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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 在2021年中國臨床腫瘤學(xué)年度進展研討會（BOC）暨Best of ASCO? 2021 China會議上，來自華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院的褚倩教授匯報了2020年中國肺癌年度十大重磅研究進展，其中主要進展3項，值得關(guān)注進展7項。這些臨床研究根無論是論文影響力，還是被納入指南，改變臨床實踐方面都看點十足。中國肺癌研究進入百花齊放春滿園的時代，不僅體現(xiàn)在新藥物，新策略，同時中國原創(chuàng)研究開始改寫新指南！ 三大主要進展突破肺癌新高度，改寫臨床實踐！ 1. ADAURA研究：早中期NSCLC的重大突破，改變國際肺癌臨床指南！ 廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊牽頭開展的 ADAURA 研究于2020年9月份在《新英格蘭》（IF：74.699）雜志發(fā)表后，受到了廣泛關(guān)注。ADAURA研究延長了IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC患者的DFS。奧希替尼是第一個在IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC的國際多中心臨床研究中達到顯著統(tǒng)計學(xué)差異和臨床DFS顯著獲益的靶向藥物。 基于這樣顯著的成績，美國NCCN 非小細胞肺癌指南2021年第2版開始便將奧希替尼正式納入，推薦作為ⅠB～ⅢA期接受完全性手術(shù)切除EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，這是一項寫入指南，改變臨床實踐的里程碑式研究。同時奧希替尼也已經(jīng)被FDA和NMPA批準用于EGFR突變NSCLC手術(shù)后輔助治療。該研究意義在于首次驗證了EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療能夠顯著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，隨著ADAURA研究的成功，全球?qū)㈤_啟EGFR-TKI輔助治療的全新時代，改變治療格局。 2. 吡咯替尼填補HER-2突變的NSCLC患者的治療空白 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開展的吡咯替尼二線及以上治療 HER2 突變晚期 NSCLC 的單臂Ⅱ期研究結(jié)果發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《JCO》（《臨床腫瘤學(xué)雜志》）（IF: 32.956）上，這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。該研究共納入60例至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期NSCLC患者。吡咯替尼整體ORR為30%，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.4個月，值得注意的是，吡咯替尼6.9個月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。吡咯替尼的研究一句話總結(jié)：原創(chuàng)新藥，罕見類型，未來可期！ 3. 全球首個CRISPR–Cas9治療肺癌的臨床研究 CRISPR–Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和當(dāng)今科學(xué)領(lǐng)域最熱門話題，在實體瘤患者中采用基因編輯技術(shù)針對 T細胞編輯，然后在回輸?shù)襟w內(nèi)，這是很多做細胞治療的學(xué)者孜孜不倦潛心研究的方向。四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授團隊實現(xiàn)了世界上第一項使用CRISPR-Cas9 對T細胞的PD-1基因加以改裝，然后再回輸治療進展期 NSCLC 的I期人體試驗，該研究發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（IF: 36.13）上。 共納入22例多線治療失敗的晚期 NSCLC 患者，使用電穿孔技術(shù)將 Cas9 轉(zhuǎn)染入 T 細胞中制備 PD-1 編輯 T 細胞。結(jié)果顯示，17 例患者獲得了足夠的編輯 T 細胞，其中 12 例接受治療。所有 TRAE 均為 1～2 級，中位靶外突變頻率為 0.05%，因此 CRISPR-Cas9 編輯 T 細胞安全性良好。輸注后患者外周血中可檢測到編輯 T 細胞。所有患者的中位 PFS 為 7.7 周，中位 OS 為 42.6 周。該研究具有重要意義在于開創(chuàng)性探索全球首個使用CRISPR/Cas9技術(shù)治療肺癌的臨床研究，為全球的學(xué)者開發(fā)基于Crispr基因編輯T細胞療法開創(chuàng)了里程碑式的起點。 七項值得關(guān)注的肺癌研究，再現(xiàn)中國原創(chuàng)，不輸國際！ 1. ORIENT-11研究：信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療，為非鱗NSCLC提供新選擇！ 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭開展的ORIENT-11研究，是一項評估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機、雙盲、3期對照臨床研究。也是首個國內(nèi)免疫聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌的雙盲隨機對照Ⅲ期研究。除了榮登2020WCLC大會，同時也被JTO（IF: 13.357）雜志在線發(fā)表。 該研究共納入397例先前未接受過治療的患者，以2：1隨機分配，患者中位PFS達到了8.9個月，相較安慰劑組PFS（5.0個月）延長了將近4個月，腫瘤進展風(fēng)險大約下降了52%（HR 0.482）?；诖耍?021年2月3日，信迪利單抗正式獲得NMPA批準，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC的一線治療。該研究方案為一線治療驅(qū)動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC治療提供了全新選擇，使得更多患者獲益。 2.Camel研究：全國首個獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究！ 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開展的CameL研究是一項評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對比化療一線治療驅(qū)動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的隨機、開放、多中心、III期臨床試驗。共納入412例EGFR/ALK陰性未經(jīng)治療的非鱗NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組ORR達60.5%，顯著高于對照組的38.6%（P＜0.0001）,中位PFS達11.3個月，較對照組的8.3個月同樣顯著延長（P=0.0001），中位OS達27.9個月，比對照組的20.5個月，顯著延長了7.4個月（P=0.0117）。該研究在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）期刊在線發(fā)表。2020年6月19日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌患者，至此Camel研究是全國首個獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究！ 3.恩莎替尼：國產(chǎn)ALK-TKI療效不遜進口TKI，開啟ALK二線治療新格局！ 廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭發(fā)起的一項Ⅱ期單臂多中心EXALT研究于2019年10月16日在線發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）。該研究共納入162例克唑替尼治療耐藥后的晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者。結(jié)果顯示，總體人群IRC-ORR為52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）為93%（95%CI，88-97）。研究者評估的中位PFS為9.6個月（95%CI，7.4-11.6）。顱內(nèi)療效：40例腦轉(zhuǎn)移基線可測量的患者中，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為70%（28/40），顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為98%（39/40）， 依據(jù)如此亮眼的研究結(jié)果，我國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一款新型口服第二代ALK-TKI恩沙替尼于2020年11月23日獲NMPA批準用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，開啟了ALK二線治療全新格局。 4.免疫新三聯(lián)模式：原位大分割放療+遠端低劑量放療+免疫治療 2020年5月15日，四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授團隊在放射腫瘤治療領(lǐng)域頂級期刊紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology（IF: 5.859）上，發(fā)表了低劑量放射治療及大分割放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機制的研究。在本研究中，盧鈾教授團隊首次提出了免疫三聯(lián)新模式：原位腫瘤大分割放療+遠位腫瘤低劑量放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑。 LDRT對于免疫的促進作用既往研究報道的比較多。針對原位腫瘤進行傳統(tǒng)的LDRT放射治療，對遠處的腫瘤病灶采用低劑量放療，目的就在于，LDRT高劑量放療用于殺滅腫瘤細胞，釋放腫瘤特異性抗原，而遠位低劑量放療會促進腫瘤特異性T細胞向遠位腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣兩者的結(jié)合，會讓CD8+T細胞充分動員起來，與PD-1單抗一起結(jié)合，從而在體內(nèi)發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。 9例接受LDRT+HFRT+免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者（多為2線或以上治療失敗的患者）。結(jié)果顯示3例患者最佳療效達到PR，2例患者為SD；中位PFS達到3.7個月，中位OS尚未達到。平均放療劑量僅為4.9Gy（2-8Gy）。治療后，2/3的患者觀察到LDRT病灶體積縮小，且平均縮小體積為28%。此項研究開拓了放射治療聯(lián)合免疫治療的新策略，提示低劑量放射治療具有潛在的重要臨床應(yīng)用價值。 5. EGFR-TKI耐藥后，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼治療MET拷貝數(shù)擴增的NSCLC，具有里程碑式意義！ 2020年5月29日，《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）在線發(fā)表了由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授領(lǐng)銜的Tepotinib聯(lián)合吉非替尼用于經(jīng)EGFR TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥并表現(xiàn)為MET過表達或MET擴增的EGFR突變陽性NSCLC（INSIGHT）Ib/II期研究結(jié)果。該研究目前唯一在復(fù)發(fā)性EGFR突變伴MET過表達（IHC 3+）或MET擴增的NSCLC中評估Tepotinib+吉非替尼的療效的研究。 在總體人群中，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組（n=31）的中位PFS為4.9個月，化療組（n=24）為4.4個月（HR=0.67）；兩組的中位OS分別為17.3個月和18.7個月（HR=0.69，）。 MET擴增（拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n=19），Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組的中位PFS分別為16.6個月和4.2個月（HR=0.13），中位OS分別為37.3個月和13.1個月（HR=0.08）。 MET過表達組（IHC 3+）中位PFS為8.3個月vs. 4.4個月，中位OS為37.3個月 vs. 17.9個月；該研究證實對于EGFR-TKI耐藥后MET拷貝數(shù)擴增的病人而言，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼取得非常好的療效。 6.信迪利單抗：第一個在新輔助治療領(lǐng)域取得靚麗結(jié)果的國產(chǎn)PD-1！ 信迪利單抗作為中國本土研發(fā)的PD1單抗，第一個在新輔助治療領(lǐng)域開展了單臂、單中心、前瞻性IB期臨床研究，納入IA-IIIB期NSCLC患者，2周期信迪利單抗新輔助治療后接受外科手術(shù)治療。結(jié)果顯示，信迪利單抗新輔助治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為52.5%，其中3-4級不良事件的發(fā)生率為10.0%。整體的ORR為20.0%，MPR為40.5%；該研究結(jié)果與與國外相關(guān)臨床研究療效不相上下，研究發(fā)表在JTO（J Thorac Oncol；IF：13.357）期刊上。作為國內(nèi)首個在肺癌新輔助免疫治療領(lǐng)域的研究，代表著國產(chǎn)PD-1在肺癌新輔助治療領(lǐng)域走在了國際前沿。 7.厄洛替尼聯(lián)合放療創(chuàng)造2.7倍PFS，為EGFR陽性III期不可切的NSCLC患者提出更優(yōu)方案！ 最后一項值得關(guān)注的進展來自山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士團隊，對于傳統(tǒng)的III期不可切除的EGFR陽性NSCLC患者開展了前瞻性多中心II期隨機對照研究RECEL研究，旨在對比厄洛替尼聯(lián)合同步放療與標準的同步放化療用于EGFR突變的局部晚期NSCLC的療效。厄洛替尼聯(lián)合放療組相比于對照組PFS明顯延長（24.5個月 vs. 9.0個月，P2021年07月21日
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 1. ADAURA研究：早中期NSCLC的重大突破，改變國際肺癌臨床指南。 國內(nèi)研究開展的 ADAURA 研究于2020年9月份在《新英格蘭》（IF：74.699）雜志發(fā)表后，受到了廣泛關(guān)注。ADAURA研究延長了IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC患者的DFS。奧希替尼是第一個在IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC的國際多中心臨床研究中達到顯著統(tǒng)計學(xué)差異和臨床DFS顯著獲益的靶向藥物。 基于這樣顯著的成績，美國NCCN 非小細胞肺癌指南2021年第2版開始便將奧希替尼正式納入，推薦作為ⅠB～ⅢA期接受完全性手術(shù)切除EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，這是一項寫入指南，改變臨床實踐的里程碑式研究。同時奧希替尼也已經(jīng)被FDA和NMPA批準用于EGFR突變NSCLC手術(shù)后輔助治療。該研究意義在于首次驗證了EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療能夠顯著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，隨著ADAURA研究的成功，全球?qū)㈤_啟EGFR-TKI輔助治療的全新時代，改變治療格局。 2. 吡咯替尼填補HER-2突變的NSCLC患者的治療空白 國內(nèi)研究開展的吡咯替尼二線及以上治療 HER2 突變晚期 NSCLC 的單臂Ⅱ期研究結(jié)果發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《JCO》（《臨床腫瘤學(xué)雜志》）（IF: 32.956）上，這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。該研究共納入60例至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期NSCLC患者。吡咯替尼整體ORR為30%，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.4個月，值得注意的是，吡咯替尼6.9個月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。吡咯替尼的研究屬于原創(chuàng)新藥治療罕見類型的研究。 3. 全球首個CRISPR–Cas9治療肺癌的臨床研究 CRISPR–Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和當(dāng)今科學(xué)領(lǐng)域最熱門話題，在實體瘤患者中采用基因編輯技術(shù)針對 T細胞編輯，然后在回輸?shù)襟w內(nèi)，這是很多做細胞治療的學(xué)者孜孜不倦潛心研究的方向。國內(nèi)研究實現(xiàn)了世界上第一項使用CRISPR-Cas9 對T細胞的PD-1基因加以改裝，然后再回輸治療進展期 NSCLC 的I期人體試驗，該研究發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（IF: 36.13）上。共納入22例多線治療失敗的晚期 NSCLC 患者，使用電穿孔技術(shù)將 Cas9 轉(zhuǎn)染入 T 細胞中制備 PD-1 編輯 T 細胞。結(jié)果顯示，17 例患者獲得了足夠的編輯 T 細胞，其中 12 例接受治療。所有 TRAE 均為 1～2 級，中位靶外突變頻率為 0.05%，因此 CRISPR-Cas9 編輯 T 細胞安全性良好。輸注后患者外周血中可檢測到編輯 T 細胞。所有患者的中位 PFS 為 7.7 周，中位 OS 為 42.6 周。該研究具有重要意義在于開創(chuàng)性探索全球首個使用CRISPR/Cas9技術(shù)治療肺癌的臨床研究，為全球的學(xué)者開發(fā)基于Crispr基因編輯T細胞療法開創(chuàng)了里程碑式的起點。 4. ORIENT-11研究：信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療，為非鱗NSCLC提供新選擇。 國內(nèi)研究開展的ORIENT-11研究，是一項評估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機、雙盲、3期對照臨床研究。也是首個國內(nèi)免疫聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌的雙盲隨機對照Ⅲ期研究。除了榮登2020WCLC大會，同時也被JTO（IF: 13.357）雜志在線發(fā)表。該研究共納入397例先前未接受過治療的患者，以2：1隨機分配，患者中位PFS達到了8.9個月，相較安慰劑組PFS（5.0個月）延長了將近4個月，腫瘤進展風(fēng)險大約下降了52%（HR 0.482）。基于此，2021年2月3日，信迪利單抗正式獲得NMPA批準，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC的一線治療。該研究方案為一線治療驅(qū)動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC治療提供了全新選擇，使得更多患者獲益。 5.Camel研究：全國首個獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究。 國內(nèi)研究開展的CameL研究是一項評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對比化療一線治療驅(qū)動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的隨機、開放、多中心、III期臨床試驗。共納入412例EGFR/ALK陰性未經(jīng)治療的非鱗NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組ORR達60.5%，顯著高于對照組的38.6%（P＜0.0001）,中位PFS達11.3個月，較對照組的8.3個月同樣顯著延長（P=0.0001），中位OS達27.9個月，比對照組的20.5個月，顯著延長了7.4個月（P=0.0117）。該研究在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）期刊在線發(fā)表。2020年6月19日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌患者，至此Camel研究是全國首個獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究。 6.恩莎替尼：國產(chǎn)ALK-TKI療效不遜進口TKI，開啟ALK二線治療新格局。 國內(nèi)研究發(fā)起的一項Ⅱ期單臂多中心EXALT研究于2019年10月16日在線發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）。該研究共納入162例克唑替尼治療耐藥后的晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者。結(jié)果顯示，總體人群IRC-ORR為52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）為93%（95%CI，88-97）。研究者評估的中位PFS為9.6個月（95%CI，7.4-11.6）。顱內(nèi)療效：40例腦轉(zhuǎn)移基線可測量的患者中，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為70%（28/40），顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為98%（39/40）， 依據(jù)如此研究結(jié)果，我國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一款新型口服第二代ALK-TKI恩沙替尼于2020年11月23日獲NMPA批準用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，開啟了ALK二線治療全新格局。 7.免疫新三聯(lián)模式：原位大分割放療+遠端低劑量放療+免疫治療 2020年5月15日，國內(nèi)研究團隊在放射腫瘤治療領(lǐng)域頂級期刊紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology（IF: 5.859）上，發(fā)表了低劑量放射治療及大分割放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機制的研究。在本研究中，首次提出了免疫三聯(lián)新模式：原位腫瘤大分割放療+遠位腫瘤低劑量放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑。LDRT對于免疫的促進作用既往研究報道的比較多。針對原位腫瘤進行傳統(tǒng)的LDRT放射治療，對遠處的腫瘤病灶采用低劑量放療，目的就在于，LDRT高劑量放療用于殺滅腫瘤細胞，釋放腫瘤特異性抗原，而遠位低劑量放療會促進腫瘤特異性T細胞向遠位腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣兩者的結(jié)合，會讓CD8+T細胞充分動員起來，與PD-1單抗一起結(jié)合，從而在體內(nèi)發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。 9例接受LDRT+HFRT+免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者（多為2線或以上治療失敗的患者）。結(jié)果顯示3例患者最佳療效達到PR，2例患者為SD；中位PFS達到3.7個月，中位OS尚未達到。平均放療劑量僅為4.9Gy（2-8Gy）。治療后，2/3的患者觀察到LDRT病灶體積縮小，且平均縮小體積為28%。此項研究開拓了放射治療聯(lián)合免疫治療的新策略，提示低劑量放射治療具有潛在的重要臨床應(yīng)用價值。 8.EGFR-TKI耐藥后，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼治療MET拷貝數(shù)擴增的NSCLC。 2020年5月29日，《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）在線發(fā)表了由國內(nèi)研究的Tepotinib聯(lián)合吉非替尼用于經(jīng)EGFR TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥并表現(xiàn)為MET過表達或MET擴增的EGFR突變陽性NSCLC（INSIGHT）Ib/II期研究結(jié)果。該研究目前唯一在復(fù)發(fā)性EGFR突變伴MET過表達（IHC 3+）或MET擴增的NSCLC中評估Tepotinib+吉非替尼的療效的研究。 在總體人群中，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組（n=31）的中位PFS為4.9個月，化療組（n=24）為4.4個月（HR=0.67）；兩組的中位OS分別為17.3個月和18.7個月（HR=0.69，）。 MET擴增（拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n=19），Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組的中位PFS分別為16.6個月和4.2個月（HR=0.13），中位OS分別為37.3個月和13.1個月（HR=0.08）。 MET過表達組（IHC 3+）中位PFS為8.3個月vs. 4.4個月，中位OS為37.3個月 vs. 17.9個月；該研究證實對于EGFR-TKI耐藥后MET拷貝數(shù)擴增的病人而言，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼取得非常好的療效。 9.信迪利單抗：第一個在新輔助治療領(lǐng)域取得研究結(jié)果的國產(chǎn)PD-1。 信迪利單抗作為中國本土研發(fā)的PD1單抗，第一個在新輔助治療領(lǐng)域開展了單臂、單中心、前瞻性IB期臨床研究，納入IA-IIIB期NSCLC患者，2周期信迪利單抗新輔助治療后接受外科手術(shù)治療。結(jié)果顯示，信迪利單抗新輔助治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為52.5%，其中3-4級不良事件的發(fā)生率為10.0%。整體的ORR為20.0%，MPR為40.5%；該研究結(jié)果與與國外相關(guān)臨床研究療效不相上下，研究發(fā)表在JTO（J Thorac Oncol；IF：13.357）期刊上。作為國內(nèi)首個在肺癌新輔助免疫治療領(lǐng)域的研究，代表著國產(chǎn)PD-1在肺癌新輔助治療領(lǐng)域走在了國際前沿。 10、厄洛替尼聯(lián)合放療創(chuàng)造2.7倍PFS，為EGFR陽性III期不可切的NSCLC患者提出更優(yōu)方案！ 國內(nèi)研究對于傳統(tǒng)的III期不可切除的EGFR陽性NSCLC患者開展了前瞻性多中心II期隨機對照研究RECEL研究，旨在對比厄洛替尼聯(lián)合同步放療與標準的同步放化療用于EGFR突變的局部晚期NSCLC的療效。厄洛替尼聯(lián)合放療組相比于對照組PFS明顯延長（24.5個月 vs. 9.0個月，P2021年07月21日12013
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姚珂副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-重慶 線上診療科 肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別為57.26／10萬人和45.87／10萬人，是第二位惡性腫瘤的近2倍，在初診確診的患者中約30％為可切除的早中期NSCLC。 目前對其治療和管理，尤其是術(shù)后分子檢測、輔助治療及隨訪均欠規(guī)范且存在諸多爭議。在此背景下，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組及中國胸部腫瘤研究協(xié)作組組織專家，在充分吸收全球最新臨床研究成果，參考國際指南和中國國情，針對I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后患者，對診斷、分子檢測、輔助治療及術(shù)后管理等問題進行規(guī)納總結(jié)，以規(guī)范NSCLC患者的術(shù)后輔助治療方法，達到降低復(fù)發(fā)率、延長生存時間和提高生活質(zhì)量的目的。 指南、證據(jù)級別 1類：水平高，來源于嚴謹?shù)乃C萃分析、大型隨機對照臨床研究； 2類：水平稍低，來源于一般質(zhì)量的薈萃分析、小型隨機對照臨床研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例－對照研究； 3類：水平低，來源于非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點。 推薦級別 一致推薦：投票討論100％專家完全達成一共識； 推薦：投票討論75％～99％專家達成共識； 存在分歧但推薦：投票討論50％～74％專家達成共識，少數(shù)專家存在分岐； 不推薦：投票討論＜50％一致，不做推薦。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后診斷及檢測 一致推薦： 1、良好的手術(shù)切除標本病理診斷應(yīng)包括：腫瘤部位、組織學(xué)亞型、分化程度、累及范圍、切緣及必要的特殊染色、免疫組化結(jié)果或分子病理檢測結(jié)果，并且其描述和結(jié)論應(yīng)滿足臨床分期的需要，建議提供pTNM分期（采用IASLC／UICC第八版標準）； 2、需要做術(shù)后輔助治療的NSCLC患者，術(shù)后病理標本常規(guī)進行組織學(xué)診斷時，建議同步進行EGFR基因突變檢測；檢測范圍應(yīng)涵蓋EGFR18、19、20、21號外顯子，以包括其主要的突變類型19號外顯子缺失突變（19del）、21號外顯子點突變（L858R，L861Q）、18號外顯子點突變（G719X）及20號外顯子插入突變（20ins）和點突變（T790M，S768I）。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療手段概述 一、輔助化療 一致推薦：1、輔助化療前需綜合評估輔助化療的收益和風(fēng)險；2、以下患者不宜采用輔助化療：體力狀態(tài)較差（ECOG評分＞2或kPS評分＜60）、嚴重肝腎功能異常（實驗室指標超過正常值2倍）、存在嚴重合并癥、活動性感染、持續(xù)性發(fā)熱、嚴重出血傾向、造血功能異常（血紅蛋白＜80g／L，中性粒細胞＜1.5×109／L、血小板＜100×109／L）的NSCLC患者；3、輔助化療的方案采用以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案；4、待患者術(shù)后體能狀況基本恢復(fù)正常，可開始輔助化療，一般在術(shù)后4～6周開始，建議最晚不超過手術(shù)后3個月；5、術(shù)后輔助化療常規(guī)推薦4周期，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應(yīng)。 二、輔助靶向治療 一致推薦：1、EGFR－TkI（奧西替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奧西替尼）輔助治療可延長EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的DFS，特別是奧西替尼可顯著降低遠處復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，可作為ⅠI－ⅠIlA期EGFR突變陽性NSCLC患者術(shù)后標準治療方案；2、醫(yī)生根據(jù)患者術(shù)后體能狀況恢復(fù)情況決定啟動EGFR－TkI輔助治療的時間，最晚不超過10周；3、對于接受過輔助化療的EGFR突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代EGFR－TkⅠ奧希替尼輔助治療，開始奧西替尼輔助治療的時間通常不晚于術(shù)后26周；4、術(shù)后EGFR－TkⅠ輔助治療的時間應(yīng)不少于2年。 三、輔助放療 1類證據(jù)：1、對于N0和N1 NSCLC患者，不推薦行術(shù)后輔助放療；2、對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，不推薦行輔助放療。 四、新輔助免疫治療 3類證據(jù)：EGFR突變陰性的NSCLC患者，如新輔助采用免疫檢查點抑制劑治療且有效，建議MDT討論決定輔助治療方案。 五、EGFR突變陽性的I－ⅠⅠIB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述： 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：可考慮應(yīng)用奧西替尼輔助治療（1A類證據(jù)，推薦）； 3、IⅠA、llB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）或?？颂婺幔?B類證據(jù)）輔助治療（一致推薦）； 4、IⅠⅠA、lⅠⅠB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）、埃克替尼（1B類證據(jù)）或厄洛替尼（2類證據(jù)）輔助治療，且優(yōu)先推薦奧西替尼輔助治療（一致推薦）。 六、EGFR突變陰性的I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：不推薦輔助化療（1類證據(jù)），對于其中存在高危因素的患者，推薦進行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估意見以及患者意愿，可考慮術(shù)后輔助化療（3類證據(jù)）。高危因素包括：低分化腫瘤（包括乳頭型腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內(nèi)播散等； 3、IⅠ－ⅠⅠⅠB期：推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，一致推薦）。 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后隨訪 1、一致推薦有必要進行密切隨訪； 2、對于出現(xiàn)新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者，推薦立即隨訪。2021年07月15日3707
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 PD1/PD-L1免疫治療藥物在肺癌中已經(jīng)得到廣泛使用，雖然部分病人使用后效果并不顯著，但不得不說，這種治療完全改變了傳統(tǒng)的治療模式，讓一些病人長期帶瘤生存成為可能。目前，進口及國產(chǎn)的PD1/PD-L1免疫治療藥共有8種，分別是進口O藥納武利尤單抗、進口K藥帕博利珠單抗、進口T藥阿替利珠單抗、進口I藥度伐利尤單抗。國產(chǎn)的均為PD1抑制劑，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗。雖然這8種免疫藥都可以用于肺癌，但實際上適應(yīng)癥略有不同，有的仍屬于超適應(yīng)癥使用。最近，進口PD-L1抑制劑阿替利珠單抗獲批了一項新的肺癌適應(yīng)癥。2021 年 6 月 22 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準阿替利珠單抗適應(yīng)癥為：聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于無 EGFR 突變和無 ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者的一線治療。此次獲批是基于全球多中心、開放標簽、隨機對照的 III 期對照臨床研究IMpower 132，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類（卡鉑/順鉑，APP組），對比培美曲塞+鉑類（PP組）一線治療EGFR/ALK陰性、未經(jīng)化療的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。該研究共入組 578 例患者，結(jié)果顯示，兩組中位PFS分別為7.7個月和5.2個月（HR=0.56，P＜0.0001）。兩組的中位OS分別為17.5個月和13.6個月（HR=0.86，P=0.1546），免疫聯(lián)合組在OS上有近4個月的臨床獲益。亞裔人群（包括日本人群）從阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類方案中取得獲益更加顯著。在亞裔人群中，免疫聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為10.7個月和5.3個月（HR=0.41），中位OS分別為30.2個月和21.9個月（HR=0.73）。中國隊列共納入163例患者（1例來自全球人群，162例來自中國擴展研究階段），免疫聯(lián)合組和化療組患者數(shù)分別為82例和81例。中位隨訪時間為11.7個月，免疫聯(lián)合組中位PFS為8.3個月，化療組PFS為5.8個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低27%。阿替利珠單抗在之前已經(jīng)在中國批準了肺癌的兩項適應(yīng)癥，分別是：1.聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期小細胞肺癌；2.一線單藥治療 PD-L1 高表達，且無 EGFR 或 ALK 基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。阿替利珠單抗在肺癌領(lǐng)域第三個獲批的適應(yīng)癥，為中國無敏感基因突變的肺癌患者帶來了更多選擇，畢竟肺腺癌發(fā)病率更高，具有PD-L1高表達的病人比較有限，而此次適應(yīng)癥將會惠及一大波晚期肺腺癌患者。值得一提的是，藥監(jiān)局獲批不代表醫(yī)保就可以報銷，醫(yī)保適應(yīng)癥的批準具有一定的滯后性。目前阿替利珠單抗只有小細胞肺癌可以通過醫(yī)保報銷，其他適應(yīng)癥仍需要自費使用，但有贈藥政策，年費用大概在22萬。2021年07月08日1971
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崔飛主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 肺微浸潤腺癌的術(shù)后10年復(fù)發(fā)率為0：來自于JTO 2021.4.26上線的研究。作者為日本東京國家癌癥中心胸外科Masaya Yotsukura 教授 原文：Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung 以往的多項研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺微浸潤腺癌和肺原位腺癌一樣，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率均為0。而這項研究旨在統(tǒng)計微浸潤腺癌術(shù)后更長的10年內(nèi)的復(fù)發(fā)可能。 該研究回顧了1998至2010年于該中心進行肺癌切除的患者。共有207例肺原位癌和317例肺微浸潤腺癌。在后續(xù)的10年隨訪中，兩者均未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)的病例。 原位癌：貼壁樣生長（a,b） 微浸潤腺癌：不超過5mm的浸潤范圍（c,d） 10年復(fù)發(fā)概率：AIS和MIA均無復(fù)發(fā)病例。另外在10年的隨訪中，AIS組有5.6%的患者出現(xiàn)了再發(fā)的肺部原發(fā)腺癌，MIA組有7.7%的患者出現(xiàn)了再發(fā)腺癌。新發(fā)的均考慮為多原發(fā)，而非復(fù)發(fā)。 作者認為，盡管有術(shù)后再發(fā)腺癌的可能，肺微浸潤腺癌術(shù)后預(yù)后依然非常良好，應(yīng)該把AIS和MIA一起，與其他腺癌分開對待。比如隨訪與手術(shù)與否的選擇，或者手術(shù)的方式等。 當(dāng)然，作者也提到，該研究中的手術(shù)方式仍大部分為肺葉切除，病理醫(yī)生的主觀性也給研究結(jié)果帶來了一定的不確定性。 評價：這是首個評估肺微浸潤腺癌10年復(fù)發(fā)率的研究。和肺原位腺癌一樣，隨訪中都沒有病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該研究發(fā)表于IASLC官方雜JTO，說明MIA與AIS一樣的良好預(yù)后得到了國際肺癌研究大咖的一致意見。 另外，基本上10年不復(fù)發(fā)=終身不復(fù)發(fā)。這項研究對肺微浸潤腺癌切除后基本等于完全治愈，提供了強烈的證據(jù)2021年07月06日13994
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 前段時間，有位肺癌患者問我自己的基因檢測結(jié)果能否進行靶向治療。我看到了他的基因檢測報告，是KRAS G12C突變，我告訴他目前應(yīng)該先化療，現(xiàn)在還沒有正式的靶向藥，在全球范圍內(nèi)問世，看著他有些遺憾的語氣，我鼓勵他說，雖然現(xiàn)在沒有藥物上市，但是有好幾個這個靶點的藥物正在處于臨床研究中，估計很快就該獲批了。 話音未落，好消息傳來了，針對這個基因突變突變的第一個靶向藥已經(jīng)在美國加速獲批了。在之前的患教短文中，我給大家講過KRAS基因突變，這個基因從被大家發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在整整40年了，現(xiàn)在終于獲得了突破。 美國FDA批準這個藥是用于在之前化療耐藥之后的方案，這個藥就是代號為AMG510的Sotorasib，用這個藥治療KRAS G12C突變的疾病控制率可以達到80.6%，客觀緩解率可以達到37.1%，效果相當(dāng)了得。 這個藥估計很快就會在國內(nèi)獲批的，這樣有KRAS G12C突變的晚期肺癌患者，就會從中得獲益。大家要有信心，將來會有更多包括針對KRAS突變在內(nèi)的靶向藥不斷的問世，給大家?guī)砩娴南Ｍ?/a>2021年06月15日1323
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 在第27個全國腫瘤防治宣傳周到來之際，肺癌臨床研究領(lǐng)域又傳來了令人振奮的消息。上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任韓寶惠團隊開展的臨床研究項目“鹽酸安羅替尼膠囊一線聯(lián)合用藥治療晚期非小細胞肺癌探索性研究”取得最新成果。這是世界范圍內(nèi)第一項在非小細胞肺癌中評估“免疫治療+抗血管生成藥物”一線聯(lián)合的前瞻性臨床研究，在國際上首次提出并驗證了“去化療”模式（免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物）在一線治療晚期非小細胞肺癌領(lǐng)域的療效及安全性，引領(lǐng)了晚期非小細胞肺癌一線治療領(lǐng)域的新風(fēng)潮。 創(chuàng)新思路，國產(chǎn)原研藥強強聯(lián)手激發(fā)新潛能非小細胞肺癌占肺癌患者的85%，近年來，隨著靶向治療、免疫治療及抗血管生成藥物等新治療策略的興起，晚期肺癌治療成效持續(xù)提升。對于那些沒有基因突變的晩期非小細胞肺癌患者，既往的免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，都是在化療基礎(chǔ)上進行的。因此，臨床上不良反應(yīng)發(fā)生率較高，往往會降低患者的耐受性和依從性，也直接影響了患者的療效和生存時間。 為了在保持療效的基礎(chǔ)上解決這一問題，韓寶惠團隊開始致力于探索一種更具安全性、耐受、有效的新聯(lián)合治療模式。 “信迪利單抗”是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新PD1抑制劑?！鞍擦_替尼”是國產(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥，也是全世界唯一一個單藥獲得晚期非小細胞肺癌三線適應(yīng)癥的多靶點抗血管生成口服藥，已在2018年獲批上市。此前，安羅替尼的全國多中心II期及III期臨床研究都是由韓寶惠為主PI完成的。 基于這兩項藥物的優(yōu)質(zhì)療效，韓寶惠團隊大膽設(shè)想，創(chuàng)新設(shè)計了“國產(chǎn)免疫藥”+“國產(chǎn)靶向藥”強強聯(lián)合的治療思路，并牽頭開展了“信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期非小細胞肺癌”的Ib期臨床研究，首次提出了“去化療”理念的肺癌免疫治療聯(lián)合抗血管藥物治療模式。 成果喜人，“去化療”原創(chuàng)研究兩次亮相世界此項研究從2018年9月開始首例患者入組，僅5個月就完成全部樣本量入組。初步數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合治療模式的療效和安全性令人驚喜。 最新研究結(jié)果顯示，入組患者中，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為線治療的客觀緩解率（OR）高達72.7%，即腫瘤縮小了30%以上；疾病控制率（DCR）為100%，即沒有患者的腫瘤出現(xiàn)進一步增大的情況；中位無進展生存期（PFS）達到15個月，12個月的存活（OS）達到95.5%。對比目前臨床上常用的聯(lián)合治療效果，這些數(shù)據(jù)都毫不遜色，部分指標甚至更勝一籌。此外，這一聯(lián)合模式的安全性也是可圈可點，并未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。研究證實，抗血管藥物聯(lián)合PD-1免疫治療，不僅取得了以往聯(lián)合化療的療效水平，還能更好地改善腫瘤細胞生長的“土壤”環(huán)境，有效提升一線肺癌患者生存期和生存質(zhì)量，真正實現(xiàn)了“去化療”的目標。 突破在望，晚期肺癌患者將獲得全新治療選擇 “去化療”治療模式打破了國際慣用的治療標準和思維模式。未來，晚期肺癌患者將多一種全新的治療選擇。韓寶惠表示，“一線治療策略的選擇至關(guān)重要，患者越早獲得精準、有效的治療，越能取得更佳的治療效果和生存質(zhì)量?？寡苌伤幬锫?lián)合免疫治療，顯示出了極佳的安全性和療效，取得了1+1>2的臨床效果。這讓我們看到了破解晚期非小細胞肺癌治療手段局限困境的新方向，也看到了國產(chǎn)原研藥物新的潛能，是非常具有前景的聯(lián)合治療策略?！?免去了化療，患者不用再忍受痛苦的不良反應(yīng)，也減少了因無法耐受而放棄治療的情況。整個治療過程更加便捷，大大提升了就診效率和就醫(yī)體驗。治療的有效率和有效時間明顯延長，患者有了切實的獲益。50歲的安徽患者汪先生目前已接受該治療模式2年4個月，與普通人無異，每天仍能上半天班?！八屛冶苊饬藢煹目謶?，費用也更經(jīng)濟實惠，每個月僅不到5000元，感謝專家團隊帶來的最前沿治療方案！” 目前，韓寶惠團隊已在積極推進此項研究的II期試驗，持續(xù)擴大樣本量，進一步驗證此方案的療效和安全性。同時，這項新技術(shù)也已經(jīng)啟動相關(guān)的專利申請。 從推動國產(chǎn)原研藥“安羅替尼”上市，到探索其聯(lián)合免疫治療實現(xiàn)“去化療”模式，胸科醫(yī)院始終不懈追求更創(chuàng)新、更有效、更個性化的治療方案，讓更多患者看到希望的曙光。 【來源：上觀新聞】2021年06月10日1931
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 2020年9月4日，美國Blueprint Medicines宣布FDA加速批準普拉替尼用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。差不多同一時間，普拉替尼的中國上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并被納入優(yōu)先審評。今年3月24日，普拉替尼膠囊（普吉華）正式獲批上市，適應(yīng)癥是：用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。普拉替尼成為國內(nèi)第一個治療RET突變腫瘤的靶向藥。普拉替尼是一種RET基因靶向藥物，可以選擇性抑制驅(qū)動多種癌癥的RET變異。它是由基石藥業(yè)和戰(zhàn)略合作伙伴Blueprint Medicines共同開發(fā)的一款口服(每日一次)、強效和高選擇性靶向藥物。什么是RET基因？RET基因是一種重要的癌基因，激活的RET蛋白通過多種信號通路參與不同腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。與腫瘤形成有關(guān)的RET基因變化包括兩大方面，一個是RET基因突變，即RET基因自己發(fā)生了變化，這種變化多見于甲狀腺癌，在遺傳性甲狀腺髓樣癌中，98%屬于RET突變。還有一種是RET基因融合，即RET基因和別的基因拼接在了一起，RET基因融合主要存在于非小細胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中。RET基因的融合，近年來在部分年輕、不吸煙的肺腺癌患者中被頻頻發(fā)現(xiàn)，成為吸煙以外罹患肺癌不可忽視的因素之一，屬于新近發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因。相比較常見的EGFR突變，肺癌中RET融合突變的比例只有1~2%，雖然比例不高，但中國人口基數(shù)大，具有此類基因變異的肺癌患者并不在少數(shù)。關(guān)于RET抑制劑，2020年5月8日，禮來制藥的RET抑制劑Retevmo（也叫 LOXO-292）在美國獲批上市，然而國內(nèi)仍在臨床試驗階段，真正在國內(nèi)上市尚需時日。所以，從藥物可及性來說，普拉替尼走在前面。FDA的批準基于普拉替尼的I/II期ARROW臨床試驗的數(shù)據(jù)。ARROW試驗顯示，先前接受過鉑類化療的87位患者，接受普拉替尼治療后，總緩解率為57%，完全緩解率為5.7%。而在27名未接受過鉑類化療的患者中，總緩解率為70%，完全緩解率為11%，中位緩解持續(xù)時間為9個月。不良反應(yīng)主要包括肺炎、高血壓、肝臟毒性等。既往RET基因融合的非小細胞肺癌患者只能進行一線二線化療，普拉替尼將改變國內(nèi)RET融合陽性非小細胞肺癌患者的治療標準。在肺癌精準治療領(lǐng)域，針對RET靶點的研發(fā)是繼EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶點后另一個巨大的突破。2021年05月23日4306
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 近年來免疫治療為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療帶來突破，在2019年，多項重磅臨床研究結(jié)果公布，對臨床實踐具有深遠影響。近期【腫瘤資訊】有幸采訪到上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的韓寶惠教授，暢談肺癌免疫治療的重要研究進展以及未來發(fā)展方向。 免疫治療徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略韓寶惠教授：2019年是晚期NSCLC免疫治療的豐收年，ASCO、WCLC、ESMO等重要國際會議陸續(xù)披露非常重要的臨床研究結(jié)果，對指導(dǎo)晚期NSCLC的臨床實踐具有劃時代意義。免疫治療已經(jīng)徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略，例如經(jīng)典二線治療由單一的化療過渡到免疫治療，納武利尤單抗、帕博利珠單抗均是二線治療非常好的選擇。 在一線治療上，帕博利珠單抗單藥在EGFR/ALK陰性、PD-L1表達≥50%的患者中取得優(yōu)異的療效，同時隨著KEYNOTE-042研究結(jié)果的公布，對于PD-L1≥1%的患者，也能從帕博利珠單抗單藥中獲益，當(dāng)然患者的PD-L1表達水平越高，則獲益越大。免疫治療具有拖尾效應(yīng)，其長期的療效優(yōu)于化療和靶向治療，這是免疫治療最大的特點。今年ASCO年會上KEYNOTE-001研究報道，對PD-L1表達≥50%的患者，5年生存率達到29.6%，顯示了令人印象深刻、深受鼓舞的長期生存效果。當(dāng)前從二線治療到一線治療，從單藥治療到聯(lián)合治療，我們對免疫治療充滿信心。 在今年WCLC上，我們課題組匯報了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果，該聯(lián)合治療方案所帶來的短期療效令人印象深刻，聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）達到72.7%，疾病控制率（DCR）高達100%，雖然PFS尚在隨訪中，但聯(lián)合治療6個月的DOR率已經(jīng)達到82%，因此是該組合是非常好的聯(lián)合治療方案，而且是無化療方案。對于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，無化療方案將成為一線治療的重要選擇，而且是具有明顯優(yōu)勢的治療策略。當(dāng)然我們并不排斥化療，因為化療對部分患者仍然具有治療作用，而且在免疫治療耐藥后也會是非常好的補充。隨著免疫治療在二線、一線治療，在單藥和聯(lián)合治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，免疫治療已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位，而化療的地位和作用將逐漸由免疫治療替代。 免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的研究方向與挑戰(zhàn)韓寶惠教授：免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來突破，但當(dāng)患者屬于終末期，腫瘤負荷很大時，免疫治療亦不能取到良好效果，因此把免疫治療當(dāng)作救命稻草的理念需要轉(zhuǎn)變。一方面我們需要重視早診早治，另一方面免疫治療前移也是我們期待的。PACIFIC研究顯示，局部晚期不可切除患者在同步放化療后接受免疫治療維持取得良好的治療效果，提示免疫治療的前移能夠帶來更好的療效，因此我們也期待未來免疫治療前移能夠帶來更多的驚喜。 第二方面，當(dāng)前是精準醫(yī)學(xué)時代，越來越提倡個體化精準治療，然而免疫治療還缺乏較好的生物標記物，未來需要重點解決。當(dāng)前無論是PD-L1表達，還是腫瘤突變負荷（TMB）、NK細胞、CD8陽性T細胞等，都存在缺陷。因此需要不斷積累臨床經(jīng)驗，挖掘新的潛在的生物標記物，只有更為精準地篩選患者，才能提高療效。 第三方面，免疫治療需要對毒副作用進行管控。由于免疫治療毒副反應(yīng)與化療和靶向治療不同，而且某些毒副反應(yīng)具有致死性，因此不能忽視對毒副反應(yīng)的觀察和管控。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，例如免疫性心肌炎，雖然整體的發(fā)生率較低，但致死率較高；如果患者合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD），肺功能較差，若出現(xiàn)免疫性肺炎合并細菌感染后，其致死率亦較高。因此，在選擇患者時、治療時需要密切觀察，注意毒免疫治療副反應(yīng)的處理，高度重視免疫引起的毒副反應(yīng)。 小細胞肺癌免疫治療雖有突破，但仍需更多努力獲取更大成功韓寶惠教授：近年來在小細胞肺癌的治療上，免疫治療也取得成功。去年公布的IMpower 133 研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌驅(qū)動陽性結(jié)果。在2019年，CASPIAN研究顯示，度伐魯單抗聯(lián)合EC方案與單純EC方案進行比較，同樣取得陽性結(jié)果，充分證實這兩個PD-L1單抗分別聯(lián)合化療有優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。 然而與傳統(tǒng)化療相比，免疫治療聯(lián)合化療的OS獲益只延長了2個多月，同時在ORR上并沒有非常大的改善，此外不同的聯(lián)合方案，PFS的顯著獲益存在差異。因此未來要想進一步延長OS，可能需要在提高短期緩解率，延長PFS，再轉(zhuǎn)化成OS獲益方面努力。除此之外，當(dāng)前在小細胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選上相比NSCLC還存在差距，小細胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選也是未來需要重點關(guān)注的，需要更進一步的研究與探索。2021年05月20日1376
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2020年6月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）加速批準帕博利珠單抗用于腫瘤突變負荷（TMB）高（TMB≥10 Muts/Mb）且既往治療后疾病進展無其他滿意治療方法的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，同時批準FoundationOne? CDx作為接受帕博利珠單抗治療的TMB伴隨診斷。TMB成為繼MSI/dMMR后的第二個泛癌種免疫治療生物標志物。TMB獲批伴隨診斷標志物經(jīng)歷了怎樣的歷程？使用TMB作為生物標志物時，又該如何進行平臺選擇？特邀韓寶惠教授為大家解讀。 TMB獲批。歷程：一路追尋，孜孜探索韓寶惠教授：TMB即腫瘤突變負荷，該概念是在系列的基礎(chǔ)研究之上所建立的。之前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤的編碼區(qū)域存在置換、插入和缺失突變，這些突變的總和，即為TMB。由于TMB與腫瘤新抗原密切相關(guān)，因此，檢測TMB可以預(yù)測免疫治療的療效，亦是腫瘤免疫相關(guān)研究的重要研究指標。早在2014年的黑色素瘤免疫治療的研究中，就已發(fā)現(xiàn)TMB與CTLA-4抑制劑的療效存在密切相關(guān)性，同時，盡管在Checkmate 026研究中發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗療效與PD-L1的相關(guān)性較差，并未出現(xiàn)陽性結(jié)果，但是，在該研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)TMB高表達與納武利尤單抗療效呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，即TMB高表達人群，納武利尤單抗不僅可以增加短期緩解率和無進展生存期（PFS），還可以為患者帶來總生存獲益。因此，學(xué)者們認為在免疫治療療效的預(yù)測方面，TMB可以較好地成為PD-L1的替代和補充。隨后，系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)紛紛證實TMB與免疫治療的療效存在極好的相關(guān)性。因此，2017年11月，在腫瘤的精準治療領(lǐng)域，迎來了首個商業(yè)化檢測TMB的試劑盒——FoundationOne? CDx。 FoundationOne? CDx覆蓋了324個基因，包含了MSI和TMB這兩個可以預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療療效的分子標記物。在2018年，Checkmate 227和Checkmate 568研究，使用的就是FoundationOne? CDx，研究結(jié)果證實了TMB是納武利尤單抗＋伊匹木單抗治療非小細胞肺癌的非常重要的療效預(yù)測指標。正因如此，在2018年底，基于Checkmate 026和Checkmate 227研究的結(jié)果，NCCN指南推薦了TMB作為生物標記物進行檢測的指征。隨后，在2020年，基于Keynote-158研究結(jié)果，TMB（使用FoundationOne? CDx檢測）作為伴隨診斷標志物，亦獲得批準。 TMB 檢測平臺的選擇韓寶惠教授：TMB的檢測非常復(fù)雜，包含多種檢測模型。對TMB主要是全外顯子測序（WES）和全面基因組測序分析（CGP）這兩種檢測方法。目前，國內(nèi)外唯一獲批的對TMB進行檢測的平臺是FoundationOne? CDx，該檢測平臺的結(jié)果呈現(xiàn)出與WES的高度一致性，并得到了臨床試驗數(shù)據(jù)的驗證。在選擇TMB檢測平臺時，應(yīng)注重的因素包括檢測的準確性、可及性、獲批的狀態(tài)以及經(jīng)濟情況。FoundationOne? CDx是目前FDA批準的唯一TMB檢測產(chǎn)品，亦是泛瘤種伴隨診斷最好的產(chǎn)品，擁有全球最高級的認證級別，F(xiàn)oundationCore是目前全球最大的癌癥基因數(shù)據(jù)庫之一?？傊?，F(xiàn)oundationOne? CDx是經(jīng)過嚴格的分析驗證以及臨床驗證，被全球權(quán)威的腫瘤專家公認和推薦的基因檢測平臺。在系列的國際多中心的臨床研究中，亦有FoundationOne? CDx參與伴隨診斷研究的身影。TMB是免疫治療療效非常好的預(yù)測指標。 肺癌免疫治療生物標志物選擇：PD-L1和TMB韓寶惠教授：對于驅(qū)動基因陰性的肺癌患者而言，免疫治療相比化療和其他治療手段，能發(fā)揮更大的治療效力。因此，未來在肺癌治療領(lǐng)域，免疫治療將占據(jù)非常大的基礎(chǔ)治療份額。在標本足夠充足的情況下，應(yīng)該建議患者對免疫治療領(lǐng)域最好的兩個預(yù)測指標，即PD-L1和TMB均進行檢測。當(dāng)然，未來可能還包含其他生物標志物，但是，目前美國FDA認證的主要是PD-L1和TMB。 值得注意的是PD-L1的檢測并不能完全代表TMB的檢測。當(dāng)然，對于這兩者而言，可能存在PD-L1高表達、TMB亦高表達的共同高表達的情況存在，這部分人群是最有可能從免疫單藥治療中獲益的。但是，PD-L1和TMB表達不一致的情況，亦經(jīng)常存在，因此，若需對患者的腫瘤免疫分型、免疫狀態(tài)全面了解，就需要對兩者均進行檢測。2021年05月20日1238
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