別殘留的局部腫瘤并發(fā)揮細胞毒性，從而殺傷全身轉(zhuǎn)移的腫瘤。此外，垂死的腫瘤細胞可能會釋放“危險信號”，包括促炎細胞因子和核蛋白，它們會吸引和激活中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷 (NK) 細胞。激活的NK 細胞隨后能夠直接裂解靶腫瘤細胞。在一些肺癌傳統(tǒng)的治療方案中加入冷凍消融已被證明能夠具提高治療效果. 不過ICI 聯(lián)合冷凍消融術(shù)在晚期 NSCLC 中的有效性目前尚不清楚。 什么是冷凍消融？ 冷凍消融是局部應(yīng)用重復(fù)的凍融循環(huán)從而使靶組織液化壞死的技術(shù)。在冷凍療法中，稱為冷凍劑的壓縮液體通過小孔流出并進入膨脹室。膨脹后，壓縮液體會轉(zhuǎn)變成氣態(tài)，從而產(chǎn)生顯著的溫度下降（焦耳湯姆遜效應(yīng)）。一氧化二氮和二氧化碳是最常用的冷凍劑，可在幾秒鐘內(nèi)在冷凍探針的尖端分別提供–89 ℃和–79 ℃的溫度。冷凍消融會導(dǎo)致細胞損傷，由于細胞內(nèi)冰晶的形成，會造成細胞膜和細胞器的損傷（物理效應(yīng)）。此外，細胞外液會凍結(jié)，這會導(dǎo)致水分轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致細胞脫水。此外，微血管血栓形成、血管收縮和血管淤滯導(dǎo)致缺血性壞死（血管效應(yīng)）。血管效應(yīng)導(dǎo)致的損傷可能會以延遲的方式發(fā)生。目前冷凍消融常規(guī)用于治療具有某些特定臨床適應(yīng)癥的肺癌。支氣管鏡冷凍消融是一種公認的標準治療技術(shù)，已被用于安全有效治療中央氣道阻塞性支氣管內(nèi)腫瘤 25 年以上。然而，支氣管鏡冷凍消融尚未用于治療外周肺腫瘤的治療。十多年來，經(jīng)皮冷凍消融術(shù)一直是不可切除的原發(fā)性和繼發(fā)性外周肺腫瘤的治療選擇。對于因合并癥或肺功能不佳而不適合手術(shù)的早期肺癌患者，原發(fā)腫瘤的經(jīng)皮冷凍消融術(shù)具有潛在的治療效果。冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)對局部和遠處腫瘤控制的相對貢獻尚不清楚。 冷凍免疫療法的臨床前試驗 Lewis 肺癌 (LLC) 腫瘤模型是一種源的、免疫活性的 NSCLC 小鼠模型肺癌腫瘤模型，過去的研究顯示冷凍消融能夠誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，他們在 C57BL/6 小鼠在其雙側(cè)大腿皮下植入 LLC 細胞，等待 LLC 腫瘤生長直徑達 5 毫米，然后進行冷凍消融，并在冷凍消融后 2 小時和 2 天進行瘤周注射 LPS。并對一側(cè)病灶進行了凍融冷凍消融治療。在對照組中，小鼠僅接受瘤周 LPS 給藥，不進行冷凍消融。值得注意的是，單側(cè)的LLC 腫瘤冷凍消融和瘤周 LPS 注射能夠顯著抑制對策非冷凍消融腫瘤的生長，與“遠隔”效應(yīng)一致。在冷凍消融后第 14 天，接受兩次凍融循環(huán)治療的冷凍消融組的對側(cè)腫瘤體積比僅使用 LPS 的對照組小 5 倍。冷凍消融組對側(cè)腫瘤浸潤的CD4 + T 細胞和 CD8 + T 細胞的百分比與僅使用 LPS 的對照組相比顯著增加。此外，冷凍消融腫瘤的皮下瘤周空間具有更高水平的促炎細胞因子，包括白介素-2 (IL-2)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a) 和干擾素 γ (IFN-g)。這些發(fā)現(xiàn)高度表明，在該小鼠模型中，LLC 冷凍消融的“遠隔”效應(yīng)本質(zhì)上是免疫學(xué)的，并由細胞和細胞因子效應(yīng)機制介導(dǎo)。 冷凍免疫療法聯(lián)合 DC 免疫療法 目前提出的冷凍免疫療法機制為，冷凍消融釋放的腫瘤抗原被抗原呈遞細胞吸收，包括未成熟的樹突狀細胞 (DC)?？乖瓟z取后，未成熟 DC 需要合適的環(huán)境（激活性的）才能成熟，從而促進抗腫瘤免疫激活而不是免疫耐受。成熟 DC 具有將主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I 類和 II 類分子上的腫瘤抗原呈遞給 T 細胞的能力。在冷凍消融后的腫瘤微環(huán)境中，壞死細胞死亡和釋放的炎性細胞因子可刺激 DC 成熟。當冷凍消融與骨髓來源的未成熟 DC 的瘤內(nèi)遞送相結(jié)合時，能夠明顯抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項臨床前研究中， C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中接種了具有免疫活性的LLC細胞。當腫瘤直徑達到 3 至 4 毫米時，研究者將小鼠分為五組，并采用冷凍消融、瘤內(nèi)注射 10*6 個未成熟 DC +冷凍消融，或進行瘤內(nèi)或靜脈內(nèi) DC 免疫治療，或瘤內(nèi)注射磷酸鹽緩沖鹽水進行治療。單一治療組和對照組相比，聯(lián)合冷凍消融和瘤內(nèi) DC 治療組顯著增加了腫瘤引流淋巴結(jié) (TDLN) 和脾臟 CD8 +T 細胞增殖，減少了肺轉(zhuǎn)移，提高了總生存率，并增加了對腫瘤再攻擊的保護。值得注意的是，單獨的冷凍消融對于誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)是無效的。這與 Takahashi 等人的研究結(jié)果相反。本綜述前面討論過，這些相反的結(jié)果可以用每項研究中進行冷凍消融的方式不同來解釋。將冷凍鑷子應(yīng)用于目標腫瘤 10 秒在刺激免疫反應(yīng)方面可能不如使用冷凍外科系統(tǒng)將加壓液氮應(yīng)用于目標腫瘤 60 秒。此外，在 Takahashi 等人的研究中觀察到，LPS 與冷凍消融的共同給藥可能有助于產(chǎn)生強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫佐劑，例如含有胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤基序 (CpG ODN) 的寡脫氧核苷酸，其與 Toll 樣受體 9（TLR9）結(jié)合，提供刺激信號以誘導(dǎo) DC 成熟。在一項單獨的臨床前研究中，免疫活性 C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中植入了 LLC 細胞。當它們的腫瘤達到 12 到 20 mm3 時，幾組小鼠接受了冷凍消融、瘤內(nèi) DC 免疫療法和瘤內(nèi) CpG-ODN 的不同組合治療。對照組僅用磷酸鹽緩沖鹽水處理。與之前的研究一樣，DC 從小鼠骨髓中采集、培養(yǎng)和離體分離。根據(jù)治療組的不同，在冷凍免疫治療后 1 小時和 7 天后再次共同給予 DC 免疫治療和/或 CpG-ODN。在第二次治療后 7 天的 TDLN 中，冷凍消融聯(lián)合瘤內(nèi)DC/CpG-ODN 組小鼠的 CD4 +和CD8+ T 細胞活化顯著增加，脾 CD4 +和 CD8 + T 細胞增加種群與其他小鼠隊列中的種群相比。此外，TDLN內(nèi)CD4 +和 CD8 + T 細胞產(chǎn)生的 IFN-g 和 TNF-a 增加；然而，作為Th2 細胞型細胞因子的 Il-4 的產(chǎn)生并未增加。此外，與聯(lián)合治療組相比，該聯(lián)合治療組的腫瘤生長較慢，轉(zhuǎn)移較少，總生存期有所改善。這一系列臨床前研究表明，冷凍消融可以與其他形式的免疫療法相結(jié)合，對原發(fā)性和遠處腫瘤產(chǎn)生協(xié)同作用。 冷凍免疫療法的臨床試驗 兩項小型臨床研究評估了肺癌經(jīng)皮冷凍消融后的抗腫瘤免疫反應(yīng)。經(jīng)皮冷凍消融前后外周血單核細胞 (PBMC) 的比較并未證明循環(huán) T 細胞群發(fā)生具有臨床意義的變化。在 30 名接受單獨經(jīng)皮冷凍消融治療的晚期 NSCLC 患者的臨床試驗中，與冷凍消融前外周血計數(shù)相比，冷凍消融后外周血總 T 細胞和 CD8+T 細胞數(shù)量均僅略微增加（各增加 1.1 倍）。然而，冷凍消融后淋巴細胞的功能顯著增加，IL-2 和 IFN-g 蛋白的產(chǎn)生增加。在另一個小型試驗研究中，針對 19 名接受經(jīng)皮消融技術(shù)（包括冷凍消融、射頻消融 (RFA) 或微波消融）治療的各種惡性腫瘤患者的小型試點研究中，所有患者消融后外周血中的PBMC 中細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 的百分比僅略微增加（從 27.5 % 至 30.2%）。此外，外周血 CTL 與調(diào)節(jié)性 T 細胞 (Treg) 的比率在消融后僅略微增加（從 18.8% 到 21.6%）。 19 個腫瘤中只有 7 個位于肺部，只有兩個是原發(fā)性肺癌。在接受經(jīng)皮冷凍消融治療的 19 名患者中，5 名患者的冷凍前和冷凍后外周血 CTL 或 Treg 水平?jīng)]有顯著變化。 冷凍消融在肺癌中的局部免疫學(xué)效果的理想評估是比較冷凍前和冷凍后肺腫瘤標本。在手術(shù)切除前以新輔助方式進行冷凍消融可以提供大的冷凍消融后標本。冷凍消融后數(shù)天至數(shù)周應(yīng)進行手術(shù)切除，這是淋巴細胞腫瘤浸潤發(fā)生的預(yù)期時間范圍。這項提議的評估的潛在缺陷是，單獨行經(jīng)皮冷凍消融不能提供預(yù)冷凍消融后肺腫瘤標本。研究者需要單獨的活檢或可能的聯(lián)合手術(shù)，然后進行冷凍消融，以獲得該預(yù)冷凍消融標本。然后對冷凍消融前和冷凍消融后標本的病理學(xué)檢查將明確冷凍消融后腫瘤浸潤淋巴細胞是否增加。不幸的是，醫(yī)學(xué)文獻中沒有關(guān)于肺癌冷凍消融的臨床研究，盡管它們確實存在于其他形式的經(jīng)皮消融，特別是 射頻消融(RFA)。 RFA 通過高頻交流電加熱，引起原位組織破壞，也可以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項納入4 名 I 期 NSCLC 患者接受 RFA 治療的研究中，8 天后進行電視輔助胸腔鏡肺葉切除術(shù)。與經(jīng)皮冷凍消融一樣，使用經(jīng)皮消融技術(shù)（包括 RFA）前未獲得腫瘤標本。這些患者在接受 RFA 治療前需要進行單獨的活檢以確認 NSCLC。手術(shù)切除腫瘤的組織切片顯示切除腫瘤的中心區(qū)域壞死且缺乏淋巴細胞。然而，CD4 +和 CD8+ T 細胞有強烈的瘤周浸潤。盡管在新輔助 RFA 后誘導(dǎo)了瘤周 T 細胞腫瘤浸潤，但 RFA 前和 RFA 后外周血 T 細胞群保持不變。這表明外周血 T 細胞群可能無法很好地反映消融后腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的免疫反應(yīng)?；蛘?，對原發(fā)性肺癌經(jīng)皮 RFA 缺乏誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)。T 細胞僅存在于腫瘤的外周部分可能表明表達腫瘤抗原的 DC 之間缺乏突觸，并且可能具有潛在的反應(yīng)性 T 細胞。需要進一步研究以評估原發(fā)性肺癌經(jīng)皮冷凍消融后腫瘤特異性 T 細胞的腫瘤內(nèi)浸潤。 冷凍免疫療法聯(lián)合 ICI 在 ICI 治療的基礎(chǔ)上加入冷凍消融有可能增加免疫療法的效果（圖 2）。理論上，冷凍消融可以刺激抗腫瘤特異性 T 細胞激活和增殖，而 PD-1 抑制將通過阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用來防止這些腫瘤特異性 T 細胞“耗竭”或產(chǎn)生耐受。冷凍消融對肺腫瘤PD-L1 表達的影響尚未探索，ICI 和冷凍消融聯(lián)合治療晚期 NSCLC 的療效尚不清楚。然而，這種聯(lián)合方案在乳腺癌和前列腺癌中顯示出有希望的結(jié)果。一項針對女性早期乳腺癌的初步研究涉及術(shù)前經(jīng)皮腫瘤冷凍消融、伊匹單抗治療或兩者兼而有之，然后進行乳房切除術(shù)。冷凍消融和ipi單抗的新輔助組合安全、耐受性良好，并且與外周血可誘導(dǎo)共刺激分子表達 CD4 +和 CD8 +T 細胞以及 Ki67 +CD4+和 CD8 +T 細胞（標志物）的顯著增加相關(guān)T 細胞活化和增殖分別。這將是未來可切除 NSCLC 中冷凍消融的機會窗口試驗的極好模型。 在接種原發(fā)性前列腺腫瘤（Tramp C2）的C57BL/6 小鼠中，的冷凍消融與CTLA4抗體聯(lián)合較單獨使用冷凍消融、或CTLA4 治療相比，治療導(dǎo)致繼發(fā)性前列腺腫瘤的腫瘤生長減慢或在遠處完全排斥的比例明顯升高。50 天后，聯(lián)合治療組的無瘤生存率為 44%，而所有其他組為 0%（p=0.0005）。此外，與所有其他隊列相比，繼發(fā)性前列腺腫瘤浸潤有顯著更高水平的 CD4+和 CD8 + T細胞，并且在接受聯(lián)合治療時具有更高的 T 效應(yīng)細胞/Treg 細胞比率。每毫克腫瘤中 CD8 +T 細胞的數(shù)量與單獨冷凍消融和未治療組相比增加了 10 倍，與單獨使用抗 CTLA4 治療相比增加了 2 倍。每毫克腫瘤的 CD4 +Foxp3- T 細胞總數(shù)與單獨冷凍消融和不治療相比增加了八倍，與單獨使用抗 CTLA4 治療相比增加了四倍(p ＜ 0.001)。值得注意的是，單獨用冷凍消融治療原發(fā)性前列腺腫瘤不會影響繼發(fā)性腫瘤生長或繼發(fā)性腫瘤 T 細胞浸潤。盡管有這些負面發(fā)現(xiàn)，但仍觀察到冷凍消融與抗 CTLA4 療法的顯著協(xié)同免疫和存活效應(yīng)。需要額外的研究來評估晚期 NSCLC 中冷凍消融和 ICI 的組合。目前，有兩項 II 期臨床試驗研究了經(jīng)皮冷凍消融和 ICI 聯(lián)合治療晚期肺癌（NCT03290677 和 NCT02469701）。 未來發(fā)展方向 我們需要進一步的研究來刻畫單獨經(jīng)皮冷凍消融和其聯(lián)合 ICI 在肺癌中的免疫學(xué)效應(yīng)。原發(fā)性肺癌的新輔助經(jīng)皮冷凍消融和手術(shù)切除將為整個腫瘤提供病理評估，評估先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及腫瘤和腫瘤周圍微環(huán)境中 PD-L1 表達的變化。這也可以與新輔助 ICI 給藥聯(lián)合進行。除 ICI 外，還應(yīng)考慮聯(lián)合經(jīng)皮冷凍消融與局部免疫療法（包括瘤內(nèi) 注射DC、DC-CIK、NK 或抗 CTLA4 療法）。經(jīng)皮冷凍消融術(shù)是目前唯一可用于對周圍肺腫瘤進行冷凍免疫治療的技術(shù)。在外周肺腫瘤經(jīng)皮冷凍消融術(shù)中，冷凍探針必須穿過胸膜和肺實質(zhì)才能到達目標腫瘤，這會帶來醫(yī)源性氣胸的高風(fēng)險。未來可能的預(yù)防術(shù)后氣胸的解決方案是考慮預(yù)防性噴膠或使用纖維蛋白密封劑堵塞冷凍探針的穿刺部位?；蛘?，支氣管鏡冷凍消融術(shù)可以讓消融設(shè)備通過氣道直接到達周圍腫瘤，從而最大限度地降低胸腔積氣的風(fēng)險。隨著使用徑向支氣管內(nèi)超聲定位周圍肺腫瘤，預(yù)計支氣管鏡冷凍消融術(shù)是可行的。上述未來的臨床研究也可以用支氣管鏡冷凍消融術(shù)代替經(jīng)皮冷凍消融術(shù)進行。這可能會降低并發(fā)癥發(fā)生率，允許同時更安全地治療多個病變，并允許分析冷凍消融對區(qū)域淋巴結(jié)和肺實質(zhì)遠端區(qū)域的影響。支氣管鏡冷凍消融的一個潛在限制是可能只消融一部分腫瘤。然而，我們可能只需要部分冷凍消融來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 小沈點評： 盡管這篇文獻發(fā)表于2018年，但是全面的概述了目前冷凍消融免疫效應(yīng)的研究方向和評估了其可能的應(yīng)用場景。冷凍消融誘發(fā)免疫的核心機制仍不十分明確，這也使得這個領(lǐng)域仍有巨大的空間可以探索。深入了解冷凍消融及其效應(yīng)對于未來優(yōu)化免疫治療有著重要的意義。 參考文獻： Katzman D, Wu S, Sterman DH. Immunological Aspects of Cryoablation of Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review. J Thorac Oncol. 2018 May;13(5):624-635.2022年01月01日872
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徐清華副主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 放療科 肺癌患者中約85%為非小細胞肺癌（NSCLC），而1/3的NSCLC患者在確診時處于III期。其中，有大約一半的患者由于局部發(fā)展較晚而無法手術(shù)切除。但這類患者疾病并未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，在病情發(fā)展上與轉(zhuǎn)移性IV期患者依然存在本質(zhì)區(qū)別。在過去30年，III期不可手術(shù)的NSCLC的治療進展緩慢，標準治療只有同步放化療，治療療效已經(jīng)進入瓶頸期，中位生存期為20.3 ~ 28.7個月。 在傳統(tǒng)手段無法進一步改善III期NSCLC患者預(yù)后的時候，近年來免疫治療逐漸改變了臨床實踐。度伐利尤單抗的出現(xiàn)，給這些III期肺癌患者，帶來了希望的曙光。度伐利尤單抗 是一種單克隆程序性死亡配體1(PD-L1)抗體，可以阻斷PD-L1 與PD-1 及CD80的結(jié)合，對抗腫瘤的免疫逃逸，并觸發(fā)機體的免疫反應(yīng)。 研究設(shè)計 PACIFIC是一項與安慰劑對照的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究。研究入組的患者均為不可手術(shù)的、接受了根治性同步放化療后疾病穩(wěn)定的III期NSCLC患者，一共包含來自26個國家235家醫(yī)院的713名患者，按照2:1的比例分組。實驗組接受的是度伐利尤單抗，10mg/kg，2周一次，最長1年的治療。對照組接受的是安慰劑治療。 研究結(jié)果 無進展生存期 同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無進展生存期顯著優(yōu)于安慰劑組（中位PFS17.2個月vs5.6個月，HR=0.52，P＜0.001），無進展生存期整整延長了3倍。 總生存期 中位生存期47.5個月，相比安慰劑組的29.1個月，延長了18.4個月，并降低了29%的死亡風(fēng)險(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分別為83.1% vs66.3%，2年的生存率分別為75.3% vs55.6%，3年生存率分別為57% vs43.5%，4年的生存率分別為49.6% vs 36.3%，5年生存率分別為42.9% vs33.4%。 安全性 與安慰劑治療組相比，度伐利尤單抗鞏固治療組患者最常見的藥物不良反應(yīng)(AE)包括咳嗽(35.4% vs 25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs 24.8%)， 乏力(23.8% vs 20.5%)， 呼吸困難(22.3% vs 23.9%)以及腹瀉(18.3% vs 18.8%)。3級或4級AE在度伐利尤單抗鞏固治療組和安慰劑對照組分別為29.9%和26.1%。度伐利尤單抗鞏固治療組中，有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治療，而在安慰劑對照組中，這一比例為9.8%。 結(jié)論與評價 PACIFIC治療模式顯著地延長了III期不可切除非小細胞肺癌的無進展生存和總生存期，安全性和耐受性良好。研究分別在2017年及2018年2次登上頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》，引發(fā)III期不可切除非小細胞肺癌治療的“太平洋海嘯”。度伐利尤單抗已在美國、日本、中國、歐盟和其它多個國家獲批用于以根治為目的的放化療后Ⅲ期不可切除非小細胞肺癌治療。 不足之處 PACIFIC治療模式要求的是接受同步放化療的病人，然而在III期不可切除非小細胞肺癌治療中，大多數(shù)病人因身體情況原因選擇的是續(xù)慣放化療。亞組結(jié)果分析顯示，PD-L1表達≥1%人群無論是無進展生存期還是總生存期均獲益，而PD-L1 表達＜1%盡管無進展生存期獲益，但總生存期并未益。在EGFR/ALK突變的這部分人群，無論是無進展生存期還是總生存期均未獲益。2022年12月30日719
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 胸外科 1.EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，推薦）。2.EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后常規(guī)不推薦輔助化療，對于其中存在高危因素的患者，推薦進行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估意見以及患者意愿，可考慮術(shù)后輔助化療（1類證據(jù)，推薦）。高危因素包括：低分化腫瘤（包括微乳頭型腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內(nèi)播散等。3.EGFR突變陰性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，一致推薦）。［推薦依據(jù)］2008年NSCLC順鉑輔助協(xié)作組（LungAdjuvantCisplatinEvaluationCollaborativeGroup，LACECG）對IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5項大型含鉑（卡鉑或順鉑，不包含奈達鉑、洛鉑、奧沙利鉑）化療方案隨機研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示ⅠA期NSCLC患者化療組與觀察組比較，在OS指標上并不能獲益。故而，對于EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者，不推薦進行輔助化療。對于EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等隨機對照臨床試驗和LACECG的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ⅠB期NSCLC患者術(shù)后化療并無明顯生存獲益，因此該類患者不常規(guī)推薦輔助化療。但在CALGB9633試驗以及2013年的一項回顧性研究顯示，部分ⅠB期NSCLC患者可從術(shù)后輔助化療中獲益，因此存在高危險因素的患者，推薦進行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估結(jié)果和患者意愿后可以考慮術(shù)后輔助化療。另一方面，CALGB9633臨床試驗顯示，對于腫瘤大小超過4cm的N0NSCLC患者，術(shù)后化療仍能降低31%的死亡風(fēng)險，且在該研究隨訪時間由74個月進一步延長至9.3年時，其死亡風(fēng)險仍然能夠下降23%（盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義），而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者術(shù)后輔助化療可降低死亡風(fēng)險34%（中位隨訪9.3年，差異無統(tǒng)計學(xué)意義），因此對于EGFR突變陰性的ⅡA期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，目前仍推薦進行術(shù)后輔助化療。對于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的薈萃分析顯示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后化療死亡風(fēng)險可下降17%，該研究組在2010年的亞組分析同樣顯示術(shù)后采用長春瑞濱+順鉑方案輔助化療的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一項納入26項臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，對于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后化療可升高5%的5年生存率，且在2010年JBR10臨床研究中也發(fā)現(xiàn)Ⅱ期NSCLC患者術(shù)后化療可降低32%的死亡風(fēng)險。因此，對于ⅡB~ⅢB期EGFR突變陰性的NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦常規(guī)進行輔助化療。付圣靈教授胸外科專家門診：同濟醫(yī)院漢口院區(qū)，門診（11號樓，進醫(yī)院大門右轉(zhuǎn)即到）五樓，周二下午，周五上午2021年12月21日649
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。非小細胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%。其中，非轉(zhuǎn)移病例約占新確診NSCLC的60%。 盡管肺癌治療方面的一些新療法發(fā)展迅速，但手術(shù)仍是最有效的治療手段。早中期肺癌患者經(jīng)過手術(shù)治療，能大大提高其無病生存期。 不過，仍有30%~55%的患者會經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，甚至面臨死亡。因此，需要在手術(shù)前（新輔助）和/或手術(shù)后（輔助）進行治療以改善病情。 傳統(tǒng)的輔助化療已進入瓶頸而難以取得突破性進展，而免疫檢查點抑制劑因其療效持久的優(yōu)點，顯示出廣闊前景。 在2021 ASCO年會上，包括免疫治療聯(lián)合化療/免疫在內(nèi)的多項臨床試驗數(shù)據(jù)更新，總結(jié)如下： 輔助治療：“T藥”延緩早期患者復(fù)發(fā) 近年來，免疫治療在晚期NSCLC中取得了顯著成果，改變了這類患者的治療模式。而現(xiàn)在，研究人員開始探索免疫治療作為新輔助/輔助治療，是否能讓早期NSCLC患者得到臨床獲益。 在IMpower010臨床試驗中，入組1280名完全性切除術(shù)后高風(fēng)險的早期NSCLC患者，接受完4周的化療后，1005例患者隨機接受阿替利珠單抗或最佳支持治療。 結(jié)果顯示：在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止時，阿替利珠單抗的中位無病生存期（DFS）仍未達到，而對照組為36.3個月。所有II-IIIA期患者中，阿替利珠單抗組和對照組的中位DFS分別為42.3和35.3個月。目前，該研究的OS數(shù)據(jù)尚不成熟。這些數(shù)據(jù)表明，阿替利珠單抗輔助治療能顯著延長II-IIIA期肺癌患者的無病生存期，尤其是在腫瘤高表達PD-L1的患者中。并且，輔助療法療效持久，停藥后2年依然能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。 新輔助治療：“O藥”治療早期肺癌 納武利尤單抗（“O藥”）是首個全球獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑，最早于2014年上市。 CheckMate -816是一項3期隨機、開放標簽、多中心試驗，評估納武利尤單抗+化療與單純化療相比作為新輔助治療的可能性。 結(jié)果顯示：在可切除的NSCLC患者中，納武利尤單抗+化療作為手術(shù)前的新輔助治療組的完全病理緩解率（PCR）顯著高于新輔助化療，分別為24%和2.2%；治療組和對照組的主要病理緩解率（MPR）分別為36.9% VS 8.9%。此外，作為新輔助治療，納武利尤單抗+化療并未對手術(shù)的時間、可行性造成不良影響，而且治療可耐受，沒有增加手術(shù)并發(fā)癥。這些結(jié)果支持納武利尤單抗聯(lián)合化療，成為非轉(zhuǎn)移性、可切除NSCLC患者潛在的新輔助治療選擇。 五年數(shù)據(jù)更新：43%患者持久獲益！ 通常，III期NSCLC患者由于無法手術(shù)切除腫瘤，中位生存期只有一年，5年生存率較低。 在本次ASCO大會上，“I藥”度伐利尤單抗治療III期、不可切除非肺癌的3期PACIFIC臨床試驗數(shù)據(jù)再度更新。 結(jié)果顯示：度伐利尤單抗組的中位OS為47.5個月（近4年），相比安慰劑組的29.1個月，延長了18.4個月（一年半）；兩組的OS率分別為42.9%和33.4%。度伐利尤單抗組與安慰劑組的中位PFS分別為16.9個月和5.6個月；兩組的5年P(guān)FS率分別為33.1%和19.0%，說明治療組中有33%的患者5年內(nèi)無復(fù)發(fā)。自2017年以來，這一研究已更新了四組數(shù)據(jù)，每次都能帶來新的驚喜。同時，這些數(shù)據(jù)也進一步驗證了度伐利尤單抗能為患者帶來持久的顯著獲益。此外，“O藥”納武利尤單抗聯(lián)合“Y藥”伊匹木單抗的CheckMate -9LA研究的兩年隨訪數(shù)據(jù)也在本次大會上公布。結(jié)果顯示：與單獨接受四周期化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗+兩周期化療的中位總生存期達15.8個月VS 11個月，兩組2年的OS率分別為38%和26%。而且，無論患者的PD-L1表達水平和腫瘤組織學(xué)類型如何，均觀察到臨床獲益。O+Y+化療，為一線晚期非小細胞肺癌患者帶來持久的生存獲益。 近些年來，研究人員一直在探索免疫療法聯(lián)合其他療法、或相互聯(lián)合治療肺癌的效果。如今，免疫療法無論是單藥還是聯(lián)合療法，都取得了令人驚喜的“好成績”。期待更多新療法早日獲批臨床，讓更多的肺癌患者受益。2021年10月23日1190
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR） 三代EGFR-TKI耐藥后治療 CHRYSALIS研究：Amivantamab聯(lián)合Lazertinib治療奧希替尼耐藥Amivantamab是一種EGFR/MET雙靶點靶向治療藥物，最近剛被FDA批準成為首個治療EGFR 20ins的靶向藥物2。而Lazertinib是新型第三代EGFR-TKI3。在晚期NSCLC患者臨床治療中，在三代EGFR-TKI尤其是奧西替尼治療耐藥后，目前暫時并無成熟的靶向治療策略，本次會議上公布的I期CHRYSALIS研究結(jié)果為以后的治療提供了不錯的前景，此研究納入45例奧希替尼耐藥而且未經(jīng)化療的EGFRDel 19或L858R突變NSCLC患者，其中42%為亞洲人，29%具有腦轉(zhuǎn)移，73%使用過1代或2代EGFR-TKI，100%使用過3代EGFR-TKI。所有入組患者均接Amivantama 1050/1400mg+ Lazertinib 240mg qd的治療。結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR） 36%（95%CI 22-51），臨床獲益率（CBR）為64%（95%CI 49-78），mPFS為4.6個月（95%CI 3.7-9.5）。另外此研究中還有17例患者基因檢測顯示奧希替尼耐藥原因是由EGFR或MET通路繼發(fā)耐藥引起的，在此亞組中使用雙藥方案的ORR為47%，CBR為82%，mDOR為10.4個月，mPFS為6.7月。對于28例其他耐藥機制的患者使用雙藥方案的ORR為29%，CBR為54%，mDOR為8.3個月，mPFS為4.1月。 HER3靶點ADC藥物治療奧希替尼耐藥Patritumab Deruxtecan是針對HER3的ADC型化靶藕聯(lián)藥物，而HER3在肺癌細胞上表達高達83%4，在此基礎(chǔ)上開展的U31401-A-U-102劑量遞增/隊列擴展的I期研究，納入了57例既往接受過EGFR-TKI治療耐藥的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中86%的患者既往接受過奧希替尼治療，所有患者接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg，Q3W）治療。結(jié)果顯示，主要研究終點ORR為39%，DCR為72%，mPFS為8. 2個月（95% CI,4. 4-8. 3個月）。其中既往接受過奧希替尼和含鉑化療的患者，ORR為39%，DCR為69%，mPFS為8. 2個月。主要毒性為血液毒性，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為7%，最常見的≥3級不良事件是血小板減少癥（30％），中性神經(jīng)減少癥（19％）。 EGFR 20ins新進展 DZD9008是一種用于EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR 20ins）NSCLC患者的不可逆EGFR/HER2抑制劑。此次大會公布的I期探索性研究中，納入56例EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者，中位既往治療線數(shù)為2線，其中41.1%有腦轉(zhuǎn)移，92.9%接受過化療，2例接受過波齊替尼，4例接受過Amivantamab。所有患者接受DZD9008治療。在RP2D 300mg qd的治療劑量時，ORR為41.9％，DCR為90.3％。 EGFR在一線治療新進展 阿美替尼是我國首個自主研發(fā)的用于二線治療T790M突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）1。阿美替尼在一線對有表皮生長因子受體（EGFR）突變的肺癌患者的治療中，中位無進展生存期（mPFS）達19.3個月。本次大會公布了Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果，研究共入組429例攜帶EGFR19外顯子缺失或L858R突變的晚期NSCLC患者，1：1隨機接受阿美替尼或吉非替尼治療。研究結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，使用阿美替尼作為一線治療的患者，PFS及持續(xù)緩解時間（DOR）均顯著延長——mPFS 19.3個月vs 9.9個月（HR 0.46，P 新輔助治療 NEOS試驗奧希替尼在繼成功攻克晚期（AURA/FLAURA研究）、術(shù)后輔助（ADAURA研究）肺癌患者的治療后，又轉(zhuǎn)身對肺癌新輔助的治療發(fā)起挑戰(zhàn)。2021 ASCO公布了NEOS研究的中期分析數(shù)據(jù)。34例II-IIIB期EGFR突變的肺癌患者，術(shù)前接受6周的奧希替尼治療。主要研究終點為有效率。結(jié)果顯示，ORR為71%，DCR為100%；可接受R0切除的患者比例為95%，55%的患者出現(xiàn)病理降級，40%的N2患者降級至N0，pCR率為5%。奧西替尼在肺癌新輔助治療上前景可觀5，對后續(xù)數(shù)據(jù)的公布我們拭目以待。 IMPCT:WJOG6410L試驗此試驗是一項吉非替尼對比NP方案輔助治療的III期臨床試驗，試驗納入了230例肺葉或更大面積切除的II-III期NSCLC患者，且有EGFR突變（Ex 19-del或L858R，無T790M），分別隨機接受吉非替尼或NP方案治療。結(jié)果顯示，吉非替尼組對比NP（長春瑞濱聯(lián)合鉑類） 組的OS、PFS、及中位無病生存期 （DFS）無顯著改善。 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK） ALK一線治療新進展 勞拉替尼一線治療繼二代ALK-TKI阿來替尼在肺癌的治療中顯著后，勞拉替尼近來也展現(xiàn)出強勁勢頭，勞拉替尼是一種具有高效性、腦滲透性的三代ALK-TKI6，在3期CROWN 研究中，相比克唑替尼，勞拉替尼顯著改善了既往未經(jīng)治療的ALK陽性的NSCLC患者的生存7?；贑ROWN研究，F(xiàn)DA授予勞拉替尼全線批準，其適應(yīng)癥擴大至包括一線治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在本次ASCO大會報道了通過對CROWN研究的分析，探究早期循環(huán)腫瘤(ct)DNA動態(tài)和勞拉替尼的療效的研究。結(jié)果顯示，在未經(jīng)治療的ALK陽性NSCLC患者中，基線時較高的ctDNA水平與較高的腫瘤負荷相關(guān)，且在接受勞拉替尼治療的患者中，與dVAF＞0相比，dVAF≤0與腫瘤體積縮小和更長的PFS相關(guān)；同時還發(fā)現(xiàn)在勞拉替尼組的第四周達到分子學(xué)緩解伴或不伴ctDNA清除的患者較無分子學(xué)緩解的患者可能有更長的PFS ，而在接受克唑替尼治療的患者中目前未觀察到該結(jié)果。綜上，早期ctDNA動態(tài)學(xué)可能預(yù)測勞拉替尼在ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效。 阿來替尼VS克唑替尼一線治療主要探究了阿來替尼(ALC)與克唑替尼（CRZ）頭對頭對比作為ALK陽性非小細胞肺癌(ALK+ NSCLC)日本患者的一線ALK TKI治療III期J-ALEX研究的最終OS分析，先前已報告的J-ALEX的成熟PFS數(shù)據(jù)：阿來替尼在IRF評估的PFS方面優(yōu)于克唑替尼（HR 0.37，95%CI 0.26-0.52；中位PFS 34.1 vs 10.2個月）8。而本研究納入了207例確診ALK陽性，且未接受過ALK抑制劑治療，但允許既往接受過一種化療方案的IIIB/IV/復(fù)發(fā)性的日本NSCLC患者，隨機1:1接受阿來替尼300mg bid或克唑替尼250mg bid治療。結(jié)果顯示，最終分析時未證實OS的優(yōu)效性(HR 1.03，95.0405%CI 0.67-1.58）。兩個治療組中位OS均未達到，阿來替尼 NE(95%CI 70.6-NE)和克唑替尼NE(95%CI 68.3-NE) 。其中總共發(fā)生83例死亡事件，阿來替尼組42例(40.8%)，克唑替尼組41例(39.4%)。 布加替尼一線治療：J-ALTA研究的初始結(jié)果本次ASCO大會公布了布加替尼在日本ALK陽性NSCLC人群中的應(yīng)用：J-ALTA研究的初始結(jié)果。布加替尼是對多種ALK耐藥突變具有潛在的抑制活性的二代ALK-TKI。既往研究顯示，在克唑替尼耐藥后，接受布加替尼治療顯示出較強的應(yīng)答和較長的PFS（16.7個月）9。ALTA研究結(jié)果顯示，在ALK-TKI初治ALK陽性NSCLC患者中，布加替尼相比于克唑替尼，顯示出更長的經(jīng)獨立評審委員評估的PFS（HR=0.49，2年P(guān)FS率：布加替尼48%；克唑替尼26%）。而J-ALTA的關(guān)鍵分析，有助于評估在未經(jīng)ALK TKI治療的ALK陽性NSCLC日本患者人群中，布加替尼的有效性及安全性。研究納入32例未經(jīng)治療的IIIB/IIIC/IV期ALK陽性NSCLC患者，所有患者接受布加替尼治療，主要研究終點：經(jīng)IRC評估的12個月PFS%。結(jié)果顯示， IRC評估12個月PFS率為93%。IRC評估的ORR為97%，分別有2例完全緩解與29例部分緩解。該研究中顯示出藥物的安全性與全球研究ALTA相一致，出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在可控范圍之內(nèi)。布加替尼在日本ALK陽性NSCLC患者的一線治療中表現(xiàn)出顯著療效。 ALK-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移本次大會公布一項回顧性研究的結(jié)果，該研究回顧性分析了第一代、第二代和第三代ALK抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移(NSCLCBM)患者的OS和PFS。研究納入了16例接受第一代ALK抑制劑的患者及17例接受第二/第三代ALK抑制劑的患者。結(jié)果分析顯示，與第一代ALK抑制劑相比，接受第二代和第三代ALK抑制劑的患者具有顯著的5年生存獲益（p=0.019），并且與第一代相比，新一代ALK抑制劑具有顯著PFS獲益趨勢（p=0.061）。 布加替尼治療ALK+ 克唑替尼難治性NSCLC布加替尼是新一代ALK靶向治療藥物，對ALK耐藥突變具有強效和廣泛的活性10。布加替尼治療ALK+ 克唑替尼難治性NSCLC：1/2期和2期(ALTA)試驗的最終結(jié)果在2021 ASCO大會上被公布，1/2期單組開放性多中心研究（NCT01449461）共納入137例晚期惡性腫瘤患者,其中ALK+ NSCLC患者79例，既往接受過克唑替尼治療的患者71例，按計劃分別給予不同計量的Brigatinib治療。ALTA 2期開放性多中心研究（NCTO2094573）共納入222例克唑替尼治療后進展的無其他ALK靶向治療選擇的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中A組（布加替尼 90mg qd）患者112例，B組（布加替尼 90mg-180mg qd）患者110例。結(jié)果顯示，在1/2期和2期（ALTA）臨床研究的最終分析中，布加替尼顯示了持續(xù)的長期活性和PFS獲益。 在1/2期研究的79例ALK+ NSCLC患者中，ORR為67%，中位DoR為14.9個月；所有患者中位PFS為14.5個月，克唑替尼初治患者中位PFS為34.2個月; 所有患者中位OS為47.6個月，5年OS率為42%。在ALTA中，已批準的給藥方案B組(180 mg qd，90mg qd 導(dǎo)入7天)的ORR、PFS和OS在數(shù)值上高于A組。B組經(jīng)IRC證實的ORR為56%，中位DoR為15.7個月，中位IRC評估的PFS為16.7個月，中位OS為40.6個月。5年OS率為43%。布加替尼在基線腦轉(zhuǎn)移患者中也具有持久的顱內(nèi)活性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可測量病灶的患者中，IRC評估的顱內(nèi)ORR為67%，中位顱內(nèi)DoR為16.6個月；基線腦轉(zhuǎn)移患者的中位顱內(nèi)PFS為18.4個月。 MET MET 14外顯子跳躍突變（MET ex14）：Capmatinib MET ex14在初診晚期NSCLC患者的發(fā)生率約為3%-4%，Capmatinib是一種選擇性MET抑制劑，已在美國和日本獲批用于治療MET ex14的晚期NSCLC患者11。II期GEOMETRY mono-1研究納入了160例未接受治療的MET ex14 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，所有患者接受Capmatinib 400mg bid治療。本次ASCO大會報道了MET ex14 NSCLC初治患者（隊列5b和7）和既往接受過一線或二線治療的晚期NSCLC患者（擴展隊列6和隊列4）。結(jié)果顯示，擴展隊列7的ORR為65.6%，中位PFS為10.8個月，中位總生存（OS）尚未成熟。隊列5b的ORR為67.9%，中位OS為20.8個月，中位PFS為12.4個月。隊列4b中位OS為13.6個月。所以capmatinib一線治療可以獲益更大。 MET擴增（MET amp）：Tepotinib 在NSCLC中約1%-5% 發(fā)生MET amp，通常預(yù)后差，且靶向藥物匱乏。Tepotinib是一種高度選擇性的MET抑制劑12。此次ASCO公布了Tepotinib治療MET擴增的NSCLC患者療效。該研究共納入24例MET擴增的NSCLC患者，整體患者的ORR為41. 7%，其中Tepotinib一線治療MET擴增，ORR高達71. 4%，二線治療，ORR為30%，三線治療，ORR為28. 6%。中位PFS為4. 2個月。對比既往NEJM發(fā)表過Tepotinib治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，ORR為46%。整體療效安全可靠。 ROS1 Barossa試驗：布加替尼 克唑替尼是首個獲批用于治療ROS1融合陽性NSCLC的靶向藥物。布加替尼是新一代ALK和ROS1的靶向治療藥物。肺腺癌患者大約3.3%出現(xiàn)ROS1融合。目前尚未確立克唑替尼耐藥ROS1陽性NSCLC的標準治療方案13。Barossa試驗是Barossa是一項針對ROS1陽性實體瘤患者的多中心，臨床II期籃式研究。入組患者接受brigatinib 180mg qd治療，導(dǎo)入期為7天，劑量為90mg。在數(shù)據(jù)截止日期2020年10月30日，分別有5例和6例患者達到部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定（SD）。ORR為26.3%（90%CI 11.0-47.6），DCR為57.9%（95%CI 33.5-79.7）。PFS的中位隨訪持續(xù)時間為12.0個月。中位PFS為7.3個月（95%CI 1.3-9.3），1年P(guān)FS率為26.9%（95%CI 9.2-48.6）。因此，ROS1陽性患者，克唑替尼治療后，行布加替尼治療，效果顯著。 TRUST研究：Taletrectinib 一項用于治療ROS1基因融合陽性的非小細胞肺癌的臨床I期試驗TRUST研究結(jié)果在本次ASCO會議中被報道，研究納入15例未經(jīng)過克唑替尼治療和5例接受過克唑替尼治療的ROS1融合陽性非小細胞肺癌患者，均接受Taletrectinib 600mg qd治療，且接受過至少2次腫瘤療效評估，結(jié)果顯示，在未經(jīng)過克唑替尼 治療的患者中，ORR為93%（14/15），DCR也為93%（14/15）。在接受過克唑替尼治療的患者中，ORR為60%（3/5），DCR為100%（5/5）。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐藥突變陽性，且都有腫瘤縮小的表現(xiàn)。 RET ARROW研究：pralsetinib (BLU-667) 在NSCLC患者中RET融合的發(fā)生率約為1%-2%。pralsetinib（BLU-667）已經(jīng)獲批治療RET突變的NSCLC和甲狀腺癌14。此次大會公布了全球多中心1/2期ARROW臨床研究的更新結(jié)果，該研究納入了21例RET融合陽性晚期NSCLC患者，接受普拉替尼400mg qd治療。結(jié)果顯示，既往接受過鉑類化療患者的ORR 62%，DCR為91%。初治患者的ORR達79%，DCR高達93%。Pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中表現(xiàn)強大的效果及潛力。 新型藥物BOS172738 今年ASCO期間報道了一款針對RET異常突變的靶向抑制劑—BOS172738治療RET融合的NSCLC 和RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）的I期臨床試驗，該試驗包括劑量遞增和隊列擴展組。共納入了67例RET改變的晚期實體瘤患者，其中NSCLC患者30例，MTC患者有16例。均接受BOS172738(10-150 mg qd）。主要研究終點是安全性、耐受性和確認的ORR。結(jié)果顯示，研究者評估的整體療效ORR為33%（n=18/54），NSCLC組ORR為33%（n=10/30），MTC 組ORR為44%（n=7/16）。BOS172738表現(xiàn)出了可靠的療效及安全性。 KRAS The KRAS p.G12C突變在NSCLC中的發(fā)生率約為 13%。Sotorasib（AMG510）是首個獲批的KRAS靶向抑制劑，它是一種可選擇性且不可逆地針對KRAS p.G12C的小分子靶向藥物15。CodeBreaK 100研究結(jié)果顯示，Sotorasib治療經(jīng)治的KRAS p.G12C突變的NSCLC患者，ORR為37.1%，PFS為6.8個月16。本次ASCO期間報道了ORR的亞組分析結(jié)果，其中未接受過免疫治療的患者，使用KRAS抑制劑獲益更好，ORR可達45.5%；KRAS和TP53共突變的肺癌患者，ORR為39.3%；KRAS和STK11共突變的肺癌患者，ORR為40%；KRAS和KEAP1共突變的肺癌患者，ORR為20%。 HER-2 HER2基因20外顯子插入突變（HER2 20ins）在NSCLC的發(fā)生率為1%-2%16。IFCT-1703 R2D2多中心、非隨機的II期臨床試驗納入了結(jié)果表明，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗＋多西他賽治療HER2突變的NSCLC的ORR為29%，mPFS為6.8個月，mOS為17. 6個月，同時3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為64. 4%。 另外還報道了38例接受T-DM1治療的HER2突變的NSCLC患者，ORR為50%（95%CI 31-69%），PFS為5個月，中位OS尚未達到。42例接受DS-8201治療的經(jīng)治HER2突變的NSCLC患者，ORR為62%（95%CI 46-76%），PFS可達14個月，中位OS尚未達到。對于HER2突變的NSCLC患者，化療仍然是標準的一線治療方案，但疾病進展后可考慮使用T-DM1或者DS-8201來控制病情17。 近年來，隨著基因檢測技術(shù)的不斷進步與完善，基因靶向治療在惡性腫瘤的治療方面發(fā)揮越來遠大的作用，尤其在肺癌的靶向治療上，可以說是突飛猛進。2021年ASCO會議期間肺癌在靶向治療方面又取得了較大進展，特別是在NSCLC的靶向治療上，尤其是少見靶點開發(fā)出新的有效的靶向藥物。本文分別從不同靶點出發(fā)分析總結(jié)了大會期間部分在臨床上的對肺癌的診療有指導(dǎo)意義的最新研究結(jié)果或藥物。相信隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，會開發(fā)出更多更有效的靶向藥物造福肺癌患者，真正是晚期肺癌變成慢性病。2021年10月23日966
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 在剛剛閉幕的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會（9月16日-9月21日）上，中國原研的第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伏美替尼（以下簡稱“伏美替尼")治療EGFR20外顯子插入 （ex20 ins）突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的Ib期臨床研究（FAVOUR） 公布了一線治療隊列的結(jié)果（摘要#1325）。 FAVOUR 研究設(shè)計該結(jié)果顯示，接受每日240mg伏美替尼一線治療的10例患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤靶病灶縮小，中位縮瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）為100%；其中6例患者的腫瘤達到了客觀緩解標準，確認的客觀緩解率（ORR）為60%。 FAVOUR研究療效結(jié)果：所有患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤靶病灶縮小在安全性方面，9例入組患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的治療相關(guān)的不良反應(yīng)為腹瀉; 1例因為腹瀉中斷治療6天，隨后繼續(xù)每日240mg伏美替尼治療；但在該隊列中尚未觀察到3級或3級以上的不良反應(yīng)。 雖然FAVOUR研究的樣本量較小，但三倍常規(guī)劑量的伏美替尼治療（中位藥物暴露時間4.1【2.7-5.4】月）沒有帶來一例≥3級不良反應(yīng)，總體提示伏美替尼是一種安全性不錯的第三代EGFR-TKI。這為其用于罕見和少見EGFR突變NSCLC、肺癌腦轉(zhuǎn)移NSCLC以及術(shù)后輔助治療帶來了廣闊的臨床應(yīng)用空間。 2020年世界肺癌大會（WCLC）公布的伏美替尼的IIa期臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日服用160mg劑量的伏美替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)有效率為84.6%，而80mg治療的有效率為60%；而且相比于每日服用80mg，每日服用160mg并未明顯增加嚴重不良反應(yīng)。 WCLC公布的不同劑量組CNS轉(zhuǎn)移患者療效結(jié)果（數(shù)據(jù)截止日期：2020-01-29） 在EGFR突變的晚期NSCLC逐漸成為慢性病的時代背景下，靶向治療將面臨哪些挑戰(zhàn)？除了ORR、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）這些藥物療效評估指標, 還有哪些指標的臨床意義將愈發(fā)凸顯？ 讓肺癌成為慢性病，三代EGFR-TKI的長期安全性有多重要？ 近日，本平臺采訪了FAVOUR研究的牽頭人，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸科韓寶惠教授，并就這些問題進行了深入的溝通。 隨著針對EGFR/ALK驅(qū)動基因靶點藥物的不斷迭代更新，EGFR/ALK突變陽性晚期NSCLC患者的生存期越來越長。在此背景下，治療仍面臨哪些挑戰(zhàn)？韓寶惠教授：自2005年第一個EGFR-TKI類藥物在國內(nèi)獲批治療晚期NSCLC以來的16年間， 第一代、第二代和第三代的針對EGFR靶點的靶向治療藥物相比含鉑化療顯著提升無疾病進展生存期，把晚期肺癌變成慢性病已經(jīng)在部分患者中成為現(xiàn)實。雖然靶向治療尚不能徹底清除腫瘤，根治晚期肺癌，但他們讓部分肺癌患者可以帶瘤生存。但是在把肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘倪^程中，需要克服的最大的障礙就是癌細胞向重要臟器的轉(zhuǎn)移。 在重要臟器轉(zhuǎn)移中，首當其沖的應(yīng)該是腦轉(zhuǎn)移，因為接近半數(shù)的Ⅳ期晚期NSCLC會出現(xiàn)不同程度或者是不同表現(xiàn)形式的腦轉(zhuǎn)移，而這種腦轉(zhuǎn)移最終會構(gòu)成對患者最大的生存威脅。 治療肺癌CNS轉(zhuǎn)移是否往往需要增加藥物劑量？韓寶惠教授：相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血腦屏障，入腦更好；但是在臨床實踐中，治療腦轉(zhuǎn)移或者腦膜轉(zhuǎn)移就像治療EGFR罕見或少見突變一樣，往往需要增加藥物的劑量，以確保在腦脊液和腦部有足夠的藥物濃度。但是能否增加劑量就和藥物的安全性和耐受性有密切的關(guān)聯(lián)。 抗腫瘤藥物的劑量強度與其降低腫瘤負荷，實現(xiàn)腫瘤降期成正相關(guān)性。也就是說在一定限度內(nèi)，提高藥物劑量可加強殺傷腫瘤或者減輕腫瘤負荷的能效。 化療藥物的治療窗比較窄，因為它有一個劑量限制性毒性；而靶向治療藥物的治療窗則較寬，這就為我們克服耐藥，克服特殊臟器的轉(zhuǎn)移問題奠定了一個安全的基礎(chǔ)。 但要增加藥物劑量，我們最大的擔(dān)憂就是高劑量帶來的安全隱患。這種安全隱患包括了臟器的毒性，比如肝功能衰竭，嚴重的腹瀉和間質(zhì)性肺炎。 如果提高劑量帶來的治療效應(yīng)遠大于它的毒性，尤其是如果我們提高至兩倍劑量，甚至是三倍劑量，而藥物安全性數(shù)據(jù)和推薦劑量相差不多，我覺得對于肺癌腦轉(zhuǎn)移，以及罕見或少見EGFR突變NSCLC，將是一種非常好的治療策略。 在FAVOUR研究中， 使用三倍常規(guī)劑量(240mg)伏美替尼并未帶來嚴重不良反應(yīng)。為什么選擇了這個劑量？韓寶惠教授：在伏美替尼I 期劑量遞增試驗中，其劑量從 20 mg/d 遞增至 240 mg/d 未觀察到劑量限制性毒性，未獲得最大耐受劑量。 I期劑量遞增試驗和I-II期劑量擴展試驗的130例患者中，18例患者接受240mg/d治療，≥3級不良事件/治療相關(guān)不良事件較80mg/d患者組未見升高，表現(xiàn)出良好的安全性。 FAVOUR研究的初步結(jié)果顯示，240mg伏美替尼治療仍然有比較好的一個安全記錄，除了腹瀉增加的相對多一點外，對肝臟毒性、以及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率并沒有明顯提高。 為什么伏美替尼劑量安全窗口可以這么寬？韓寶惠教授：伏美替尼創(chuàng)新性引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，使其原型藥物及主要代謝產(chǎn)物均有抗腫瘤活性高活性，而且兩者的抑瘤作用都具有高度的選擇性。 其實，其它三代EGFR-TKI對EGFR突變靶點的選擇特異性也很強，但是進入人體后的代謝產(chǎn)物卻失去了高度選擇性，對EGFR敏感突變和EGFR野生型都能產(chǎn)生抑制作用，這就會導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)。 當前國內(nèi)有三個三代EGFR-TKI類藥物獲批晚期肺癌治療適應(yīng)證。在臨床實踐中，如果患者對一個藥物不耐受，是否會考慮更換使用另外一個三代EGFR-TKI藥物？韓寶惠教授：第一代、第二代以及第三代EGFR-TKI的多個藥物為我們臨床醫(yī)生提供了非常好的多種選項，為醫(yī)生更有效和安全地治療帶來了靈活性。 比如，當一個三代EGFR-TKI引起了比較嚴重的間質(zhì)性肺炎而不得不停藥時，或者患者因為嚴重腹瀉而無法耐受繼續(xù)治療時，我們完全可以選擇其它三代EGFR類藥物。 我覺得伏美替尼作為一個比較安全的、毒副反應(yīng)相對比較低的這樣一個優(yōu)秀的三代EGFR TKI的治療性藥物，完全可以在其它藥物毒性不能耐受的情況下“獨當一面”，因為它的療效和安全性都已在臨床研究和臨床實踐中得到驗證。 當前國內(nèi)已有三代EGFR-TKI靶向藥物獲批用于早中期NSCLC患者的術(shù)后輔助治療。對于術(shù)后輔助治療，靶向治療藥物的安全性是否更重要？韓寶惠教授：早中期肺癌在R0切除手術(shù)后的藥物輔助治療基本上是一種在沒有腫瘤負荷的情況下進行的干預(yù)，是一種預(yù)防性治療，所以對安全性的要求要遠高于不能手術(shù)只能接受內(nèi)科姑息治療的晚期肺癌。而且一般情況下，輔助治療的療程相對于晚期肺癌的治療療程要更長一些。 當前，雖然依據(jù)全球的大型III期臨床研究結(jié)果，我國藥品審批和監(jiān)管部門已經(jīng)批準了三代EGFR-TKI用于IB-IIIA期NSCLC患者術(shù)后輔助治療，但我覺得我們?nèi)匀恍枰贸鋈鶨GFR-TKI用于輔助治療中國人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來更好地指導(dǎo)我們的臨床實踐。因為無論是化療，靶向治療，還是目前如火如荼的免疫治療，都存在著高加索人種和其它人種，比如中國人群，在治療療效和安全性上的顯著區(qū)別。 所以，盡管針對國外做了大樣本的臨床研究，但是如果中國的樣本量不夠的話，我覺得完全有必要由我們中國的企業(yè)和中國的專家來牽頭做針對中國患者的大型的III期驗證性的臨床試驗，以了解治療中國患者的療效和安全性。 由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行院長牽頭開展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴輔助化療后的EGFR突變陽性II-IIIA期NSCLC患者輔助治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期注冊臨床研究（FORWARD）已于今年啟動，旨在比較伏美替尼與安慰劑輔助治療3年的療效和安全性。我們希望FORWARD研究能填補這片空白。 9月25日，在即將開幕的第24屆CSCO大會期間，韓寶惠教授將與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肺部疾病診療中心主任胡堅教授，以及華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科董曉榮教授共同呈現(xiàn)包括伏美替尼在內(nèi)的三代EGFR-TKI用于晚期以及早中期NSCLC的最新臨床研究進展。 參考文獻1.Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325 2.Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 32862021年09月26日3935
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張齊武主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院 呼吸科 作者：好醫(yī)友 來源：好醫(yī)友 日期：21-09-16 1.晚期NSCLC一線免疫單藥治療 Ib期KEYNOTE-001研究旨在評估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性，其中包括了NSCLC患者。 該研究初步確定了帕博利珠單抗的使用方法、劑量，探索了PD-L1表達的療效預(yù)測價值。 2019年美國臨床腫瘤學(xué)年會(ASCO)更新的KEYNOTE-001研究NSCLC隊列隨訪5年的OS結(jié)果顯示，初治患者的mOS和5年生存率分別為22.3個月和23.2%，而經(jīng)治患者的mOS和5年生存率分別為10.5個月和15.5%，從而證實了帕博利珠單抗用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC，可以帶來長期獲益。 III期KEYNOTE-024研究將帕博利珠單抗作為一線治療PD-L1 TPS≥50%且無表皮生長因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變的晚期NSCLC(包括腺癌和鱗癌)患者。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗對比含鉑化療顯著延長mPFS(10.3月 vs 6.0月，HR=0.50)并顯著改善客觀有效率(ORR)(44.8% vs 27.8%)，且免疫治療組具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。盡管化療組患者超過50%以上交叉接受帕博利珠單抗治療，帕博利珠單抗組的mOS仍顯著延長(30.0月 vs 14.2月，HR=0.63)。 基于該結(jié)果，2016年10月美國FDA 批準帕博利珠單抗用于PD-L1高表達(TPS≥50%)、EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC的一線治療。 2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會公布的KEYNOTE-024研究5年隨訪OS結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥組5年OS率是化療組的近2倍(31.9% vs 16.3%)，mOS分別為26.3個月和13.4個月(HR=0.62)，這是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，也預(yù)示著免疫治療將改善晚期NSCLC 患者整體生存狀態(tài)。 而III期KEYNOTE-042 研究納入中國人群并進一步將入組標準擴大至PD-L1 TPS≥1%，結(jié)果顯示，對于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠單抗組的mOS均顯著優(yōu)于單獨化療組，從而進一步證實了帕博利珠單抗的一線治療地位，且為PD-L1相對低表達的患者提供了一個合理的治療選擇。 基于該結(jié)果，2019年NMPA 批準帕博利珠單抗單藥適用于一線治療PD-L1 TPS≥1%、EGFR/ALK 陰性晚期NSCLC患者。 2018年JCO雜志上公布了納武單抗在經(jīng)治晚期NSCLC隊列的5年OS率達到了16%。 而在免疫單藥一線治療方面，CheckMate026研究顯示納武單抗對比標準化療在PD-L1陽性(TPS≥5%)的患者中未能延長mPFS( 4.2月 vs 5.9月，HR=1.15)和mOS(14.4月 vs 13.2月，HR=1.02)。但是，探索性分析發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負荷(TMB)亞組中納武單抗的ORR較化療明顯提高(47% vs 28%)且mPFS明顯延長(9.7月 vs 5.8月，HR=0.62)，從而首次在III期臨床研究中證實TMB對于免疫治療的預(yù)測價值。 II期BIRCH研究結(jié)果顯示出阿特珠單抗單藥一線治療晚期NSCLC具有良好的療效及安全性，而III期IMpower110研究通過采用不同的PD-L1檢測和評估方法(SP142檢測)，證實阿特珠單抗可顯著改善PD-L1高表達(TC3/IC3)且EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC初治患者的mOS(20.2月 vs 13.1月，HR=0.59)。 基于該研究，2020年5月美國FDA批準阿特珠單抗單藥用于一線治療經(jīng)FDA批準的檢測確定其腫瘤PD-L1高表達且無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中PD-L1高表達定義為腫瘤細胞PD-L1表達≥50%(TC≥50%)或腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1表達≥10%(IC≥10%)。 2.晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合化療 II期KEYNOTE-021G研究評估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純培美曲塞/卡鉑在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效，并取得了陽性結(jié)果。 III期KEYNOTE-189研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類對比單純化療治療晚期EGFR/ALK野生型非鱗狀NSCLC患者，聯(lián)合治療組的ORR(47.6% vs 18.9%)、mPFS(8.8月 vs 4.9月，HR=0.52)和12個月的生存率(69.2% vs 49.4%)均有顯著提高，且不論PD-L1表達如何均能獲益。 基于上述結(jié)果，2017年5月美國FDA批準了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑用于無EGFR/ALK突變的非鱗狀晚期NSCLC的一線治療，而2019年NMPA也批準了其一線治療適應(yīng)癥。 2019年美國ASCO更新的延長隨訪OS結(jié)果顯示，中位隨訪時間18.7個月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀察到持續(xù)的OS(22.0月 vs 10.7月，HR=0.56)和PFS獲益(9.0月 vs 4.9月，HR=0.48)。 此外，2019年世界肺癌大會(WCLC)上公布的III期CAMEL(SHR-1210-303)臨床研究，是采用我國自主研發(fā)的PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療(培美曲塞+卡鉑)對比化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗+化療組能顯著延長mPFS(11.3月 vs 8.3月，HR=0.61)，并顯著提高ORR(60.0% vs 39.1%)。 基于該研究，2020年6 月NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑作為EGFR/ALK突變陰性晚期非鱗狀NSCLC一線治療方案。 2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO )公布的RATIONALE 304研究和RATIONALE 307研究是替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC的關(guān)鍵III期臨床研究，二者均證實替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案為晚期NSCLC帶來了顯著臨床獲益。 而在肺鱗癌方面，KEYNOTE-407研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比化療一線治療晚期肺鱗癌NSCLC 患者的療效。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長mPFS(6.4月 vs 4.8月，HR=0.56)和mOS(15.9 vs 11.3月，HR=0.64)，且亞組分析提示不同PD-L1表達亞組均能從聯(lián)合化療治療中獲益。 基于該研究結(jié)果，2018年10月美國FDA和2019年11月NMPA先后批準了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC，2020年我國CSCO指南也將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類作為I級推薦(1A類證據(jù))用于無驅(qū)動基因、鱗癌NSCLC的一線治療。 此外，IMpower130研究顯示，阿特珠單抗聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)一線治療EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC患者，相比于單純化療可顯著延長患者的mPFS(7.0月 vs 5.5月，HR=0.64)。 因此，美國FDA也批準白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗用于EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療。但國內(nèi)尚未批準該適應(yīng)癥。 而另一國產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線治療非鱗狀NSCLC的III期臨床研究(ORIENT-11 ，NCT03607539)期中分析也達到預(yù)設(shè)的主要研究終點，PFS顯著延長，期待未來具體研究數(shù)據(jù)的公布。 3.晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合化療+抗血管生成治療 IMpower150研究探索了在抗血管生成靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，是否能進一步提高療效。 該研究納入1202例患者(含EGFR或ALK突變患者)，隨機分至阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇組(402例，arm A )，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(400例，arm B )及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(400例，arm C)。與arm C相比，arm B 中阿特珠單抗的加入顯著延長mPFS(8.3月 vs 6.8月，HR=0.62，P2021年09月19日869
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2020年12月28日，在最新一輪的國家醫(yī)保談判中，由正大天晴藥業(yè)集團自主研發(fā)的口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼于一眾競爭者中成功突圍，不僅非小細胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)證成功續(xù)約，其治療小細胞肺癌（SCLC，適應(yīng)證： 既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者）和軟組織肉瘤（STS，適應(yīng)證： 腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者）的相應(yīng)適應(yīng)證也被正式納入國家醫(yī)保目錄。將進一步擴展靶向治療受益人群，并服務(wù)更多腫瘤患者。 為此，本刊特邀上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授，探討安羅替尼進入醫(yī)保的實際意義，回顧安羅替尼重大研究數(shù)據(jù)并展望未來發(fā)展，邀您共賞。 安羅替尼入醫(yī)保目錄將惠及更多腫瘤患者，多瘤種探索前景值得期待。 Q、您認為本次安羅替尼治療NSCLC、SCLC、STS的三大適應(yīng)證進入醫(yī)保，對患者/臨床醫(yī)生/相關(guān)領(lǐng)域來說有怎樣的意義？韓寶惠教授：首先祝賀安羅替尼治療NSCLC、SCLC和STS的相關(guān)適應(yīng)證成功進入新一輪醫(yī)保目錄，這對廣大罹患以上疾病的腫瘤患者來說無疑是一個福音。 作為一種新型小分子多靶點雙通路酪氨酸激酶抑制劑，安羅替尼可通過抑制腫瘤新生血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。自2018年5月8日，安羅替尼獲國家藥品監(jiān)督管理局批準用于NSCLC的三線治療以來，其在兩年多的時間內(nèi)已造福了數(shù)萬肺癌患者，并贏得了臨床醫(yī)生與患者的一致認可。目前安羅替尼在NSCLC、SCLC三線治療與STS領(lǐng)域中均獲得了優(yōu)秀的療效和安全性數(shù)據(jù)，為臨床應(yīng)用帶來了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近日，醫(yī)保報銷目錄納入安羅替尼三大適應(yīng)證，更是對其臨床應(yīng)用價值的高度肯定。 希望未來，安羅替尼能夠通過治療總結(jié)，在NSCLS、SCLC與STS以外的瘤種中進一步擴寬適應(yīng)證，從而服務(wù)更多腫瘤患者。 回顧安羅替尼ALTER0303重要數(shù)據(jù)，縱觀肺癌領(lǐng)域多方案前線布局。 Q、作為ALTER0303研究的牽頭者，能否請您評價一下此項研究的價值？亞組分析結(jié)果是怎樣的？韓寶惠教授：自1972年 Judah Folkman 教授首次提出可通過阻斷腫瘤血管生成，從而在一定程度上餓死腫瘤細胞的治療構(gòu)想，到抗腫瘤血管生成治療最終由理論走向現(xiàn)實，該策略在腫瘤領(lǐng)域內(nèi)始終保持著一種巨大的生命力。 隨著時代的發(fā)展，抗血管生成靶向藥物也經(jīng)歷了更新迭代，由過去針對VEGFR的大分子單抗發(fā)展到如今靶向PDGFR、FGFR及c-Kit等的小分子多靶點治療藥物，酪氨酸激酶抑制劑已成為除大分子單抗外更為有效的靶向抗腫瘤治療策略。既往研究表明，大分子單抗單藥在晚期NSCLC患者中往往無效，但安羅替尼卻能在該部分人群的三線治療中獲得5.4個月的PFS，與對照組相比延長了近4個月，OS達到9.6個月，創(chuàng)造了國際上晚期肺癌三線治療的最高記錄！且ORR與DCR均顯著提高，其克服了過去靶向治療單藥應(yīng)用無效的弱點，是小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑在NSCLC治療中獲得的巨大突破。因此我們在ALTER0303研究中進行了多項亞組分析，以挖掘出安羅替尼更多的治療潛力與應(yīng)用空間。 對ALTER0303研究中的腦轉(zhuǎn)移患者進行分析，結(jié)果發(fā)表于The Oncologist雜志。數(shù)據(jù)顯示，在97例腦轉(zhuǎn)移患者中，安羅替尼組和安慰劑組的PFS分別為4.17個月和1.30個月，OS分別為8.57個月和4.55個月，這一獲益程度與無腦轉(zhuǎn)移的患者相似；多因素分析顯示，接受安羅替尼治療與更長的顱內(nèi)無進展生存時間有關(guān)。提示安羅替尼對腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者有潛在的治療效果。 對ALTER0303研究中不同組織類型亞組進行分析。結(jié)果顯示，無論是腺癌患者還是鱗癌患者，安羅替尼均能顯著延長PFS。提示無論患者的組織學(xué)類型如何，安羅替尼均是合適的治療選擇。 對ALTER0303研究中EGFR突變狀態(tài)亞組進行分析。結(jié)果提示，與EGFR突變陰性患者相比，安羅替尼對耐藥的EGFR突變患者（對第1代TKI耐藥者）的OS明顯改善。對于T790M突變或奧希替尼耐藥的患者，安羅替尼組的PFS比安慰劑組有更好的獲益趨勢。 除此以外，多項亞組分析也顯示了安羅替尼在前線治療耐藥或肝轉(zhuǎn)移等NSCLC人群中良好的治療效果。這也督促著研究者，應(yīng)深入探討安羅替尼的聯(lián)合治療策略及精準診療方案。 Q、能否請您分享一下目前正在z開展的安羅替尼治療NSCLC的相關(guān)臨床研究進展么？韓寶惠教授：首先，我們必須強調(diào)規(guī)范用藥與規(guī)范診療的重要性，但同時也應(yīng)鼓勵與肯定對聯(lián)合用藥方案、一線治療策略等的積極探索。事實上，國內(nèi)目前已開展了多項與安羅替尼相關(guān)的臨床研究，且多數(shù)具有較高深入探索價值和未來發(fā)展前景。 安羅替尼聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心III期臨床研究。該研究共有61家中心加入，截至今年10月底，研究已完成入組，目前正在進行數(shù)據(jù)梳理與最終的統(tǒng)計隨訪工作。 安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼一線治療NSCLC的探索性研究（IIT研究）。該研究初步結(jié)果令人滿意，數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼單臂入組的60例患者中，聯(lián)合靶向治療的ORR為90%，雖PFS結(jié)果尚未成熟，但預(yù)估的PFS率將超過20個月，顯示出了該聯(lián)合方案令人鼓舞的治療前景。 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療驅(qū)動基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期NSCLC的臨床研究。該研究初步成果首度公布于2019年世界肺癌大會（WCLC）口頭報告專場，同時最終隨訪結(jié)果也將在第21屆WCLC上公布。數(shù)據(jù)顯示，該研究的ORR高達71.4%，12個月PFS率為72%，保守估計其PFS將超過12個月。這是到目前為止，在非化療手段治療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者中得到ORR和PFS率最高的組合方案。因此該研究在公布數(shù)據(jù)的同時也獲得了同步在線發(fā)表的殊榮。雖然入組樣本量不大，卻取得了非常好的結(jié)果，非常不易。 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗對比化療一線治療驅(qū)動基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期NSCLC的全國多中心Ⅲ期臨床研究。該研究目前已入組了數(shù)十例患者，預(yù)計明年將獲得初步數(shù)據(jù)。我們也期望，去化療方案能夠為不適宜或不愿行化療的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者提供一個可與化療相媲美，甚至超越化療的聯(lián)合治療方案，這對于臨床醫(yī)生和患者來說意義重大。 安羅替尼聯(lián)合第三代奧西替尼治療NSCLC的臨床研究（IIT研究）。該研究設(shè)計對NSCLC患者具有較好的普適性，而其能否為發(fā)病情況更為復(fù)雜的，如腦轉(zhuǎn)移、腫瘤負荷較大或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的患者帶來實際獲益，請期待我們的后續(xù)研究進展。 聯(lián)合策略一線推進，優(yōu)選靶向藥物安羅替尼未來可期。 Q、 您對未來安羅替尼在NSCLC/SCLC/STS中的上市后適應(yīng)證擴展有怎樣的期待？韓寶惠教授：2018年5月8日，安羅替尼首個適應(yīng)證即NSCLC的三線治療獲批，SCLC與STS領(lǐng)域的相關(guān)適應(yīng)證批準也緊隨其后。中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會、中華醫(yī)學(xué)會、中國臨床腫瘤學(xué)會等對此高度肯定，在2019年到2020年間相繼更新指南推薦，使得安羅替尼成為國內(nèi)指南中為數(shù)不多的NSCLC三線治療推薦，同時也是國際上少有的三線標準治療方案。因此目前，安羅替尼在NSCLC后線治療中的地位毋庸置疑。但在真實世界中，后線治療的患者相對有限，因此在該瘤種中探索前線治療策略勢在必行。 近年來，肺癌領(lǐng)域治療方案層出不窮，免疫治療的加入在帶來挑戰(zhàn)的同時也帶來了新的機遇。作為一種優(yōu)秀的肺癌三線治療藥物，安羅替尼未來如何與化療、靶向和免疫治療等多種策略聯(lián)合，以發(fā)揮擁有巨大潛力的協(xié)同抗腫瘤機制，將有望為肺癌領(lǐng)域帶來新格局。結(jié)合當下研究進展來看，安羅替尼聯(lián)合方案治療SCLC已展現(xiàn)了可喜的發(fā)展趨勢，以安羅替尼聯(lián)合依托泊苷+順鉑的小樣本量研究為例，方案初步療效甚至超越化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的治療數(shù)據(jù)。而在NSCLC領(lǐng)域，聯(lián)合治療一線探索仍是重點方向，期待現(xiàn)在正在進行的研究成果能將安羅替尼推向前線標準治療。另外，軟組織肉瘤實為難治型，因此在獲批適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，如何將安羅替尼與多種治療手段結(jié)合，以進一步提高單藥療效、減少毒副作用，這是研究者需要在未來解答的問題。 我們期待相關(guān)領(lǐng)域研究數(shù)據(jù)能夠進一步鞏固并豐富安羅替尼作為抗血管靶向藥物排頭兵領(lǐng)頭羊的治療證據(jù)，為腫瘤患者帶來更多利好消息2021年09月18日1562
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莊偉濤醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胸外科 2021年，發(fā)表在著名的《胸部腫瘤雜志（Journal of Thoracic Oncology）》的全球大數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，參與數(shù)據(jù)統(tǒng)計的43個國家中，有 26 個國家的女性肺癌發(fā)病率在1978 年至2012年間呈顯著上升趨勢，而19個國家的男性肺癌發(fā)病率呈下降趨勢[1]。中國占全球新診斷肺癌病例的 36% 和肺癌相關(guān)死亡人數(shù)的 40%，加強肺癌的防治和研究工作刻不容緩。 吸煙是肺癌公認的最重要的危險因素之一。但是，在中國，至少有一半以上的女性一生中從未吸煙，81.65%的女性肺癌病例可歸因于吸煙以外的危險因素[2]。根據(jù)中國第三次全國死亡登記和癌癥登記數(shù)據(jù)，11.10%的女性肺癌病例和死亡是由被動吸煙（二手煙）所導(dǎo)致，7.04%歸因于職業(yè)致癌物暴露，12.60%歸因于水果攝入不足，58.89%歸因于其他致癌因素，其中家族史是一個非常重要的作用因素。有多個研究已報道了肺癌的家族聚集現(xiàn)象，但對于不吸煙女性，肺癌家族史到底會不會導(dǎo)致她們的肺癌發(fā)病率升高，是研究者們一直想探究的問題。 2021年7月，赫捷院士發(fā)表在《國家癌癥中心雜志（Journal of the National Cancer Center）》的多中心前瞻性隊列研究[3]，用54萬人的大數(shù)據(jù)回答了這個問題。該研究的主要目的是： 1）調(diào)查不吸煙女性的癌癥家族史與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，同時綜合個體特征和生活方式進行分析； 2）驗證肺癌家族史是否與個體肺癌的早發(fā)有關(guān)。 納入該研究的人群為40-74歲的不吸煙女性（共547 218名），中位隨訪3.9年后，有1620名女性確診肺癌，占總?cè)藬?shù)的0.3%。數(shù)據(jù)分析顯示，有一級親屬（包括父母、子女和兄弟姐妹）肺癌家族史者，罹患肺癌的風(fēng)險是無家族史女性的1.5倍（HR：1.50，95%CI：1.29-1.75，P2021年08月01日989
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