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2020年09月20日
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孫立新主治醫(yī)師 哈醫(yī)大四院 胸外科 卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2之間的相互作用而恢復機體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用1。 目前卡瑞利珠單抗已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準，用于至少經過二線系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、肺癌及食管癌等領域的治療。除此之外，該藥在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等惡性腫瘤中均表現出良好的抗腫瘤潛力2。 2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗共有10項研究入選，包括2項mini oral、以及8項e-poster；涵蓋的治療領域包括：肺癌、肝細胞癌、食管癌、胃癌和結直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等，既往研究表明卡瑞利珠單抗對多個腫瘤領域的疾病顯示了良好的療效和安全性。本次ESMO大會展示了卡瑞利珠單抗在多個腫瘤疾病領域的最新研究進展，讓我們具體了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠單抗聯合化療對比化療一線治療表皮生長因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組對比化療組， ORR為60% vs 39.1%，mPFS為11.3個月 vs. 8.3個月，其中在PD-L1陽性人群中的mPFS為15.2個月 vs. 9.9個月。研究表明，卡瑞利珠單抗聯合化療對EGFR及ALK陰性的非鱗NSCLC的療效。 基于卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效，對于預后相對更差的晚期鱗狀NSCLC，是否同樣具有療效呢？本次大會中將展示一項關于卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療晚期鱗狀NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯合療法二線治療晚期鱗狀的療效。 肝細胞癌 既往發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的一篇關于卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌的多中心、開放標簽、平行分組、隨機、II期試驗4，研究結果顯示，卡瑞利珠單抗在中國晚期肝細胞癌患者中顯示出較高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像學顯示疾病進展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍然能夠為患者帶來生存獲益。本次恒瑞入選的“卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌的II期研究：RECIST定義進展后持續(xù)治療2年結果”，將披露更新的隨訪數據。 2016年，徐建明教授牽頭開展了“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌、胃癌或胃食管結合部癌：一項開放標簽的劑量遞增和擴展研究”5。該I期研究已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》，結果顯示：采用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼這一組合，在16例可評估的晚期肝細胞癌患者中客觀緩解率達50%。隨后的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌(RESCUE)：開放標簽、多中心、II期研究”入組了更多的患者，且包含一線治療組和二線治療組。該研究入選了本次ESMO會議的e-poster環(huán)節(jié)，結果即將公布。 食管癌 本次恒瑞入選的關于食管癌的研究為一項關于卡瑞利珠單抗治療晚期/轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性隊列研究。已有研究顯示，卡瑞利珠單抗作為單一療法治療晚期ESCC患者的療效優(yōu)于化療，其聯合化療或阿帕替尼治療局部晚期或轉移性ESCC可能是一種比單獨使用這兩種藥物具有更好的抗腫瘤活性的可行方法，但是目前支持相關聯合治療策略的數據有限?；诖?，本次會議上的該項研究旨在為卡瑞利珠單抗治療局部晚期或轉移性NSCC提供研究證據支持，并探索其聯合方案的可行性。 此外，本次入選的還包括“應用不同的新輔助方案治療食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境的改變”。 胃癌和結直腸癌 本次恒瑞入選的關于胃癌和結直腸癌領域的為一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期胃癌和結直腸癌的單臂探索性臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯合療法治療晚期胃癌和結直腸癌的療效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO會議中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗共有2項mini oral研究入選。其中一項涉及淋巴瘤領域，由北大腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授團隊發(fā)起的卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯合阿帕替尼用于治療復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入選本次大會的mini oral環(huán)節(jié)，該Ⅱ期單中心的單臂試驗旨在探究阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠單抗作為國產PD-1的優(yōu)秀代表已顯示出良好的抗腫瘤活性。此次入選mini oral的另一篇研究同樣是由中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊發(fā)起的卡瑞利珠單抗治療接受過2線及以上化療后進展的復發(fā)/轉移性鼻咽癌(NPC)患者的單臂、開放標簽、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠單抗在2線及以上化療后進展的復發(fā)/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介紹的領域外，本次ESMO大會中，恒瑞醫(yī)藥入選的關于卡瑞利珠單抗的研究還涉及膽管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠單抗作為一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，在既往研究中表現出了對肺癌、肝細胞癌等多個惡性腫瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大會，恒瑞醫(yī)藥入選的多項關于卡瑞利珠單抗在多個腫瘤疾病領域的最新研究，進一步分析了卡瑞利珠單抗的臨床療效和安全性，為其在多個腫瘤領域的應用提供了最新依據，同時也促進了腫瘤學疾病領域的研究發(fā)展！ 參考文獻 1. 羅詳沖, 李高峰. PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應用進展[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15234
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺癌靶向治療最近十幾年開展的如火如荼，大家比較熟悉的靶點有EGFR、ALK以及ROS1等等，這些靶點已經有比較成熟的藥品上市，最近發(fā)現的肺癌的一個驅動基因也就是RET基因，現在也即將有藥物治療了。 RET基因是位于10號染色體長臂上的原癌基因，RET突變可以導致肺癌的發(fā)生，在非小細胞肺癌中RET融合的患者占到1-2%，這部分患者中，不吸煙的居多，被診斷時大多數處于晚期，雖然看起來占比例不大，但以我國肺癌發(fā)病人數推算，每年新發(fā)的RET陽性肺癌患者也得一萬來人，在之前包括現在，這部分患者如果到了晚期治療上還是以化療為主，效果不甚理想。 我國一家藥業(yè)公司和其國際戰(zhàn)略伙伴研制的Pralsetinib在國內的臨床試驗已經做完，結果也剛剛公布，國內的數據和國外的數據一致，發(fā)現這個藥確實對RET陽性患者有確定的療效。在這里給大家列舉個最基本的數據吧，對于剛開始治療的RET陽性肺癌患者，直接吃Pralsetinib，有效率可以達到70%，既往化療過，又復發(fā)和轉移的患者，吃這個藥，有效率可以達到60%。 現在這個藥正在向國家藥品監(jiān)督管理局遞交申請，如果將來獲批準，就可以給RET陽性的肺癌患者多了一個有效治療的方案。2020年07月23日1956
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 前幾天我把免疫藥物通過列表給大家進行了簡單的總結，通過介紹大家知道PD-1和PD-L1之類的免疫藥物在肺癌治療中的適應癥，正當大家嘆息為何國產免疫藥物沒有肺癌適應癥之時，突然間傳來消息，就在六月底，一個國產免疫藥物被審批用于肺癌患者，這個藥是哪個？ 這個藥就是恒瑞出品的卡瑞利珠單抗，商品名叫做艾瑞卡，大家可以看到下面這個藥新的適應癥，在七月份出產的藥品說明書上，就加入了新的適應癥，它被批準用于聯合培美曲塞和卡鉑治療EGFR和ALK陰性的，不可手術切除的局部晚期或者轉移性的非小細胞肺癌的一線治療。據了解，這是國產免疫藥物第一個，也是目前唯一一個有肺癌治療適應癥的。 在新的也就是2020版肺癌指南中，也推薦了這個藥，但在注釋里給大家提到，當時這個藥沒有肺癌適應癥，現在，隨著肺癌適應癥的審批成功，相信這個藥可以更多的造福相應的肺癌患者。2020年07月14日2055
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科邱立新免疫細胞（T細胞）就像警察，在身體內尋找不法分子加以消滅。T細胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細胞，表面會有PD-L1蛋白；T細胞表面的PD1蛋白和正常細胞表面的PDL1蛋白結合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細胞，細胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細胞就要揍得它體無完膚。這是T細胞辨識腫瘤細胞的機制之一。但是癌細胞很聰明，很多癌細胞表面也能表達PD-L1，試圖逃過免疫細胞T細胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結合腫瘤細胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細胞識別，而達到殺傷腫瘤的作用。除了嚴重副作用發(fā)生率低之外，PD-1還有一些少見的神奇副作用，比如讓人“白發(fā)變黑”。翻譯如下：重要性 近年來，已經發(fā)布了針對癌癥的新靶向療法，為癌癥患者的治療開辟了新視野。但是，它們的相關不良事件（AE尚未完全表征。頭發(fā)重新染色（HR）是繼發(fā)于抗程序性細胞死亡1（anti-PD-1）和抗程序性細胞死亡配體1（anti-PD-L1）治療的繼發(fā)性未描述的作用。肺癌（LC），與黑色素瘤治療期間發(fā)生的白癜風反應相反。目的 描述抗PD-1 /抗PD-L1 LC治療期間發(fā)生的新不良事件。設計，地點和參與者2016年9月至12月招募的14例經抗PD-1 /抗PD-L1治療的HR患者的描述性觀察病例系列，對這些患者進行隨訪以檢測他們是否出現皮膚檢測到HR時的AE。所有患者均在西班牙巴達洛納的德意志大學Trias i Pujol大學醫(yī)院皮膚科接受治療。主要結果和措施 抗PD-1 /抗PD-L1 LC治療期間HR的臨床觀察，通過比較患者提供的舊照片和隨訪期間的最新照片證明。結果14例接受非小細胞肺癌（NSCLC）抗PD-1或抗PD-L1治療的患者（13例男性和1例女性，平均年齡64.9歲）在隨訪期間出現了頭發(fā)重新染色。這種頭發(fā)重新染色包括14名患者中的13名患者的頭發(fā)彌漫性變黑，或1名患者中的白發(fā)之間的黑色斑塊。14名患者中的13名對治療表現出良好的臨床反應，至少病情穩(wěn)定，只有1名患者停止由于威脅生命的疾病進展，僅經過4個療程的治療。結論和相關性向我們介紹了針對14例肺癌患者的抗PD-1 /抗PD-L1療法引起的頭發(fā)重新染色的第一份報告。對于接受肺癌的抗PD1 /抗PD-L1治療的患者，頭發(fā)重新染色可能是很好的反應指標。 左邊為PD-1治療前的白發(fā)，右邊為PD-1治療后的黑發(fā)使用PD-1之后白發(fā)變黑發(fā)的原因是什么？頭發(fā)變白是與衰老相關的生理過程，種族之間存在一些差異。白發(fā)變黑，只有在與多種藥物有關的出版物中才有報道，例如沙利度胺，來那度胺，厄洛替尼，阿達木單抗或依替丁酸。盡管提出了一些假設，但機制尚不清楚。一些作者提出，不同的藥物可以抑制促炎細胞因子（腫瘤壞死因子-，腫瘤壞死因子-，白細胞介素1和白細胞介素6），它們充當黑色素生成的負調節(jié)劑，從而解釋了這種現象。其他作者建議幾乎相反的假設：毛囊中的黑素細胞可能通過炎性介質（例如細胞因子和活性氧）被激活，解釋了誘發(fā)毛囊炎后的局部頭發(fā)重新染色。值得記住的是，所有的頭發(fā)重新染色患者都接受肺癌治療。黑色素細胞衰老的機制尚未完全了解。隨著年齡的增長，黑素細胞逐漸從皮膚，頭發(fā)，痣和視網膜的視網膜色素上皮中丟失。最近的一項研究報告說，白發(fā)的卵泡單位增加了黑色素細胞的死亡與相配的正常色素毛囊相比，細胞凋亡和氧化應激的影響。與“老年白”毛囊不同，白發(fā)毛囊仍保留著位于鱗莖中的分化和正常運作的黑素細胞數量的減少。這種減少的黑素細胞數量可以解釋在適當條件下出現頭發(fā)重新染色的可能性。白發(fā)變黑發(fā)，可以作為PD-1起效的標志！(但是樣本量較少，僅限于肺癌，僅供參考)！更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！EGFR靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內外治療方案大比拼小細胞肺癌國內外治療方案大比拼2020年07月06日8048
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陸培華副主任醫(yī)師 無錫市人民醫(yī)院 腫瘤科 表達嵌合抗原受體（CAR）的T細胞治療技術經過近30年的發(fā)展，逐漸成為治療血液系統(tǒng)腫瘤的新趨勢。2017年美國食品與藥物管理局（FDA）批準兩個CAR-T細胞產品用于治療B細胞來源血液系統(tǒng)腫瘤，更是將CAR-T相關研究推上了新的高峰。截止到2019年底，全球范圍內開展的CAR-T相關臨床研究已經超過500項，其中血液系統(tǒng)腫瘤相關研究占據約3/4。而真實世界中，以消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌等為代表的實體瘤患患者數要遠遠超過血液系統(tǒng)腫瘤，因此，明確如何在實體瘤領域發(fā)揮CAR-T治療所獨有的技術優(yōu)勢，對于優(yōu)化目前實體瘤的治療格局具有很大的推動作用。獨特的技術優(yōu)勢賦予CAR-T在實體瘤治療方面更多的開拓空間在科研與臨床轉化實踐層面，CAR-T已經經歷了四代革新。在技術迭代速度、靶向特異性、腫瘤殺傷能力等方面形成了系統(tǒng)的技術研發(fā)與臨床應用優(yōu)勢。這些優(yōu)勢體現在以下幾個層面：①CAR-T細胞不受MHC抗原呈遞范圍的限制，以抗原與抗體的特異性識別為靶向基礎，能夠更加有效地殺傷具備抗原特異性的腫瘤細胞。②CAR-T細胞療法的體外制備所需時間短，體外培育周期優(yōu)化至2周左右，大幅節(jié)約了時間成本，基本可以滿足臨床的需求。③CAR-T不僅能夠識別肽類抗原，還能識別糖類和糖脂類抗原，擴大了抗原靶點范圍，也就極大地拓展了實體瘤相關靶標臨床篩選維度，為實體瘤的多元化、精準化治療提供了戰(zhàn)略基礎。④CAR-T細胞具有免疫記憶潛能，能夠長期在體內存活，而很多實體瘤類型的微環(huán)境本身存在三級淋巴結構，CAR-T的作用范圍不僅僅是帶有特異腫瘤抗原的腫瘤細胞，對腫瘤本身的免疫微環(huán)境也會產生相應的級聯效應。目前實體瘤CAR-T技術應用效果的實際現狀與臨床反饋目前，越來越多針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床研究相繼開展。例如，通過靶向癌胚抗原（CEA）治療結直腸腺癌，通過靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）治療惡性胸膜間皮瘤，通過靶向神經節(jié)苷脂 GD2治療神經母細胞瘤，通過靶向間皮素治療胰腺癌，通過靶向表皮生長因子受體（EGFR）治療非小細胞肺癌等。然而，臨床試驗的結果卻往往不盡如人意，CAR-T 細胞療法用于實體瘤的治療效果遠不如血液腫瘤，且常伴隨毒性。相對于血液系統(tǒng)腫瘤，實體瘤具有更為復雜的微環(huán)境，包括低氧、低pH、低營養(yǎng)的代謝環(huán)境，PD-L1/CTLA4等免疫檢查點過度表達、TGFβ等細胞因子富集、Treg/MDSC等細胞富集導致的免疫抑制微環(huán)境，這些因素的綜合作用導致實體瘤治療過程中CAR-T細胞的擴增峰值偏低，體內持續(xù)時間偏短，最終影響了CAR-T細胞治療實體瘤的效果。另一方面，細胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR-T治療相關的神經毒性（CRES/ICANS）等不良反應在實體瘤中發(fā)生的概率偏低，嚴重程度也較弱，但由于實體瘤缺乏腫瘤特異性抗原（TSA），目前CAR-T設計中利用較多的腫瘤相關抗原（TAA）在正常組織中也會有一定程度的表達，治療過程中可能會出現不同程度的中靶脫瘤效應；此外，由于晚期實體瘤往往存在多器官轉移，CAR-T細胞浸潤、殺傷腫瘤細胞的同時可能會造成相應器官功能的損傷，但這些損傷多是輕度、可控的。當然，CAR-T治療在實體瘤的探索中不止有困難，也有希望。2019年上?？茲锕剂艘訡LDN18.2為靶點的CAR-T細胞治療轉移性腺癌的I期研究數據，12例常規(guī)治療失敗的轉移性腺癌（胃7例，胰腺5例）受試者中，未發(fā)生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性，觀察到的CRS反應均為1級或2級。而在11例可評估的患者中，1例（胃腺癌）完全緩解，3例（胃腺癌2例，胰腺腺癌1例）部分緩解，5例病情穩(wěn)定，總客觀緩解率為33.3%，總的疾病控制率為75%，這為一直在黑暗中探索的CAR-T治療在實體瘤中的應用帶來了希望，后續(xù)相關研究目前也正在我中心開展。實體瘤CAR-T技術應用的未來趨勢CAR-T細胞療法在實體瘤領域已經見到了曙光，但探索依然在繼續(xù)，其主要集中在幾個方面：①回輸方式局部瘤內注射或者動脈給藥相對安全，短期療效可觀，但其全身效應需要打問號，目前僅能作為一種局部治療進行探索，而實體瘤最棘手的問題往往是全身多系統(tǒng)轉移，因此，靜脈回輸的方式似乎更能契合未來的發(fā)展；②聯合用藥從優(yōu)化CAR-T細胞本身的活性以及功能機制角度，來設置聯合用藥策略，可能是實現臨床獲益改善的一個策略，例如聯合IL-2增強CAR-T細胞的活性及持續(xù)時間，聯合PD-1單抗接觸腫瘤微環(huán)境對CAR-T的活性抑制等；③多次回輸單次CAR-T細胞在體內有效的腫瘤靶向殺傷持續(xù)動力不足，是否可以通過多次回輸來獲得長時程的臨床效果？這種基于CAR-T在體內的生物學行為表現，所產生的臨床應用周期性問題，也是實現總體獲益改善的一個切入點。④結構優(yōu)化CAR-T功能的發(fā)揮，很大程度上取決于嵌合受體分子自身結構的組裝元件與機制觸發(fā)。這為CAR-T的多元化人為設計提供了基礎，也為CAR-T在體內的功能趨向提供了可操作機會。例如第4代CAR-T，在現有CAR-T細胞的基礎上加入白介素12（IL-12）基因、特定趨化因子基因或自殺基因，能夠進一步增強CAR-T的功能。未來的CAR-T可以針對不同實體瘤的復雜免疫微環(huán)境與生化代謝環(huán)境，產生多元化定制思路。⑤安全性能雖然CAR-T在實體瘤中尚未觀察到血液系統(tǒng)腫瘤中那樣嚴重的CRS及ICANS，但是，基于CAR-T本身的細胞生物學功能特征來講，殺傷功能的高效性與不良反應的強度，也存在一定的相關性，如何在實驗室制備階段，建立系統(tǒng)的、完善的的CAR-T功能評價體系與指標，建立規(guī)范化的產品臨床前信息背書，來預防嚴重CRS及ICANS的發(fā)生，也將是未來一直探索的方向。總之，CAR-T細胞療法所具有的獨特技術優(yōu)勢是目前實體瘤治療領域所期待與渴求的，目前在消化系統(tǒng)腫瘤中取得了一定的進展，這也為CAR-T在實體瘤中的深入應用增添了一份信心。但是如何結合實體瘤異質性的微環(huán)境、以及CAR-T本身的局限性，來構建更高級的研發(fā)與臨床應用策略，仍需要更深層次的探索。2020年06月28日4284
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車旭主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 肝膽外科 在細胞層面，挨著通常被看做一種細胞生長失控疾病。細胞的生老病死都受到基因的嚴格調控，若特定基因發(fā)生變異而使調控作用減弱甚至消失，就可能使細胞無限增殖而癌變。在人體的免疫系統(tǒng)里，T細胞在對抗體內可能發(fā)展成癌癥的變異細胞中發(fā)揮了巨大作用。其中，巨噬細胞和B細胞可識別這些變異細胞的變化，激活T細胞，從而啟動全面破壞程序，發(fā)起對癌細胞的攻擊。通常這套機制都能很好地發(fā)揮作用，然而癌細胞非常狡猾，它們可以發(fā)生變異并形成一種偽裝，讓自己在不被發(fā)現的情況下逃離免疫系統(tǒng)。弗萊堡大學和萊布尼茨漢諾威大學的研究團隊在《科學進展》雜志上發(fā)表了一項研究成果，描述了在這個“免疫逃逸”過程中，關鍵蛋白是如何被激活的。T細胞表面有一些被稱為免疫檢查點受體的蛋白質（包括PD-1、CTLA-4等）以及由這些蛋白質觸發(fā)的信號通路。這些蛋白的作用在于調節(jié)T細胞的活性。當人體受到威脅時，會產生大量的T細胞來清除這些威脅。當威脅逐漸被清除時，這些T細胞表面的蛋白便會發(fā)揮作用，起到一個剎車機制，阻止健康身體的免疫反應。這種調節(jié)機制可以防止炎癥癥狀持續(xù)太久而失控——不受抑制的炎癥癥狀包括：紅腫、發(fā)燒等。癌細胞利用炎癥機制使身體在癌細胞增殖時束手無策。通過細胞培養(yǎng)和相互作用研究，研究人員發(fā)現，T細胞中的一種名為SHP2的信號蛋白在被癌細胞的信號激活后，會在兩個特定的位置與PD-1結合。正是這種與SHP2的雙重結合促進了偽裝效應，并完全阻斷了免疫細胞的反應。研究小組在研究中采用了生物物理、生化和免疫學方法。他們通過修改SHP2分子研究了B細胞和T細胞的免疫反應，測試了他們基于晶體結構的預測和LUH團隊的磁共振分析。他們的數據精確地顯示了SHP2蛋白是如何以及在哪些區(qū)域與PD-1結合的，從而揭示了潛在的藥物靶點。在下一步的研究中，他們將解碼PD-1的信號通路，找出它們在哪里結合，以及信號在何時生效。基于這些發(fā)現，研究人員希望開發(fā)出針對這種激活機制的藥物。未來，它們可以改善現有的癌癥免疫療法（免疫檢查點抑制劑）。在接受免疫療法治療時，有許多患者遭受了較嚴重自身免疫相關副作用。研究人員表示，“抑制SHP2和PD-1結合的藥物，可用來減輕免疫治療副作用，改善或替代抗體治療?！?/a>2020年06月11日3836
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科邱立新STK11/LKB1：其編碼一個絲氨酸蘇氨酸激酶 ，通過AMPK信號通路及12個AMPK相關激酶調節(jié)細胞代謝，能量內穩(wěn)定，細胞生長等；STK11/LKB1在肺腺癌中的突變率為16.7%，與KRAS共突變率為25.4%；STK11基因或它的蛋白產物LKB1的失活與“冷”的腫瘤免疫環(huán)境有關，不論在人類腫瘤還是基因工程小鼠模型中都伴隨著浸潤性細胞毒性 CD8+ T淋巴細胞的降低。KEAP1突變在肺腺癌(約17%，與STK11/LKB1突變同時發(fā)生，約11%)和鱗狀細胞癌(約10-12%)中都很常見。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科邱立新STK11及KEAP1是NSCLC中經常發(fā)生突變的抑癌基因，并且這兩種突變在高腫瘤突變負荷(TMB)的PD-L1陰性腫瘤中更常見。其影響腫瘤相關免疫應答的機制可能通過多種途徑引起CD8+ T細胞密度下降或功能異常。盡管在MYSTIC研究和MD Anderson癌癥中心的回顧性分析等研究發(fā)現，STK11及KEAP1突變的患者預后不佳，但是這些循證醫(yī)學的證據均有一定的局限性。2020年AACR會議上，公布了研究者進行了KEYNOTE-042(NCT02220894)的探索性分析，以評估STK11和KEAP1突變發(fā)生率與療效的相關性。研究者通過全外顯子組測序(WES)評估腫瘤和配對DNA中STK11和KEAP1的突變狀態(tài)以及TMB狀態(tài)。用IHC 22C3評估PD-L1表達狀態(tài)。研究者進行了這項描述性分析，以評估STK11和KEAP1突變狀態(tài)與TMB和PD-L1表達分布的相關性，以及STK11和KEAP1突變狀態(tài)與療效的相關性。結果顯示，34%(429例/1274例)患者的腫瘤和配對DNA具有可評估的WES數據。分別在33例(8%)和64例(15%)患者中發(fā)現STK11突變和KEAP1突變，12例(3%)患者同時存在這兩種突變。與無STK11突變患者相比，STK11突變患者的PD-L1 TPS水平更低，中位IQR分別為15%和40%，有和無KEAP1突變患者的PD-L1 TPS水平相近，中位IQR分別為40%和40%。與無STK11突變患者相比，STK11突變患者的TMB水平更高，中位IQR分別為191和146，與無KEAP1突變患者相比，KEAP1突變患者的TMB水平也更高，中位IQR分別為183和142。在有和無STK11或KEAP1突變的患者中，帕博利珠單抗患者的ORR、PFS和OS結果相當。與無STK11突變的患者相比，STK11突變的患者的化療療效更低。不論STK11或KEAP1突變狀態(tài)如何，帕博利珠單抗對比化療有更好的預后。再看一項真實世界的研究該真實世界的研究回顧性分析了來自美國Flatiron Health數據庫接受Foundation Medicine的基因檢測，診斷為Ⅲb，Ⅲc，Ⅳa或Ⅳb期非鱗非小細胞的肺癌患者。從一線治療開始計算真實世界的無進展生存期（rwPFS）和總生存期（OS）。研究共分析了2276例患者，包括一線使用PD-1/PD-L1的患者574例。STK11和KEAP1突變率均約20%（分別為454/2276和451/2276），其中231例同時攜帶兩種突變，30%（674/2276）攜帶STK11和/或KEAP1突變（STK11-KEAP1）。研究顯示，男性（53.4%vs 42.3%，p＜0.001）、偏年輕（64.9 vs 66.9歲，p＜0.001）、有吸煙史（96%vs 73.3%，p＜0.001）、更高的TMB（13.1 vs 7.94，p＜0.001）患者STK11-KEAP1突變率更高。STK11-KEAP1突變患者的PD-L1表達陰性比例更高（75.8% vs 60.8%，p＜0.001）。多變量Cox模型分析（包括晚期確診年齡、性別、TMB和治療類別）顯示STK11-KEAP1突變與接受各種類型治療后患者更短的rwPFS（real-world PFS）均相關（圖1A）；重點評估STK11-KEAP1突變患者接受抗PD-1/PD-L1或含鉑化療的結果與之前一致，該突變是不良預后因素（圖1B）。研究進一步分析STK11和KEAP1突變對預后的獨立貢獻（含兩基因間相互作用），結果提示無論接受何種治療方式，這兩個基因均與較短的rwPFS相關。僅KEAP1突變比僅STK11突變更差，雙突變患者預后最差（圖1C-F）。相互作用項（STK11-KEAP1*治療）與rwPFS無關，STK11和KEAP1突變具有疊加效應（圖1C-F）。STK11或KEAP1的突變與多種治療類別的不良預后相關，但與免疫檢查點抑制劑（ICB）治療的不良預后并不特別相關。在rwPFS（HR 1.05; 95％CI 0.76-1.44; p=0.785））或OS（HR1.13; 95％CI 0.76-1.67 p=0.54）上，STK11突變和抗PD-1/PD-L1治療之間無明顯相互作用。同樣，KEAP1突變的患者在rwPFS（HR 0.93; 95％CI 0.67-1.28; p=0.653）或OS（HR0.98; 95％CI 0.66-1.45; p=0.913）上，也沒有可觀察到的相互作用。目前免疫治療，并沒有特別精準的療效的預測標志物，而這項真實世界研究的結論表明：STK11-KEAP1突變是抗PD-1/PD-L1治療的預后指標，并非療效預測指標。因此不應該把STK11-KEAP1突變作為患者選擇PD-1/PD-L1治療的禁忌癥。更多文章點擊這里2020年06月10日9235
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2020年06月04日1603
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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協和醫(yī)院 胸部腫瘤科 董曉榮教授解讀ASCO NSCLC免疫研究！ 免疫治療在非小細胞肺癌一線治療中可供選擇的方案里無論是單藥免疫、免疫聯合化療、或者是免疫聯合化療加抗血管生成都是有顯著效果的，本次ASCO會議上，阿替利珠單抗單藥的獲批使得IMpower110研究引發(fā)大家的熱議，基于IMpower110研究，我們在維持患者良好生活質量上如何給患者提供最佳治療策略？ 華中科技大學協和醫(yī)院腫瘤中心董曉榮教授接受“醫(yī)學界腫瘤頻道”的邀請對研究進行深度解讀。醫(yī)學界：今年的ASCO年會上，IMpower110研究更新了患者報告數據，受到廣泛關注，能否請您解讀一下研究更新要點？董曉榮教授：IMpower110（NCT02409342）研究主要評估了在阿替利珠單抗單藥在轉移性NSCLC一線治療中的效果，研究達到了其主要終點。本次更新中，研究者對患者用問卷調查的方式進行了評估。結果顯示，在總體健康狀況、身體機能、角色機能的評分中，兩組患者癥狀負擔均較低且結果相似。兩組患者咳嗽、胸痛、呼吸困難，以及3種癥狀的綜合評分上無差異（表1）。表1：阿替利珠單抗組與化療組患者癥狀負擔對比結果總的來說，接受阿替利珠單抗和化學治療的患者在生理功能都上取得了改善，且肺癌相關癥狀沒有惡化。而使用阿替利珠單抗稍有優(yōu)勢，它可適度改善患者的咳嗽和胸痛，且疲勞和惡心/嘔吐得分可立即得到改善。醫(yī)學界：IMpower110研究意味著NSCLC一線治療或將迎來PD-L1單抗藥物，用于治療PD-L1高表達，且無EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC患者。5月19日，基于IMpower110研究，美國FDA宣布批準阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達的轉移性NSCLC成人患者。請您談談IMpower110研究的結果如何？安全性數據如何？董曉榮教授：首先很開心免疫單藥能夠成為特定NSCLC成人患者的治療選擇，幫助他們延長生命，更好地生活。IMpower110研究共入組了572名初治患者，這些患者不攜帶ALK或EGFR基因突變。結果顯示，在PD-L1高表達患者中，與化療相比，阿替利珠單抗單藥治療使中位總生存期（OS）延長了7.1個月，阿替利珠單抗為20.2個月，而化療組僅為13.1個月。也就是說，與化療相比，阿替利珠單抗單藥治療新診斷為特定類型晚期NSCLC患者OS顯著提高（HR=0.59；95% CI：0.40-0.89；p=0.0106）。同時，研究者評估的中位無進展生存期（PFS）在阿替利珠單抗組為8.1個月，在化療組為5.0個月。這種單藥免疫治療讓不攜帶EGFR或ALK基因變異的NSCLC患者有了更優(yōu)的治療選擇，給未來一線NSCLC患者PD-L1高表達人群提供了免疫單藥治療新的選擇。很多患者會擔心免疫藥物的不良事件發(fā)生率，本次ASCO會議上更新了IMpower110研究的安全性結果。使用NCI CTCAE v4.0對安全性進行評估，結果顯示（表2），兩組3-4級治療相關不良事件發(fā)生率分別為12.9%和44.1%，不良事件導致阿替利珠單抗組6.3%的患者停藥，而化療組有高達16.3%的患者停藥。阿替利珠單抗的安全性與其已知的安全性一致，可以看出免疫療法的安全性其實更好。表2與化療相比，阿替利珠單抗具有良好安全性醫(yī)學界：您如何看待IMpower110研究的意義？它對目前NSCLC的臨床實踐帶來哪些影響？董曉榮教授：去年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上，IMpower110研究首次在III期研究中證實在PD-L1高表達人群中單藥阿替利珠單抗一線治療完勝化療，給未來一線NSCLC患者高表達人群提供了免疫單藥治療新的選擇?？梢哉f對于PD-L1高表達的這部分患者，免疫單藥以及免疫聯合化療都是可選擇并且有前景的治療方案。未來單藥免疫治療有望成為標準治療方案。醫(yī)學界：臨床工作中，您是否會建議患者進行具體的PD-L1抗體檢測？董曉榮教授：PD-L1的表達可以作為預測免疫療法療效的參考指標之一，但并非決定性指標。對于單個標志物的檢測，無論PD-L1，還是腫瘤突變負荷（TMB），都有一些預測價值。同時，我們也知道，無論是PD-1/PD-L1抗體單藥治療還是免疫聯合一線治療，其療效與PD-L1的表達水平均有密切的關系。因此，為了更好的選擇治療的藥物，原則上建議患者進行PD-L1抗體檢測。醫(yī)學界：哪些因素下，您會考慮在PD-L1高表達的NSCLC患者使用免疫單藥？對于IMpower110研究中顯示的3種抗體（SP142、SP263、22C3）高表達人群，在OS、PFS獲益上都支持阿替利珠單抗治療，你如何看待這一結論呢？董曉榮教授：對于不攜帶ALK和EGFR突變的NSCLC患者，若為PD-L1高表達患者，我會建議其使用免疫單藥治療，最好能在一線使用，但要考慮衛(wèi)生經濟學和患者身體承受能力及持續(xù)用藥能力，所以，使用前要與患者充分溝通。IMpower110研究表明，SP263、22C3和SP142三種抗體都可以預測阿替利珠單抗單藥對于晚期NSCLC的療效，且三者之間一致性較高。無論是SP263、22C3還是SP142的高表達，都能夠很好的預測阿替利珠單抗單藥對于晚期NSCLC帶來的臨床療效，所以，在臨床上不會指定特定的PD-L1克隆號進行檢測。盡管SP142，22C3及SP263三種抗體的檢測平臺、檢測靈敏度及評分算法不太一樣，但PFS、OS的趨勢和區(qū)間的分布基本上是類似的。因此，在使用阿替利珠單抗之前可用三種抗體之一進行檢測。醫(yī)學界：阿替利珠單抗于2020年2月在我國獲批，聯合化療用于一線治療廣泛期小細胞肺癌患者，目前阿替利珠單抗在我國肺癌領域的應用現狀如何？未來的應用前景如何？董曉榮教授：今年2月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NPMA）正式批準了阿替利珠單抗聯合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌，這是阿替利珠單抗在中國獲批的第一個適應證，是30年來廣泛期小細胞肺癌一線治療的首次重大突破。IMpower110研究意味著NSCLC將迎來又一免疫藥物，不攜帶ALK或EGFR基因突變的NSCLC患者有了新的選擇。在NSCLC領域，阿替利珠單抗已經獲得了4個適應證。未來，或許阿替利珠單抗還將聯合其他藥物在肺癌領域或其他腫瘤領域大展風采。目前的研究表明無論是單藥免疫治療還是免疫聯合化療，都是優(yōu)于化療的。對于部分高表達的患者，免疫單藥以及免疫聯合化療都是可選擇的標準方案。單用化療是行不通的，“去化療”也需要未來更多數據支持。IMpower110研究對于不攜帶ALK、EGFR突變和PD-L1高表達的NSCLC患者提供了新的治療選擇。專家簡介董曉榮教授三級教授、主任醫(yī)師、博士生導師，華中科技大學協和醫(yī)院腫瘤學教研室副主任，華中科技大學協和醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任。中國臨床腫瘤學會理事、中國抗癌協會肺癌專業(yè)委員會委員、中國臨床腫瘤學會免疫專業(yè)委員會委員、中國臨床腫瘤學會青年專家委員會常委、中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會委員、湖北省抗癌協會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會主任委員、湖北省抗癌協會腫瘤內科治療專業(yè)委員會副主任委員。文章節(jié)選自《醫(yī)學界腫瘤頻道》，感謝您的閱讀。2020年05月31日2953
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