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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng) 2月19日 作為發(fā)病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關(guān)注。因此肺癌的靶向藥研發(fā)及上市一直是所有癌癥里最多的，靠著一代一代的靶向藥活過五年十年的肺癌患者已經(jīng)數(shù)不勝數(shù)。對(duì)于肺癌患者來說，這是一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部為大家整理了目前肺癌治療的最新進(jìn)展及已獲批的藥物治療，供大家參考。 肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代-靶向藥悉數(shù)登場(chǎng) 靶向治療使驅(qū)動(dòng)基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時(shí)代，提升了晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，使晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個(gè)月，5年生存率可達(dá)14.6%。 根據(jù)最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治療方案如下： 非小細(xì)胞肺癌新靶點(diǎn)及藥物方案如下： 因此，2020年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應(yīng)檢測(cè)的靶點(diǎn)為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點(diǎn)MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長(zhǎng)因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達(dá) 50-60%，常見的突變位點(diǎn)是外顯子19和21，占90%，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。 EGFR靶向治療方案 1劃重點(diǎn)-靶向治療方案： 有基因檢測(cè)的病友可以拿出來參考下。 EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國(guó)產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。 EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼 EGFR 20 ins插入突變：目前尚無批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下： 1.化療 2.阿法替尼和達(dá)可替尼 3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數(shù)據(jù)更新，ORR達(dá)到55% 4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100% 5.TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43% 6.JNJ-372后線治療EGFR 20ins，DCR為100% 7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效 2劃重點(diǎn)-EGFR耐藥方案 使用A+T、化療聯(lián)合TKIs方案延緩耐藥或再次進(jìn)行基因檢測(cè)，如 EGFR 20外顯子T790M突變：AZD9291 新藥JNJ-372用于C797S、20ins、MET擴(kuò)增患者有效； HER3突變：新藥U3-1402 ALK 對(duì)于確定為ALK陽性的患者是幸運(yùn)的，因?yàn)獒槍?duì)ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機(jī)會(huì)，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關(guān)樣蛋白4）。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。 ALK靶向治療方案 KRAS KRAS突變是最致命的癌癥生長(zhǎng)和發(fā)展的初始驅(qū)動(dòng)遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預(yù)后較差，并且對(duì)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS基因突變出現(xiàn)在近： 90%的胰腺癌中， 30-40%的結(jié)腸癌中， 15-20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌）。 近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見的個(gè)體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。 KRAS G12C突變頻率 盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。至今沒有一種靶向藥獲批。 在2019的ASCO 上，一款新藥AMG510攻破了KRAS這個(gè)堅(jiān)硬的堡壘，疾病控制率達(dá)到了100%，震撼了整個(gè)腫瘤界。 Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實(shí)體瘤可供評(píng)估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實(shí)體瘤。 重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對(duì)于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉(zhuǎn)奇跡！5例部分緩解的患者仍在繼續(xù)服藥中（7.3-27.4周），最長(zhǎng)的已經(jīng)超過27周。 AMG510耐受性非常好，主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關(guān)的4級(jí)以上不良反應(yīng)。 ROS1 ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。 臨床研究顯示，克唑替尼對(duì) ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達(dá) 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治療成人和兒童患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤進(jìn)展或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者，以及ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。 在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在51名ROS1陽性NSCLC患者中，總緩解率達(dá)到78%，完全緩解率達(dá)到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月。值得一提的是，這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應(yīng)率為55％！ Repotrectinib 針對(duì)ROS1 / TRK / ALK 的第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Repotrectinib(普羅替尼，代號(hào)TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。 首次人體I / II期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果證實(shí)：11例可評(píng)估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。 令人興奮的是，顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。 有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。 目前這款新藥計(jì)劃進(jìn)行全球第二階段研究。臨床試驗(yàn)信息：NCT03093116，詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢（400-666-7998）。 RET NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報(bào)道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯(cuò)！ LOXO-292 在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細(xì)胞肺癌的總體緩解率也為77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的數(shù)據(jù)中，BLU-667在48例可評(píng)估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達(dá)96%。既往做過鉑類化療患者（n=35）的有效率為60%，疾病控制率高達(dá)為100%。 另外，重點(diǎn)是對(duì)于未接受過其他治療晚期癌癥患者，采用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，有效率為71％。 值得大家注意的是，BLU-667對(duì)RET的選擇性比其他激酶測(cè)試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關(guān)的基因突變！目前BLU-667已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾！ MET MET 是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。目前針對(duì)MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn)。 capmatinib 近日，F(xiàn)DA已受理MET抑制劑capmatinib（INC280）的新藥申請(qǐng)（NDA）并授予了優(yōu)先審查。 capmatinib正被評(píng)估用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經(jīng)治）的患者。 II期臨床研究GEOMETRY mono-1的陽性結(jié)果顯示，共97例患者入組： （1）在初治患者（28例，先前沒有接受過治療）中，總緩解率（ORR）為67.9%，疾病控制率（DCR）為96.4％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.14個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.69個(gè)月。 （2）在經(jīng)治患者（69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療）中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率（DCR）為78.3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間DOR為9.72個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.42個(gè)月。 （3）約有一半的腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)capmatinib應(yīng)答（13人中有7人；54％）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變（31％），顱內(nèi)疾病控制率DCR為92.3％（12/13）。 Tepotinib Tepotinib是一種高選擇性、ATP競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的、強(qiáng)效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。 正在進(jìn)行的VISION研究的數(shù)據(jù)顯示：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測(cè)到MET基因存在第14號(hào)外顯子跳躍突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過多少種療法治療，與當(dāng)前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結(jié)果。 HER2 在非小細(xì)胞肺癌中，HER-2擴(kuò)增和HER-2過表達(dá)大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。 HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對(duì)于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變，更容易出現(xiàn)腺癌、女性和不吸煙的患者中。 FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個(gè)月。 除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個(gè)月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。 NTRK 自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個(gè)“鉆石”靶點(diǎn)基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國(guó)常見的肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。 目前，已經(jīng)上市的拉羅替尼和恩曲替尼對(duì)NTRK融合的非小細(xì)胞肺癌患者的效果都非常顯著。 未完待續(xù)，期待新老靶點(diǎn)的新藥... 現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對(duì)患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換藥物。延長(zhǎng)生存期，長(zhǎng)期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢(mèng)想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。 而對(duì)于肺癌患者，前期基因檢測(cè)是絕對(duì)必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來了解PD-L1水平等，當(dāng)然，還要找到基因靶點(diǎn)，需要對(duì)靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測(cè)序，全面檢測(cè)突變靶點(diǎn)，而不是個(gè)別常見的靶點(diǎn)如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測(cè)公司，請(qǐng)參閱：每個(gè)癌癥患者都需要做的基因檢測(cè)，這十個(gè)問題一定要了解！ 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們離”治愈“的那一步會(huì)越來越近，大家一定要堅(jiān)定信心，在權(quán)威正規(guī)的治療方案后，結(jié)合近年來最新的抗癌技術(shù)綜合治療，并采取積極的措施預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，才能提高五年生存率，戰(zhàn)勝癌癥。2020年03月02日
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 1. 100%入腦！腦轉(zhuǎn)移神藥AZD3759在中國(guó)開啟臨床研究 Zorifertinib（AZD3759）是一種可逆性的新一代EGFR TKI，具備強(qiáng)效的血腦屏障穿透能力，在腦脊液、腦組織中可達(dá)到與血漿中相近的藥物濃度，即藥物吸收后可以完全入腦。 一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示AZD3759的血腦屏障滲透率為100%，超過其他靶向藥物，現(xiàn)有的三代王牌藥奧希替尼也只達(dá)到2.5%-16%。 AZD3759的I期研究BLOOM試驗(yàn)結(jié)果在2017年發(fā)表在《柳葉刀》子刊。劑量擴(kuò)增組共納入了38例患者，其中包括既往未接受過EGFR TKI治療的腦轉(zhuǎn)移（n=16）和腦膜轉(zhuǎn)移（n=4）患者，以及既往接受過靶向治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者（n=18）。初治患者的顱內(nèi)ORR（客觀緩解率）達(dá)到83%之高，顱外ORR為72%。經(jīng)治的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，ORR達(dá)到28%，DCR達(dá)到78%。根據(jù)現(xiàn)有的生存數(shù)據(jù)來看，EGFR TKI初治腦轉(zhuǎn)移患者接受Zorifertinib治療后，其中位PFS（無進(jìn)展生存期）可達(dá)14個(gè)月左右，即便在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，其中位OS（總生存期）也能夠達(dá)到10個(gè)月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治療，活過了3年。 圖A和B分別為顱內(nèi)外靶病灶變化。圖C和D分別為未經(jīng)靶向治療患者的顱內(nèi)外療效。圖E和F分別為EGFR靶向耐藥的腦膜轉(zhuǎn)移患者用AZD3759的療效。 目前，該藥也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開展了臨床試驗(yàn)，包括： ①一線頭對(duì)頭對(duì)比1代TKI治療EGFR腦轉(zhuǎn)移患者的II/III期研究； ②治療EGFR突變合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的I/II期研究。 2. 第四代ALK抑制劑：TPX-0131可解決勞拉替尼耐藥 美國(guó)Turning Point Therapeuti進(jìn)入宣布推出一款A(yù)LK抑制劑TPX-0131，將在2020年上半年公布臨床前數(shù)據(jù)。由于該藥對(duì)現(xiàn)有的ALK抑制劑，包括1-3代藥（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿來替尼及勞拉替尼）耐藥后繼發(fā)的點(diǎn)突變有抑制作用，因此有著“第4代ALK靶向藥”的屬性。 研究發(fā)現(xiàn)，TPX-0131除了對(duì)第1-2代ALK抑制劑共有的耐藥突變G1202R敏感之外，還對(duì)勞拉替尼的耐藥突變G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。 具體可以復(fù)制鏈接到瀏覽器查看： https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html 3. 第四代EGFR抑制劑：國(guó)產(chǎn)藥TQB3804可解決奧希替尼耐藥 2019年10月，正大天晴在全球臨床試驗(yàn)官網(wǎng)（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奧希替尼耐藥的第四代EGFR抑制劑TQB3804正式步入臨床I期研究階段。這意味著，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奧希替尼耐壓后，無藥可用的困境或?qū)⒌玫浇鉀Q。 在2019年AACR大會(huì)上公開了TQB3804前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果。該藥除了可以抑制C797S突變，解決奧希替尼耐藥外，還對(duì)1/2代TKI耐藥后的T790M雙重突變有療效。研究顯示，該藥對(duì)于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細(xì)胞所需要的藥物濃度）為0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示對(duì)于1/2/3代TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞都有不錯(cuò)的抑制能力（如下圖所示）。相比之下，而奧希替尼對(duì)于C797S的抑制能力較弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長(zhǎng)，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長(zhǎng)。 TQB3804的1期研究（NCT04128085）計(jì)劃招募30例受試者，口服給藥28天，每日一次，主要研究者為吳一龍教授，地點(diǎn)為廣東省人民醫(yī)院。 4. TAK-788進(jìn)入中國(guó)：EGFR20ins難治性靶點(diǎn)有望被攻克 2020年1月，CDE公示，武田（Takeda）研發(fā)的TAK-788在中國(guó)獲得一項(xiàng)臨床默示許可，用于治療EGFR20ins陽性的晚期NSCLC患者。目前，國(guó)內(nèi)尚未針對(duì)EGFR20ins的藥物上市，該藥進(jìn)入中國(guó)臨床可謂對(duì)中國(guó)患者帶來大好消息。 一項(xiàng)1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治療EGFR20ins的療效，目前共分析了28例患者，既往中位治療線數(shù)為3，其中有43%患者伴腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，ORR為43%，DCR（疾病控制率）為86%，中位PFS為7.3個(gè)月。無腦轉(zhuǎn)患者的PFS（無進(jìn)展生存期）更長(zhǎng)（3.7 vs 8.1個(gè)月）。在28例患者中，有25例患者病灶測(cè)量值縮小，中位最佳變化百分比為-32.5%（-100%, 26.3%）。 亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不同的20ins亞型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以達(dá)到40%以上。 5. 免疫新藥SIGLEC-15抑制劑：NC318對(duì)PD1耐藥NSCLC還有效 NC318是免疫新靶點(diǎn)siglec-15的抑制劑。Siglec-15蛋白表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞表面，能夠強(qiáng)有力地抑制T細(xì)胞的激活，從而抑制人體對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在多種腫瘤細(xì)胞中含量明顯增加，是腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞追殺的辦法之一，可用于免疫治療新靶標(biāo)。NC318正是通過阻斷siglec-15介導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞的正常功能來殺傷腫瘤。 1/2期多中心研究截至2019年8月，6個(gè)劑量遞增隊(duì)列（8-800mg，2周一次）共納入了43例經(jīng)治晚期實(shí)體瘤患者，包括13例非小細(xì)胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例結(jié)直腸癌?；颊邔?duì)NC318的耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLTs）。在PD1耐藥的10例可評(píng)估NSCLC患者中， 1例患者達(dá)到CR（完全緩解），已持續(xù)了41周；另外1例PR（部分緩解）也持續(xù)了14周；還有3例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定SD（其中1例為持續(xù)了26周的腫瘤縮?。?，DCR為50%。 在NSCLC中，siglec-15的表達(dá)與PDL1的表達(dá)并不重疊，而且兩者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白表達(dá)水平還有此消彼長(zhǎng)的現(xiàn)象。這意味著，對(duì)于PDL1低表達(dá)的患者，雖然PD1/PDL1單抗治療效果不理想，但大有可能是Siglec15高表達(dá)人群，用siglec-15抑制劑治療可起效。Siglec15抑制劑為PD1單抗治療無效的患者帶來了另一全新的免疫療法，擴(kuò)大了免疫治療獲益人群。 肺癌4代靶向藥2020年03月01日3192
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 有一類病人（III期肺癌患者），這類患者約占非小細(xì)胞肺癌的30%，他們既可能被治愈，也可能不可治愈，因此對(duì)III期病人的治療就變得非常重要。 在半個(gè)世紀(jì)以來，對(duì)III期肺癌病人，從單純做手術(shù)、單純做放療加上化療，無論我們?cè)鯓訝?zhēng)取，三、五年生存率大概在20%-30%，也就是說只有20%-30%的病人，我們可以把他拉回到治愈的程度，而70%、80%是不能治愈，這些病人將發(fā)展成晚期病人。 太平洋（PACIFIC）研究，這個(gè)研究的結(jié)果告訴我們，在傳統(tǒng)放療化療基礎(chǔ)上，加上英飛凡，可以提高五年生存率到57%，英飛凡治好了一半左右的、處在非常艱難時(shí)期的病人。2020年02月29日1854
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張紅云主任醫(yī)師 臨汾市中心醫(yī)院 腫瘤科 貝伐珠單抗用法、用量-- 抗血管生成靶向治療的肺癌研究貝伐珠單抗（商品名：安維?。┦且环N人源化抗 VEGF 單克隆抗體，是羅氏旗下的全球首個(gè)可廣泛用于多種瘤的抗血管生成藥物，通過阻斷 VEGF 而抑制腫瘤的血管新生，切斷腫瘤區(qū)域的供血，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。貝伐珠單抗主要通過三大方式發(fā)揮抗腫瘤作用，即現(xiàn)有的血管系統(tǒng)退化、抑制新生血管生成、抗血管通透性。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，貝伐珠單抗不僅聯(lián)合化療藥物提高療效，還可以與多種分子靶向藥物、生物免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用。作為抗腫瘤血管生成的代表性藥物，貝伐珠單抗被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，如轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，并已經(jīng)成為以上惡性腫瘤治療指南全球推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案，及卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥。2015年獲批應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌，作為一線治療方案的抗血管生成靶向藥物，治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。藥物配制使用方法：有100 mg和400 mg兩種規(guī)格，對(duì)應(yīng)的體積分別為4 ml和16 ml （25 mg/ml）。1. 配制濃度：采用無菌技術(shù)來配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液（100-200ml？）稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5mg/ml之間。2. 首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì)60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。3. 不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。藥物獲批，醫(yī)保采購(gòu)價(jià)該藥于 2004 年首次獲 FDA 批準(zhǔn)，2005 年在歐洲獲批，2010 年在中國(guó)上市用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，2015 年又被 NMPA 批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。在中國(guó)的專利保護(hù) 2018 年到期。2017 年國(guó)家醫(yī)保談判使得貝伐珠單抗的價(jià)格明顯下調(diào)，從每瓶（100 mg/4 ml）5210 元降為 1998 元，大大提高了可及性。隨著生物類似物的陸續(xù)上市，2019年12月9日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站發(fā)布消息：國(guó)內(nèi)首個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市：齊魯貝伐珠單抗（安可達(dá)）。2020.1山東省藥品集中采購(gòu)平臺(tái)公示了齊魯貝伐珠單抗（4ml:0.1g）的擬掛網(wǎng)價(jià)——1266元/支。貝伐在晚期肺癌治療中的研究1.BEYOND研究貝伐珠單抗聯(lián)合化療在EGFR突變陽性的中國(guó)NSCLC患者中的有效性同樣得到了證實(shí)。在BEYOND試驗(yàn)中，151例患者(貝伐珠單抗＋化療組85例，單純化療組66例)行EGFR突變檢測(cè)，兩組患者的EGFR突變陽性率分別為27%和26%，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇可以有效延長(zhǎng)患者的中位PFS，其中EGFR突變陽性患者的中位PFS分別為12.4和7.9個(gè)月，無EGFR突變患者分別為8.3和5.6個(gè)月[24]。貝伐珠單抗聯(lián)合其他化療藥物可以有效治療EGFR突變陽性NSCLC患者，原因可能為貝伐珠單抗可有效抑制VEGF和EGFR信號(hào)通路，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)；也可能為貝伐珠單抗可以通過改變腫瘤血管的生理學(xué)構(gòu)造，從而增加藥物在腫瘤組織中的攝入。2.NEJ026研究在2018年ASCO年會(huì)上，一項(xiàng)來自日本針對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的Ⅲ期NEJ026研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組患者的中位PFS達(dá)到16.9個(gè)月，長(zhǎng)于厄洛替尼單藥組的13.3個(gè)月(P＝0.015 7)。驗(yàn)證了這一聯(lián)合用藥在EGFR突變陽性患者的療效獲益，且聯(lián)合治療的安全性可預(yù)期、可管理。治療腫瘤性腦水腫的療效研究認(rèn)為貝伐珠單抗治療瘤旁腦水腫的療效顯著，同時(shí)貝伐珠單抗對(duì)癥狀性瘤旁腦水腫的腦膜瘤患者有明顯臨床獲益，有助于改善患者生命質(zhì)量和降低類固醇激素用量。Berghoff等報(bào)道了貝伐珠單抗治療1例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移合并難治性腦水腫，患者存在神經(jīng)功能下降、嚴(yán)重失語和肢體活動(dòng)障礙等臨床癥狀，在貝伐珠單抗應(yīng)用幾天后患者臨床癥狀明顯改善，類固醇激素治療停止，2個(gè)周期貝伐珠單抗治療后，患者臨床癥狀顯著改善，可再次獨(dú)立行走，4個(gè)周期貝伐珠單抗治療后顱腦MRI圖像顯示腦轉(zhuǎn)移瘤和腦水腫明顯縮小。BRAIN研究顯示一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療初治無癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS的標(biāo)準(zhǔn)藥物安全性貝伐珠單抗在NSCLC患者中研究的安全性數(shù)據(jù)顯示，在各項(xiàng)臨床研究共計(jì)>5 000例患者中，不良事件發(fā)生率均較低。常見的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿等。在ECOG4599和AVAiL 2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者在PFS、OS和ORR等方面有顯著的優(yōu)勢(shì)，2006年8月至2008年6月，40個(gè)國(guó)家聯(lián)合開展了一項(xiàng)多中心的臨床Ⅳ期研究(SAiL研究)，用于評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案在治療晚期和(或)復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLC患者的安全性。該研究共納入了2 212例患者，總體來說，≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為血栓栓塞(8%)、高血壓(6%)、鼻、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等出血(4%)、蛋白尿(3%)和肺出血(1%)，其中與貝伐珠單抗直接相關(guān)的≥3級(jí)不良反應(yīng)為肺栓塞、鼻衄、白細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和深靜脈血栓形成，證實(shí)了各種標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗狀NSCLC的一線治療方案具有可控的安全性。閱讀短文如果對(duì)您有點(diǎn)滴收益，敬請(qǐng)點(diǎn)贊或評(píng)論支持！2020年02月23日39900
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夏國(guó)豪主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 1 免疫治療帶來了長(zhǎng)生存 腫瘤治療的目的是延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。因此，長(zhǎng)生存一直是追求的首要目標(biāo)。CheckMate 017/057是第一項(xiàng)報(bào)道PD-1抑制劑在經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中5年總生存（overall survival，OS）的3期研究。2019年WCLC報(bào)道了CheckMate 017/057研究的聯(lián)合分析數(shù)據(jù)[3]，結(jié)果顯示納武利尤單抗較多西他賽5年OS率增加4倍以上（13%∶3%）。納武利尤單抗未出現(xiàn)新的毒性，耐受性良好。這與2018年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)報(bào)道的納武利尤單抗在1期研究中的5年OS率數(shù)據(jù)接近。2019年ASCO報(bào)道的KEYNOTE-001研究[4]同時(shí)分析了帕博利珠單抗對(duì)于初/經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效與安全性。在免疫治療（immunotherapy，IO）之前，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”（Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）顯示經(jīng)治NSCLC患者的5年OS率僅為4.9%，而KEYNOTE-001研究顯示經(jīng)治NSCLC患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥治療后5年OS率達(dá)到15.5%，這與2017年AACR報(bào)道的CM003研究的5年OS率（16%）接近，可以認(rèn)為二線接受免疫治療單藥的患者5年OS率為傳統(tǒng)化療方案的3倍。而KEYNOTE-001研究中初治晚期NSCLC患者經(jīng)免疫治療后5年OS率達(dá)到23.2%，其中PD-L1腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）≥50%的患者5年OS率達(dá)到29.6%，接近1/3的晚期NSCLC PD-L1高表達(dá)的患者一線接受免疫治療后OS可超過5年，這一結(jié)果是令人振奮的，且在長(zhǎng)期隨訪中未發(fā)現(xiàn)新發(fā)的遠(yuǎn)期毒性，安全性好。免疫聯(lián)合化療雖然沒有長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪時(shí)間，但越來越多的3期臨床研究會(huì)進(jìn)行PFS2的分析來探索crossover對(duì)OS的影響和一線治療對(duì)二線治療的影響。2019 ASCO報(bào)道的KEYNOTE-189研究的PFS2結(jié)果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比化療組中位PFS2分別為17個(gè)月（95%CI：15.1～19.4）和9個(gè)月（95%CI：7.6～10.4），中位PFS延長(zhǎng)了8個(gè)月，HR為0.49（95%CI：0.40～0.59），降低了50%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[5]。2019 ESMO報(bào)道的KEYNOTE-407研究在報(bào)道最終分析的同時(shí)也進(jìn)行了PFS2的分析，結(jié)果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比化療組中位PFS2分別為13.8個(gè)月（95%CI：12.2～15.9）和9.1個(gè)月（95%CI：8.2～10.2），中位PFS延長(zhǎng)了4.7個(gè)月，HR為0.59（95%CI：0.49～0.72），降低了40%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6]。兩項(xiàng)研究結(jié)果提示即使允許crossover，一線使用免疫聯(lián)合化療對(duì)比化療仍然能夠?yàn)榛颊邘盹@著獲益，且對(duì)二線治療可能具有促進(jìn)作用。2 免疫治療可以去化療治療的目的不僅是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，同時(shí)要提高患者生存質(zhì)量。免疫治療給患者提供了“去化療”的機(jī)會(huì)。2019年歐洲肺癌大會(huì)上Mork等[7]公布了KEYNOTE-042研究的最終分析，在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中，比較了一線帕博利珠單抗單藥療法和化療的療效。研究的主要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS。截至2018年9月4日，在TPS≥50%患者中，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的OS具有顯著差異，中位OS分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月（HR＝0.70，95%CI：0.58～0.86）；在TPS≥20%患者中，兩組OS比較差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位OS分別為18.0個(gè)月和13.0個(gè)月（HR＝0.77，95%CI：0.65～0.91）；在TPS≥1%患者中，兩組OS比較差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位OS分別為16.4個(gè)月和12.1個(gè)月（HR＝0.82，95%CI：0.71～0.93）。在探索性亞組分析中，TPS 1%～49%患者中兩組OS相似，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的中位OS分別為13.4個(gè)月和12.1個(gè)月（HR＝0.82，95%CI：0.77～1.09）。KEYNOTE-042研究中國(guó)人群OS分析自2016年KEYNOTE-024研究結(jié)果公布后，3年間除KEYNOTE系列再無免疫單藥研究的陽性結(jié)果公布，因此，2019年EMSO報(bào)道的IMpower 110研究（LBA78）一經(jīng)公布即引發(fā)熱議。IMpower 110研究[8]是一項(xiàng)3期、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究，比較阿特珠單抗單藥對(duì)比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于治療經(jīng)PD-L1篩選的初治Ⅳ期NSCLC患者，此次報(bào)道的是中期OS分析。結(jié)果顯示，對(duì)于高表達(dá)的TC3/IC3患者，阿特珠單抗單藥一線治療較標(biāo)準(zhǔn)化療有顯著的OS獲益（20.2個(gè)月∶13.1個(gè)月，HR＝0.82，95%CI：0.40～0.89）。此次中期分析TC2/3或IC2/3 WT和TC1/2/3或IC1/2/3 WT組的OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)設(shè)，后續(xù)將對(duì)這部分患者進(jìn)行最終的OS分析。綜合而言，阿特珠單抗為PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者提供了新的一線治療選擇。除免疫單藥的進(jìn)展外，2019 ESMO公布了雙免疫CheckMate227 part1的最終結(jié)果[9]，研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗對(duì)比化療的中位OS分別為17.1個(gè)月和14.9個(gè)月，HR＝0.79，P＝0.007。次要研究終點(diǎn)：PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗、納武利尤單抗＋化療、化療的中位OS分別為17.2個(gè)月、15.2個(gè)月、12.2個(gè)月。因此，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的患者，除已經(jīng)獲批的免疫聯(lián)合化療的方案外，患者似乎有了去化療的可能性。3 免疫治療使中國(guó)人獲益靶向治療的進(jìn)展使臨床醫(yī)生意識(shí)到人種的差異可能是療效差異的原因。對(duì)于免疫治療而言，中國(guó)人群的獲益是否與全球研究保持一致一直是大家關(guān)注的問題。而大型3期研究——KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究也先后報(bào)道了其中國(guó)人群的數(shù)據(jù)。KEYNOTE-042研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)[10]共納入262例患者（全球研究92例、中國(guó)拓展研究170例），主要是為了評(píng)估中國(guó)人群的療效和全球數(shù)據(jù)的一致性。療效分析結(jié)果匯總見表1，KEYNOTE-042研究中國(guó)人群的療效和安全性結(jié)果于全球數(shù)據(jù)一致，相較含鉑化療方案，帕博利珠單抗一線治療初治局部晚期期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，在所有的PD-L1 TPS分組中（PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%）均可改善OS。這些結(jié)果均支持帕博利珠單抗在PD-L1有表達(dá)（TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國(guó)NSCLC患者中一線單藥使用。KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究[11]評(píng)價(jià)了包括參加全球研究的中國(guó)患者（15例）和中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列（110例）的治療結(jié)果。中國(guó)患者的療效和安全性結(jié)局與KEYNOTE-407全球研究的相應(yīng)結(jié)果一致，在未接受治療的中國(guó)晚期鱗狀NSCLC患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相對(duì)于單純化療改善了OS（17.3個(gè)月∶12.6個(gè)月，HR＝0.44），PFS（8.3個(gè)月∶4.2個(gè)月，HR＝0.32）和緩解率。研究結(jié)果支持將帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療作為中國(guó)未接受治療的晚期鱗狀NSCLC患者的一項(xiàng)新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。4 中國(guó)的免疫治療研究中國(guó)不再滿足于參與全球研究，越來越多的由中國(guó)發(fā)起的全球研究來解決臨床未被解答的問題，在世界舞臺(tái)上展示了中國(guó)聲音。2019年WCLC有2項(xiàng)中國(guó)報(bào)道的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的臨床研究引人關(guān)注。一項(xiàng)是韓寶惠教授報(bào)道的信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的多隊(duì)列1期研究[12]，主要研究終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率（ORR）和安全性。結(jié)果顯示：22例患者中，ORR為72.7%，疾病控制率（DCR）為100%。6個(gè)月PFS率為93.8%，且安全性可。未來期待進(jìn)一步的大型確證性研究進(jìn)一步證實(shí)該方案的療效。另一項(xiàng)是周彩存教授報(bào)道的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性晚期非鱗NSCLC患者的隨機(jī)3期研究[13]。研究設(shè)計(jì)與KEYNOTE-189研究較為相似，化療方案同樣選擇了卡鉑＋培美曲塞。主要研究終點(diǎn)是：處于盲態(tài)的獨(dú)立影像學(xué)委員會(huì)（blinded independent central radiology review，BICR）評(píng)估的意向性治療（intention to treat，ITT）人群和PD-L1陽性人群的PFS。研究達(dá)到了重要研究終點(diǎn)，BICR評(píng)估的ITT人群的中位PFS分別為11.3個(gè)月∶8.3個(gè)月，HR=0.61（0.46～0.80），P=0.0002。PD-L1陽性人群的中位PFS分別為15.2個(gè)月∶9.9個(gè)月，HR=0.58（0.40～0.85），P=0.0023。次要研究終點(diǎn)OS：NR∶20.9月（P=0.0272），ORR：60.0%∶39.1%（P＜0.0001）。雖然信迪利單抗和卡瑞利珠單抗尚未在中國(guó)獲批肺癌適應(yīng)證，但是越來越多的中國(guó)研究正在逐漸改變著中國(guó)肺癌患者的治療格局。5 免疫治療向早期拓展越來越多的研究數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐表明：免疫治療一線使用較二線使用好，體力狀態(tài)好的患者使用免疫治療獲益更明顯。2018年P(guān)ACIFIC研究將大家的視線從晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC帶到了局部晚期患者，而研究的腳步一路向前探索，2019年ASCO/WCLC/ESMO年會(huì)先后就新輔助/輔助的幾項(xiàng)研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)更新.圖1 新輔助免疫治療的研究匯總[14]根據(jù)圖1中匯總的免疫新輔助治療研究的結(jié)果來看，免疫新輔助療法具有很好的主要病理緩解（major pathologic response，MPR），雖然MPR不是經(jīng)驗(yàn)證的終點(diǎn)，但可加速藥物批準(zhǔn)。MPR率結(jié)果表明免疫治療＋化療是最有潛力的治療方案。免疫新輔助治療的臨床應(yīng)用仍然有許多未知方面，如免疫治療時(shí)機(jī)、新輔助治療周期、免疫治療持續(xù)時(shí)間等，確定個(gè)性化新輔助治療的最佳生物標(biāo)志物需要更多的研究。值得期待的是已有4項(xiàng)大型Ⅲ期新輔助免疫治療的臨床研究正在進(jìn)行中（表2），均為免疫聯(lián)合化療方案，我們期待這些數(shù)據(jù)的發(fā)布可以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。表2 新輔助免疫治療正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究注：MPR：主要病理緩解；EFS：無事件生存期：OS：總生存；數(shù)據(jù)來源于https://clinicaltrials.gov/6 免疫治療將精準(zhǔn)化雖然免疫治療不斷有新的數(shù)據(jù)、新的藥物涌現(xiàn)，但如何更精準(zhǔn)地篩選獲益人群一直是等待解決的問題，如前面提及的二線治療15%的5年OS率有什么特征？如何在免疫治療初期就篩選出這部分患者？如何預(yù)測(cè)耐藥和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE）？PD-L1雖然并非完美的生物標(biāo)志物，但其是目前唯一獲批的伴隨診斷標(biāo)志物。對(duì)于PD-L1的分析也更聚焦于不同表達(dá)水平的人群：對(duì)于PD-L1陰性人群，2019年WCLC報(bào)道了KN021G、KN189、KN407的合并分析[15]，結(jié)果顯示：在PD-L1表達(dá)陰性的既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者中，與化療相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療在OS（HR＝0.56）、PFS（HR＝0.67）和ORR方面使患者有更多的臨床獲益。對(duì)PD-L1高表達(dá)人群，分析了EGFR-TKIs與程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑在該亞組患者中的療效：即使在PD-L1高表達(dá)人群中，EGFR突變的人群對(duì)PD-1抑制劑的療效仍有劣于EGFR野生型患者的趨勢(shì)。在EGFR突變型患者中，PD-L1高表達(dá)者可從PD-1抑制劑中獲益，而PD-L1低表達(dá)者未顯示出臨床獲益。無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，EGFR-TKIs在EGFR突變型患者中療效并無顯著差異。盡管PD-L1≥50%，但仍有相當(dāng)一部分NSCLC患者無法從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune-checkpoint inhibitor，ICI）治療中受益。2019年WCLC報(bào)道了一項(xiàng)研究，血漿microRNA分級(jí)（microRNA signature classifier，MSC）可以預(yù)測(cè)接受免疫治療的PD-L1≥50%的NSCLC患者的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥[16]，也是目前唯一能夠識(shí)別出在PD-L1≥50%進(jìn)展期NSCLC患者中對(duì)ICI無反應(yīng)的生物標(biāo)志物。雖然腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）尚未正式獲批作為預(yù)測(cè)免疫療效的伴隨診斷，但是并未停止對(duì)于TMB與療效相關(guān)性的探索。KEYNOTE-021、189、407研究的合并分析[1,17-19]提示：帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC，組織TMB（tissue tumor mutation burden，tTMB）的臨床應(yīng)用價(jià)值可能有限。而KEYNOTE-010、042研究的合并分析[21,7]提示：帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者，tTMB可能會(huì)對(duì)療效預(yù)判有所幫助[6,21]。當(dāng)然這些數(shù)據(jù)均來自臨床研究的亞組分析，未來仍需大型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)論。 免疫治療能夠使部分患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生存，能夠使部分患者免受化療的不良反應(yīng)，越來越多中國(guó)人群的數(shù)據(jù)和中國(guó)自主研發(fā)的藥物在世界舞臺(tái)發(fā)聲，并且不斷向早期拓展，向精準(zhǔn)化發(fā)展，正在逐步改變和重塑NSCLC治療的新格局。當(dāng)然仍有一些問題等待進(jìn)一步解答：如何精準(zhǔn)篩選獲益人群？能否預(yù)測(cè)耐藥和irAE？如何通過新聯(lián)合策略來提高療效？我們期待未來免疫治療研究能夠解答這些問題，為更多的患者帶來生的希望。參考文獻(xiàn)[1]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New Engl J Med, 2018, 378(22):2078-2092.[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Epidemiology of lung cancer in China[J]. Thorac Cancer, 2015, 6(2):209-215.[3]Borghaei H GS. Expanding the Therapeutic Landscape of Advanced NSCLC Targeting HER2[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[4]Garon E, Hellmann M, Carcereny E, et al. Five-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: Results from KEYNOTE-001[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:LBA9015-LBA9015.[5]Gadgeel S. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[C]. Chicago, American Society of Clinical Oncology, 2019.[6]Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. Pembrolizumab (pembro)＋chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: Final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407[J]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_5:918-919.[7]Mork T S K, Wu YL, Kudaba I, et al. Final analysis of the phase Ⅲ KEYNOTE-042 study: Pembrolizumab (Pembro) versus platinum-based chemotherapy (Chemo) as first-line therapy for patients (Pts) with PD-L1-positive locally advanced/metastatic NSCLC[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (Supplement 2):ii38-ii68.[8]Spigel D dMF. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1-selected NSCLC[C]. Barcelona, European Lung Cancer Congress, 2019.[9]Peters S. Nivolumab (nivo)＋low-dose ipilimumab (ipi) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) asfirst-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate-227 part 1 final analysis[J]. Ann Oncol, 2019. [Epub ahead of print][10]Wu YL, Zhang L, Fan Y, et al. KEYNOTE-042 China study:first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS≥1%[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[11]Cheng Y, Zhang L, Hu J, et al. Keynote-407 China Extension study: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic squamous NSCLC[J/OL]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_9. [2019-12-23]. https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/30/Supplement_9/mdz446.019/5638842?redirectedFrom=fulltext.[12]Han B. Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[13]Zhou C. A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1-st Line Therapy for Advaced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer with negative EGFR and ALK[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[14]Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(21):1976-1986.[15]Borghaei H. Pembrolizumab Plus Chemotherapy For Advanced NSCLC Without Tumor PD-L1 Expression: Pooled Analysis of KN021G, KN189 and KN407[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[16]Fortunato O, Borzi C, Milione M, et al. Circulating mir-320a promotes immunosuppressive macrophages M2 phenotype associated with lung cancer risk[J]. J Int J Cancer, 2018, 144(11):2746-2761.[17]Gadgeel SM, Stevenson JP, Langer CJ, et al. Pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced non–small-cell lung cancer: Phase 1 cohorts from the KEYNOTE-021 study[J]. Lung Cancer, 2018, 125:273-281.[18]Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11):1497-1508.[19]Borghaei H, Langer CJ, Gadgeel S, et al. 24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thoracic Oncol, 2019, 14(1):124-129.[20]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.[21]Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A, et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36:105.2020年01月30日4763
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夏國(guó)豪主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 2019年在肺癌靶向治療領(lǐng)域又是一個(gè)豐收年。 新的治療藥物、新的治療策略、新的治療手段層出不全，為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療提供了更多的選擇。A。新藥物1. EGFR通路在EGFR這條通路，奧希替尼是目前唯一獲批上市的三代EGFR-TKI類藥物，無論是一線治療還是后線治療攜帶T790M突變的患者均獲得優(yōu)先推薦。今年公布的幾款新的三代TKI有望打破奧希替尼的壟斷。Lazertinib是一款高選擇性的三代TKI，與奧希替尼相比，其對(duì)突變型EGFR的阻斷更加徹底且對(duì)野生型EGFR親和性更小，因此理論上，該藥具有更好的安全性和療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同時(shí)提示，該藥對(duì)顱腦轉(zhuǎn)移病灶的治療更加高效。近期公布的一項(xiàng)I/II期臨床研究率先對(duì)該藥進(jìn)行劑量爬坡，從20mg，每日一次直至320mg。研究推薦的后續(xù)治療劑量為240mg，每日一次，總有效率（ORR）達(dá)到54%，T790M突變陽性患者，其中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS)為9.7個(gè)月，而陰性患者也獲得了5.4個(gè)月的PFS時(shí)間。在爬坡過程中，未出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)，治療相關(guān)的3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3%，顯示了該藥良好的抗腫瘤活性及安全性，是一款極有前景的三代TKI類藥物。另一款國(guó)產(chǎn)三代TKI類藥物——奧美替尼治療T790M突變陽性患者的療效及安全性的II期臨床研究也在今年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上公布。初步結(jié)果顯示，奧美替尼的ORR達(dá)68.4%，中位治療持續(xù)時(shí)間9.5個(gè)月。除了奧美替尼外，另外一款國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI類藥物——艾氟替尼，也在今年ESMO大會(huì)上公布了其劑量爬坡和擴(kuò)展試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。在劑量擴(kuò)展隊(duì)列的116例患者中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR達(dá)到76.7%，在IIb期臨床試驗(yàn)中，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量(80mg，口服，每日一次)治療患者的ORR與劑量擴(kuò)展階段的ORR高度一致，為77.8%，其能否在數(shù)值上超越奧希替尼值得期待。2.ALK及ROS1通路在ALK這條通路，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物恩沙替尼有望為患者帶來新的治療選擇。前期研究顯示，恩沙替尼阻斷ALK激酶域的作用超過克唑替尼10倍，且可以阻斷F1174和C1156Y等參與二代藥物耐藥的突變。近期公布的II期臨床研究探索了恩沙替尼治療克唑替尼耐藥患者的療效及安全性。數(shù)據(jù)顯示，盡管有62%的患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，但恩沙替尼治療這部分患者的ORR、DCR及PFS分別為52%、93%和9.6個(gè)月。在顱腦轉(zhuǎn)移方面，恩沙替尼的表現(xiàn)同樣令人期待，其顱內(nèi)ORR達(dá)到70%。針對(duì)L1196M、C1156Y、F1174L/V、G1202R或G1269幾種不同的點(diǎn)突變，恩沙替尼的ORR分別為25%(3/12)、71%(5/7)、71%(5/7)、33%(2/6)和67%(4/6)。幾款經(jīng)典的二代ALK-TKI同樣有新的數(shù)據(jù)更新。今年ASCO年會(huì)公布了Brigatinib多線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的療效。入組的104例患者中位接受了3種不同的治療方案，其中包括至少2種ALK-TKIs(其中一種為克唑替尼)治療。盡管在Brigatinib治療前，74.5%的患者已經(jīng)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，其中8.8%的患者存在癌性腦膜炎，但Brigatinib仍然顯示了一定的療效。其中位治療持續(xù)時(shí)間和中位PFS分別為6.7個(gè)月(95%CI：0.06～20.7個(gè)月)和6.6個(gè)月(95%CI：4.8～9.9個(gè)月)。在91例可評(píng)估的患者中，ORR和DCR分別為50.0%和78.2%。從Brigatinib治療開始的OS為17.2個(gè)月(95%CI：11.0～未達(dá)到)。全組患者從診斷開始的OS為75.3個(gè)月。面對(duì)眾多ALK-TKIs，如何實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的排兵布陣，或許今年WCLC上的一項(xiàng)大樣本真實(shí)世界研究可以給我們一些線索和啟示。這項(xiàng)大型研究共納入840例接受ALK-TKI治療的患者，分別有535例和305例患者一線接受克唑替尼和阿來替尼治療，其中282例接受一線克唑替尼進(jìn)展后接受了阿來替尼的治療。序貫組TTF時(shí)間顯著優(yōu)于一線阿來替尼組(34.4 vs 27.2個(gè)月, HR=0.709, 95%CI：0.559～0.899; P=0.0044)。但兩組之間的OS無差異(88.4個(gè)月 vs. 未達(dá)到; HR=1.048, 95%CI：0.758～1.451; P=0.777)。但就全組人群(包括一線克唑替尼治療進(jìn)展后，后線應(yīng)用其他二/三代藥物的患者)來說，克唑替尼組的OS 較差(53.6個(gè)月 vs 未達(dá)到, HR=1.821, 95%CI：1.372～2.415; P<0.0001)。這就提示克唑替尼序貫阿來替尼較一線使用阿來替尼有更好的TTF，但兩組的OS無差異；但如果克唑替尼序貫其他二代/三代藥物，與一線阿來替尼相比，其OS更差。這為ALK-TKIs的合理排兵布陣提供了重要的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。由于AKL及ROS1在酪氨酸激酶域的分子結(jié)構(gòu)上存在高度的一致性，部分針對(duì)ALK重排的藥物同樣可以治療ROS1重排的患者。今年ESMO年會(huì)上，我國(guó)學(xué)者公布了一款針對(duì)ALK及ROS1雙靶點(diǎn)的藥物——WX-0593的I期劑量爬坡及擴(kuò)展階段的數(shù)據(jù)。46例ALK+ NSCLC患者的ORR為63.0%，其中21例初治患者的ORR為81.0%，經(jīng)克唑替尼治療患者的ORR為40.0%，10例ROS1陽性患者的ORR為30%。勞拉替尼作為唯一一款上市的三代ALK/ROS1-TKI，既往多數(shù)研究的數(shù)據(jù)均集中在ALK這條通路，近期的一項(xiàng)研究公布了這款藥物治療ROS1陽性的晚期NSCLC患者的單臂、I-II期臨床研究。這項(xiàng)研究共納入69例ROS1陽性患者，21例初治患者的ORR為62%，中位PFS分別為21.0個(gè)月，是目前該領(lǐng)域觀察到最長(zhǎng)的PFS數(shù)據(jù)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為25.3個(gè)月，有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為45%和80%；40例既往僅接受克唑替尼治療患者的ORR為35%，中位PFS為8.5個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月，有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為25%和50%，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為49%，其中最常見的不良事件為高甘油三酯血癥(19%)和高膽固醇血癥((14%)。3、RET通路RET重排約占晚期NSCLC的1%～2%，目前NCCN指南僅推薦卡博替尼和凡德他尼兩款治療藥物，兩者的中位PFS僅有5個(gè)月左右，且不良反應(yīng)明顯。而Loxo-292的出現(xiàn)為這部分患者的治療帶來了重大突破。LIBRETTO-001研究是一項(xiàng)I/II期多隊(duì)列臨床試驗(yàn)，經(jīng)過I期劑量爬坡后，II期推薦治療劑量設(shè)定為160mg，口服，每日兩次。其中，肺癌隊(duì)列入組253例患者，105例經(jīng)治患者組成首要分析集(PAS集)，無論初治還是經(jīng)治患者，Loxo-292均顯示了非常出色的療效。初治的34例患者中，ORR達(dá)到85%。而105例經(jīng)治患者，ORR達(dá)到68%，需要格外注意的是，這部分患者中，43.8%的患者既往接受過多靶點(diǎn)藥物治療，22.8%為多線治療患者(指接受至少3種不同治療)。經(jīng)過中位9.6個(gè)月的隨訪，33例患者出現(xiàn)進(jìn)展，中位PFS達(dá)到18.4個(gè)月，而中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間達(dá)到20.3個(gè)月。更重要的是，Loxo-292安全性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率不到30%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者不到2%。如此一款高效、低毒的新一代RET-TKI，其長(zhǎng)期療效值得期待。今年ASCO年會(huì)公布了另外一款針對(duì)RET重排的藥物——BLU-667的療效及安全性的數(shù)據(jù)。這項(xiàng)劑量爬坡及隊(duì)列擴(kuò)展試驗(yàn)共入組79例患者 (21例為劑量爬坡，58例為劑量擴(kuò)展)，其中30例接受推薦劑量治療的患者，ORR達(dá)到60%，且ORR與既往治療及融合類型無關(guān)，僅有3%的患者因治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)停藥，與Loxo-292一樣，BLU-667的前景同樣值得期待。除了上述兩款藥物外，對(duì)其他針對(duì)RET重排這一靶點(diǎn)的TKI類藥物的療效同樣進(jìn)行了探索。樂伐替尼是一款針對(duì)VEGFR1-3、FGFR1-4及RET的多靶點(diǎn)藥物，在一項(xiàng)納入25例攜帶RET重排患者的單臂、開放標(biāo)簽、II期研究中，患者總體ORR僅為16%，中位PFS僅有7.3個(gè)月。高達(dá)92%的患者出現(xiàn)3度及以上不良反應(yīng)，其中24%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止，因此這款藥物在臨床的應(yīng)用前景尚未可知。4、KRAS通路KRAS基因是發(fā)現(xiàn)較早的驅(qū)動(dòng)突變，但針對(duì)這一靶點(diǎn)始終缺乏相應(yīng)的靶向治療藥物，這一領(lǐng)域的進(jìn)展也相對(duì)較為緩慢。今年ASCO年會(huì)上公布了一項(xiàng)多西他賽聯(lián)合MET抑制劑——曲美替尼治療這部分患者的療效及安全性。這項(xiàng)研究共納入54例(19例G12C, 9例G12D, 9例G12A)一線/二線治療進(jìn)展后的患者，全組的ORR、PFS及OS分別為33.0%、4.1個(gè)月及11.1個(gè)月，攜帶G12C突變的患者其ORR、PFS和OS分別為26%、3.3個(gè)月及8.8個(gè)月；攜帶非G12C突變的患者分別為37%、4.1個(gè)月及16.3個(gè)月，但需要注意的是，其中1例患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡，因此這一治療策略未來前景如何尚需要進(jìn)一步探索。針對(duì)KRAS G12C的新型靶向藥物——AMG510的I期臨床研究今年在WCLC公布，在攜帶KRAS G12C突變患者的I期籃子研究中，有34名攜帶這一突變的NSCLC患者?；谇捌诘呐R床研究，II期推薦給藥劑量為960mg的每日口服劑量，13名接受目標(biāo)劑量治療的NSCLC患者的ORR為54%，DCR更是達(dá)到100%，因此該藥令人期待。5、其他通路MET基因高水平擴(kuò)增及14號(hào)外顯子點(diǎn)突變是近年逐漸引起重視的新靶點(diǎn)，目前僅有克唑替尼獲得NCCN指南推薦用以治療這部分患者。今年ASCO公布了一款新型MET抑制劑——Tepotinib在攜帶MET第14號(hào)外顯子跳躍突變患者中的療效。這項(xiàng)單臂、II期臨床研究計(jì)劃納入超過120例患者，首次分析時(shí)已經(jīng)入組85例患者，獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估的ORR為41.5%，中位治療持續(xù)時(shí)間達(dá)到12.4個(gè)月；另外一款針對(duì)MET第14號(hào)外顯子跳躍突變及高水平擴(kuò)增的TKI類藥物——Capmatinib，同樣顯示了較好的療效。在這項(xiàng)多隊(duì)列研究中，研究者探索了經(jīng)治和初治的MET14外顯子跳躍突變患者的療效，經(jīng)治和初治分別入組69例和28例患者。初步結(jié)果顯示，對(duì)于400mg，口服，每日兩次治療劑量的Capmatinib，經(jīng)治患者的ORR、PFS分別為39.1%和5.4個(gè)月，初治患者的ORR和PFS分別為71.4%和9.1個(gè)月，顯示出了較好的治療效果。EGFR第20號(hào)外顯子突變被認(rèn)為是這條通路治療的“老大難”問題，該突變對(duì)目前已經(jīng)上市的第一/二/三代TKI類藥物均耐藥，細(xì)胞毒類藥物仍然是這部分患者的首選治療。今年ASCO年會(huì)公布的TAK-788研究有可能打破這一尷尬局面。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的Ⅰ/II期多中心臨床研究中，TAK-788的推薦II期治療劑量為160mg，每日一次，28例接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者的ORR和DCR分別為54%和89%，10.7%的患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。6、抗體耦合藥物今年ASCO年會(huì)公布了一款針對(duì)EGFR和MET的雙抗體藥物——JNJ372治療攜帶20外顯子插入和三代TKI耐藥的患者的療效，納入的116例患者的總體ORR達(dá)到28%。3度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為34%。從初步數(shù)據(jù)來看，這款藥物具有一定的應(yīng)用前景；而另外一項(xiàng)研究則探索了針對(duì)HER3的單克隆抗體偶聯(lián)藥物——U3-1402治療第一/二代TKI耐藥的晚期肺癌患者，可供評(píng)估的13例患者中，DCR率達(dá)到了100%，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為27%左右，考慮到樣本量較小，因此其療效及安全性需要謹(jǐn)慎對(duì)待。B.新聯(lián)合1、聯(lián)合血管靶向今年ESMO年會(huì)公布了FLAURA研究最終的OS數(shù)據(jù)，一線應(yīng)用奧希替尼為患者帶來了38.6個(gè)月的OS，優(yōu)于一代藥物的31.8個(gè)月。除了將三代藥物前移至一線應(yīng)用外，一代藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合應(yīng)用同樣可以給患者帶來獲益。盡管以一代TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療理念并不新穎，但今年有多項(xiàng)相關(guān)的結(jié)果發(fā)表，為患者接受聯(lián)合治療提供了更為充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和治療的新選擇。前期JO25567研究通過一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可以給患者帶來PFS的獲益，但2018年ASCO公布的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，兩組之間的OS均為47個(gè)月左右，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與之設(shè)計(jì)相似的NEJ-026研究則在更大的樣本量基礎(chǔ)上進(jìn)行了III期臨床驗(yàn)證。中位隨訪時(shí)間12.4個(gè)月后，聯(lián)合組和單藥組的PFS分別為16.9個(gè)月和13.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.605, 95%CI：0.417～0.877; P=0.016)。聯(lián)合治療組和單藥治療組分別有98例(88%)和53例(46%)例患者出現(xiàn)了3級(jí)及以上不良反應(yīng)，但OS尚不成熟。除了聯(lián)合貝伐單抗外，另外一款針對(duì)VEGFR2的單克隆抗體——雷莫蘆單抗聯(lián)合一代TKI藥物的療效及安全性研究同樣令人振奮。這項(xiàng)III期研究中，聯(lián)合雷莫蘆單克隆抗體組的PFS達(dá)到19.4個(gè)月，是目前與血管靶向聯(lián)合獲得的最長(zhǎng)的數(shù)據(jù)，而對(duì)照組PFS為12.4個(gè)月(HR=0.59, 95%CI：0.46～0.76, P＜0.001)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，19del和21L858R突變的患者接受聯(lián)合治療的PFS分別為19.6個(gè)月19.4個(gè)月，均優(yōu)于單純靶向治療組的12.5個(gè)月和11.2個(gè)月，其他預(yù)設(shè)的亞組中，聯(lián)合治療均顯示出了獲益或獲益趨勢(shì)。安羅替尼是一款國(guó)產(chǎn)多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，其單藥三線治療填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。今年WCLC公布了以安羅替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的多隊(duì)列、探索性研究。在聯(lián)合厄洛替尼組，初步結(jié)果顯示，患者的ORR達(dá)到88.2%，DCR達(dá)到100%，而在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性組，安羅替尼與信迪利單抗聯(lián)合治療的ORR和DCR分別達(dá)到了72.7%和100%，6個(gè)月的PFS率達(dá)到93.8%，顯示了這一治療策略良好的短期療效，目前II期臨床研究正在進(jìn)行中(NCT04124731)。2、聯(lián)合化療近期的一項(xiàng)研究提示，吉非替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合培美曲塞+卡鉑，顯示了更好的ORR(75.3% vs 62.5%, P=0.01)和緩解深度 (-56.4% vs. 43.5%, P=0.002)，且PFS在數(shù)值上幾乎翻倍 (16個(gè)月vs 8.0個(gè)月，HR=0.51, 95%CI：0.39-0.66, P＜0.01)，聯(lián)合組和單藥組分別有66例和106例患者出現(xiàn)第二次疾病進(jìn)展(PFS2)，兩組PFS2的時(shí)間分別為23.0個(gè)月和14.0個(gè)月(HR=0.69; 95%CI：0.53-0.92; P＜0.001)，盡管OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但兩組的生存曲線呈現(xiàn)顯著的分離趨勢(shì)。近期公布的NEJ009研究則提供了更加詳實(shí)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的PFS為20.9個(gè)月，優(yōu)于單藥治療組11.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.49; 95%CI：0.39-0.62)，中位治療持續(xù)時(shí)間同樣在聯(lián)合治療組更優(yōu)(22.4 vs 11.6個(gè)月)。更重要的是，在這項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療策略將患者的PFS轉(zhuǎn)化為OS的獲益，疾病進(jìn)展后，吉非替尼單藥組有77.4%的患者接受了鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療，單藥組和聯(lián)合組分別有23.3%和21.8%的患者在后續(xù)治療過程中接受了奧希替尼治療。兩組中位生存時(shí)間分別為50.9個(gè)月和38.8個(gè)月(HR=0.72, 95%CI：0.55-0.95, P=0.021)，這幾乎是目前在EGFR這條通路獲得的最長(zhǎng)的OS時(shí)間。3、其他聯(lián)合策略由于二代藥物本身毒性較大，聯(lián)合治療很難以二代藥物為基礎(chǔ)。今年ASCO公布的阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗一線治療攜帶EGFR敏感突變患者的療效及安全性研究就遭遇了“滑鐵盧”。聯(lián)合治療組和單藥治療組中位PFS分別為12.8個(gè)月和11.1個(gè)月；中位OS分別為未達(dá)到和20.8個(gè)月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組之間治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，但3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率在聯(lián)合治療組更高(50.0% vs 37.3%)。因聯(lián)合治療組未能顯示出療效的優(yōu)勢(shì)，研究在入組118例患者后被迫關(guān)閉。然而安全性最好的三代藥物一線聯(lián)合化療會(huì)帶來怎樣的結(jié)果呢？目前，F(xiàn)LAURA2研究正在探索這一“超豪華”方案的療效及安全性，研究已經(jīng)于今年7月份開始入組。除了與化療、血管靶向等藥物的聯(lián)合外，與其他治療藥物的聯(lián)合同樣有所進(jìn)展。在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、II期臨床研究，研究者探索了一代/二代EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍的療效及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合二甲雙胍不管是在ORR(71.0% vs 54.3%)還是在PFS上(13.1 vs 9.9個(gè)月)均有顯著改善，聯(lián)合治療可將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40% (HR=0.60; 95%CI：0.40-0.94; P=0.03)，聯(lián)合治療組PFS的獲益可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為OS的獲益(31.7個(gè)月vs 17.5個(gè)月, P=0.02)，探索性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)聯(lián)合治療組而言，LKB1陽性的患者OS更好(未達(dá)到 vs 6.7個(gè)月, P=0.002)。但這一研究結(jié)論與我國(guó)學(xué)者的研究結(jié)果正好相反。這項(xiàng)來自大坪醫(yī)院的研究設(shè)計(jì)與前述研究基本相似，但主要研究終點(diǎn)設(shè)定為1年的PFS率。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組和單藥組1年P(guān)FS率分別為41.2%和42.9%，ORR分別為66.0%和66.7%，PFS分別為10.3個(gè)月和11.4個(gè)月，OS分別為22.0個(gè)月和27.5個(gè)月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于這兩項(xiàng)完全相反的研究結(jié)果，聯(lián)合二甲雙胍能否給患者帶來進(jìn)一步獲益需要謹(jǐn)慎對(duì)待。C。新靶點(diǎn)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞的DNA修復(fù)蛋白，PARP抑制劑(PARPi)在婦科腫瘤中占有重要地位。如今，這款藥物同樣試圖在肺癌領(lǐng)域開疆拓土。今年ASCO公布了一項(xiàng)探索PARP抑制劑(PARPi)——Talazoparib治療同源重組修復(fù)缺陷(HRRD)基因陽性的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的療效。遺憾的是，24例首要分析人群的ORR僅為4%，DCR為54%，中位PFS和OS分別為2.4個(gè)月和5.2個(gè)月。PARPi似乎并不能給這部分患者帶來獲益。另外一項(xiàng)II期籃子試驗(yàn)則評(píng)估了Palbociclib在CDKN2A突變的實(shí)體瘤的效果。肺癌隊(duì)列共入組29例患者，均為多線治療后無標(biāo)準(zhǔn)治療選擇的肺癌人群，患者PS 0～2分，且攜帶CDKN2A缺失或突變，但不攜帶RB基因突變， Palbociclib采用口服，每日一次，連續(xù)用藥3周停藥1周的治療策略。數(shù)據(jù)顯示，1例患者評(píng)估為PR，6例患者評(píng)估為SD，中位PFS和OS分別為1.98個(gè)月和5.15個(gè)月。10例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的3度及以上不良反應(yīng)。NRG1融合突變是NSCLC潛在的驅(qū)動(dòng)突變，這種融合突變可激活HER2/HER3通路導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。一項(xiàng)小樣本研究顯示，12例晚期患者接受了阿法替尼的治療，ORR、DCR和PFS分別為18%、36%和3.5個(gè)月。除了針對(duì)新的靶點(diǎn)進(jìn)行新藥物的研究外，針對(duì)新靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合治療策略的探索在今年同樣有所報(bào)告。MM-121是一款針對(duì)HER-3 Heregulin區(qū)域的人源化單克隆抗體，一項(xiàng)II期臨床研究探索了該藥與多西他賽聯(lián)合二線治療晚期NSCLC療效的安全性。從初步的療效來看，聯(lián)合治療組的ORR、PFS及OS分別為19.7%、3.0個(gè)月及7.9個(gè)月，與多西他賽單藥組的5.6%、4.0個(gè)月及8.4個(gè)月比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，針對(duì)HER3酪氨酸激酶域的單抗類藥物二線與化療聯(lián)合應(yīng)用并未能改善患者的預(yù)后，后續(xù)的研究也被迫中止。D.新探索IMpower-150研究公布了其關(guān)鍵亞組的分析結(jié)果，這一結(jié)果中包括了驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的隊(duì)列。在這一隊(duì)列中，所有患者均接受過靶向治療但未接受化療。在EGFR突變?nèi)巳褐?包括敏感突變及耐藥突變)，貝伐+紫衫+卡鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合Atezolizumab在數(shù)值上有改善患者預(yù)后的趨勢(shì)(HR=0.61, 95%CI：0.29～1.28)，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組的生存曲線明顯分開，貝伐+紫衫+卡鉑組的OS為18.7個(gè)月，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合Atezolizumab的OS尚未達(dá)到，且聯(lián)合Atezolizumab組無論在12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，OS率均更好；而在攜帶敏感EGFR突變組，聯(lián)合Atezolizumab治療則顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)(HR=0.31, 95%CI：0.11～0.83)。但近期，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，攜帶EGFR基因突變的患者接受免疫治療效果更差。因此，免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陽性患者中的治療地位尚需要進(jìn)一步探索。今年在晚期NSCLC靶向治療領(lǐng)域碩果累累，不僅有眾多新的藥物，尤其是民族品牌新藥的數(shù)據(jù)公布，同時(shí)聯(lián)合治療策略有了更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持；在少見/罕見突變領(lǐng)域，包括RET、ROS1及MET14號(hào)外顯子跳躍突變均有望在不久的將來迎來突破性進(jìn)展。晚期NSCLC患者的生存已經(jīng)有了大幅度改善，距離將肺癌變成慢性病的目標(biāo)又向前推進(jìn)了一大步。2020年01月28日4299
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成興華副主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 胸外科 2019年已經(jīng)過去了，在這一年中肺癌的治療領(lǐng)域取得了很多令人振奮的進(jìn)展。今天，就和大家聊聊中晚期肺癌外科治療的最新進(jìn)展。之所以選擇這個(gè)話題，是因?yàn)檫@一階段的肺癌對(duì)全世界的肺癌外科醫(yī)生都是挑戰(zhàn)。大約25%-30%的患者在發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)即達(dá)到中晚期（但是，CT篩查可以大大增加肺癌早診率！），在目前的治療手段下，肺癌一旦發(fā)展到這個(gè)階段，即便手術(shù)切除的再干凈，患者也面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（約30-60%的患者術(shù)后可能發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）！這一結(jié)果顯然是不能令人滿意的。因此，如何降低中晚期肺癌患者的復(fù)發(fā)率，提高治愈率，一直是我們的重要工作內(nèi)容。 肺癌進(jìn)展的“墨水”模型：對(duì)于局部進(jìn)展的肺癌，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法主要是一種局部治療手段聯(lián)合一種或多種全身性藥物治療。如果手術(shù)可切除，則選擇手術(shù)聯(lián)合化療或放療；如果手術(shù)無法切干凈，則主要靠根治性放療聯(lián)合化療。但是，在2019年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO，全球最高水平的腫瘤學(xué)國(guó)際會(huì)議）年會(huì)上，針對(duì)局部進(jìn)展期肺癌新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑（簡(jiǎn)稱免疫治療）外科治療的幾項(xiàng)臨床研究公布了令人驚喜的結(jié)果，吸引了學(xué)界的廣泛關(guān)注，為這一階段肺癌的治療帶來了新的希望！1）介紹這些研究結(jié)果前，為幫助理解，先普及幾個(gè)簡(jiǎn)單的概念：肺癌的全身治療：將藥物通過血液系統(tǒng)輸送到全身，以殺死擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞。目前主要包括三種，即化療、靶向治療和免疫治療化療：利用對(duì)腫瘤細(xì)胞又殺傷作用的化學(xué)藥物（如順鉑、卡鉑等）進(jìn)行全身治療，是最傳統(tǒng)的藥物治療方式，既殺傷腫瘤細(xì)胞，也會(huì)對(duì)身體正常細(xì)胞產(chǎn)生傷害，即化療藥物的毒副作用。因此化療也可以成為殺傷腫瘤的“火箭彈”。靶向治療：肺癌的發(fā)展與基因突變密不可分，靶向治療藥物針對(duì)某些具有特定基因突變的腫瘤（如EGFR突變），效果比化療更顯著，且對(duì)正常細(xì)胞的毒副反應(yīng)也更小，但是通常一種藥物只對(duì)某些包含某些特定基因突變的腫瘤有效，因此在治療前必須做腫瘤的基因檢測(cè)。靶向治療又可以稱為打擊腫瘤的“巡航導(dǎo)彈”。免疫治療：即利用身體自身的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤的治療方法。我們的免疫系統(tǒng)就像是身體內(nèi)的警察，可以發(fā)現(xiàn)并殺滅異常細(xì)胞，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但是“聰明”的腫瘤細(xì)胞會(huì)利用多種機(jī)制“偽裝”自己，以躲避免疫細(xì)胞的殺傷。而免疫治療則是通過破壞腫瘤細(xì)胞的偽裝機(jī)制，使我們的免疫系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞并對(duì)異常的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。包括目前最新、最熱門的免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1）抑制劑（immune checkpoint inhibitor）等。因此，免疫藥物就像是體內(nèi)的反間諜特工，幫助警察發(fā)現(xiàn)潛伏在體內(nèi)的壞人。與傳統(tǒng)化療相比其藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且對(duì)包括腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌在內(nèi)多種腫瘤均有效，針對(duì)其臨床應(yīng)用的研究正在如火如荼的進(jìn)行之中。免疫藥物的相關(guān)研究也獲得了2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。圍手術(shù)期的藥物治療：即在手術(shù)前或手術(shù)后進(jìn)行的全身性藥物治療，包括輔助治療和新輔助治療：輔助治療：即在手術(shù)后進(jìn)行的全身性治療，主要目的是盡可能殺死手術(shù)未切除的肺癌細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)率。新輔助治療（又稱“誘導(dǎo)”治療）：是指在手術(shù)前進(jìn)行的治療，其主要目的是使腫瘤縮小，提高腫瘤的切除率，同時(shí)殺死全身的微轉(zhuǎn)移灶。但是新輔助治療的代價(jià)是使手術(shù)時(shí)間延遲，并且可能帶來影響手術(shù)的毒副反應(yīng)，因此對(duì)藥物的安全性要求高。臨床試驗(yàn)：關(guān)于臨床試驗(yàn)的重要意義，成醫(yī)生以后會(huì)專門寫文章介紹。但是在這里必須向大家強(qiáng)調(diào)，臨床試驗(yàn)絕不是拿病人做小白鼠！臨床研究的唯一目的就是改進(jìn)現(xiàn)有的治療手段，得到更好的治療效果！事實(shí)上，幾乎所有臨床研究在患者身上使用前都經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證并通過倫理委員會(huì)的討論，且必須遵守知情同意的原則！通常，為了便于記錄、查詢和引用，每項(xiàng)臨床研究均有名稱和注冊(cè)編號(hào)（見下文）2）局部進(jìn)展期肺癌圍手術(shù)期輔助/新輔助治療的現(xiàn)狀 目前，化療仍是中晚期肺癌新輔助或輔助藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)方式，但是根據(jù)過去的臨床研究報(bào)告，無論是術(shù)前或者術(shù)后的化療，均只能患者降低5%-15%的5年死亡風(fēng)險(xiǎn)，即20個(gè)患者中可能只有不到3個(gè)能從輔助化療中獲益。對(duì)于靶向藥物治療，以亞洲人較為常見的EGFR突變肺腺癌為例，來自我國(guó)的兩項(xiàng)臨床研究（ADJUVANT研究和EVAN研究）發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用靶向藥物可以推遲腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，但并不能降低術(shù)后的腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前使用靶向藥物相比化療雖不能增加肺癌的手術(shù)切除率，但安全性更好，并可以讓腫瘤更晚復(fù)發(fā)（EMERGING研究，中國(guó)）。目前手術(shù)聯(lián)合靶向藥物的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，能否給病人帶來明顯的獲益我們繼續(xù)拭目以待。3）免疫治療：局部進(jìn)展期肺癌的希望之星 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來惡性腫瘤治療領(lǐng)域的明星，它的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)包括腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤均有效果，較化療的副作用小，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（在有效果的前提下）。在晚期肺癌中，免疫治療藥物特別是免疫聯(lián)合化療可以顯著增加藥物抗腫瘤效果，降低腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，在部分患者中藥效可以長(zhǎng)期維持，甚至給部分晚期肺癌患者帶來了治愈希望。2017年及2018年，世界著名的臨床醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）連續(xù)發(fā)表了兩篇重磅論文，公布了一項(xiàng)針對(duì)不可手術(shù)的局部進(jìn)展期肺癌放化療聯(lián)合免疫治療研究（PACIFIC）的結(jié)果。該研究橫跨26個(gè)國(guó)家，235個(gè)醫(yī)學(xué)中心，共納入了713例患者。令人驚喜的是輔助免疫治療藥物（Durvalumab，德瓦魯單抗）相比安慰劑可以將患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)了近一年（11.6個(gè)月），并降低近50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。2019年該研究的最新數(shù)據(jù)顯示，接受輔助免疫治療的患者平均生存時(shí)間至少大于3年?。ㄓ捎陔S訪時(shí)間還不夠，平均生存時(shí)間還無法準(zhǔn)確估算），且隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，治療的生存獲益越顯著！而過去這部分患者的平均生存時(shí)間還不到2年?？梢哉f，這項(xiàng)研究完全改變了不可手術(shù)的局部進(jìn)展期肺癌的治療格局，是21世紀(jì)以來肺癌領(lǐng)域有一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究。對(duì)于可手術(shù)的局部進(jìn)展期肺癌，近兩年也陸續(xù)有令人驚喜的結(jié)果公布！2018年，美國(guó)的紀(jì)念凱特琳斯隆癌癥中心和約翰霍普金斯醫(yī)院（全美排名前三的醫(yī)學(xué)中心）率先公布了肺癌手術(shù)前使用免疫治療的臨床研究結(jié)果（Checkmate-159）。在21例手術(shù)可切除的早中期肺癌患者手術(shù)前用PD-1抑制劑Nivolumab（納武利由單抗，Opdivo，又稱O藥）單藥進(jìn)行術(shù)前治療，接近一半患者（45%）腫瘤縮小超過90%， 73%的患者術(shù)后1年半沒有腫瘤復(fù)發(fā)，僅1例患者發(fā)生較為嚴(yán)重藥物相關(guān)毒副反應(yīng)（肺炎），手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率也沒有顯著增加。這是過去從未有過的治療效果。該研究也發(fā)表在2018年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。2019年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上繼續(xù)報(bào)道了數(shù)項(xiàng)新輔助免疫治療的研究結(jié)果：LCMC3（研究名稱）：手術(shù)前使用PD-L1抑制劑Atezolizumab（阿特朱單抗），有接近1/2的患者在手術(shù)時(shí)腫瘤縮小到不到免疫治療前的一半，近20%患者腫瘤縮小超過90%，并且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問題。NEOSTAR（研究名稱）：相比單獨(dú)使用PD-1抑制劑Nivolumab（O藥），O藥聯(lián)合CTLA-4免疫通路抑制劑Ipilimumab (伊匹利木單抗) 可以將腫瘤顯著縮?。堄嗄[瘤小于10%）的比例提高一倍以上，并且免疫細(xì)胞的功能也更強(qiáng)。NADIM（研究名稱）：最令人驚喜的結(jié)果來自一項(xiàng)意大利的臨床研究，該研究共納入46例患者。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用PD-1免疫抑制劑聯(lián)合化療（紫杉醇和卡鉑）后，在手術(shù)切除的標(biāo)本中，有超過85%的患者腫瘤縮小到不到治療前的10%，71.4%的患者腫瘤甚至完全消失！超過90%的患者實(shí)現(xiàn)了病理降期！并且沒有一例患者因?yàn)橐驗(yàn)槭褂盟幬镅舆t手術(shù)或退出研究，術(shù)中及術(shù)后均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。這一結(jié)果不但前所未有，簡(jiǎn)直可以說是令人震驚！如果這一結(jié)果在更多的中心被重復(fù)，那么免疫治療聯(lián)合化療后進(jìn)行手術(shù)又將改寫肺癌治療的歷史！ 目前研究這一治療組合的國(guó)際多中心的3期臨床研究：Checkmate 816（Nivolumab，O藥）已經(jīng)完成臨床患者招募，KEYNOTE-671 （Pembrolizumab，Keytruda，K藥）、IMPOWER-030（Atezolizumab），AEGEAN（Durvalumab）仍在臨床招募中。相應(yīng)的結(jié)果將十分令人期待！作為Checkmate-816臨床研究的參與單位（上海市胸科醫(yī)院），我們也發(fā)現(xiàn)免疫治療聯(lián)合化療在中國(guó)患者也可取得令人驚喜的治療效果（見下圖）。患者張某，男，IIIA期右下肺鱗癌，通過2個(gè)療程的PD-1抑制劑聯(lián)合化療，腫瘤完全退縮，手術(shù)順利，完整切除腫瘤，術(shù)后無并發(fā)癥順利出院。隨著科技日新月異的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)的藥物為肺癌患者帶來一個(gè)又一個(gè)新的希望，真心盼望在不久的未來，肺癌將成為一種可以治愈的疾病，人們可以不再談癌色變。當(dāng)然，這不但需要研究人員的辛勤創(chuàng)新，也需要醫(yī)患共同努力，為了希望而奮斗！本文是成興華醫(yī)生的原創(chuàng)文章，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。謝謝！2020年01月19日7293
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洪少東副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 【近日，張力教授課題組首次揭開了一種特殊類型肺癌-原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）的神秘面紗。研究人員通過全外顯子測(cè)序技術(shù)，描繪了肺淋巴上皮瘤樣癌的基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)了這種罕見疾病的致癌機(jī)制和新的治療靶點(diǎn)?！恳?、認(rèn)識(shí)肺淋巴上皮瘤樣癌作為肺癌中罕見而獨(dú)特亞型，肺淋巴上皮瘤樣癌自1987 年發(fā)現(xiàn)至今，文獻(xiàn)報(bào)道的病例不足300例，這種罕見疾病有以下幾大特征：特征1：從流行病學(xué)角度來講，病例主要為東南亞人群，2/3來自中國(guó)大陸、臺(tái)灣及香港地區(qū)，白種人占極少數(shù)。該病男性高發(fā)，常在40-60歲患病。特征2：從致病/高危角度來講，吸煙與肺淋巴上皮瘤樣癌的關(guān)系不明確，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者沒有吸煙史。另外靶向基因突變方面，其它肺癌類型常見的EGFR突變和ALK基因融合，在肺淋巴上皮瘤樣癌中幾乎沒有出現(xiàn)。研究人員早年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：在流行區(qū)內(nèi)，肺淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)生與EB病毒感染密切相關(guān)。據(jù)研究報(bào)道，幾乎所有亞裔患者的血清中都檢測(cè)到EB病毒，而白人患者很少見到EB病毒感染。特征3：從病理學(xué)角度，肺淋巴上皮瘤樣癌在組織形態(tài)上與鼻咽癌極其類似，腫瘤免疫微環(huán)境中存在大量浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，癌巢中也可見EB病毒存在。所以臨床上如果懷疑肺淋巴上皮瘤樣癌，必須進(jìn)行鼻咽鏡或者鼻咽磁共振，排除是鼻咽癌轉(zhuǎn)移到肺了。目前，肺淋巴上皮瘤樣癌已經(jīng)從大細(xì)胞癌分類中獨(dú)立出來屬于未分類癌，這種獨(dú)立分類是基于其病理學(xué)表現(xiàn)與其他肺癌類型截然不同。特征4：疾病預(yù)后方面，早期肺淋巴上皮瘤樣癌的 1、3、5 年的生存率明顯優(yōu)于其他病理類型肺癌，生存率分別為85.6%、74.5% 和 55.2%。遺憾的是目前對(duì)于晚期肺淋巴上皮瘤樣癌的治療模式和生存率還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。二、張力團(tuán)隊(duì)利用了全外顯子測(cè)序和深度靶向測(cè)序技術(shù)剖析這種罕見腫瘤，發(fā)現(xiàn)：首先，在肺淋巴上皮瘤樣癌中，最常見的體細(xì)胞突變發(fā)生在以下基因：TP53，NOTCH1，TRAF3，PTPRD，MGA，LAMA4和KMT2C，而肺癌常見亞型的常見的驅(qū)動(dòng)基因突變，如EGFR、KRAS、BRAF等基因在淋巴上皮瘤樣癌沒有檢測(cè)到突變。這說明目前肺淋巴上皮瘤樣癌并不適合常規(guī)的靶向治療，不建議患者盲目嘗試。其次，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺淋巴上皮瘤樣癌是個(gè)很單純的腫瘤，腫瘤體內(nèi)發(fā)生基因突變的數(shù)目非常少。那么究竟原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌是怎么發(fā)生的呢？接下來，研究人員在肺淋巴上皮瘤樣癌中發(fā)現(xiàn)了EB病毒感染并參與致癌的蛛絲馬跡。首先，研究人員找到了肺淋巴上皮瘤樣癌的“身份證”，他們發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌中突變特征譜2明顯活化，而突變特征譜2被認(rèn)為是與AID/APOBEC家族蛋白的過度活化相關(guān)。既往研究報(bào)道了APOBEC家族是一類重要的抗病毒蛋白，它的活化意味著肺部細(xì)胞感染EB病毒后曾經(jīng)負(fù)隅抵抗過，動(dòng)用了機(jī)體的免疫系統(tǒng)來阻擋病毒的入侵；第二，研究人員在肺淋巴上皮瘤樣癌的基因組里面挖出了EB病毒的序列，說明EB病毒已經(jīng)安家在機(jī)體的正常細(xì)胞中并繁衍生殖，從而最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生；第三，肺淋巴上皮瘤樣癌組織中還出現(xiàn)了大量的Ⅰ型干擾素基因缺失以及NF-kB信號(hào)通路失調(diào)的情況，而這會(huì)使得保衛(wèi)機(jī)體的第一道防線喪失了對(duì)抗EB病毒感染的能力。研究人員還發(fā)現(xiàn)，有一部分肺淋巴上皮瘤樣癌里面PD-L1基因成倍地存在，這樣導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)明顯升高。我們知道PD-L1是腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷的一個(gè)有力武器。肺淋巴上皮瘤樣癌里面存在PD-L1基因擴(kuò)增，說明這部分腫瘤天生就具有偽裝自己的能力。幸運(yùn)的是我們現(xiàn)在已經(jīng)有了多個(gè)PD-1免疫治療藥物上市，未來可能用于一部分肺淋巴上皮瘤樣癌患者的治療中，讓免疫系統(tǒng)重新識(shí)別并殺滅偽裝的肺淋巴上皮瘤樣癌細(xì)胞。最后，研究人員從多個(gè)層面，詳細(xì)對(duì)比了肺淋巴上皮瘤樣癌、鼻咽癌、NKT淋巴瘤、頭頸部腫瘤、肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌之間的“指紋”（基因組學(xué)信息），發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌與鼻咽癌的相似度超過90%，而與其它肺癌類型截然不同。也就是說，“親子鑒定”結(jié)果表明，肺淋巴上皮瘤樣癌和鼻咽癌是“親兄弟”，而與其它肺癌類型不存在血緣關(guān)系。肺淋巴上皮瘤樣癌不是肺癌，而是“長(zhǎng)在肺里的鼻咽癌”！【敲黑板】肺淋巴上皮瘤樣癌是罕見的肺癌類型，其治療方案有所不同，準(zhǔn)確的病理和多學(xué)科綜合治療是延長(zhǎng)晚期肺淋巴上皮瘤樣癌生存期的關(guān)鍵。2020年01月06日10220
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 女性肺癌的發(fā)生可能與雌激素的關(guān)系密切。目前還不清楚激素替代療法（HRT）是否會(huì)影響女性罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)有20多項(xiàng)研究發(fā)表，但結(jié)果卻不一致。在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，沒有發(fā)現(xiàn)使用雌激素加孕激素 HRT 治療的絕經(jīng)女性肺癌的發(fā)病率增加；然而，NSCLC死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于接受單純雌激素的女性，患肺癌的發(fā)病率或死亡的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。上海女性病例對(duì)照研究首次發(fā)現(xiàn)雌激素與肺癌的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者尤其是不吸煙的女性肺癌發(fā)生與更年期和月經(jīng)周期縮短有關(guān)。生殖和激素在肺癌病因?qū)W中的作用仍然存在爭(zhēng)議。肺癌的性別和病理類型存在顯著差異，如大多數(shù)不吸煙的女性肺腺癌，這在吸煙和環(huán)境暴露的影響中也起著重要作用。2020年01月04日4129
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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 既往腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法都必須克服血腦屏障。驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有治療手段中位OS僅為8個(gè)月左右，迫切需要新療法來滿足這部分患者的治療需求。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為CNS是免疫豁免器官，阻擋免疫效應(yīng)細(xì)胞、分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗原無法到達(dá)CNS附近淋巴結(jié)，MHC低表達(dá)，抗原無法呈遞等原因?qū)е翪NS中的抗原無法激活淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞不能在CNS中與抗原發(fā)生作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（以下簡(jiǎn)稱免疫治療）能否給肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來臨床獲益是臨床醫(yī)師非常關(guān)注的熱點(diǎn)問題。1董主任您好，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為CNS是免疫豁免器官，免疫治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的療效有限，您怎么看待這個(gè)問題？肺癌腦轉(zhuǎn)移的確是肺癌這個(gè)疾病最常見的轉(zhuǎn)移部位。在首診的時(shí)候大約有10%的患者會(huì)有腦轉(zhuǎn)移，而在整個(gè)病程中50%的患者都會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生以后患者會(huì)有比較嚴(yán)重的癥狀，比如認(rèn)知障礙、頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重的影響生活質(zhì)量，所以說對(duì)患者和家庭的負(fù)擔(dān)也是增加的。肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌這種全身疾病的局部表現(xiàn)，因此它需要在全身治療的基礎(chǔ)上加上局部治療。既往我們的全身治療就包括化療、靶向治療和抗血管生成治療，局部治療就包括手術(shù)和放療。放療包括局部的立體定向的放療，以及全腦放療。這些治療手段也的確取得了一定的成績(jī)，但是仍然有提高的一個(gè)空間。既往認(rèn)為腦部就是顱內(nèi)的免疫豁免器官，但是近年來發(fā)現(xiàn)不然。研究者發(fā)現(xiàn)，在腦轉(zhuǎn)移瘤尤其是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)有PD-L1的高表達(dá)，表達(dá)率高達(dá)52%，同時(shí)在腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)周圍我們也發(fā)現(xiàn)了CD3+TIL細(xì)胞的浸潤(rùn)，基質(zhì)和癌旁都有。這些現(xiàn)象提示免疫細(xì)胞可以浸潤(rùn)到腦轉(zhuǎn)移瘤的周圍，也提示免疫治療在腦轉(zhuǎn)移中興許有著新的希望和可能。2從現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)看，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者免疫治療的療效和安全性如何？從目前公布的肺癌免疫治療研究中可以看到，絕大多數(shù)研究都納入了腦轉(zhuǎn)移患者，但是有嚴(yán)格的條件限制，比如要求是無癥狀腦轉(zhuǎn)移、既往接受過治療且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移、無需使用激素治療的腦轉(zhuǎn)移等；對(duì)于那些有癥狀腦轉(zhuǎn)移、未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移、癌性腦膜炎、新發(fā)腦轉(zhuǎn)移均被排除在研究之外。既往免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腦轉(zhuǎn)移瘤中的研究更多集中在惡性黑色素瘤上，對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移我們目前還沒有前瞻性的大樣本的數(shù)據(jù)，都是一些臨床研究亞組中的分析、一些小樣本的分析，或者是一些臨床研究的EAP的數(shù)據(jù)。我們看到這些數(shù)據(jù)都還不錯(cuò)。在OAK研究中，我們看到無癥狀腦轉(zhuǎn)移亞組的探索性分析顯示，免疫單藥治療對(duì)比化療組有效率、PFS得到了很好的提高，安全性是良好的。這也體現(xiàn)出免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中也有很好的一個(gè)應(yīng)用前景。今年ESMO匯報(bào)的一項(xiàng)匯總分析研究結(jié)果提示我們，對(duì)于PD-L1陽性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，我們使用帕博利珠單抗單藥治療對(duì)比化療，可以提高這部分患者的OS、ORR和DOR，同時(shí)我們也可以看到安全性是良好的，并沒有增加IO引起的毒副反應(yīng)。所以這也給我們進(jìn)一步的提示，IO治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中有著很好的應(yīng)用前景。加上一些以前的回顧性研究，包括免疫聯(lián)合化療的回顧性研究顯示，免疫聯(lián)合治療組相較于化療組，可以顯著改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的OS、ORR和DOR。此外針對(duì)有癥狀腦轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者雙免疫聯(lián)合治療的療效和安全性研究也顯示，雙免疫聯(lián)合治療可以給患者帶來更好的獲益。這些研究都告訴我們免疫治療可以提高肺癌腦轉(zhuǎn)移，甚至一些腎癌腦轉(zhuǎn)移和惡黑腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效，包括延長(zhǎng)PFS，甚至OS都有顯著改善的空間。當(dāng)然，現(xiàn)在有很多RCT研究正在進(jìn)行中，我們也期待這些研究的結(jié)果給我們更好的一個(gè)提示。3您如何看待肺癌腦轉(zhuǎn)移患者免疫聯(lián)合放療的治療前景？剛剛也談到了放療是腦轉(zhuǎn)移的一個(gè)非常重要的局部治療方式。實(shí)際上我們認(rèn)為放療與免疫結(jié)合以后會(huì)發(fā)揮1+1>2的效應(yīng)。放療可以激活免疫新抗原，新抗原激活以后可以募集更多的淋巴細(xì)胞聚集到腫瘤周圍，改變微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤的一個(gè)效應(yīng)。那么在這個(gè)時(shí)候如果加上了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗，可能1+1>2的效應(yīng)就出現(xiàn)了。放療聯(lián)合免疫治療，其實(shí)我們有很多數(shù)據(jù)來支撐。在惡黑腦轉(zhuǎn)移、腎癌腦轉(zhuǎn)移甚至在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的一些回顧性的研究中，我們看到我們可以使用伊匹木單抗，也可以使用抗PD-1單抗。免疫檢查點(diǎn)抑制劑跟放療聯(lián)合的時(shí)機(jī)有同步的也有序貫的，我們甚至可以看到同步比序貫的療效更好。一項(xiàng)回顧性分析接受SRS-SRT治療肺癌腦轉(zhuǎn)移、惡黑腦轉(zhuǎn)移和腎癌腦轉(zhuǎn)移的研究顯示，SRS同步免疫治療相較于SRS序貫免疫治療，OS時(shí)間明顯延長(zhǎng)。關(guān)于免疫聯(lián)合放療在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用仍有諸多疑問，比如放療的分割劑量、序貫的方式以及聯(lián)合免疫的方式，到底是放療聯(lián)合抗CTLA-4單抗，還是放療與雙免疫聯(lián)合，需要更多前瞻性研究來回答這些問題。另一方面，放療給我們帶來的一個(gè)問題就是，我們一直會(huì)糾結(jié)或者是擔(dān)心放射性腦損傷。那么現(xiàn)在也有數(shù)據(jù)的支撐，就是放療聯(lián)合免疫治療以后可能會(huì)增加放射性腦損傷和腦壞死的幾率。但是也有一部分文獻(xiàn)認(rèn)為免疫聯(lián)合放療以后，不會(huì)增加放射性腦壞死的幾率。那么到底增加與否，我們需要更多的RCT研究，或者更多的RWD的研究來證實(shí)這樣一個(gè)結(jié)論。2019年12月20日5661
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