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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號(hào)“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小細(xì)胞肺癌中發(fā)病率最高的是腺癌。目前，腺癌已經(jīng)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，包括EGFR、ALK、ROS1突變。針對(duì)突變基因使用靶向藥物，相比于過(guò)去使用的化療藥物生存期得到明顯改善。靶向藥物治療基因突變的非小細(xì)胞肺癌，有效率在70%以上，控制腫瘤的時(shí)間是化療的兩倍，并且副作用小，生活質(zhì)量高。靶點(diǎn)介紹EGFR基因的常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上，其中19號(hào)外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變占40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變。上市的靶向藥物匯總EGFR-TKIs對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?二代達(dá)可替尼、阿法替尼;三代奧西替尼。第四代靶向藥 （未來(lái)可期）1、TQB3804在服用第三代EGFR靶向奧希替尼（泰瑞沙）患者人群當(dāng)中，20%-40%會(huì)產(chǎn)生兩種三重突變，Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突變。而C797S繼發(fā)突變是奧希替尼產(chǎn)生耐藥的主要原因，會(huì)有21%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)。我國(guó)正大天晴藥業(yè)集團(tuán)研發(fā)的第四代口服EGFR靶向藥TQB3804前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于因C797S突變耐藥的患者，四代靶向藥TQB3804效果顯著。目前TQB3804I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展，如果需要，請(qǐng)聯(lián)系邱醫(yī)生咨詢。2、U3-1402由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)，屬于抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）。ADC類藥物由抗體、偶聯(lián)物和細(xì)胞毒藥物三部分組成，抗體特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，針對(duì)性釋放藥物，這種設(shè)計(jì)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)形成藥物高濃度，減少對(duì)周圍組織損傷。U3-1402主要由作用于HER3抗體Patritumab和細(xì)胞毒藥物DX-8951（依喜替康，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）組成，通過(guò)胱氨酸殘基偶聯(lián)。1期臨床研究，共入組23名可評(píng)估的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受U3-1402的治療，既有第一代治療后耐藥的，也有第二代和第三代耐藥的。其中21例（91.3%）接受過(guò)奧希替尼治療，腦轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移14例（60.9%）。結(jié)果顯示：中位隨訪4.5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)：U3-1402疾病控制率接近100%。23例可評(píng)估的患者中，22例患者的腫瘤縮小，疾病控制率DCR超過(guò)95%。17例仍在繼續(xù)治療。對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率達(dá)到85.7%。對(duì)于14例可供評(píng)估的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，4例部分緩解，8例疾病穩(wěn)定，其中5例患者仍在治療中，3例已經(jīng)超過(guò)6個(gè)月。3、JNJ-61186372（JNJ-372）是一種EGFR-cMet雙特異性抗體，用于EGFR驅(qū)動(dòng)的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。方法：患者在第一個(gè)28天周期內(nèi)每周接受JNJ-372（140-1400mg）靜脈注射，之后每?jī)芍芙邮芤淮?。結(jié)果：截至2019年1月17日，共有116名NSCLC患者接受了治療。中位年齡為63歲，38％為男性，77％為亞洲人，97％為男性。治療時(shí)間為3.8個(gè)月，最長(zhǎng)暴露時(shí)間為20個(gè)周期。不良事件（AE; 20％）包括皮疹（59％），輸液相關(guān)反應(yīng)（58％），甲溝炎（28％）和便秘（22％）。其他EGFR / cMet相關(guān)的AEs包括口腔炎（17％），瘙癢癥（15％），周圍水腫（11％）和腹瀉（7％）。報(bào)告的34美元AEs（34％（8％治療相關(guān)））最常見于呼吸困難（6％）和肺炎（3％）。在可評(píng)估的患者中，25/88（28％）獲得了部分緩解（PR）。之前三代靶向藥奧西替尼治療的患者10/47（21％）獲得了部分緩解（PR）。包括4例C797S，1例cMet擴(kuò)增。結(jié)論：JNJ-372安全性可控，在三代靶向藥奧西替尼耐藥的疾病中實(shí)現(xiàn)了初步反應(yīng)，包括C797S、cMet擴(kuò)增以及Exon20ins。2019年10月29日
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 隨著現(xiàn)代化、城市化、老年化的進(jìn)程，以及高熱量、高脂肪、高果糖飲食結(jié)構(gòu)和久坐少動(dòng)生活方式的盛行，肥胖已成為危害人類健康的四大問(wèn)題之一。肥胖患者糖尿病、心腦血管疾病和惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率顯著增加。腰圍增粗的腹型肥胖比單純體重超標(biāo)的肥胖癥更容易導(dǎo)致糖脂代謝紊亂和不良預(yù)后，而B超所診斷的脂肪肝（非酒精性脂肪性肝病）又比腰圍增粗更能預(yù)測(cè)糖尿病、心腦血管疾病甚至惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。為此，脂肪肝又被稱為肝臟肥胖、內(nèi)臟肥胖、惡性肥胖，臨床上需高度重視營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、代謝紊亂相關(guān)脂肪肝對(duì)健康的不良影響。 俗話說(shuō)一胖生百病，這在腹型肥胖，特別是肝臟肥胖時(shí)尤其明顯。既往大量研究表明，肥胖及其相關(guān)脂肪肝與結(jié)直腸腫瘤、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)。 肥胖與肺癌的關(guān)系至今鮮見研究報(bào)道，甚至以前曾有學(xué)者報(bào)道胖人不容易發(fā)生肺癌（主要是鱗狀細(xì)胞癌），肥胖究竟會(huì)不會(huì)增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前日益增多肺腺癌以及不吸煙的群體特別是女性肺癌的增多是否與肥胖和脂肪肝有關(guān)值得臨床重視。 肺癌（主要指原發(fā)性支氣管肺癌）起源于構(gòu)成呼吸系統(tǒng)大小氣道的細(xì)胞，是包括我國(guó)在內(nèi)的全球癌癥死亡的首要原因。近30余年我國(guó)肺癌的發(fā)病率不斷增高，而發(fā)病年齡則呈減輕趨勢(shì)；與男性、吸煙密切相關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌在肺癌中的占比在下降，而與吸煙不密切的肺腺癌愈來(lái)愈多。肺腺癌現(xiàn)已成為肺癌患者首要的組織學(xué)類型，在女性、不吸煙的肺癌患者中肺腺癌的比例高達(dá)50%以上。僅僅依靠戒煙、不在室內(nèi)和公共場(chǎng)所吸煙、治理大氣污染，難以有效阻止肺癌的流行。原先認(rèn)為不容易發(fā)生肺癌的肥胖和脂肪肝群體,現(xiàn)在可能同樣面臨肺癌特別是肺腺癌高發(fā)的危險(xiǎn)。 為了評(píng)估肥胖、非酒精性脂肪性肝病與肺腺癌之間的相互關(guān)聯(lián)，2015年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范建高教授指導(dǎo)上海市肺科醫(yī)院胸外科瞿翼琛副主任和朱嬋艷博士生進(jìn)行臨床病理研究。作者回顧性分析了上海市肺科醫(yī)院2009年和2013年全年連續(xù)外科手術(shù)證實(shí)的肺癌患者的人體學(xué)指標(biāo)、血液生化數(shù)據(jù)以及腹部超聲的檢查結(jié)果，并調(diào)查吸煙、飲酒史，應(yīng)用單因素分析和多元回歸分析計(jì)算肥胖、脂肪肝對(duì)無(wú)過(guò)量飲酒的成年肺癌患者組織學(xué)分型的相關(guān)性以及諸多因素預(yù)測(cè)肺腺癌的貢獻(xiàn)度和協(xié)同效應(yīng)。結(jié)果在3664例胸外科手術(shù)治療的肺癌患者中，2844例資料完整且無(wú)過(guò)量飲酒史的成年肺癌患者納入臨床病理分析，年齡18至89歲（平均60歲），絕大多數(shù)患者為50至70歲。其中，1053例（37.0％）為女性，1242例（43.7％）有吸煙史，1658例（58.3％）病理證實(shí)為肺腺癌，744例（26.2％）體重指數(shù)大于25 kg/m2診斷為肥胖癥，614例（21.6％）診斷有脂肪肝。在肺腺癌患者中，女性、不吸煙、肥胖、脂肪肝和高膽固醇血癥的患病率顯著高于其他組織學(xué)類型的肺癌患者。這種顯著差異在2013年診斷的肺癌患者中比在2009年的病例中更加明顯，2013年肺癌患者中女性、肺腺癌、無(wú)吸煙史、肥胖、脂肪肝的比例顯著高于2009年的肺癌患者，而平均年齡則呈下降趨勢(shì)。在進(jìn)行性別、年齡、吸煙等因素調(diào)整后，肥胖和脂肪肝仍與肺腺癌獨(dú)立相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)脂肪肝與肥胖并存時(shí)肺腺癌的占比顯著高于肥胖或脂肪肝患者。日前這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)外SCI醫(yī)學(xué)期刊【Zhu CY, Qu JC, Cao HX, Chen GY, Shi YY, Fan JG. Obesity and non-alcoholic fatty liver disease associated with adenocarcinoma in patients with lung cancer. Medicine (Baltimore). 2019; 98(37):e17098】。 吸煙被認(rèn)為是肺癌的主要危險(xiǎn)因素，尤其是鱗狀細(xì)胞癌。此外，吸煙還與消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)某些腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)。世界衛(wèi)生組織1985年估計(jì)，全球男性676,000例肺癌中85%歸因于吸煙。隨著一些國(guó)家和地區(qū)煙草控制力度的加強(qiáng)，吸煙相關(guān)癌癥病例的比例也相應(yīng)減少。在臺(tái)灣，超過(guò) 50% 的肺癌患者從不吸煙。在我們的這項(xiàng)研究中，只有 43.7% 的患者有吸煙史，肺腺癌病例中吸煙的比例（30.9%）明顯低于其他類型肺癌患者（61.5%)。因此，應(yīng)探討肺癌的其他危險(xiǎn)因素，尤其是促進(jìn)肺腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。我們的這項(xiàng)單中心臨床病理研究結(jié)果表明，肥胖、脂肪肝和高膽固醇血癥可能導(dǎo)致肺腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，這在女性和不吸煙患者中尤應(yīng)得到重視。 體重指數(shù)和肺癌發(fā)病率之間的關(guān)系至今仍存在爭(zhēng)議。在瑞典的一項(xiàng)研究中，與體重指數(shù)正常的男性相比，肥胖男性患各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，不論是否戒煙，與體重指數(shù)正常的群體相比，體重指數(shù)超標(biāo) (≥25 kg/m2) 與肺癌發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。與此相反，Kabat 等利用加拿大國(guó)家乳腺癌篩查研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在有吸煙史的女性患者中，體重指數(shù)與肺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但在不吸煙的女性患者中，體重指數(shù)與肺癌的發(fā)病呈正相關(guān)。Kim 等報(bào)道年齡和肥胖可能以不同的方式影響表皮生長(zhǎng)因子受體突變的肺腺癌發(fā)生的性別差異。在我們的這項(xiàng)隊(duì)列研究中，肺腺癌病例肥胖患病率高于其他類型肺癌病例，肺腺癌患者高膽固醇血癥常見。進(jìn)一步多因素回歸分析顯示，肥胖與肺癌患者腺癌獨(dú)立相關(guān)。提示肥胖可能有助于增加肺腺癌的發(fā)病率，尤其是在不吸煙和女性患者中。過(guò)量食用高脂肪、飽和脂肪、膽固醇的肉食可能是肥胖及其相關(guān)肺腺癌發(fā)生的共同機(jī)制。此外，脂肪肝患者膽固醇、脂肪酸代謝、炎癥反應(yīng)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)失?？赡芤矃⑴c肺腺癌的發(fā)病。我們研究發(fā)現(xiàn)，不管是否吸煙，肥胖、高膽固醇血癥和脂肪肝都可能是肺腺癌高發(fā)的危險(xiǎn)因素。 鑒于不健康的生活方式及其相關(guān)的肥胖和脂肪肝可能參與肺腺癌的發(fā)病，因此應(yīng)調(diào)查疑似肺癌患者的吸煙史及其飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，并了解是否有肥胖和脂肪肝。除非積極采取控?zé)熀透淖兩罘绞降木C合防治措施，否則過(guò)去幾十年香煙消費(fèi)的大量增加以及肥胖和脂肪肝的流行，未來(lái) 10年 至 30 年肺癌發(fā)病率仍將持續(xù)增加。日前美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的2019年抗癌進(jìn)展報(bào)告指出，體重增加和肥胖僅次于吸煙是當(dāng)前癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。 對(duì)于老肥胖或脂肪肝的中老年患者，即使不吸煙且無(wú)二手煙接觸史，亦應(yīng)定期通過(guò)胸片或胸部CT掃描來(lái)篩查肺癌。女性、不吸煙、肥胖、脂肪肝、高膽固醇血癥的肺部腫瘤更有可能是肺腺癌，在無(wú)法獲得組織病理診斷的疑似肺癌患者中，肥胖、脂肪肝等臨床信息有助于肺癌的組織學(xué)類型的判斷。然而，我們的這項(xiàng)研究存在許多局限性，研究結(jié)果有待今后長(zhǎng)期隨訪的大樣本多中心前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)。當(dāng)前我們需高度重視肥胖和肝臟肥胖（脂肪肝）的防治，通過(guò)長(zhǎng)期堅(jiān)持少吃多動(dòng)的生活方式有效減少人體脂肪特別是肝臟脂肪含量并避免肌肉萎縮，不但可以降低糖尿病、冠心病、中風(fēng)和肝硬化的發(fā)病率，還可能減輕包括肺癌在內(nèi)的17種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 原創(chuàng)： 愛肝聯(lián)盟 2019年9月20日 作者：楊菁 朱嬋艷 范建高2019年10月19日1425
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 今年 9 月 12 日，《JAMA Oncol》最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究 ，數(shù)據(jù)分析顯示 196 名患者中，在免疫治療（PD-1/PD-L1 抗體）前一個(gè)月接受過(guò)廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有 2 個(gè)月，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到 26 個(gè)月！ 預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大，總生存期差別有 10 倍以上！免疫治療前使用抗生素患者的總生存期中位數(shù) 2 個(gè)月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了「謀殺」患者的嫌疑。 這個(gè)研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是 2.5 個(gè)月 vs 26 個(gè)月，在黑色素瘤中是 3.9 vs 14 個(gè)月，在其他癌種是 1.1 vs 11 個(gè)月。 大家知道，在肺癌患者中，會(huì)出現(xiàn)呼吸道感染的問(wèn)題。服用抗生素的患者生存期短，會(huì)不會(huì)是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢？ 應(yīng)該不是！這個(gè)研究給出了三個(gè)說(shuō)法： 1. 在一開始用藥的時(shí)候，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別； 2. 在其他癌癥中，比如黑色素瘤，沒有呼吸道感染的問(wèn)題，也同樣出現(xiàn)了抗生素對(duì)免疫治療的影響； 3. 只要不是在免疫治療之前 30 天之內(nèi)服用抗生素，不管是 30 天之前服用，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果。 總之，千萬(wàn)不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎。 不過(guò)，還有很多問(wèn)題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的 30 天最關(guān)鍵？到底是哪些有益菌在起作用？又是通過(guò)怎樣的機(jī)制？ 這些問(wèn)題需要研究人員的繼續(xù)努力，但是下面幾個(gè)問(wèn)題需要搞清楚： 1. 萬(wàn)一必須吃抗生素怎么辦？ 很顯然，或者在抗生素停藥 30 天后再進(jìn)行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 2. 要不要服用益生菌？ 目前還沒有搞清楚到底是哪種益生菌有用，更不知道服用劑量。目前市面上的益生菌產(chǎn)品，還沒有報(bào)道過(guò)對(duì)免疫治療的影響。2019年10月16日2590
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汪春林主治醫(yī)師 荊州市中心醫(yī)院 腫瘤科 EGFR 突變型患者是 TKI 靶向治療的主要獲益人群。然而，即使在 EGFR 突變者中，也并非所有患者均能獲益，大量報(bào)道顯示，EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變患者對(duì)一代和二代 TKI 的敏感性較低。盡管 EGFR 20 ins 突變患者所占比例不高，但以中國(guó)乃至全球的肺癌患者基數(shù)而言，這仍是一個(gè)不容忽視的龐大的群體。如能找到有效的治療方案，無(wú)疑將極大促進(jìn)肺癌總體生存的提升。EGFR 20 ins 患者對(duì)一代和二代 EGFR-TKI 治療的不敏感已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。一項(xiàng)臨床研究對(duì) 11 例 EGFR 20ins 肺癌患者給予厄洛替尼治療，僅 3 例獲得部分緩解（PR），至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）僅為 3 個(gè)月。另?yè)?jù)對(duì) LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6 的上市后聯(lián)合分析顯示，EGFR 20 ins 患者接受阿法替尼治療的獲益較其他突變患者最少，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別僅為 2.7 和 9.2 個(gè)月，在所有 EGFR 突變患者中最短。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC 指南也指出：除極少數(shù)罕見突變外，大多數(shù) EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變與 EGFR-TKIs 療效差有關(guān)。幸運(yùn)的是，體外研究顯示奧希替尼對(duì) EGFR 20 ins 部分突變有效，這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑給了臨床醫(yī)生極大的鼓舞。我國(guó)中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)近期在 BMC cancer 發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究首次在 6 例 EGFR 20-ins 的晚期肺腺癌患者中證實(shí)了奧希替尼的治療價(jià)值 。該組病例主要是老年女性，其中 4 例患者有肺和胸膜轉(zhuǎn)移，另 2 例分別為腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。奧希替尼治療方案包括 2 例一線治療和 4 例 ≥ 2 線治療（其中 2 例患者在奧希替尼治療前接受過(guò)其他 EGFR TKI 治療）。中位隨訪 6.2 個(gè)月后，4 例獲得部分緩解（PR），2 例疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率 100%。中位 PFS 為 6.2 個(gè)月（4.9-14.6 個(gè)月），在數(shù)值上高于 1 代 TKI 和二代 TKI 阿法替尼。 奧希替尼在該組患者中的安全性良好，未見 ≥ 3 級(jí)的不良事件（AE）。這項(xiàng)研究結(jié)果不僅為 EGFR 20-insNSCLC 患者提供了治療選擇，更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)，東西方 NSCLC 患者的 EGFR 20-ins 的流行病學(xué)特征和基因型特征并無(wú)明顯差異，提示在東方人群獲得的研究數(shù)據(jù)也有望拓展并惠及西方患者。然而，前述病例大多是體外奧希替尼單藥敏感突變類型，而 EGFR 20 ins 有 30 多種突變類型，體外研究發(fā)現(xiàn)不同突變類型對(duì)奧希替尼敏感性不一樣，面對(duì)單藥不敏感的 EGFR 20 ins 患者，我們又將如何選擇？中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項(xiàng)病例研究欣喜地發(fā)現(xiàn)：奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗有效！并且毒性可耐受。中山大學(xué)腫瘤防治中心的方文峰教授自 2018 年 11 月 14 日起給予該患者奧希替尼80 mg/d+ 西妥昔單抗 400 mg Q2w 治療。治療的第 1 和 2 個(gè)月CT 檢查顯示病灶（原發(fā) + 轉(zhuǎn)移）有輕微縮小，患者一般情況有改善，療效評(píng)價(jià)為 SD。安全性評(píng)價(jià)為可耐受（可見 II 級(jí)皮疹等）。此后奧希替尼增量為 160 mg/d，患者無(wú)不適主訴。聯(lián)合治療 5 個(gè)月后 CT 顯示左下肺葉病灶明顯縮小，評(píng)價(jià)為 PR。目前患者還在繼續(xù)該聯(lián)合方案治療，PFS 超過(guò) 9 個(gè)月。 這是國(guó)際上首次報(bào)告三代 TKI 奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)于 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者有效，并提示大劑量奧希替尼或可作為耐受良好患者的治療方案。當(dāng)然，這一成果還需要進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但無(wú)疑給 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者的治療提供了一個(gè)極具潛力的新方向。2019年10月15日7049
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 2019.09.18-2019.09.22在廈門舉行的CSCO腫瘤年會(huì)，真的是百花齊放，白藥爭(zhēng)鳴。其中免疫治療無(wú)疑是熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)。2015年08月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。2018年首個(gè)PD-1抗體Opdivo（納武利尤單抗，也稱：歐狄沃、O藥）在中國(guó)的獲批上市，我國(guó)正式打開了免疫治療的大門，跨入了免疫治療的新時(shí)代。緊隨其后的還有默沙東的“可瑞達(dá)”（帕博利珠單抗，也稱：K藥）、國(guó)產(chǎn)君實(shí)的“拓益”（特瑞普利單抗）、信達(dá)的“達(dá)伯舒”（信迪利單抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞麗珠單抗），目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1抑制劑一共有五個(gè)，此外還有一大波PD-1/PD-L1正在審批的路上，對(duì)于廣大癌癥病友而言，絕對(duì)是重磅的好消息。國(guó)產(chǎn)藥物1、特瑞普利單抗2018.12.17君實(shí)的“拓益”（特瑞普利單抗）獲批用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)上市的PD-1單抗，開啟了國(guó)產(chǎn)免疫治療的新篇章。除了黑色素瘤，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴瘤、晚期或頑固性軟組織肉瘤、晚期食管鱗狀細(xì)胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。特瑞普利單抗用于系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)為50.9%由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然教授共同牽頭進(jìn)行的特瑞普利單抗（Toripalimab，拓益）治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效和安全性。研究設(shè)計(jì) 既往經(jīng)系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利單抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或患者自主要求出組。研究采用RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，每8周進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示特瑞普利單抗總體人群的客觀緩解率(ORR)為26.4%，疾病控制率(DCR)為50.9%，平均起效時(shí)間為9.03周。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者免疫治療有效率高達(dá)42.4%。2、信迪利單抗2018.12.27信迪利單抗獲批用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界處腺癌、食管癌中，信迪利單抗單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD1(信迪利單抗)聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC，客觀緩解率（ORR）高達(dá)72.7%研究設(shè)計(jì)入組要求1）IIIB-IV期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），2）未經(jīng)治療過(guò)的患者，3）驅(qū)動(dòng)基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性，4）ECOG 0～1分的18～75歲患者。給予信迪利單抗（200mg d1）和安羅替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周為一個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和安全性，次要終點(diǎn)包括（疾病控制率）DCR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。入組人員特點(diǎn)，共入組了22名患者，其中包括一些相對(duì)難治療的患者，比如腦轉(zhuǎn)移的患者，PD-L1無(wú)表達(dá)及低表達(dá)的患者、TMB低表達(dá)的患者。（這些患者是醫(yī)生最頭痛的患者，因?yàn)橹委熡行侍土耍。┣襻t(yī)生不得不提的是下面這幅圖，太有實(shí)際意義了。因?yàn)槲覀兣R床工作中，很多患者的PD-L1表達(dá)都是陰性，很多患者及醫(yī)生認(rèn)為PD-1對(duì)這部分患者效果不好，但是實(shí)際情況是，PD-L1表達(dá)陰性的患者和PD-L1大于50%的患者療效是一樣的，都能達(dá)到75%的客觀緩解率。（PD-L1陰性的患者，免疫治療還是可以嘗試的！），同樣TMB低表達(dá)的患者也是有效的。結(jié)論數(shù)據(jù)截止2019年7月3日，16例患者確認(rèn)為部分緩解（PR），6例患者疾病穩(wěn)定（SD），ORR高達(dá)72.7%（49.8%～89.3%），DCR為100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠單抗2019.05.29 恒瑞醫(yī)藥宣布PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡）獲批用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、胃癌或胃食管交界處癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期實(shí)體瘤中，卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD-1（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合化療一線治療NSCLC，疾病控制率（DCR）為87.3%上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授牽頭的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療中國(guó)晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者有效性和安全性的中期分析結(jié)果。研究設(shè)計(jì)入組要求1）一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突變陰性的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，3）既往未接受過(guò)任何治療，4）ECOG 評(píng)分0-1分，5）≥1個(gè)可以測(cè)量的靶病灶，6）沒有腦轉(zhuǎn)移的患者。分為兩組，一組為卡瑞麗珠單抗+培美曲塞+卡鉑，一組為培美曲塞+卡鉑。均接受4~6個(gè)周期的治療，然后一組予以卡瑞麗珠單抗+培美曲塞維持治療，另一組予以培美曲塞維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS[11.3個(gè)月VS 8.3個(gè)月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6個(gè)月 vs 9.9個(gè)月）和OS（未達(dá)到 vs 20.9個(gè)月）均顯著優(yōu)于單純化療組患者。4、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（未上市）在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌、晚期實(shí)體瘤中，替雷利珠單抗的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計(jì) 旨在觀察替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療中國(guó)晚期肺癌患者的臨床療效、安全性。4個(gè)隊(duì)列分別針對(duì)不同的病理類型或治療方案：非鱗NSCLC隊(duì)列：替雷利珠單抗+培美曲賽+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊(duì)列A：雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊(duì)列B：替雷利珠單抗+吉西他濱+順鉑/卡鉑；小細(xì)胞肺癌隊(duì)列：替雷利珠單抗+依托泊苷+順鉑/卡鉑。結(jié)果顯示， 客觀緩解率（ORR）：為66.7%，中位起效時(shí)間為6.0周。各隊(duì)列患者的中位PFS分別為：非鱗NSCLC隊(duì)列：9.0個(gè)月；鱗狀NSCLC隊(duì)列A：7.0個(gè)月；鱗狀NSCLC隊(duì)列B：未達(dá)到；小細(xì)胞肺癌隊(duì)列：6.9個(gè)月。5、基石藥業(yè)PD-L1抗體CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管結(jié)合腺癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計(jì) 入組要求1）未接受過(guò)治療的IV期NSCLC,2)鱗狀和非鱗狀細(xì)胞癌，3）具有可測(cè)量的病灶，4）檢測(cè)PD-L1表達(dá)的樣本，5）ECOG PS 0-1，6)無(wú)ROS1/ALK融合、RET突變、EGFR突變。7）腦轉(zhuǎn)移灶必須為穩(wěn)定病灶。分為兩組，一組為 CS1001單抗+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑，一組為安慰劑+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑。均接受4個(gè)周期的治療，然后一組予以CS1001單抗+培美曲塞（非鱗）維持治療或以CS1001單抗（鱗）維持治療，另一組予以安慰劑+培美曲塞（非鱗）維持治療或以安慰劑（鱗）維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)正在進(jìn)行中的抗PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，也是在同一個(gè)研究中同時(shí)入組鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究。結(jié)果本次大會(huì)未公布。進(jìn)口藥物1、PD-1單抗--Nivolumab（中文名 納武利尤單抗注射液，俗稱O藥）目前國(guó)外獲批9個(gè)適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋歐狄沃巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌。國(guó)內(nèi)獲批1個(gè)適應(yīng)癥 非小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的膀胱癌、晚期實(shí)體瘤、肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管連接部癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2、PD-1單抗--Pembrolizumab（中文名 帕博麗珠單抗注射液，俗稱K藥）國(guó)外獲批10個(gè)適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、宮頸癌、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、Merkel細(xì)胞癌(MCC)。國(guó)內(nèi)獲批1個(gè)適應(yīng)癥 黑色素瘤。目前在我國(guó)的非小細(xì)胞肺癌、食管癌中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3、PD-1單抗--Libtayo由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)。國(guó)外批準(zhǔn)1個(gè)適應(yīng)癥 不適合進(jìn)行手術(shù)或放療的轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我國(guó)的非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4、PD-L1單抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)目前國(guó)外獲批4個(gè)適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5、PD-L1單抗--Bavencio由輝瑞和默克聯(lián)合推出。目前國(guó)外獲批2個(gè)適應(yīng)癥包括 轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我國(guó)的食管鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。6、PD-L1單抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前國(guó)外獲批2個(gè)適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌。目前在我國(guó)的局部非小細(xì)胞肺癌、不可切除的肝細(xì)胞癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌等正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。更多問(wèn)題，歡迎在文章下方留言，也可以直接來(lái)咨詢我。關(guān)注公眾號(hào)或者通過(guò)微信搜索“qiuyisheng222”/掃描下方二維碼都可添加邱醫(yī)生微信，進(jìn)行腫瘤咨詢，能幫到您是我最大的榮幸~作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。2019年09月25日4994
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 在全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)高居惡性腫瘤之首，是嚴(yán)重威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”。晚期肺癌的治療在經(jīng)歷了化學(xué)治療時(shí)代、分子靶向治療時(shí)代之后，目前已經(jīng)全面進(jìn)入以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)為代表的新型免疫治療時(shí)代。繼首先在惡性黑色素瘤中取得突破之后，免疫治療在肺癌的治療中已經(jīng)取得了重大的成果，主要包括:①?gòu)耐砥诜伟┑亩€治療走向一線治療，并擴(kuò)展到局部晚期肺癌的鞏固治療和早中期肺癌的新輔助治療；②從全人群覆蓋到精確人群選擇；③從單藥治療到聯(lián)合治療；④從晚期非鱗(non-squamous)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)擴(kuò)展到晚期肺鱗癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)等。筆者將根據(jù)病理類型對(duì)晚期肺癌免疫治療的最新進(jìn)展進(jìn)行回顧，并對(duì)目前存在的問(wèn)題和未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行歸納和展望。01晚期非鱗NSCLC的免疫治療1.1 單藥治療晚期非鱗NSCLC免疫治療的突破首先來(lái)自二線單藥治療。早在2015年，根據(jù)KEYNOTE-001研究的數(shù)據(jù)，Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)。后續(xù)的Ⅱ/Ⅲ期KEYNOTE-010研究比較了PD-L1陽(yáng)性(TPS≥1%)的晚期NSCLC二線接受Pembrolizumab對(duì)照多西他賽的療效，進(jìn)一步支持了上述結(jié)論。同年，基于CheckMate 057研究的結(jié)果，Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期非鱗NSCLC。2016年，根據(jù)Ⅱ期POPLAR和Ⅲ期OAK研究的結(jié)果，Atezolizumab被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的二線治療。上述3種藥物二線治療晚期NSCLC的客觀緩解率(ORR)為14%～20%，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)為3.4～4.2個(gè)月，總生存(OS)為9.2～13.8個(gè)月。其中，Nivolumab和Atezolizumab對(duì)PD-L1的表達(dá)水平并無(wú)要求。在二線治療取得成功之后，ICIs開始進(jìn)軍晚期NSCLC的一線治療。2016年，基于KEYNOTE-024研究的結(jié)果，F(xiàn)DA率先批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥可一線用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)及ROS1無(wú)突變或突變狀態(tài)不明同時(shí)伴有PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的晚期NSCLC(包括非鱗NSCLC和肺鱗癌)的治療。Pembrolizumab一線治療上述人群的PFS為10.3個(gè)月，2年OS率為70%，而這部分高度選擇的人群占全部晚期NSCLC患者的比率約為30%。2018年，ASCO會(huì)議公布了KEYNOTE-042研究的結(jié)果。該研究是首項(xiàng)以O(shè)S為主要終點(diǎn)的評(píng)估Pembrolizumab對(duì)比含鉑化療用于PD-L1 TPS≥1%且無(wú)敏感性EGFR或ALK突變的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的研究，雖然再次證實(shí)Pembrolizumab單藥作為PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的可行性，但是并不能改變?cè)撍巸H被推薦用于PD-L1高表達(dá)人群一線治療的現(xiàn)狀。1.2 聯(lián)合治療免疫聯(lián)合治療是目前晚期肺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，包括聯(lián)合化療、聯(lián)合放療、聯(lián)合免疫和聯(lián)合靶向治療［包括酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和抗血管生成藥物等］等方式。免疫聯(lián)合治療在晚期NSCLC中的突破首先來(lái)自非鱗NSCLC的免疫聯(lián)合化療。Ⅱ期KEYNOTE-021G研究是首個(gè)在晚期非鱗NSCLC中探索免疫聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為ORR?；诖搜芯康慕Y(jié)果，2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC的適應(yīng)證，且跟患者PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。2018年，作為KEYNOTE-021G的確認(rèn)性研究，以PFS和OS為主要終點(diǎn)的Ⅲ期KEYNOTE-189研究再次證實(shí)了上述結(jié)論的準(zhǔn)確性。在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，能否加入抗血管生成藥物進(jìn)一步提高療效?IMpower150研究對(duì)比Atezolizumab+化療±Bevacizumab及化療+Bevacizumab一線治療非鱗NSCLC的療效，發(fā)現(xiàn)相較于化療+Bevacizumab，Atezolizumab+化療+Bevacizumab不僅能明顯改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK基因突變的預(yù)設(shè)亞組得到臨床獲益。IMpower150研究顯示Atezolizumab+化療+Bevacizumab為晚期非鱗NSCLC提供了一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并已經(jīng)成功地獲得FDA批準(zhǔn)。對(duì)EGFR、ALK或ROS1等驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的患者，免疫聯(lián)合TKI治療雖然有可能提升療效，但卻往往同時(shí)帶來(lái)致命的不良反應(yīng)。因此，對(duì)這部分患者，一線應(yīng)該首選TKI單藥治療，不推薦選擇ICIs，或者聯(lián)用ICIs和TKI。在TKI治療失敗之后或患者不能耐受TKI之不良反應(yīng)時(shí)，針對(duì)PD-L1表達(dá)較高或T790M-的患者，可以選擇單用ICIs，也可采用ICIs聯(lián)合化療±抗血管生成藥物治療?；诳赡艿臋C(jī)制，推薦對(duì)這部分患者的PD-L1表達(dá)、TMB水平和腫瘤免疫微環(huán)境等進(jìn)行檢測(cè)。02晚期肺鱗癌2015年，基于CheckMate 017研究的結(jié)果，Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期肺鱗癌。Pembrolizumab一線或二線治療、Atezolizumab二線治療晚期肺鱗癌的適應(yīng)證及數(shù)據(jù)詳見上文，不再贅述。2018年，晚期肺鱗癌的免疫聯(lián)合化療取得重大突破，代表性研究包括同時(shí)在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上發(fā)表的KEYNOTE-407和IMpower 131研究。KEYNOTE-407是一項(xiàng)采用卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab一線治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的Ⅲ期研究。結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療能顯著改善患者的OS和PFS，且與PD-L1表達(dá)情況無(wú)關(guān)。IMpower131研究則采用Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇對(duì)比卡鉑+白蛋白紫杉醇一線治療晚期肺鱗癌，結(jié)果顯示Atezolizumab聯(lián)合化療能給患者帶來(lái)PFS獲益，且與PD-L1表達(dá)情況無(wú)關(guān)，而OS仍在隨訪中。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果提示，免疫聯(lián)合化療可以成為晚期肺鱗癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，而不論其PD-L1表達(dá)情況。2018年底，基于KEYNOTE-407研究的結(jié)果，Pembrolizumab聯(lián)合化療已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)一線治療晚期肺鱗癌。03廣泛期小細(xì)胞肺癌20世紀(jì)80年代以來(lái)，含鉑雙藥方案一直是廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但與先前的治療相比，生存期也僅延長(zhǎng)2個(gè)月。廣泛期SCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入瓶頸，30年來(lái)生存期改善甚微。近年來(lái)，免疫治療在SCLC中做了很多的探索，主要包括≥二線治療、維持治療和一線治療。其中，在≥二線治療方面，雖然CheckMate 032、KEYNOTE-158、KEYNOTE-028和PCD4989g等研究顯示單藥ICIs治療有一定的有效率，然而Ⅲ期CheckMate 331研究卻顯示在鉑類化療治療失敗的SCLC中，Nivolumab單藥相比化療單藥并沒有改善受試者OS；在維持治療方面，包括Ⅲ期CheckMate 451研究在內(nèi)的所有臨床試驗(yàn)均顯示，在一線接受鉑類為基礎(chǔ)化療方案后沒有發(fā)生疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC中，ICIs對(duì)比安慰劑進(jìn)行維持治療也沒有改善患者的OS。2018年底公布的IMpower133研究是迄今為止在SCLC領(lǐng)域唯一的結(jié)果陽(yáng)性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是一線免疫聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC首次獲得成功的研究。該研究對(duì)比了Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑和依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期SCLC的療效，發(fā)現(xiàn)Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑能顯著提高患者的OS(12.3個(gè)月比10.3個(gè)月，P=0.007)和PFS(5.2個(gè)月比4.3個(gè)月，P=0.02))。IMpower133研究在發(fā)表之后，迅速改寫了美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)格(NCCN)指南。04討論4.1 尋找合適的生物標(biāo)志物任重而道遠(yuǎn)通過(guò)PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)和效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)基因表達(dá)譜等生物標(biāo)志物尋找晚期肺癌免疫治療獲益的潛在人群是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。然而，這些生物標(biāo)志物都不盡完美，對(duì)療效的預(yù)測(cè)作用有限。如在晚期NSCLC中，不同免疫治療藥物要求的PD-L1檢測(cè)方法、判讀標(biāo)準(zhǔn)、截?cái)嘀档染兴煌?，PD-L1高表達(dá)的患者不一定對(duì)免疫治療起效，PD-L1陰性表達(dá)的患者不一定完全無(wú)效。雖然有多項(xiàng)Ⅲ期研究的亞組分析支持TMB高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但TMB的檢測(cè)手段更是區(qū)別迥異，缺乏明確的統(tǒng)一的方法和截?cái)嘀怠６橛蠱SI-H的晚期NSCLC只占全部患者的1%～3%。Teff基因表達(dá)譜是一組動(dòng)態(tài)發(fā)展的新的生物標(biāo)志物，并非成熟的標(biāo)志物；在不同的治療中，甚至在同一治療的不同研究中，Teff的定義可能是不一樣的，且僅限于用于Atezolizumab的療效預(yù)測(cè)。在廣泛期SCLC中，TMB雖然傾向于高分布，但可能并非獨(dú)立的預(yù)后因素；雖然CheckMate 032研究提示TMB與免疫治療療效相關(guān)，但I(xiàn)Mpower133研究提示在一線聯(lián)合治療中，無(wú)需關(guān)注TMB水平；檢測(cè)TMB是該選擇WES-NGS還是靶向NGS的方法，尚不得而知。關(guān)于PD-L1表達(dá)與SCLC免疫治療療效的關(guān)系，無(wú)論是檢測(cè)方法，還是預(yù)測(cè)作用，目前均尚無(wú)最后定論。至于MSI-H和Teff基因表達(dá)譜，在SCLC的研究中還較少。4.2 特殊人群特征日益受到重視在免疫治療時(shí)代，大多數(shù)臨床研究并沒有關(guān)注老年患者、吸煙狀態(tài)、使用激素、前期放療與否、貧血、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移等特殊人群特征，甚至把體力狀態(tài)評(píng)分低、驅(qū)動(dòng)基因敏感突變、患有特殊疾病等人群排除在外。其實(shí)，人群特征不僅是生物標(biāo)志物的補(bǔ)充，而且有助于進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。以老年患者為例，CheckMate 057研究亞組分析表明，在晚期NSCLC的二線治療中，與多西他賽組相比，＜75歲患者可以更好地從Nivolumab治療中獲益，而≥75歲組無(wú)明顯獲益優(yōu)勢(shì)。KEYNOTE-010研究亞組分析提示，Pembrolizumab對(duì)于進(jìn)展期NSCLC患者也具有類似的年齡－療效相關(guān)效應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究比較了不同年齡(＜60，60～69，70～79和≥80歲)的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效，發(fā)現(xiàn)≥80歲的患者無(wú)論在PFS還是OS上都是最差。這些結(jié)果表明，老年晚期NSCLC患者對(duì)ICIs治療更易產(chǎn)生耐藥，并非免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。4.3 最佳聯(lián)合治療模式尚待進(jìn)一步研究目前免疫聯(lián)合化療已經(jīng)在全部病理類型的晚期肺癌(包括非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC)中大獲成功，不僅成功修改各種治療指南，而且多數(shù)方案已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。但在不同的研究中，免疫藥物和/或化療方案并非完全一樣；由于不同的化療藥物對(duì)免疫治療的協(xié)同作用及其機(jī)制可能存在差異，因此免疫藥物和化療方案的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚不完全清楚。免疫聯(lián)合化療+抗血管生成藥物(IMpower150模式)也成了晚期非鱗NSCLC的一線選擇，也為EGFR-TKIs耐藥后的患者的治療提供了新選擇，但懸而未決的話題還有很多。首先，并不推薦這種模式用于晚期肺鱗癌和廣泛期SCLC；第二，這種方案的最大優(yōu)勢(shì)是針對(duì)非選擇人群的ORR較高，但帶來(lái)的PFS獲益僅為1.5個(gè)月，所以推測(cè)其可能更適合于身體狀況好、腫瘤負(fù)荷大、經(jīng)濟(jì)狀況好的患者；第三，需考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、不良反應(yīng)等方面的問(wèn)題。此外，免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合放療的模式雖然在晚期肺癌的治療中取得了一定的數(shù)據(jù)，但多處于后線治療或摸索階段，尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療。4.4 何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益在生物學(xué)行為和病理學(xué)特征上，非鱗NSCLC、肺鱗癌和SCLC區(qū)別迥異。在免疫學(xué)特征上，3種類型肺癌的免疫微環(huán)境特征、PD-L1表達(dá)和TMB水平均有較大差別。在二線單藥、一線免疫單藥治療和一線免疫聯(lián)合化療中，晚期非鱗NSCLC、肺鱗癌均能獲益，且數(shù)據(jù)相近。但在廣泛期SCLC中，目前只有一線免疫聯(lián)合化療獲得陽(yáng)性結(jié)果。到底是何種原因?qū)е逻@些現(xiàn)象?到底何種病理類型的患者更能從免疫治療中獲益?目前仍需要進(jìn)一步從病理學(xué)特征和免疫學(xué)特征的角度來(lái)探作者：付烊1，朱波2，章必成3單位：1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)醫(yī)院腫瘤科；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心2019年09月16日4786
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 目前免疫治療確實(shí)是如火如荼，很多患者了解免疫治療高效低毒的特性，問(wèn)“邱醫(yī)生，我可不可以不化療，直接免疫治療”？以前邱醫(yī)生的回答是根據(jù)目前的指南不建議，因?yàn)槊庖咧委煹陌l(fā)展年限比較短，所以數(shù)據(jù)不夠充分。但是，隨著免疫數(shù)據(jù)的不斷更新，新的治療標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)出現(xiàn)。今天邱醫(yī)生給大家展示兩個(gè)免疫治療優(yōu)于化療的強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)。相信對(duì)化療排斥的患者有一定的幫助。免疫治療nivolumab（O藥）用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療CheckMate 017和CheckMate 057是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長(zhǎng)期療效與安全性的評(píng)估，這兩個(gè)研究用五年的時(shí)間去評(píng)估免疫治療對(duì)比化療的一個(gè)分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對(duì)照多西他賽治療晚期二線鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機(jī)分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進(jìn)展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點(diǎn)是總生存期（OS）,次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、安全性等。結(jié)果，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據(jù)共進(jìn)行了最少5年的隨訪。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時(shí)間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。結(jié)論，對(duì)nivolumab（O藥）存在客觀應(yīng)答的患者中有32.2%在五年時(shí)仍持續(xù)應(yīng)答，而對(duì)多西他賽應(yīng)答的患者在五年時(shí)持續(xù)應(yīng)答的比例則為0%。接受nivolumab（O藥）治療的患者保持應(yīng)答的中位時(shí)間為 19.9個(gè)月，而多西他賽組僅為5.6個(gè)月。FDA在2015年已經(jīng)批準(zhǔn)批準(zhǔn)nivolumab（O藥）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療。免疫治療Pembrolizumab（K藥）用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療KEYNOTE-024研究入組了305例既往未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：1）PD-L1 TPS≥50%，2）無(wú)EGFR或ALK突變，3）無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者。一組為154例NSCLC患者使用帕博利珠單抗組（200mg q3w）使用兩年，另一組為151例NSCLC患者含鉑兩藥方案化療4-6個(gè)周期，腫瘤進(jìn)展后使用帕博利珠單抗（200mg q3w），合起來(lái)共使用兩年。結(jié)果：三年的隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的總生存時(shí)間（OS）為26.3個(gè)月，化療組的總生存時(shí)間（OS）為14.2個(gè)月。3年的OS率，帕博利珠單抗組為43.7%，化療組為24.9%。安全性方面，免疫治療組較化療組的安全性更優(yōu)，3～5級(jí)治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）發(fā)生率，免疫治療組和化療組分別為31%和53%。總結(jié) 在PD-L1 TPS≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療上，免疫治療優(yōu)于化療。KEYNOTE-042研究入組了1274例既往未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：1）PD-L1 TPS≥1%，2）無(wú)EGFR或ALK突變，3）無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者。一組為637例NSCLC患者使用帕博利珠單抗組（200mg q3w）最多治療35個(gè)周期，另一組為637例NSCLC患者卡鉑聯(lián)合紫杉醇或培美曲塞兩藥方案化療最多 化療6個(gè)周期。（分配接受培美曲塞化療的非鱗NSCLC患者可以選擇接受培美曲塞單藥維持治療）。結(jié)果用藥2年患者的統(tǒng)計(jì)分析顯示：在 PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠單抗組和化療組的生存期具有顯著差異，總生存時(shí)間（OS）分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月; PD-L1 TPS≥20%的患者，兩組OS仍具有顯著差異，總生存時(shí)間（OS）分別為17.7個(gè)月和13.0個(gè)月;此外，在PD-L1 TPS≥1%的患者，兩組差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總生存時(shí)間（OS）分別為16.7 個(gè)月和12.1個(gè)月。PFS分析顯示，在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠單抗組和化療組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為7.1個(gè)月和6.4個(gè)月;在TPS≥20%的患者中，兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為6.2個(gè)月和6.6個(gè)月;在TPS≥1%的患者中，兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為5.4個(gè)月和6.5個(gè)月。安全性分析，帕博利珠單抗組和化療組任意級(jí)別的治療相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率分別為63%和90%。3級(jí)或以上的AE發(fā)生率分別為18%和41%;最常見的AE對(duì)比，帕博利珠單抗組為甲狀腺功能減低(11%)，化療組為貧血(37%)。總結(jié): 1. 免疫治療對(duì)比化療在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的療效和更低的毒副反應(yīng)；2. 這項(xiàng)研究，首次納入了中國(guó)人群，使得研究的結(jié)果能夠更適用于中國(guó)患者； 3. 分析不同亞組的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著PD－L1表達(dá)的增加，單藥帕博利珠單抗的療效也越來(lái)越好。確定了K藥單藥在PD-L1陽(yáng)性患者的價(jià)值——TPS ≥50%，單藥明顯優(yōu)于化療；PD-L1 TPS在1%~49%的，可以和化療平起平坐，這也是改變臨床實(shí)踐的研究。作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。2019年09月14日1412
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李田主任醫(yī)師 南京市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 肺癌居全球惡性腫瘤死亡的首位，其死亡病例約占所有惡性腫瘤死亡病例的 25%。肺癌按組織病理學(xué)主要分成兩大類：非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中小細(xì)胞肺癌約占15%。SCLC 特點(diǎn)是生長(zhǎng)迅速，易發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲力極強(qiáng)，極易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥，預(yù)后極差。過(guò)去幾十年一直以EP方案化療聯(lián)合放療為主要治療手段。治療手段少有突破。近兩年研究表明，安羅替尼能夠同時(shí)抑制 VEGFR/PDGFR/ FGFR介導(dǎo)的三條信號(hào)通路，并全面阻斷腫瘤血管新生，其中對(duì) VEGFR2、VEGFR3 的抑制活性最強(qiáng)，半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration,IC50）分別為0.2 nmol/L和0.7 nmol/L，對(duì)VEGF2/3的抑制作用是舒尼替尼的20倍。進(jìn)一步通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)（molecular dynamics，MD）模擬發(fā)現(xiàn)安羅替尼主要與 VEGFR2 和 c-Kit 激酶的 ATP 結(jié)合域相結(jié)合，其結(jié)構(gòu)中的吲哚基團(tuán)靠近 DFG motif（Asp1046-Phe1047- Gly1048，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段），安羅替尼可能通過(guò)與 DFG motif 相互作用而表現(xiàn)出極強(qiáng)的活性，能以亞納米級(jí)的濃度依賴性抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中 VEGFR2 及 c-Kit 等激酶磷酸化，進(jìn)而抑制其下游信號(hào)通路中 AKT 和 ERK 等激酶活性，特異性阻斷其相關(guān)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抑制血管生成的作用。同時(shí)體內(nèi)外試驗(yàn)均表明，安羅替尼能有效抑制VEGF、PDGF-BB和FGF2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及形成管腔的能力，降低體內(nèi)血管密度，進(jìn)而抑制血管的形成。因此，通過(guò)臨床前試驗(yàn)表明安羅替尼具有強(qiáng)大的抗腫瘤血管生成作用。而且發(fā)現(xiàn)安羅替尼對(duì)小細(xì)胞肺癌患者后期治療在生存期上取得突破。2018年9月吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授在世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上口頭報(bào)告了一項(xiàng)安羅替尼用于三線及三線以上治療 SCLC的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 II 期臨床試驗(yàn)（ALTER1202, NCT03059797），該 研 究 納 入 120 例SCLC 患者，按照 2∶1 隨機(jī)分配至安羅替尼組（n=82例）和安慰劑組（n=38例），主要研究終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、DCR、QoL、安全性和耐受性。結(jié)果顯示，安羅替尼組的中位 PFS 顯著長(zhǎng)于安慰劑組（4.1 vs 0.7 個(gè) 月 ；HR=0.19；95%CI: 0.12～0.32；P2019年07月25日3138
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 對(duì)于肺癌，需要貫穿全生命周期的精準(zhǔn)篩查、精準(zhǔn)診治和精準(zhǔn)康復(fù)，打造一個(gè)從預(yù)防、診斷到康復(fù)的全流程閉環(huán)診治過(guò)程。 肺癌明確診斷后，應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療與個(gè)體化治療相結(jié)合的原則，即根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤的病理組織學(xué)類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采取多學(xué)科綜合治療的模式，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、CIK細(xì)胞生物治療、免疫治療、中藥治療等手段，以期達(dá)到最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、提高生存率、控制腫瘤進(jìn)展和改善患者的生活質(zhì)量。 如何綜合治療，臨床治療，其實(shí)用藥就如用兵，具備整體觀念的醫(yī)生會(huì)給你有效的診治建議。 如何讓肺癌患者能夠得到長(zhǎng)時(shí)間的綜合治療，肺癌患者治療過(guò)程中要始終貫徹"留人治病"的策略，即始終要顧及和促成并維護(hù)好患者的積極生存的心理狀態(tài)，要保持吃得下，拉得出、有精神的常態(tài)。臨床上常常面對(duì)的肺癌腫瘤患者群多數(shù)為中晚期病人，體質(zhì)較差，或伴有并發(fā)癥，或未出現(xiàn)或已出現(xiàn)病灶的廣泛轉(zhuǎn)移，病情多虛實(shí)夾雜，既不能猛攻又不能濫補(bǔ)，因此，治療的前提應(yīng)重在“留人治病”，重視對(duì)患者生活質(zhì)量的關(guān)注。治法宜扶正祛邪抗癌，因勢(shì)利導(dǎo)，標(biāo)本兼顧，這樣不僅關(guān)注腫瘤的局部病灶，也顧及機(jī)體臟腑氣血津液的平衡。無(wú)論現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療還是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療，都要通過(guò)雙向調(diào)節(jié)作用使患者的身體狀況得到明顯改善，這樣的治療策略成為維護(hù)和提高患者生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)提高機(jī)體抵抗力、調(diào)整免疫機(jī)制，達(dá)到控制腫瘤發(fā)展和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的。只有通過(guò)綜合治療，才能提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。 比如面對(duì)癌因性疲乏，如何治療？ 首先看一下，什么是癌因性疲乏：許多癌癥患者在接受治療后盡管原發(fā)癥狀得到控制，可每每想要充滿朝氣地開始面對(duì)生活時(shí)是否卻總因伴隨而來(lái)的疲乏之感擾亂了心神？會(huì)經(jīng)常覺得特別累，身上沒力氣，不想動(dòng)，而且無(wú)論怎么休息都不能緩解？其實(shí)，這種癥狀很常見，叫做癌癥相關(guān)性疲勞，簡(jiǎn)稱為癌性疲勞。盡管它證明不了腫瘤的復(fù)發(fā)，但它確實(shí)影響的我們的生活質(zhì)量。我們需要了解它，認(rèn)識(shí)它，努力克服解決它，提高自己的生活質(zhì)量，不被“疲乏“掌控了屬于自己的生活。 為什么會(huì)發(fā)生癌因性疲乏？ 1. 抗癌藥物和抗癌治療 包括化療藥物、小分子靶向藥物、生物免疫治療藥物以及免疫藥物的副作用所導(dǎo)致。 2. 認(rèn)識(shí)上的不足 很多人認(rèn)為癌癥病人應(yīng)該多休息，導(dǎo)致癌癥病人活動(dòng)量很少，體能下降，所以很容易覺得疲勞。而這種疲勞感讓病人更加不愿意活動(dòng)，從而造成惡性循環(huán)。 3. 營(yíng)養(yǎng)不良 癌癥是一種消耗性很大的疾病，會(huì)大量消耗病人體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。病人在接受放化療等治療的過(guò)程中，食欲很差，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)攝入不夠。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40~80%的腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)嚴(yán)重的疲勞。 4. 貧血 貧血也是導(dǎo)致病人出現(xiàn)疲勞的常見原因。很多癌癥會(huì)出現(xiàn)出血癥狀，而一些治療，比如化療，也會(huì)引起貧血，所以貧血是癌癥病人常見的并發(fā)癥。貧血程度越大，病人的疲勞感就越嚴(yán)重。 5. 疼痛 疼痛也能引起疲勞。疼痛在癌癥病人中發(fā)生率很高，超過(guò)50%的病人有不同程度的疼痛。 6. 不良情緒 癌癥病人常出現(xiàn)的一些不良情緒，比如焦慮、抑郁，或者失眠，也會(huì)導(dǎo)致疲勞或者加重疲勞。 如何解決癌因性疲乏？ 的確，大部分患者認(rèn)為疲勞就該多休息，可是癌因性疲乏休息后也無(wú)法緩解。因休息過(guò)量會(huì)導(dǎo)致體能下降，形成惡性循環(huán)。適當(dāng)?shù)捏w能鍛煉可打破這個(gè)惡性循環(huán)，可以增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝病魔的信心，尤其是病人的心態(tài)會(huì)得到及時(shí)地調(diào)整，幫助提高病人的抗癌積極性。這種積極面對(duì)治療的心理，能夠使機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)趨于協(xié)調(diào)，同時(shí)能提高睡眠質(zhì)量、增強(qiáng)免疫力，間接提高病人抗病的心理承受能力。其次，由于運(yùn)動(dòng)而提高免疫力，可以抑制和殺滅癌細(xì)胞。得到及時(shí)診治康復(fù)后的癌癥病人，大都數(shù)是喜歡運(yùn)動(dòng)的患者。運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠有效降低癌癥發(fā)病率，改善患者的身體機(jī)能，提高患者的生活品質(zhì)，在癌癥康復(fù)過(guò)程中起到明顯效果。不過(guò)我們還是要根據(jù)自己的身體情況量力選擇合適的運(yùn)動(dòng)鍛煉方法。除了大家常了解的西醫(yī)通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持，藥物干預(yù)等治療方法外，其實(shí)中醫(yī)藥方面還有更多行之有效的方法，不僅實(shí)施起來(lái)簡(jiǎn)單，療效也較好。 1、中藥調(diào)理治療 對(duì)于癌因性疲乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多為對(duì)癥支持治療,中醫(yī)方面多認(rèn)為癌因性疲乏屬中醫(yī)“虛勞病”; 疲乏者，臟腑失養(yǎng)故也。人體氣血陰陽(yáng)的改變是發(fā)病的關(guān)鍵。其中因虛致病者，多為太陰脾虛，同時(shí)，“有胃氣則生，無(wú)胃氣則死”，腫瘤患者的治療在任何階段都應(yīng)注重顧護(hù)脾胃，對(duì)于從脾胃治癌因性疲乏，有許多的經(jīng)典方劑，例如： ① 補(bǔ)中益氣湯：補(bǔ)中益氣湯由（黃芪、白術(shù)、陳皮、柴胡、升麻、人參、當(dāng)歸、甘草）組成，可補(bǔ)中益氣，升陽(yáng)舉陷，國(guó)內(nèi)專家就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯對(duì)癌因性疲乏可能有一定的療效，能夠減輕疲乏程度，提高生活質(zhì)量，改善脾虛證候，而且十分安全，對(duì)疲乏程度、生活質(zhì)量、ＫＰＳ功能狀態(tài)，氣虛證癥狀，以及體質(zhì)分型均有明顯改善。 ②歸脾湯：歸脾湯出自《濟(jì)生方》，（黃芪、龍眼肉、茯神、遠(yuǎn)志、白術(shù)、人參、酸棗仁、木香、當(dāng)歸、甘草）組成，有著益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心的功效，心脾同治，氣血并補(bǔ)，歸脾湯不僅可以改善乏力，而且可改善食欲、精神和睡眠癥狀。適用于在肺癌初始化后出現(xiàn)或加重的癌因性疲乏的治療。 ③正元膠囊，這是中成藥名。由淫羊藿、生曬參、炙黃芪、龜粉、鱉粉、女貞子、炒白術(shù)、陳皮組成。具有益氣健脾，補(bǔ)腎填精的功效。腫瘤放、化療之輔助用藥，用于腎氣虛證，癥見神疲乏力、少氣懶言、呼吸氣短、納谷少馨、腰脊酸痛、自汗、體重減輕等。用于肺癌患者具上述證候者，本藥與化療合用有助于提高化療效果，能改善生存質(zhì)量，提高NK細(xì)胞活性、CD3、CD4/CD8等免疫功能指標(biāo)。 2、傳統(tǒng)體育鍛煉 八段錦作為一種簡(jiǎn)便易學(xué)、安全有效的中醫(yī)健身功法，動(dòng)作精煉，運(yùn)動(dòng)量適度，可以起到柔筋健骨、養(yǎng)氣壯力量、行氣活血，調(diào)理臟腑的效果，又不至使患者過(guò)于疲勞。八段錦能有效緩解肺癌術(shù)后、胃腸道惡性腫瘤術(shù)后康復(fù)期患者的焦慮抑郁情緒，減輕癌因性疲乏程度，提升生活質(zhì)量，可以作為肺癌術(shù)后、胃腸癌術(shù)后康復(fù)運(yùn)動(dòng)方式的選擇，也可以作為受到癌因性疲乏困擾的患者練習(xí)。 3、艾灸療法 癌癥患者體內(nèi)因?yàn)槟[瘤、化療等邪毒內(nèi)侵，引起代謝紊亂，臟腑功能的失調(diào)，形成一系列虛弱癥狀。虛勞注重先天本源的腎臟以及后天氣血生化本源的脾胃，而中醫(yī)灸療能夠補(bǔ)益中氣，適用治療疲勞癥狀的患者兼?zhèn)湫袣饣钛{(diào)暢經(jīng)絡(luò)等功效。有學(xué)者通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，灸法緩解疲乏程度比常規(guī)護(hù)理、對(duì)癥支持等治療有明顯優(yōu)勢(shì)作用灸法可以有效緩解癌因性疲乏患者疲乏狀況；另外，在生活質(zhì)量方面，能提高患者的生活質(zhì)量和體力狀況；免疫指標(biāo)方面，灸法可提升CD3+、CD4+、NK 指標(biāo)的細(xì)胞計(jì)數(shù)?？傮w研究表明對(duì)于緩解疲乏、改善生活質(zhì)量水平及免疫功能方面具有優(yōu)勢(shì)。 4、中醫(yī)外治法 ①穴位貼敷 中藥穴位貼敷為中醫(yī)外治法，花費(fèi)少，效果好，穴位貼敷作用于人體穴位，可促進(jìn)血液循環(huán)，調(diào)和氣血，通暢經(jīng)脈，起到改善胃腸道，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)的作用，臨床操作簡(jiǎn)便，可通過(guò)生物波效應(yīng)和經(jīng)絡(luò)穴位效應(yīng)發(fā)揮治療作用，從而激發(fā)肌體細(xì)胞活性，有效改善人體微循環(huán)，提高組織供氧，改善新陳代謝，增強(qiáng)免疫力，改善患者日常生活能力，提高生活質(zhì)量，是為改善癌因性疲乏癥狀的理想中醫(yī)特色技術(shù)。 ②中藥足浴 中藥足浴也是眾多外治法的一種，在中醫(yī)文化中源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，它源于我國(guó)遠(yuǎn)古時(shí)代，是人們?cè)陂L(zhǎng)期的社會(huì)實(shí)踐中的知識(shí)積累和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，至今已有3000多年的歷史傳統(tǒng)。通過(guò)運(yùn)用懷牛膝、桂枝、獨(dú)活、老鸛草、雞血藤、艾葉、蔻仁、赤芍、吳茱萸各、紅花等中藥足浴。發(fā)現(xiàn)中藥足浴利用腧穴與皮膚對(duì)藥物進(jìn)行雙重吸收，使藥物經(jīng)由患者的皮膚進(jìn)入其體內(nèi)，且可通過(guò)熱力作用擴(kuò)張其足部的血管，加速其血液的循環(huán)，改善藥物的透皮效果，從而有利于充分地發(fā)揮藥效，緩解腸道腫瘤患者的疲乏癥狀。 5、心理治療 癌癥患者往往會(huì)由于巨大心理壓力而產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，而消極的心理狀態(tài)會(huì)加重機(jī)體負(fù)擔(dān)，惡化病情，加重本就疲乏的身體; 同時(shí)，病情的惡性發(fā)展反之會(huì)影響患者的心理健康，兩者相互作用影響，不利于預(yù)后恢復(fù)，因此，予以有效的心理干預(yù)顯得至關(guān)重要。積極情緒能夠?qū)瓜麡O情緒，患者消極情緒緩解的同時(shí)，對(duì)癌癥能夠具有更加清晰、理性的認(rèn)知，更加自信地面對(duì)疾病，其行為亦受到影響，依從性提高，從而減輕患者癌因性疲乏程度?？梢酝ㄟ^(guò)每晚一段舒緩的音樂、有意識(shí)地通過(guò)深呼吸放松心情，據(jù)古籍記載，北宋文學(xué)家歐陽(yáng)修，患憂郁癥，求醫(yī)無(wú)效，后經(jīng)過(guò)彈琴使自己心情得到紓解，并逐漸恢復(fù)了健康。 以上是對(duì)癌因性疲乏的綜合治療辦法。 控癌戰(zhàn)重在六個(gè)整合，即：消滅戰(zhàn)略與改造戰(zhàn)略整合、單兵作戰(zhàn)與綜合治療整合、戰(zhàn)役速?zèng)Q與戰(zhàn)略持久整合、被動(dòng)治療與主動(dòng)參與整合、高精尖新與多快好省整合、洋為中用與中國(guó)思維整合。 2021年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定了肺癌臨床診療指南（2021版），供患者參考，希望給患者及家屬帶來(lái)幫助。 原發(fā)性支氣管肺癌簡(jiǎn)稱肺癌，是我國(guó)及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中新發(fā)病例約78.7萬(wàn)，死亡病例約63.1萬(wàn)；男性高于女性，城市高于農(nóng)村；發(fā)病率和死亡率存在區(qū)域差異，東北部最高，其次為中部、南部、北部、東部，西北部最低。早期肺癌多無(wú)明顯癥狀，臨床上多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已屬晚期，晚期肺癌患者整體5年生存率不高。 為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肺癌防治措施、提高肺癌診療水平、改善患者預(yù)后、為各級(jí)臨床醫(yī)師提供專業(yè)的循證醫(yī)學(xué)意見，中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家，結(jié)合國(guó)際指南和中國(guó)國(guó)情，整合近年來(lái)肺癌病理、基因檢測(cè)、免疫分子標(biāo)志物檢測(cè)和治療手段等方面的新進(jìn)展，制定了中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2021版），旨在為各級(jí)臨床醫(yī)師提供肺癌篩查、診斷、病理、治療和隨訪等方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指導(dǎo)性意見。本指南根據(jù)循證醫(yī)學(xué)級(jí)別進(jìn)行了分類推薦（表1）。 一、肺癌的篩查 多年來(lái)國(guó)內(nèi)外一直致力于通過(guò)篩查來(lái)實(shí)現(xiàn)肺癌的早診早治，并最終降低肺癌相關(guān)死亡率。2011年美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與X線攝影相比，采用低劑量螺旋CT（low dose computed tomography, LDCT）對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查可使肺癌死亡率下降20%。歐美多家權(quán)威醫(yī)學(xué)組織的肺癌篩查指南均推薦在高危人群中采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查。近年來(lái)，我國(guó)越來(lái)越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)已開展或擬開展LDCT肺癌篩查，但國(guó)內(nèi)對(duì)LDCT肺癌篩查的認(rèn)識(shí)和診療水平存在較大差異，臨床實(shí)踐不規(guī)范。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)多根據(jù)國(guó)外已較成熟的方案來(lái)開展LDCT肺癌篩查工作，但與西方國(guó)家相比，我國(guó)的肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素更為復(fù)雜，除吸煙外，在二手煙、環(huán)境油煙等綜合因素的影響下，我國(guó)女性非吸煙人群發(fā)生肺癌的比例遠(yuǎn)高于西方人群，因此，在肺癌篩查的具體實(shí)踐中必須考慮到東西方差異?；谖覈?guó)的肺癌篩查實(shí)踐和既往的國(guó)內(nèi)外篩查指南，本指南制定了如下參考意見。 （一）篩查人群的選擇 1.年齡段（2A類推薦證據(jù)） 本指南推薦在45～75歲人群中開展肺癌篩查。2015年全國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的年齡別發(fā)病率及死亡率在45歲之后顯著增加，因此，推薦肺癌篩查的起始年齡為45歲。75歲之后，肺癌的年齡別發(fā)病率及死亡率有所下降，考慮到75歲以上人群的預(yù)期壽命、合并癥、手術(shù)耐受性及篩查成本等因素，對(duì)于>75歲人群的肺癌篩查獲益可能較小，因此，推薦肺癌篩查的終止年齡為75歲。對(duì)于無(wú)法耐受可能的肺癌切除手術(shù)或罹患嚴(yán)重疾病預(yù)期壽命較短的個(gè)體不建議進(jìn)行肺癌篩查。 2.肺癌的危險(xiǎn)因素（2A類推薦證據(jù)） 肺癌篩查的獲益隨著肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加而增加，對(duì)高危人群進(jìn)行篩查是目前國(guó)內(nèi)外篩查指南的共識(shí)。本指南對(duì)于高危人群的選擇充分考慮了除年齡外的肺癌危險(xiǎn)因素，結(jié)合中國(guó)肺癌的發(fā)病特點(diǎn)，推薦在符合年齡段的基礎(chǔ)上，含有下列危險(xiǎn)因素之一的人群進(jìn)行肺癌篩查。 （1）吸煙：吸煙可顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，吸煙人群的肺癌發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)高于不吸煙人群，既往吸煙人群的肺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高，同時(shí)，吸煙劑量和肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性正相關(guān)趨勢(shì)。起始吸煙年齡越小、每日吸煙量越大、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)引發(fā)肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度越大。建議吸煙量≥20包年的人群進(jìn)行肺癌篩查。吸煙與鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的關(guān)系相對(duì)更為密切，鱗狀細(xì)胞癌和SCLC常呈中央型生長(zhǎng)，因此，重度吸煙人群可進(jìn)一步進(jìn)行熒光支氣管鏡篩查。建議在肺癌篩查中開展戒煙宣傳教育。 （2）二手煙或環(huán)境油煙吸入史：亞洲人群中非吸煙女性的肺癌發(fā)生率顯著高于歐美人群，推測(cè)可能與二手煙暴露和廚房等場(chǎng)所的環(huán)境油煙暴露有關(guān)。Meta分析顯示，二手煙暴露顯著增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。炒炸等烹飪方式產(chǎn)生的廚房油煙可導(dǎo)致DNA損傷或癌變，是中國(guó)非吸煙女性罹患肺癌的重要危險(xiǎn)因素之一。 （3）職業(yè)致癌物質(zhì)暴露史：長(zhǎng)期接觸氡、砷、鈹、鉻、鎘及其化合物等高致癌物質(zhì)者更易罹患肺癌。石棉暴露可顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，二氧化硅和煤煙也是明確的肺癌致癌物。 （4）個(gè)人腫瘤史：既往罹患其他惡性腫瘤者可能攜帶異?；蛲蛔?，基因突變可增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肺癌基因篩查的研究仍在進(jìn)行中。 （5）直系親屬肺癌家族史：一級(jí)親屬被診斷為肺癌的個(gè)體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遺傳肺癌易感位點(diǎn)。 （6）慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核和肺纖維化等慢性肺部疾病患者肺癌發(fā)病率高于健康人群。支氣管肺組織的慢性炎癥及其在愈合過(guò)程中的鱗狀上皮化生或增生可能發(fā)展成肺癌。 （二）篩查技術(shù) 1.LDCT（1類推薦證據(jù)） 目前全球發(fā)布的肺癌篩查指南均推薦采用LDCT用于肺癌篩查。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均顯示，與胸部X線比較，LDCT可顯著提高肺癌的檢出率并降低肺癌相關(guān)死亡率，具有較高的靈敏度和特異度。本指南推薦采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查。 2.其他技術(shù)（3類推薦證據(jù)） 對(duì)于可疑的氣道病變，建議采用纖維支氣管鏡進(jìn)一步檢查。通過(guò)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤游離DNA、microRNA等手段進(jìn)行肺癌篩查的方法仍在探索中。輔助檢測(cè)手段和LDCT篩查的聯(lián)合應(yīng)用可能降低過(guò)高的假陽(yáng)性結(jié)果。 （三）篩查頻率（2A類推薦證據(jù)） 建議篩查的間隔時(shí)間為1年，并不推薦間隔時(shí)間＞2年的篩查模式。年度篩查結(jié)果正常的，建議每1～2年繼續(xù)篩查。 （四）篩查組織人員（1類推薦證據(jù)） 實(shí)施肺癌篩查的關(guān)鍵是必須有多學(xué)科專家共同協(xié)作的團(tuán)隊(duì)，推薦進(jìn)行肺癌篩查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立影像科、呼吸內(nèi)科、胸外科、腫瘤科等在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)。 （五）篩查CT質(zhì)控和閱片要求（2B類推薦證據(jù)） 1. CT質(zhì)控：建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用16排及以上的多排螺旋CT進(jìn)行LDCT肺癌篩查。受檢者呈仰臥位，吸氣末1次屏氣完成掃描，掃描范圍從肺尖至肋膈角。建議掃描矩陣設(shè)定不低于512×512，管電壓100～120 kVp，管電流≤40 mAs。掃描后原始數(shù)據(jù)采用肺算法或標(biāo)準(zhǔn)算法行薄層重建，建議重建層厚為0.625～1.25 mm，層間有20%～30%重疊。肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)建議將薄層圖像進(jìn)行三維重建，采用最大密度投影重建，有助于結(jié)節(jié)形態(tài)的觀察。 2. 閱片要求：建議使用DICOM格式在工作站或PACS進(jìn)行閱片，采用肺窗（窗寬1 500～1 600 HU，窗位－650～－600 HU）及縱隔窗（窗寬350～380 HU，窗位25～40 HU）分別進(jìn)行閱片。建議采用多平面重組及最大密度投影閱片，多方位顯示肺結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特征。與既往檢查進(jìn)行對(duì)比時(shí)建議采用圖像對(duì)比而非報(bào)告，這對(duì)于評(píng)估結(jié)節(jié)具體的大小、形態(tài)和密度變化十分重要。 （六）篩查結(jié)果管理 1.基線篩查結(jié)果管理建議（2A類推薦證據(jù)） （1）篩查發(fā)現(xiàn)氣道病變者建議臨床干預(yù)，行纖維支氣管鏡檢查，如纖維支氣管鏡檢查結(jié)果為陰性，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如為陽(yáng)性，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度高分辨率CT（high resolution computed tomography, HRCT）篩查。 （2）無(wú)肺內(nèi)非鈣化性結(jié)節(jié)檢出（陰性結(jié)果），或檢出的非實(shí)性結(jié)節(jié)平均直徑＜8 mm，或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分平均直徑＜5 mm，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查。 （3）檢出的非實(shí)性結(jié)節(jié)平均直徑≥8 mm，或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分平均直徑≥5 mm，如無(wú)法排除惡性結(jié)節(jié)，建議抗炎治療或隨訪后復(fù)查HRCT。如結(jié)節(jié)完全吸收，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如結(jié)節(jié)部分吸收，3個(gè)月后復(fù)查HRCT；如繼續(xù)吸收或完全吸收，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如無(wú)變化或增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療。如抗炎治療或隨訪后復(fù)查HRCT發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無(wú)吸收，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度HRCT篩查。對(duì)于高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)，建議進(jìn)行臨床診療。 2.年度篩查結(jié)果管理建議（2A類推薦證據(jù)） （1）篩查發(fā)現(xiàn)新發(fā)氣道病變者建議臨床干預(yù)，行纖維支氣管鏡檢查，如纖維支氣管鏡結(jié)果為陰性，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如為陽(yáng)性，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度HRCT篩查。 （2）如篩查結(jié)果為陰性或上年度檢出結(jié)節(jié)無(wú)變化，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查。 （3）如上年度檢出結(jié)節(jié)增大或?qū)嵭猿煞衷龆?，建議進(jìn)行臨床診療。 （4）檢出新發(fā)非鈣化結(jié)節(jié)，如結(jié)節(jié)平均直徑＜5 mm，建議6個(gè)月后復(fù)查HRCT，如結(jié)節(jié)未增大，建議進(jìn)入下年度篩查；如增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度篩查。如結(jié)節(jié)平均直徑≥5 mm，建議抗炎治療或隨訪，3個(gè)月后復(fù)查HRCT，如結(jié)節(jié)完全吸收，建議進(jìn)入下年度篩查；如結(jié)節(jié)部分吸收，6個(gè)月后復(fù)查HRCT，如繼續(xù)吸收或完全吸收，建議進(jìn)入下年度篩查；如無(wú)變化或增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療。如抗炎治療或隨訪3個(gè)月后復(fù)查胸部HRCT，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無(wú)吸收，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療。 3.假陽(yáng)性與過(guò)度診斷（2A類推薦證據(jù)） 盡管肺癌篩查可降低肺癌死亡率，但篩查仍存在一些潛在的危害，如假陽(yáng)性結(jié)果，進(jìn)而導(dǎo)致不必要的有創(chuàng)檢查和過(guò)度診斷。因此，建議篩查機(jī)構(gòu)通過(guò)完整的說(shuō)明及介紹使篩查人群充分了解肺癌篩查的益處、局限性和潛在的危害。 肺癌自身抗體相關(guān)檢測(cè)也可作為肺部結(jié)節(jié)危險(xiǎn)分層的參考指標(biāo)，提供生物學(xué)特性活躍或惰性的信息。肺結(jié)節(jié)病因復(fù)雜，建議綜合肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)、生物學(xué)與臨床特征，綜合評(píng)估。 肺癌篩查的人群選擇見圖1，基線篩查出肺結(jié)節(jié)管理流程見圖2，年度篩查肺結(jié)節(jié)管理流程見圖3。 二、肺癌的診斷 （一）肺癌的臨床表現(xiàn) 中央型肺癌可表現(xiàn)出相應(yīng)的胸腔內(nèi)癥狀，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鳴、胸悶、氣急、胸痛、聲音嘶啞、吞咽困難、上腔靜脈綜合征、膈肌麻痹、胸腔和心包積液，Pancoast綜合征等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可因轉(zhuǎn)移部位不同而出現(xiàn)不同的局部和全身癥狀。周圍型肺癌早期常無(wú)呼吸道癥狀，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸道癥狀或轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。少數(shù)肺癌患者可出現(xiàn)一些少見的并非由腫瘤直接侵犯或轉(zhuǎn)移引起的癥狀和體征，又稱副癌綜合征，可出現(xiàn)于肺癌診斷前或診斷后，也可同時(shí)出現(xiàn)，常表現(xiàn)為胸部以外的臟器癥狀，如高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征、異位庫(kù)欣綜合征、神經(jīng)肌肉功能異常、血液系統(tǒng)異常等。 （二）肺癌的輔助影像學(xué)檢查 肺癌的診治過(guò)程中，建議根據(jù)不同的檢查目的，合理、有效地選擇一種或多種影像學(xué)檢查方法。 肺癌的輔助影像學(xué)檢查方法主要包括X線攝影、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography computed tomography, PET CT)、 超聲、核素顯像等方法。影像學(xué)檢查主要用于肺癌診斷、分期、療效監(jiān)測(cè)、再分期及預(yù)后評(píng)估等。 1. 胸部X線攝影：胸部X線攝影是胸部基本檢查方法，通常包括胸部正、側(cè)位片。發(fā)現(xiàn)胸部X線影像異常時(shí)，應(yīng)有針對(duì)性地選擇進(jìn)一步的影像檢查方法。雖然X線攝影空間分辨率較高，但是密度分辨率低于CT，目前多用于入院常規(guī)檢查或術(shù)后復(fù)查。 2. 胸部CT：胸部CT可有效檢出早期周圍型肺癌、明確病變所在的部位和累及范圍，是目前診斷、分期、療效評(píng)價(jià)和隨診的主要影像學(xué)檢查手段。CT檢查的優(yōu)勢(shì)：（1）密度分辨率高，可檢出直徑僅2 mm以上的微小結(jié)節(jié)及隱秘X線重疊區(qū)部位（如心影后、橫膈上、縱隔旁、鎖骨及肋骨投影區(qū)下）的病灶；（2）容積采集，通過(guò)CT，特別是HRCT薄層重組和三維重建可全面分析并發(fā)現(xiàn)對(duì)良惡性腫瘤有鑒別意義的影像學(xué)特征，也有助于精準(zhǔn)隨訪；（3）對(duì)比劑增強(qiáng)檢查提供功能信息和全面評(píng)估。使用對(duì)比劑除了可提高病灶的定性能力、顯示實(shí)性病灶的血供情況，還可幫助檢出、區(qū)分血管和肺門及縱隔有無(wú)增大淋巴結(jié)，對(duì)做出更準(zhǔn)確的肺癌臨床分期和療效評(píng)價(jià)、判斷手術(shù)切除的可能性等有重要意義。 3. MRI檢查：MRI一般不用于肺癌常規(guī)檢查，但可選擇性用于以下情況，判斷胸壁或縱隔受侵情況，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系，直徑>8 mm疑難實(shí)性肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷。MRI檢查在肺癌精準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)中有重要潛在價(jià)值。另外，推薦使用增強(qiáng)MRI檢查判定有無(wú)腦轉(zhuǎn)移和局部骨轉(zhuǎn)移。 4. PETCT檢查：PETCT是診斷肺癌、分期與再分期、放療靶區(qū)勾畫（尤其合并肺不張或有靜脈CT造影禁忌證時(shí)）、療效和預(yù)后評(píng)估的最佳方法之一。PET-CT對(duì)于腦和腦膜轉(zhuǎn)移診斷的敏感度相對(duì)較差，必要時(shí)需與腦部增強(qiáng)MRI聯(lián)合診斷以提高檢出率。推薦有條件者進(jìn)行PET-CT檢查。 5. 超聲檢查：超聲檢查一般不用于肺癌的常規(guī)檢查，常用于檢查腹部臟器及淺表部位淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，對(duì)淺表淋巴結(jié)、鄰近胸壁的肺內(nèi)病變或胸壁病變進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，還可用于檢查有無(wú)胸膜轉(zhuǎn)移、胸腔積液及心包積液，并可進(jìn)行超聲定位抽取胸腔積液。 6. 骨掃描：骨掃描是判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查，是篩查骨轉(zhuǎn)移的首選方式。當(dāng)骨掃描檢查發(fā)現(xiàn)可疑骨轉(zhuǎn)移時(shí)，可行MRI檢查等進(jìn)一步確認(rèn)。 對(duì)肺癌患者進(jìn)行分期診斷時(shí)，有條件者可進(jìn)行PET-CT和腦部增強(qiáng)MRI檢查，亦可根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT、腹部增強(qiáng)CT或超聲（檢查范圍需包括鎖骨上淋巴結(jié)）、 頭部增強(qiáng)CT或MRI、全身骨掃描檢查。不同影像學(xué)檢查方法的優(yōu)缺點(diǎn)見表2。 (三）獲取肺癌細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查技術(shù) 獲取病理學(xué)標(biāo)本時(shí)，若條件允許，除細(xì)胞學(xué)取材外，建議盡可能獲取組織標(biāo)本，除用于診斷外，還可以進(jìn)行基因檢測(cè)。 1. 痰液細(xì)胞學(xué)檢查：痰液細(xì)胞學(xué)檢查是診斷中央型肺癌最簡(jiǎn)單方便的無(wú)創(chuàng)診斷方法之一，但有一定的假陽(yáng)性和假陰性可能，且分型較為困難。 2. 胸腔穿刺術(shù)：胸腔穿刺術(shù)可以獲取胸腔積液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，以明確病理和進(jìn)行肺癌分期。可對(duì)胸腔積液離心沉淀的細(xì)胞塊行石蠟包埋、切片和染色，以提高病理陽(yáng)性診斷率。對(duì)位于其他部位的轉(zhuǎn)移性漿膜腔積液亦可行穿刺獲取病理證據(jù)。 3. 淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移病灶活組織檢查：對(duì)于肺部占位懷疑肺癌者，如發(fā)現(xiàn)淺表皮下病灶或淺表淋巴結(jié)腫大，可進(jìn)行活檢以獲得病理學(xué)診斷。 4. 經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)：在CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸壁肺穿刺是診斷周圍型肺癌的首選方法之一。 5. 支氣管鏡檢查：支氣管鏡檢查是肺癌的主要診斷工具之一。支氣管鏡可進(jìn)入4～5級(jí)支氣管，幫助肉眼觀察約1/3的支氣管黏膜，并通過(guò)活檢、刷檢以及灌洗等方式進(jìn)行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)取材，活檢、刷檢以及灌洗聯(lián)合應(yīng)用可以提高檢出率。常規(guī)支氣管鏡檢查的不足主要包括：（1）檢查范圍有限，對(duì)于外周2/3的呼吸道無(wú)法進(jìn)行肉眼觀察；（2）對(duì)于腔外病變及淋巴結(jié)等無(wú)法直接觀察；（3）對(duì)于呼吸道黏膜上皮異型增生及原位癌的診斷率不高。熒光支氣管鏡是利用腫瘤組織的自體熒光特性有別于正常組織這一原理開發(fā)出的氣管鏡技術(shù)，聯(lián)合常規(guī)氣管鏡檢查可明顯提高對(duì)上皮內(nèi)瘤變和浸潤(rùn)性肺癌的診斷。對(duì)于常規(guī)支氣管鏡無(wú)法觀察到的病灶，可根據(jù)病灶的部位和不同單位的具體條件，通過(guò)X線透視、徑向超聲小探頭、磁導(dǎo)航等技術(shù)引導(dǎo)氣管鏡以獲得病理結(jié)果。 6. 常規(guī)經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)（transbronchial needle aspiration, TBNA）和超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration, EBUSTBNA）：傳統(tǒng)TBNA根據(jù)胸部病灶CT定位操作，對(duì)術(shù)者要求較高，不作為常規(guī)推薦的檢查方法，有條件的醫(yī)院可開展。EBUS TBNA可在超聲引導(dǎo)下實(shí)時(shí)行胸內(nèi)病灶及縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶穿刺，更具安全性和可靠性，建議有條件的醫(yī)院積極開展。當(dāng)醫(yī)師懷疑縱隔和肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而其他分期手段難以確定時(shí)，推薦采用EBUS TBNA等有創(chuàng)手段明確縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)。 7. 縱隔鏡檢查：縱隔鏡檢查取樣較多，是鑒別伴縱隔淋巴結(jié)腫大良惡性疾病的有效方法，也是評(píng)估肺癌分期的方法之一，但操作創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。 8. 胸腔鏡：內(nèi)科胸腔鏡可用于不明原因的胸腔積液、胸膜疾病的診斷。外科胸腔鏡可有效地獲取病變肺組織，對(duì)于經(jīng)支氣管鏡和經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)等檢查方法無(wú)法取得病理標(biāo)本的肺癌，尤其是肺部微小結(jié)節(jié)病變，通過(guò)胸腔鏡下病灶切除，即可明確診斷。對(duì)考慮為中晚期肺癌的患者，在其他檢查方法無(wú)法明確病理的情況下，也可以采用胸腔鏡行肺內(nèi)病灶、胸膜活組織檢查，為制定全面治療方案提供可靠依據(jù)。 （四）肺癌的血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查 血清學(xué)檢查有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷和隨訪監(jiān)測(cè)。 目前推薦常用的原發(fā)性肺癌標(biāo)志物有癌胚抗原（carcino embryonic antigen, CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specificenolase, NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen211, CYFRA211）、胃泌素釋放肽前體（progastrinreleasing peptide, ProGRP）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）等。腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。 肺癌的診斷通常需要結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)檢查。雖然肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的靈敏度和特異度不高，但其升高有時(shí)可早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此，檢測(cè)肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，有助于輔助診斷和早期鑒別診斷并預(yù)測(cè)肺癌病理類型。腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤負(fù)荷和分期有一定關(guān)聯(lián)，推薦在首次診斷及開始治療前行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)了解其基線水平，監(jiān)測(cè)治療后的標(biāo)志物水平動(dòng)態(tài)變化可在腫瘤的療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷中發(fā)揮一定作用。在對(duì)腫瘤患者長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)過(guò)程中，改變腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法可導(dǎo)致結(jié)果差異，因此，不同檢測(cè)方法的腫瘤標(biāo)志物結(jié)果不宜直接比較。注意排除飲食、藥物、合并疾病等其他因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。對(duì)于影像學(xué)檢查無(wú)明確新發(fā)或進(jìn)展病灶而僅僅腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高的患者，建議尋找原因，警惕有疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能，需密切隨訪。 1. SCLC： NSE和ProGRP是診斷SCLC的首選指標(biāo)。NSE由中樞或外周神經(jīng)元以及神經(jīng)外胚層性腫瘤分泌，當(dāng)組織學(xué)結(jié)果無(wú)法確診時(shí)，NSE可以輔助支持SCLC的診斷；溶血會(huì)顯著影響NSE檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)在60 min內(nèi)與紅細(xì)胞分離檢測(cè)，防止假性升高。ProGRP作為單個(gè)標(biāo)志物對(duì)SCLC診斷的特異度優(yōu)于其他標(biāo)志物，且與SCLC分期呈正相關(guān)，有助于鑒別SCLC和良性肺部疾病。ProGRP濃度升高也會(huì)出現(xiàn)在腎功能不全的患者中，其水平與血清肌酐有關(guān)，因此，當(dāng)ProGRP水平升高而與患者臨床癥狀不相符時(shí)，應(yīng)首先評(píng)估患者的血清肌酐水平。 2. 非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）：在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21 1水平的升高有助于診斷NSCLC。CEA在肺腺癌和大細(xì)胞肺癌中升高最為明顯，且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見于消化道腫瘤和肺間質(zhì)纖維化等。聯(lián)合檢測(cè)CYFRA211和CEA可以提高對(duì)肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。長(zhǎng)期吸煙人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA211也是NSCLC的敏感指標(biāo)之一，應(yīng)注意皮膚和唾液污染以及在腎功能衰竭的患者中CYFRA211可能會(huì)出現(xiàn)假性升高。SCCA對(duì)鱗狀上皮腫瘤如肺鱗狀細(xì)胞癌有較高的特異度，可以輔助組織學(xué)診斷。然而，單一的標(biāo)志物并不能鑒別SCLC和NSCLC。約10%的NSCLC對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中至少1種存在免疫反應(yīng)。若聯(lián)合檢測(cè)NSE、ProGRP、CYFRA211、CEA和SCCA等指標(biāo)，可提高鑒別準(zhǔn)確率。 三、肺癌的病理學(xué)評(píng)估 （一）病理學(xué)亞型 病理學(xué)評(píng)估 1. 病理學(xué)評(píng)估的目的在于明確病變性質(zhì)并為臨床病理分期提供相關(guān)信息，同時(shí)還包括分子檢測(cè)標(biāo)本的質(zhì)量控制。病理學(xué)評(píng)估標(biāo)本類型包括活檢標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本、手術(shù)切除標(biāo)本及擬進(jìn)行分子檢測(cè)的其他標(biāo)本。 （1）活檢標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：①依據(jù)2021年版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)分類準(zhǔn)確診斷，病理診斷同時(shí)盡可能保留足夠標(biāo)本進(jìn)行分子生物學(xué)和免疫治療相關(guān)檢測(cè)（1類推薦證據(jù)）。②治療后疾病進(jìn)展的患者再次活檢時(shí)，在明確組織類型前提下，根據(jù)診治需求做相應(yīng)的分子病理檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)）。③爭(zhēng)取明確組織亞型，當(dāng)標(biāo)本無(wú)明顯分化或表型特征時(shí)才可診斷非小細(xì)胞癌非特指型（non small cell carcinoma not otherwise specified, NSCC NOS）（2A類推薦證據(jù)）。④對(duì)于細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，盡可能同時(shí)制作細(xì)胞蠟塊（2B類推薦證據(jù)）。 （2）手術(shù)切除標(biāo)本：手術(shù)切除標(biāo)本用于明確腫瘤的性質(zhì)和組織類型、腫瘤分期、分子病理檢測(cè)和預(yù)后相關(guān)信息（包括腫瘤大小、周圍組織侵犯情況、手術(shù)切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）（2A類推薦證據(jù)）。①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及部位需要在報(bào)告內(nèi)詳細(xì)標(biāo)明，原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)至鄰近淋巴結(jié)應(yīng)診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②可疑胸膜侵犯時(shí)應(yīng)使用彈力纖維特殊染色進(jìn)一步證實(shí)；③氣腔內(nèi)播散（spread through air spaces, STAS）建議在報(bào)告中注明（2B類推薦證據(jù)）；④對(duì)腫瘤大小以及腫瘤與手術(shù)切緣、周圍組織等的距離應(yīng)當(dāng)進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)量，測(cè)量精度為mm；⑤對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)病灶，建議按照國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)推薦的方法評(píng)估各病灶的關(guān)系。 2.病理組織學(xué)類型 組織學(xué)分型采用2021年版WHO肺腫瘤組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)。 （1）組織標(biāo)本診斷原則（2A類推薦證據(jù)） ①鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀細(xì)胞癌是出現(xiàn)角化和（或）細(xì)胞間橋或表達(dá)鱗狀細(xì)胞分化標(biāo)志的上皮性惡性腫瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌和淋巴上皮癌。鱗狀細(xì)胞癌分為角化型鱗狀細(xì)胞癌、非角化型鱗狀細(xì)胞癌和基底樣鱗狀細(xì)胞癌3種亞型。淋巴上皮癌為低分化的鱗狀細(xì)胞癌伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，EB病毒常為陽(yáng)性，需注意與鼻咽癌鑒別。 鱗狀非典型增生和原位鱗癌為鱗狀前體病變。 ②腺癌：腺癌包括微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma， MIA）、浸潤(rùn)性非黏液腺癌、浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。 MIA是指腫瘤以貼壁型成分為主，且浸潤(rùn)成分最大徑≤5 mm。MIA腫瘤大小≤30 mm且均無(wú)胸膜、支氣管、脈管侵犯、腫瘤性壞死以及STAS。 肺浸潤(rùn)性非黏液腺癌為形態(tài)學(xué)或免疫組織化學(xué)具有腺樣分化的證據(jù)。常見亞型包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實(shí)體型，常為多個(gè)亞型混合存在。病理診斷按照各亞型所占比例從高至低依次列出，各種亞型所占比例以5%為增量。直徑＞30 mm的非黏液型純貼壁生長(zhǎng)的肺腺癌應(yīng)診斷為貼壁型浸潤(rùn)性非黏液腺癌。 早期浸潤(rùn)性非黏液性腺癌分級(jí)方案由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)病理委員會(huì)提出。根據(jù)腺癌中占優(yōu)勢(shì)的組織學(xué)類型以及高級(jí)別結(jié)構(gòu)的占比分成3級(jí)，1級(jí)為高分化，2級(jí)為中分化，3級(jí)為低分化。高分化為貼壁為主型無(wú)高級(jí)別成分，或者伴有＜20%高級(jí)別成分；中分化為腺泡或乳頭為主型無(wú)高級(jí)別成分，或者伴有＜20%高級(jí)別成分；低分化為任何組織學(xué)類型腺癌伴有≥20%的高級(jí)別成分。高級(jí)別結(jié)構(gòu)包括實(shí)體型、微乳頭型、篩孔、復(fù)雜腺體結(jié)構(gòu)（即融合腺體或單個(gè)細(xì)胞在促結(jié)締組織增生的間質(zhì)中浸潤(rùn)）。 原位腺癌（adenocarcinoma in situ， AIS）指單純貼壁生長(zhǎng)模式的腺癌，目前，AIS和肺不典型腺瘤樣增生被歸入腺樣前體病變。 ③腺鱗癌：指含有腺癌和鱗狀細(xì)胞癌2種成分，每種成分至少占全部腫瘤的10%。 ④神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors， NETs）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌；其中NETs包括低級(jí)別典型類癌（typical carcinoid， TC）、中級(jí)別不典型類癌（atypical carcinoid， AC），神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括SCLC、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC）。復(fù)合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一種組織學(xué)類型，合并大細(xì)胞并且大細(xì)胞成分占比≥10%，診斷為復(fù)合型SCLC/LCNEC或SCLC/大細(xì)胞癌，合并其他NSCLC無(wú)比例要求。復(fù)合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及壞死指標(biāo)是區(qū)分4種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類型的主要病理指標(biāo)（2A類推薦證據(jù)）。Ki 67指數(shù)僅在小活檢標(biāo)本中對(duì)鑒別高級(jí)別、低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌有幫助（2B類推薦證據(jù)）。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物NCAM（CD56）、chromogranin和synaptophysin僅用于形態(tài)學(xué)懷疑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例，TC和AC至少表達(dá)2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，SCLC和LCNEC至少表達(dá)1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。少部分SCLC可以無(wú)任何神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)。 類癌非特指適用于TC和AC不易區(qū)分的情況，建議標(biāo)注核分裂數(shù)、有無(wú)壞死以及Ki67指數(shù)。類癌非特指主要應(yīng)用于以下情況：一些小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本由于組織有限難以區(qū)分TC或AC；肺轉(zhuǎn)移性類癌；一些手術(shù)標(biāo)本沒有提供腫瘤組織全部切片。 ⑤大細(xì)胞癌：大細(xì)胞癌為一種未分化非小細(xì)胞癌，在細(xì)胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)、免疫組織化學(xué)以及組織化學(xué)方面缺乏小細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌以及巨細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、多形性癌的特點(diǎn)，是排除性診斷。 ⑥肉瘤樣癌：肉瘤樣癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤。多形性癌是包含至少10%梭形或巨細(xì)胞成分的NSCLC。梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌幾乎只含梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母細(xì)胞瘤包含胎兒型腺癌及原始間充質(zhì)成分的雙向分化性腫瘤。 ⑦其他上皮源性腫瘤：胸部SMARCA4缺失未分化腫瘤是一種高級(jí)別惡性腫瘤，主要累及成年人胸部，表現(xiàn)為未分化或橫紋肌樣表型并伴有SMARCA4缺失。細(xì)胞毒性化療通常對(duì)該腫瘤無(wú)效。 NUT癌為一種低分化癌，有15q14的NUTM1基因重排，表達(dá)睪丸核蛋白（nuclear protein in testis， NUT）。NUT癌極具侵襲性，大多數(shù)化療方案無(wú)效，靶向BRD4的BET小分子抑制劑治療NUT癌的臨床研究正在進(jìn)行中。 其他少見類型請(qǐng)參閱2021年版WHO分類。 ⑧轉(zhuǎn)移性腫瘤：肺是全身腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，應(yīng)注意除外轉(zhuǎn)移性腫瘤。免疫組織化學(xué)有助于鑒別組織來(lái)源，如肺（TTF 1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA3）、腎細(xì)胞癌（PAX8和RCC）、胃腸道（CDX2和Villin）、前列腺（NKX3.1和前列腺特異抗原）和間皮（WT 1、Calretinin、D240和GATA3）等（2A類推薦證據(jù)）。 （2）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷原則（2A類推薦證據(jù)） ①盡可能少使用NSCC NOS的診斷；②當(dāng)有配對(duì)的細(xì)胞學(xué)和活組織檢查標(biāo)本時(shí)，應(yīng)綜合診斷以達(dá)到一致性；③腫瘤細(xì)胞或可疑腫瘤細(xì)胞的標(biāo)本，均應(yīng)盡可能制作細(xì)胞學(xué)蠟塊；④細(xì)胞學(xué)標(biāo)本分型不建議過(guò)于細(xì)化，僅作腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或NSCC NOS分型即可。 （二）免疫組織化學(xué)檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)） 1. 原則：對(duì)于小活檢標(biāo)本謹(jǐn)慎使用免疫組織化學(xué)染色，以便保留組織用于治療相關(guān)檢測(cè)。 2. 形態(tài)學(xué)不明確的肺癌：活檢標(biāo)本使用1個(gè)腺癌標(biāo)志物TTF 1和1個(gè)鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)志物（P40）可以解決絕大部分NSCLC的分型問(wèn)題。對(duì)于手術(shù)標(biāo)本：①使用一組抗體鑒別腺癌、鱗狀細(xì)胞癌。②當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)時(shí)，用一組分子標(biāo)志物證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌分化。③對(duì)于分化差的癌或惡性腫瘤，可行NUT、SMARCA4（BRG 1）和（或）INI 1、SOX 2等免疫組化檢測(cè)，以除外NUT癌、SMARCA4缺失未分化腫瘤等少見組織學(xué)類型。④對(duì)于具有明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的低分化癌或非角化型鱗癌進(jìn)行EBER原位雜交檢測(cè)。 3. 對(duì)于晚期NSCLC，與驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)同樣重要的是應(yīng)檢測(cè)程序性死亡配體（programmed death ligand 1， PD-L1）的表達(dá)情況（2A類推薦證據(jù)）。 （三）分子病理學(xué)檢測(cè) 1. 標(biāo)本類型：除酸處理的標(biāo)本外，甲醛固定、石蠟包埋標(biāo)本、細(xì)胞塊和細(xì)胞涂片均適用于分子檢測(cè)。所有待檢測(cè)組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本需經(jīng)過(guò)病理醫(yī)師質(zhì)控，評(píng)估腫瘤類型、細(xì)胞含量、壞死率，篩選適合分子檢測(cè)的組織學(xué)類型，并確保有足量腫瘤細(xì)胞提取DNA或RNA（1類推薦證據(jù)）。如具備條件可進(jìn)行腫瘤富集操作（2A類推薦證據(jù)）。 2. 基本原則：（1）標(biāo)本常規(guī)組織學(xué)診斷后盡量保留足夠組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療（1類推薦證據(jù)）；晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療（2A類推薦證據(jù)）。（2）含腺癌成分的NSCLC，無(wú)論其臨床特征（如吸煙史、性別、種族或其他等），應(yīng)常規(guī)行表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、ROS1（2A類推薦證據(jù)）和RET分子生物學(xué)檢測(cè)（2B類推薦證據(jù)），ⅠB～Ⅲ期術(shù)后患者建議手術(shù)病理標(biāo)本行EGFR檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)）。檢測(cè)方法應(yīng)選擇經(jīng)國(guó)家官方批準(zhǔn)的試劑和平臺(tái)設(shè)備，也可使用獲官方批準(zhǔn)的二代測(cè)序（next generation sequencing， NGS）檢測(cè)試劑平臺(tái)。組織有限和（或）不足以進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)時(shí), 可利用血漿游離DNA檢測(cè)EGFR突變（2A類推薦證據(jù)）。（3）NSCLC檢測(cè)推薦必檢基因?yàn)镋GFR、ALK、ROS1（1類推薦證據(jù)），擴(kuò)展基因?yàn)锽RAFV600E突變、MET擴(kuò)增和MET14外顯子跳躍突變、人表皮生長(zhǎng)因子受體2、KRAS、RET等（2A類推薦證據(jù)）。采用NGS可同時(shí)檢測(cè)全部必檢基因和擴(kuò)展基因，也可在常規(guī)檢測(cè)EGFR、ALK、ROS1基因陰性之后，再應(yīng)用NGS檢測(cè)擴(kuò)展基因；若組織標(biāo)本不可及，可考慮利用血漿循環(huán)腫瘤 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)進(jìn)行檢測(cè)（2B類推薦證據(jù)）。（4）對(duì)于EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）耐藥患者，建議二次活組織檢查進(jìn)行繼發(fā)耐藥EGFR T790M檢測(cè)；對(duì)于無(wú)法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFR T790M檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)）。當(dāng)ctDNA陰性時(shí)，仍應(yīng)建議患者行組織檢測(cè)以明確EGFR T790M突變狀態(tài)。 原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶均適于靶向驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)（1類推薦證據(jù)）。 腫瘤免疫治療患者的篩選方法：（1）免疫組化檢測(cè)NSCLC的PD-L1表達(dá)情況可發(fā)現(xiàn)可能對(duì)免疫治療有效的患者。免疫組化檢測(cè)PD-L1有多種克隆號(hào)的抗體，對(duì)應(yīng)不同的治療藥物，判定標(biāo)準(zhǔn)需參閱各試劑盒的使用說(shuō)明，負(fù)責(zé)診斷的病理醫(yī)師須通過(guò)相應(yīng)的判讀培訓(xùn)（2B類推薦證據(jù)）。（2）腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）可能是預(yù)測(cè)免疫治療效果的又一標(biāo)志物。目前，在TMB檢測(cè)方法及閾值的選擇上還無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)（3類推薦證據(jù)）。 四、肺癌的分期治療原則 1. 外科手術(shù)根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推薦優(yōu)選局部治療方式。 2. Ⅲ期NSCLC是一類異質(zhì)性明顯的腫瘤。根據(jù)國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)第8版，Ⅲ期NSCLC分為ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的Ⅲ期NSCLC。治療以根治性同步放化療為主要治療模式（1類推薦證據(jù)）。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對(duì)于不可切除者，治療以根治性同步放化療為主；對(duì)于可切除者，治療模式為以外科為主的綜合治療（2A類推薦證據(jù)）。 3. Ⅳ期NSCLC患者的全身治療建議在明確患者NSCLC病理類型（鱗或非鱗）和驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)并進(jìn)行美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評(píng)分（表3）的基礎(chǔ)上，選擇適合患者的全身治療方案。 五、 肺癌的治療 （一）Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療(圖5) 1.外科治療的重要性 （1）外科醫(yī)師應(yīng)積極參與對(duì)患者臨床分期、切除可能性的判斷和功能評(píng)估，根據(jù)腫瘤進(jìn)展程度和患者的功能狀況決定能否手術(shù)和手術(shù)方式。（2）高?；颊呱眢w功能狀況可能無(wú)法耐受根治性手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)首先由包括外科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論，決定其他局部治療方式，如立體定向放療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)、冷凍和射頻消融等。 2.手術(shù)方式 （1）原則：完整徹底切除是保證手術(shù)根治性、分期準(zhǔn)確性、加強(qiáng)局控和長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。 （2）手術(shù)方式：解剖性肺切除仍是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式（1類推薦證據(jù)）。①1995年LCSG821前瞻性研究結(jié)果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍為解剖性肺葉切除（1類推薦證據(jù)）。②對(duì)于部分中央型肺癌，在手術(shù)技術(shù)能夠保證切緣的情況下，支氣管和（或）肺動(dòng)脈袖式肺葉切除圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)小而療效優(yōu)于全肺切除，肺動(dòng)脈袖式肺葉切除為推薦術(shù)式（1類推薦證據(jù)）。③亞肺葉切除目前仍處于臨床研究階段，日本JCOG0802/WJOG4607L和北美CALGB 140503早期肺癌肺葉切除與亞肺葉切除比較的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均已完成入組，圍手術(shù)期結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)2種術(shù)式切除范圍之間手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率或死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果尚未公布，目前，意向性亞肺葉切除僅適用于以下情況（2B類推薦證據(jù)）：（a）患者功能狀況無(wú)法耐受肺葉切除；（b）腫瘤直徑≤2 cm的周圍型小結(jié)節(jié)、同時(shí)具備以下條件之一：磨玻璃（ground glass opacity, GGO）成分>50%；長(zhǎng)期隨訪腫瘤倍增時(shí)間≥400 d；病理為AIS或MIA；（c）亞肺葉切除要求：應(yīng)保證切緣≥2 cm或切緣大于等于病灶直徑；相比于楔形切除更推薦解剖性肺段切除；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應(yīng)行肺門、縱隔淋巴結(jié)采樣（2B類推薦證據(jù)）。 （3）手術(shù)路徑：①開胸和微創(chuàng)手術(shù)具備同樣的腫瘤學(xué)效果，外科醫(yī)師可根據(jù)習(xí)慣和熟練程度選擇手術(shù)方式（1類推薦證據(jù)）。②已證實(shí)胸腔鏡（包括機(jī)器人輔助）等微創(chuàng)手術(shù)安全可行，圍手術(shù)期結(jié)果優(yōu)于開胸手術(shù)，長(zhǎng)期療效不亞于開胸手術(shù)。因此，在外科技術(shù)可行且不犧牲腫瘤學(xué)原則的前提下推薦胸腔鏡手術(shù)路徑（1類推薦證據(jù)）。 （4）淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)（2A類推薦證據(jù)）：①淋巴結(jié)清掃及采樣是外科手術(shù)的必要組成部分，常規(guī)至少應(yīng)整塊清除或系統(tǒng)采樣3組縱隔淋巴結(jié)（左側(cè)：第4L、5、6、7、8、9組，右側(cè)第2R、4R、7、8、9組）。對(duì)于淋巴結(jié)清掃或采樣數(shù)目，至少清掃或采樣縱隔+ 肺內(nèi)共12枚淋巴結(jié)。②Ⅰ～Ⅲ期肺癌在術(shù)前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（PET或EBUS、縱隔鏡檢查陰性）的前提下，淋巴結(jié)清掃較采樣并未明顯升期或帶來(lái)術(shù)后生存優(yōu)勢(shì)，但術(shù)前僅行常規(guī)影像分期（未行PET或EBUS、縱隔鏡分期）者，仍推薦行淋巴結(jié)清掃（1類推薦證據(jù)）。③術(shù)前影像學(xué)顯示純GGO為主（成分＞50%）且術(shù)中冰凍為伏壁生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)型腺癌，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，可選擇性采樣1～3組（左側(cè)第4、5、7組，右側(cè)第2、4、7組）縱隔淋巴結(jié)。 3.手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn) （1）完整切除包括陰性切緣（支氣管、動(dòng)脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織）。無(wú)論何時(shí)，如有出現(xiàn)切緣受累、未切除的陽(yáng)性淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性胸腔積液或心包積液，即為不完整切除。（2）完整切除為R0，鏡下發(fā)現(xiàn)不完整切除或淋巴結(jié)包膜外浸潤(rùn)為R1，肉眼可見腫瘤殘余為R2。（3）國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)新增Run定義，指未按系統(tǒng)性或腫瘤所在肺葉特異性引流區(qū)行淋巴結(jié)清掃、清掃后最高站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、支氣管切緣原位癌變或胸膜腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性，提示其預(yù)后差于R0切除，可能需要術(shù)后輔助治療。 4.術(shù)后輔助治療 （1）完整切除切緣陰性（R0切除）NSCLC后續(xù)治療：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者術(shù)后定期隨訪（1類推薦證據(jù)）。②ⅠB（T2aN0）期患者術(shù)后可隨訪。ⅠB期患者術(shù)后輔助治療需行多學(xué)科評(píng)估，評(píng)估每例患者術(shù)后輔助化療的益處與風(fēng)險(xiǎn)。有高危險(xiǎn)因素者［如低分化腫瘤（包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、STAS、姑息性楔形切除］推薦行術(shù)后輔助化療（2A類推薦證據(jù)）。病理亞型以實(shí)體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療（2B類推薦證據(jù)）。③ⅡA～ⅡB期患者，推薦以鉑類為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行輔助化療，不建議行術(shù)后輔助放療（1類推薦證據(jù)）。④ⅠB～Ⅱ期術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療（1類推薦證據(jù)）。 （2）非完整切除切緣陽(yáng)性NSCLC的后續(xù)治療：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為R1或R2切除，均首選再次手術(shù)，放療也可供選擇（2B類推薦證據(jù)）。②ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為R1或R2切除，均應(yīng)首選再次手術(shù)，放療也可供選擇，后續(xù)化療視情況而定。ⅠB期有高危險(xiǎn)因素者［如低分化腫瘤（包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯、未知的淋巴結(jié)狀態(tài)Run］可考慮進(jìn)行術(shù)后輔助化療，病理亞型以實(shí)體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療（2B類推薦證據(jù)）。ⅡA期患者均應(yīng)進(jìn)行輔助化療（2A類推薦證據(jù)）。③ⅡB期R1切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或同步或序貫放化療；R2切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或者同步放化療（2A類推薦證據(jù)）。 5.同期多原發(fā)性癌（2B類推薦證據(jù)）圖6 （1）診斷：病理組織類型不同或?yàn)椴煌腁IS；若病理組織類型相同，腫瘤位于不同肺葉，且不能有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 （2）分期：針對(duì)每一個(gè)病灶進(jìn)行TNM分期（2A類推薦證據(jù)）。 （3）治療：首選外科手術(shù)治療。①優(yōu)先處理主病灶，兼顧次要病灶，在不影響患者生存及符合無(wú)瘤原則的前提下盡量切除病灶，并盡可能保留肺功能（如亞肺葉切除）（2A類推薦證據(jù)）。②次要病灶若為純GGO，受限于心肺功能無(wú)法全部切除病灶時(shí)，建議6～12個(gè)月隨訪1次，若無(wú)變化，每2年隨訪1次（2A類推薦證據(jù)）。 6.不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC推薦放射治療 不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC的放射治療：首選SBRT（1類推薦證據(jù)），適應(yīng)證包括：（1）不耐受手術(shù)的早期NSCLC：高齡、嚴(yán)重內(nèi)科疾病、T1～2N0M0期。 （2）可手術(shù)但拒絕手術(shù)的早期NSCLC。(3)不能施行或拒絕接受病理診斷的臨床早期肺癌，在滿足下列條件的情況下，可考慮進(jìn)行SBRT治療：①明確的影像學(xué)診斷，病灶在長(zhǎng)期隨訪（＞2年）過(guò)程中進(jìn)行性增大，或磨玻璃影的密度增高、實(shí)性比例增大，或伴有血管穿行及邊緣毛刺樣改變等惡性特征；至少2種影像學(xué)檢查（如胸部增強(qiáng)1～3 mm薄層CT和全身PET-CT）提示惡性；②經(jīng)肺癌多學(xué)科協(xié)作組討論確定；③患者及家屬充分知情同意。(4)相對(duì)適應(yīng)證：①T3N0M0；②同時(shí)性多原發(fā)NSCLC。 （二） Ⅲ期NSCLC患者的綜合治療 1.可切除類Ⅲ期NSCLC（圖7、8） Ⅲ期NSCLC可切除類是指T3N1、T4N0～1和部分T1～2N2，少部分ⅢB期（指T3N2，N2為單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑＜3 cm）。外科的角色主要取決于腫瘤的可切除性。多學(xué)科綜合治療的模式是 以外科為主的綜合治療。 （1）手術(shù)耐受性評(píng)估：術(shù)前必須評(píng)估患者的 心肺功能，推薦使用心電圖和肺功能檢查進(jìn)行評(píng)估（1類推薦證據(jù)）。由于ⅢA期患者術(shù)后需行輔助治療，因此術(shù)前應(yīng)考慮患者的殘肺功能是否可以耐受化療和放療（2A類推薦證據(jù)）。術(shù)前須排除患者其他器官的嚴(yán)重合并癥，包括6個(gè)月內(nèi)心腦血管事件（心肌梗死、中風(fēng)等）、心力衰竭、心律失常、腎衰竭等（2A類推薦證據(jù)）。高齡患者的數(shù)據(jù)報(bào)道較少，手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎（2A類推薦證據(jù)）。 （2）手術(shù)時(shí)機(jī)和方式：可能完全切除的腫瘤患者，新輔助治療的最佳模式尚未確定，是否接受術(shù)前新輔助治療對(duì)生存的改善差異不明顯，但均建議接受術(shù)后輔助治療（2B類推薦證據(jù)）。外科醫(yī)師可在綜合評(píng)估患者情況后決定手術(shù)時(shí)機(jī)（2B類推薦證據(jù)）。 推薦進(jìn)行徹底的縱隔淋巴結(jié)清掃，即右側(cè)清掃2R、4R、7、8、9組淋巴結(jié)，左側(cè)清掃4L、5～9組淋巴結(jié)（1類推薦證據(jù)）。推薦整塊切除淋巴結(jié)（2A類推薦證據(jù)）。 手術(shù)的原則為在完全切除腫瘤的基礎(chǔ)上盡可能保留肺組織（1類推薦證據(jù)）。在術(shù)前充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，視腫瘤浸潤(rùn)范圍可行肺葉、復(fù)合肺葉、袖狀以及全肺切除，推薦患者至有條件的大型醫(yī)院進(jìn)行此類手術(shù)（2A類推薦證據(jù)）。 ⅢA期可手術(shù)的NSCLC術(shù)后推薦輔助含鉑兩藥化療（1類推薦證據(jù)）。不常規(guī)推薦術(shù)后輔助放療，建議進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，評(píng)估術(shù)后輔助放療對(duì)于N2期患者的治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)（2B類推薦證據(jù)）。對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療（1類推薦證據(jù)）。 2.不可切除類Ⅲ期NSCLC Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下幾類：①同側(cè)多枚成團(tuán)或多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［ⅢA(T1～3N2)或ⅢB（T34N2）］。②對(duì)側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)，或同側(cè)、對(duì)側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［ⅢB、ⅢC(T1～4N3)］。③不可或不適合切除腫瘤包括部分肺上溝瘤［主要指腫瘤侵犯椎體超過(guò)50%；臂叢神經(jīng)受侵犯，食管、心臟或氣管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0～1）］。 局部晚期無(wú)法手術(shù)患者治療方法選擇，除了需要考慮到腫瘤因素外，還需要結(jié)合患者一般情況和治療前有無(wú)明顯體質(zhì)下降，以及正常組織器官（如肺、脊髓、心臟、食管和臂叢神經(jīng)等）對(duì)放療的耐受劑量等進(jìn)行綜合考慮，根據(jù)實(shí)際情況選擇放化療劑量。 （1）推薦根治性同步放化療(1類推薦證據(jù)) ①同步放療：（a）放療靶區(qū)：原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及野放療，累及野放療可以更優(yōu)化腫瘤組織劑量和正常組織的毒性劑量；PET-CT圖像能明顯提高靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性，特別是存在明顯肺不張或靜脈增強(qiáng)禁忌的患者。（b）放療劑量：根治性處方劑量為60～70 Gy，2 Gy/次，最小處方劑量至少60 Gy，但最佳放療劑量仍不確定，74 Gy不推薦作為常規(guī)用量。（c）可以采用更新的放療技術(shù)保證根治性放療的實(shí)施。臨床常規(guī)采用三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy, IMRT），但I(xiàn)MRT為更好的選擇，其能降低高級(jí)別放射性肺炎的發(fā)生，可減少不良反應(yīng)。 ②以鉑類為主的同步化療方案（1類推薦證據(jù)）：（a）依托泊苷+順鉑；（b）長(zhǎng)春瑞濱+順鉑；（c）培美曲塞+順鉑或卡鉑（非鱗狀細(xì)胞癌）；（d）紫杉醇+順鉑或卡鉑。建議同步放化療期間至少完成2個(gè)周期的化療。 （2）序貫放化療 若患者無(wú)法耐受同步化放療，序貫放化療優(yōu)于單純放療 (2A類推薦證據(jù))。放療方案同前，增加放療劑量有可能改善患者生存（2B類推薦證據(jù)），最佳放療劑量不確定。 序貫化療方案如下（1類推薦證據(jù)）：①長(zhǎng)春瑞濱+順鉑；②紫杉醇+順鉑或卡鉑；③培美曲塞+順鉑或卡鉑（非鱗狀細(xì)胞癌）。建議行2～4個(gè)周期評(píng)估后再行放療。 （3）誘導(dǎo)和鞏固化療 ①若無(wú)法耐受化放療綜合性治療［患者一般情況差，伴內(nèi)科合并癥，體質(zhì)明顯下降和（或）患者意愿］，單純放療是標(biāo)準(zhǔn)治療 (2A類推薦證據(jù))。放療方案同根治性同步放化療中的放療方案，增加放療劑量有可能改善生存（2B類推薦證據(jù)），最佳放療劑量不確定。②盡管對(duì)于大負(fù)荷腫瘤，臨床上通過(guò)誘導(dǎo)化療來(lái)降低腫瘤體積，獲得化放療同步治療機(jī)會(huì)，但無(wú)證據(jù)顯示誘導(dǎo)化療能提高生存獲益 (2A類推薦證據(jù))。③同步化放療后推薦度伐利尤單抗進(jìn)行鞏固治療（1類推薦證據(jù)）；若不使用度伐利尤單抗進(jìn)行鞏固治療，對(duì)于潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大或同步期間化療未達(dá)到足量的患者，可考慮應(yīng)用鞏固化療 (2A類推薦證據(jù))。 （三）Ⅳ期NSCLC患者的全身治療（圖9） 1.一線治療 （1）非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性且不伴有耐藥基因突變患者的治療 ①EGFR敏感驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者：推薦使用EGFR-TKI，可選擇吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼（1類推薦證據(jù)）或達(dá)克替尼（無(wú)腦轉(zhuǎn)移者，2A類推薦證據(jù)），腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先推薦奧希替尼（2A類推薦證據(jù)）；也可使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（2A類推薦證據(jù)）,化療聯(lián)合吉非替尼［功能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分為1～2分］；對(duì)于G719X、L861Q、S768I等少見基因突變的患者，首先推薦阿法替尼。一線已經(jīng)開始化療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，推薦完成常規(guī)化療（包括維持治療）后換用EGFR-TKI，或者中斷化療后開始靶向治療（2A類推薦證據(jù)）。 ②ALK融合基因陽(yáng)性的患者：可選擇阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、克唑替尼（1類推薦證據(jù)）。一線已經(jīng)開始化療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因陽(yáng)性的患者，推薦可完成常規(guī)化療，包括維持治療后換用靶向治療或者中斷化療后開始靶向治療（2A類推薦證據(jù)）。 ③ROS1融合基因陽(yáng)性的患者：ROS1融合基因陽(yáng)性的患者一線治療推薦選擇克唑替尼（1類推薦證據(jù)），也可接受含鉑雙藥化療或者含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（2A類證據(jù)）。 其他非經(jīng)典突變者可接受含鉑雙藥化療或參加臨床試驗(yàn)。 （2）非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療：對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（≥1%）的患者，可單藥使用帕博利珠單抗，但PD-L1高表達(dá)（≥50%）的患者獲益更明顯。 ①PS評(píng)分0～1分的患者：（a）推薦培美曲塞+卡鉑或順鉑聯(lián)合帕博利珠單抗化療（1類推薦證據(jù)）；或培美曲塞+卡鉑+卡瑞利珠單抗（2A類推薦證據(jù)）；或培美曲塞+卡鉑+信迪利單抗（2A類推薦證據(jù)）；或含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4～6個(gè)周期，鉑類可選擇卡鉑或順鉑、洛鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、吉西他濱或多西他賽（1類推薦證據(jù)）；培美曲塞聯(lián)合順鉑可以明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且在療效和降低不良反應(yīng)方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑（2A類推薦證據(jù)）；對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合多西他賽（1類推薦證據(jù)）。（b）對(duì)于無(wú)禁忌證患者可選擇貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素，與化療聯(lián)用并進(jìn)行維持治療（1類或2A類推薦證據(jù)），紫杉醇及卡鉑為推薦方案（1類推薦證據(jù)），禁忌證包括中央型肺癌、近期有活動(dòng)性出血、血小板降低、難以控制的高血壓、腎病綜合征、動(dòng)脈血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治療等。 ②PS評(píng)分2分的患者：推薦單藥治療。與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并提高生命質(zhì)量?？蛇x的單藥包括吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞（2A類推薦證據(jù)）。 ③PS評(píng)分3～4分的患者：不建議使用細(xì)胞毒類藥物化療。此類患者一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗(yàn)。 ④一線化療4～6個(gè)周期達(dá)到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定）且PS評(píng)分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為帕博利珠單抗+培美曲塞、卡瑞利珠單抗+培美曲塞、信迪利單抗+培美曲塞、培美曲塞、吉西他濱或貝伐珠單抗（1類推薦證據(jù)）；換藥維持治療的藥物為培美曲塞（1類推薦證據(jù)）。 （3）鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療：對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（≥1%）的患者，可單藥使用帕博利珠單抗，但PD-L1高表達(dá)（≥50%）的患者獲益更明顯。 ①PS評(píng)分0～1分的患者：推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗化療（1類推薦證據(jù)），也可使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗。可使用含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4～6個(gè)周期，鉑類可選擇卡鉑、順鉑、洛鉑或奈達(dá)鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、吉西他濱、多西他賽（1類推薦證據(jù)）或白蛋白紫杉醇；對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合多西他賽。 ②PS評(píng)分2分的患者：推薦單藥化療。與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長(zhǎng)生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量，可選的單藥包括吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽（2A類推薦證據(jù)）。 ③PS評(píng)分3～4分的患者：建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗(yàn)。 ④一線化療4～6個(gè)周期達(dá)到疾病控制（完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定）且PS評(píng)分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為吉西他濱、替雷利珠單抗（1類推薦證據(jù)），也可選擇多西他賽（2A類推薦證據(jù)）。 （4）鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療 ①盡管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突變率明顯高于非腺癌，但在非腺癌中檢測(cè)的EGFR突變結(jié)果支持對(duì)所有NSCLC患者進(jìn)行EGFR檢測(cè)。推薦對(duì)不吸煙、小標(biāo)本或混合型的鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行EGFR、ALK、ROS1基因檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)）。 ②鱗癌EGFR驅(qū)動(dòng)基因、ALK融合基因和ROS1融合基因陽(yáng)性患者的治療分別參照非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者治療方法。 2.二線及后線治療 首先積極鼓勵(lì)后線患者參加新藥臨床試驗(yàn)。 （1）非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療 ①EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌患者：如果一線未使用EGFR- TKI，二線治療時(shí)建議首先使用EGFR-TKI（1類推薦證據(jù)）。一線使用EGFR- TKI后疾病進(jìn)展患者，根據(jù)進(jìn)展類型分為緩慢進(jìn)展型、局部進(jìn)展型、快速進(jìn)展型。（a）若為緩慢進(jìn)展型，推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療（2A類推薦證據(jù)）。治療后再次進(jìn)展，推薦二次活組織檢查檢測(cè)T790M突變狀態(tài)。（b）若為局部進(jìn)展型，推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療+局部治療（2A類推薦證據(jù)）。治療后再次進(jìn)展，推薦二次活組織檢查檢測(cè)T790M突變狀態(tài)。（c）若為快速進(jìn)展型，推薦二次活組織檢查檢測(cè)T790M突變狀態(tài)，T790M陽(yáng)性者，推薦奧希替尼（1類推薦證據(jù)）或阿美替尼、伏美替尼治療（2A類推薦證據(jù)），T790M陰性者推薦含鉑雙藥化療（1類推薦證據(jù)）。若未進(jìn)行T790M狀態(tài)檢測(cè)，推薦含鉑雙藥化療。三線PS評(píng)分0～2分可接受單藥化療或在無(wú)禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。 ②ALK融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌患者：如果一線未使用ALK-TKI，二線治療時(shí)建議首先使用ALK-TKI，也可使用含鉑雙藥化療（1類推薦證據(jù)）。一線克唑替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展者，若為緩慢進(jìn)展，可繼續(xù)口服克唑替尼（2A類推薦證據(jù)）；若為局部進(jìn)展型者，推薦繼續(xù)口服克唑替尼+局部治療（2A類推薦證據(jù)）；若為快速進(jìn)展者，推薦阿來(lái)替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼治療（1類推薦證據(jù)），也可接受含鉑雙藥化療（2A類推薦證據(jù)）。在無(wú)禁忌證的情況下，三線可使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。 ③ROS1基因重排陽(yáng)性的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌患者：如果一線未使用克唑替尼，二線治療時(shí)建議首先使用克唑替尼（2A類推薦證據(jù)）。若一線接受克唑替尼治療后進(jìn)展者，建議接受含鉑雙藥化療（2A類推薦證據(jù)）。在無(wú)禁忌證的情況下，三線推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。 ④RET融合基因陽(yáng)性的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌患者鉑類化療進(jìn)展后可使用普拉替尼。 （2）非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療 PS評(píng)分0～2分驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗狀細(xì)胞癌患者一線進(jìn)展后，如未接受過(guò)免疫治療，推薦二線治療使用納武單抗（1類推薦證據(jù)）。PS評(píng)分0～2分驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗狀細(xì)胞癌患者一線進(jìn)展后也可使用多西他賽（1類推薦證據(jù)）或培美曲塞（2A類推薦證據(jù)）單藥化療。對(duì)于PS評(píng)分＞2分的患者，二線建議最佳支持治療。若前期未使用培美曲塞或多西他賽單藥治療者，三線可接受培美曲塞或多西他賽單藥治療（2A類推薦證據(jù)），或在無(wú)禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)），后線建議最佳支持治療。 （3）鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療 對(duì)于EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的Ⅳ期鱗狀細(xì)胞癌患者，如果一線未使用EGFR- TKI，二線治療時(shí)建議首先使用EGFR-TKI（2B類推薦證據(jù)）。若一線使用EGFR-TKI后疾病進(jìn)展，參照非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療。三線建議單藥化療，或在無(wú)禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。 （4）鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療 PS評(píng)分0～2分驅(qū)動(dòng)基因陰性鱗狀細(xì)胞癌患者一線進(jìn)展后，如果未接受過(guò)免疫治療，推薦二線治療使用納武單抗（1類推薦證據(jù)）。PS評(píng)分0～2分驅(qū)動(dòng)基因陰性的鱗狀細(xì)胞癌患者一線進(jìn)展后也可使用多西他賽單藥化療（1類推薦證據(jù)）。對(duì)于PS評(píng)分＞2分的患者，二線及后線建議最佳支持治療。三線在無(wú)禁忌證的情況下推薦使用安羅替尼（2A類推薦證據(jù)）。 對(duì)于接受中、高發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，可考慮預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。 （四）寡病灶轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者的治療 寡轉(zhuǎn)移分為同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移和異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移。同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移是指初次確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移灶，異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移是指經(jīng)過(guò)治療后一段時(shí)間出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移灶。 NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者經(jīng)有效的全身治療后，采用放療、手術(shù)等局部治療手段可以帶來(lái)臨床獲益，多學(xué)科綜合治療策略可以使肺癌寡轉(zhuǎn)移患者獲益最大化。肺部手術(shù)前存在孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉(zhuǎn)移者，應(yīng)根據(jù)肺部病變分期原則進(jìn)行手術(shù)或放療和術(shù)后治療。孤立性臟器轉(zhuǎn)移灶的治療按照部位進(jìn)行：（1）腦或腎上腺轉(zhuǎn)移者積極行局部治療，包括手術(shù)切除腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，或者腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤行常規(guī)放療/SBRT（2A類推薦證據(jù)）。若患者已合并明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，影像學(xué)檢查提示有腦轉(zhuǎn)移瘤壓迫水腫顯著或中性結(jié)構(gòu)偏移嚴(yán)重等情況，建議先行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)解除顱腦問(wèn)題，擇期再行肺原發(fā)瘤手術(shù)（2A類推薦證據(jù)）。（2）骨轉(zhuǎn)移者接受放療聯(lián)合雙膦酸鹽治療。對(duì)于承重骨轉(zhuǎn)移推薦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)加放療（2A類推薦證據(jù)）。 肺部手術(shù)后出現(xiàn)孤立性臟器（腦、腎上腺或骨）轉(zhuǎn)移的，應(yīng)根據(jù)孤立性臟器轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行治療。（1）腦轉(zhuǎn)移或腎上腺轉(zhuǎn)移者積極行局部治療，包括手術(shù)切除腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，或腦或腎上腺轉(zhuǎn)移瘤行常規(guī)放療/SBRT，根據(jù)情況聯(lián)合全身治療（2A類推薦證據(jù)）。（2）骨轉(zhuǎn)移者接受放療聯(lián)合雙膦酸鹽治療。對(duì)于承重骨轉(zhuǎn)移患者推薦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)加放療，根據(jù)情況聯(lián)合全身治療（2A類推薦證據(jù)）。 總之，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，在全身規(guī)范治療基礎(chǔ)上，應(yīng)采取積極的局部治療，使患者生存獲益達(dá)到最大化。 （五）SCLC和LCNEC的治療 1.SCLC患者的治療 （1）局限期SCLC患者的治療（圖10） ①可手術(shù)局限期SCLC患者（T1～2N0）的治療：經(jīng)系統(tǒng)的分期檢查后提示無(wú)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1～2N0的患者，推薦根治性手術(shù)，術(shù)式為肺葉切除術(shù)+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（2A類推薦證據(jù)）；術(shù)后病理提示N0的患者推薦輔助化療，方案包括依托泊苷+順鉑、依托泊苷+卡鉑（2A類推薦證據(jù)）；術(shù)后病理提示N1和N2的患者，推薦行輔助化療合并胸部放療（2A類推薦證據(jù)），同步或序貫均可。輔助化療方案推薦依托泊苷+順鉑（1類推薦證據(jù)）?？梢愿鶕?jù)患者的實(shí)際情況決定是否行預(yù)防性腦放療（prophylactic cranial irradiation, PCI）（1類推薦證據(jù)）。 ②不可手術(shù)局限期SCLC患者（超過(guò)T1～2N0或不能手術(shù)的T1～2N0）的治療：（a） PS評(píng)分0～2分的患者：化療同步胸部放療為標(biāo)準(zhǔn)治療（1類推薦證據(jù)）?；煼桨笧橐劳胁窜?順鉑（1類推薦證據(jù)）和依托泊苷+卡鉑（1類推薦證據(jù)）。胸部放療應(yīng)在化療的第1～2個(gè)周期盡早介入。如果患者不能耐受，也可行序貫化放療。放療最佳劑量和方案尚未確定，推薦胸部放療總劑量為45 Gy，1.5Gy/次，2次/d，3周；或總劑量為60～70 Gy，1.8～ 2.0 Gy/次，1次/d，6～8周。對(duì)于特殊的臨床情況，如腫瘤巨大、合并肺功能損害、阻塞性肺不張等，可考慮2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療。放化療后療效達(dá)完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI（2A類推薦證據(jù)）。（b）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG） PS評(píng)分3～4分（由SCLC所致）患者：應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹(jǐn)慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），如果治療后PS評(píng)分能達(dá)到2分以下，可考慮給予同步或序貫放療，如果PS評(píng)分仍無(wú)法恢復(fù)至2分以下，則根據(jù)具體情況決定是否采用胸部放療。放化療后療效達(dá)完全緩解或部分緩解的患者，可考慮行PCI（2A類推薦證據(jù)）。（c）ECOG PS評(píng)分3～4分（非SCLC所致）患者：推薦最佳支持治療。 （2）廣泛期SCLC患者的一線治療（圖11） ①無(wú)癥狀或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者的治療：（a）ECOG PS評(píng)分0～2分患者：推薦依托泊苷和卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗（1類推薦證據(jù)）或化療。ECOG PS評(píng)分3～4分（由SCLC所致），推薦化療。方案包括EP方案（依托泊苷+順鉑）（1類推薦證據(jù)）、EC方案（依托泊苷+卡鉑）（1類推薦證據(jù)）、IP方案（伊立替康+順鉑）（1類推薦證據(jù)）、IC方案（伊立替康+卡鉑）（1類推薦證據(jù)）、依托泊苷+洛鉑（2A類推薦證據(jù)）?；熀蟑熜н_(dá)完全緩解或部分緩解的患者，如果遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶得到控制，且一般狀態(tài)較好，可以加用胸部放療（2A類推薦證據(jù)）；酌情謹(jǐn)慎選擇PCI（2A類推薦證據(jù)）。（b）ECOG PS評(píng)分3～4分（非SCLC所致）患者：推薦最佳支持治療。 ②局部癥狀的廣泛期SCLC患者的治療：（a）上腔靜脈綜合征：臨床癥狀嚴(yán)重者推薦先放療后化療（2A類推薦證據(jù)）；臨床癥狀較輕者推薦先化療后放療（2A類推薦證據(jù)），同時(shí)給予吸氧、利尿、鎮(zhèn)靜、止痛等對(duì)癥治療。局部放療的放射野應(yīng)包括原發(fā)灶、整個(gè)縱隔區(qū)及兩鎖骨上區(qū)，要將上腔靜脈包括在照射野內(nèi)；放療初期可能出現(xiàn)局部水腫加重，必要時(shí)可使用激素和利尿劑輔助治療；首次化療應(yīng)具有沖擊性。放化療結(jié)束后，根據(jù)患者具體情況決定是否行PCI（2A類推薦證據(jù)）。（b）脊髓壓迫癥：如無(wú)特殊情況，患者應(yīng)首先接受局部放療，控制壓迫癥狀，并給予EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療（2A類推薦證據(jù)）。由于脊髓壓迫癥的患者生存時(shí)間較短，生命質(zhì)量較差，所以對(duì)于胸部放療和PCI的選擇需綜合考量多方因素，慎重選擇（如完全緩解或部分緩解的患者可以放療），但通常不建議手術(shù)減壓治療。（c）骨轉(zhuǎn)移：推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+局部姑息外照射放療±雙膦酸鹽治療（2A類推薦證據(jù)）；骨折高?；颊呖刹扇」强乒潭ā＃╠）阻塞性肺不張：推薦EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化療+胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療是合理的，其易于明確病變范圍，縮小照射體積，使患者能夠耐受和完成放療。 ③腦轉(zhuǎn)移患者的治療：（a）無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者：全身化療結(jié)束后接受全腦放療（2A類推薦證據(jù)），治療后療效達(dá)完全緩解或部分緩解的患者，可給予胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。（b）有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者：推薦全腦放療與化療序貫進(jìn)行（2A類推薦證據(jù)），治療后療效達(dá)完全緩解或部分緩解的患者，可給予胸部放療（2A類推薦證據(jù)）。 （3）SCLC患者的PCI 制定PCI的治療決策時(shí)應(yīng)與患者和家屬充分溝通，根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡利弊后確定。對(duì)于完全切除的局限期SCLC，根據(jù)實(shí)際情況決定是否接受PCI治療（2A類推薦證據(jù)）； 對(duì)于獲得完全緩解、部分緩解的局限期SCLC，推薦PCI（2A類推薦證據(jù)）；對(duì)于廣泛期SCLC，酌情考慮PCI（2A類推薦證據(jù)）。不推薦年齡＞65歲、有嚴(yán)重的合并癥、PS評(píng)分＞2分、神經(jīng)認(rèn)知功能受損的患者行PCI。PCI應(yīng)在化放療結(jié)束后3周左右時(shí)開始，PCI之前應(yīng)行腦增強(qiáng)MRI檢查，如證實(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移，可開始PCI。PCI的劑量為25 Gy，2周內(nèi)分10次完成。 （4）二線治療（圖12） ①一線治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的ECOG PS評(píng)分0～2分患者：推薦選擇靜脈或口服拓?fù)涮婵祷煟?A類推薦證據(jù)），也可推薦患者參加臨床試驗(yàn)或選用以下藥物，包括伊立替康（2A類推薦證據(jù)）、紫杉醇（2A類推薦證據(jù)）、多西他賽（2A類推薦證據(jù)）、長(zhǎng)春瑞濱（2A類推薦證據(jù)）、吉西他濱（2A類推薦證據(jù)）、替莫唑胺（2A類推薦證據(jù)）、環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星及長(zhǎng)春新堿（2A類推薦證據(jù)）。ECOG PS評(píng)分2分的患者可酌情減量或應(yīng)用生長(zhǎng)因子支持治療。 ②一線治療后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)患者：選用原一線治療方案。 （5）三線治療 推薦安羅替尼口服（1類推薦證據(jù)）。 （6）老年SCLC患者的治療 對(duì)于老年SCLC患者，不能僅根據(jù)年齡確定治療方案，根據(jù)機(jī)體功能狀態(tài)指導(dǎo)治療更有意義。如果老年患者有日常生活自理能力、體力狀況良好、器官功能相對(duì)較好，應(yīng)當(dāng)接受標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療（如有指征也可放療），但因老年患者可能出現(xiàn)骨髓抑制、乏力和器官功能受損的概率更高，所以在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察，以避免過(guò)高的風(fēng)險(xiǎn)。 2.肺LCNEC患者的治療 肺LCNEC的發(fā)病率低，占肺癌的3%，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，推薦參考非鱗狀NSCLC的治療原則，內(nèi)科治療可采用依托泊苷+鉑類方案治療（2B類推薦證據(jù)）。 六、隨訪 （一）Ⅰ～Ⅱ期（初始治療為外科手術(shù)±化療或SBRT治療后）和可手術(shù)切除ⅢA期NSCLC R0切除術(shù)后，無(wú)臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者。 1. 前3年：3～6個(gè)月隨訪1次；吸煙情況評(píng)估（鼓勵(lì)患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強(qiáng)掃描。 2. 第4、5年：1年隨訪1次；吸煙情況評(píng)估（鼓勵(lì)患者戒煙）；病史、體格檢查、胸部CT±增強(qiáng)掃描。 3. 5年以上：1年隨訪1次；吸煙情況評(píng)估（鼓勵(lì)患者戒煙）；病史、體格檢查；低劑量非增強(qiáng)胸部CT（2B類推薦證據(jù)）。 （二）局部晚期NSCLC（不可手術(shù)的ⅢA期和ⅢB期）放化療后，無(wú)臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者。 1. 前3年：每3～6個(gè)月隨訪1次；吸煙情況評(píng)估（鼓勵(lì)患者戒煙）；病史、體格檢查、胸腹部CT±增強(qiáng)掃描（在12和24個(gè)月時(shí)最好進(jìn)行增強(qiáng)掃描）。 2. 第4、5年：6個(gè)月隨訪1次；病史、體格檢查、胸腹部CT±增強(qiáng)掃描。 3. 5年以上：1年隨訪1次；病史、體格檢查、胸腹部增強(qiáng)CT（2B類推薦證據(jù)）。 （三）Ⅳ期NSCLC患者全身治療結(jié)束后。 1. 無(wú)臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定者：每8～12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強(qiáng)CT；伴有腦、骨轉(zhuǎn)移者需要復(fù)查腦MRI和全身骨掃描；參加臨床試驗(yàn)者，隨訪應(yīng)遵循臨床研究方案進(jìn)行。 2. 臨床出現(xiàn)新的癥狀和（或）癥狀加重者：立即隨診，是否行CT、MRI檢查由臨床醫(yī)師決定（2B類推薦證據(jù)）。 下面看一下肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南 原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；2015年中國(guó)肺癌死亡病例約為63.1萬(wàn)例，死亡率為45.87/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤死亡率的第1位。 肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月。外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來(lái)越多的治療選擇，中國(guó)Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)了生存時(shí)間。 為了進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)組織全國(guó)專家在《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）》的基礎(chǔ)上，編寫了《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》。 一、流行病學(xué)特點(diǎn) 腦轉(zhuǎn)移性腫瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移少見，但預(yù)后更差。 近年來(lái)，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術(shù)不斷發(fā)展，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和診斷率也逐年升高。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。各組織學(xué)類型肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%和12%。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過(guò)程中為40%～50%，生存2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)60%～80%，是影響SCLC患者生存和生活質(zhì)量的重要因素之一。 二、臨床表現(xiàn) 肺癌腦實(shí)質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)有其共性，又各有特點(diǎn)。 （一）腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移 腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)主要包括共性的顱內(nèi)壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。 1. 顱內(nèi)壓增高：顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫。除這3個(gè)主要癥狀外，還可出現(xiàn)復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識(shí)障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。癥狀常常呈進(jìn)行性加重，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤囊性變或瘤內(nèi)卒中時(shí)可出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高癥狀。 2. 局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉(zhuǎn)移瘤早期可出現(xiàn)局部刺激癥狀，晚期則出現(xiàn)神經(jīng)功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產(chǎn)生不同的定位癥狀和體征，包括：（1）精神癥狀：常見于額葉腫瘤，可表現(xiàn)為性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤。可為全身陣攣性大發(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺障礙：為頂葉轉(zhuǎn)移瘤的常見癥狀，表現(xiàn)為兩點(diǎn)辨別覺、實(shí)體覺和對(duì)側(cè)肢體的位置覺障礙；（4）運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體或肌力減弱或完全性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓；（5）失語(yǔ)癥：見于優(yōu)勢(shì)大腦半球語(yǔ)言中樞區(qū)轉(zhuǎn)移瘤，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)、感覺性失語(yǔ)、混合性失語(yǔ)和命名性失語(yǔ)等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射，而引起對(duì)側(cè)同象限性視野缺損或?qū)?cè)同向性偏盲。 丘腦轉(zhuǎn)移瘤可產(chǎn)生丘腦綜合征，主要表現(xiàn)為：對(duì)側(cè)的感覺缺失和（或）刺激癥狀，對(duì)側(cè)不自主運(yùn)動(dòng)，并可有情感和記憶障礙。 小腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)：（1）小腦半球腫瘤：可出現(xiàn)爆破性語(yǔ)言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)傾倒等；（2）小腦蚓部腫瘤：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時(shí)向后傾倒；（3）腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現(xiàn)腦積水和顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。 腦干轉(zhuǎn)移瘤大都出現(xiàn)交叉性癱瘓，即病灶側(cè)腦神經(jīng)周圍性癱瘓和對(duì)側(cè)肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉(zhuǎn)移瘤的位置，如第Ⅲ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對(duì)腦神經(jīng)麻痹則腫瘤侵犯延髓。 （二）腦膜轉(zhuǎn)移 腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細(xì)胞侵犯部位不同而復(fù)雜多樣，缺乏特異性，有時(shí)很難與腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進(jìn)行性加重而被確診為腦膜轉(zhuǎn)移。 腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有：（1）腦實(shí)質(zhì)受累和腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等；（2）顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）如同時(shí)伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，這些也有助于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。 三、輔助檢查 1.頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：頭顱平掃M(jìn)RI典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號(hào)，病灶周圍水腫，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化。增強(qiáng)MRI對(duì)微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強(qiáng)CT敏感，在肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療后隨訪中均具有重要作用，應(yīng)作為首選的影像學(xué)檢查方法。 2. 頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）：CT平掃時(shí)腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等密度或低密度，少數(shù)為高密度灶。典型腦轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)CT上強(qiáng)化明顯，周圍可見水腫。CT對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療后隨訪具有重要意義，有頭顱MRI檢查禁忌證的患者應(yīng)行CT檢查。 3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）：PET-CT能夠評(píng)價(jià)腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時(shí)可尋找原發(fā)腫瘤。由于正常腦組織對(duì)18F-脫氧葡萄（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，簡(jiǎn)稱為FDG）呈高攝取，故FDG PET-CT對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感，應(yīng)結(jié)合頭顱MRI或增強(qiáng)CT掃描增加檢出率。 4. 腰椎穿刺和腦脊液檢查：腰椎穿刺可測(cè)量腦脊液壓力、收集腦脊液并進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞病理學(xué)檢查，腦轉(zhuǎn)移尤其是腦膜轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高，如細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可明確診斷。 5. 血清腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）等，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB, CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（chromograninA, CgA） 等異常升高。上述肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測(cè)療效和病情變化的輔助指標(biāo)。 6. 分子病理檢測(cè)：對(duì)于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在進(jìn)行病理診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因和ROS1融合基因檢測(cè)。如有必要可進(jìn)行轉(zhuǎn)染時(shí)發(fā)生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog， KRAS）、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E突變、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)型受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal to epithelial transition, MET）基因擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子檢測(cè)。腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)診斷后，如發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，可以應(yīng)用腦脊液標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞和（或）無(wú)細(xì)胞腦脊液上清作為基因檢測(cè)的標(biāo)本。 四、治 療 （一）治療原則 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）、立體定向放療（stereotactic radiotherapy, SRT）、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。 1. NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于無(wú)癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療：（1）EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因陽(yáng)性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）治療，如阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作為可選方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽(yáng)性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。（2）EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南(2021年版)》。 對(duì)于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個(gè)，可采用以下治療方案：（1）手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤；（2）SRT；（3）SRT聯(lián)合WBRT。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞3個(gè)，可行WBRT或SRT。 2. SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于初治無(wú)癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對(duì)于有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT，預(yù)期生存時(shí)間＞4個(gè)月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行更高劑量的治療。之前接受過(guò)全腦預(yù)防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等WBRT的復(fù)發(fā)患者，再次進(jìn)行WBRT時(shí)要謹(jǐn)慎評(píng)估，或建議對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行SRT治療。 （二）外科手術(shù)治療 與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術(shù)能通過(guò)切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。 1. 外科手術(shù)適應(yīng)證：（1）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療效果。（2）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型、患者全身狀況等，以上因素要單獨(dú)評(píng)估，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素，綜合權(quán)衡。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。①腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對(duì)放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)，為下一步放療或內(nèi)科治療爭(zhēng)取時(shí)間和空間。②多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，且手術(shù)能完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的癥狀和特征時(shí)，也應(yīng)行手術(shù)減壓。③腫瘤大?。耗[瘤最大徑＞3 cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3 cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估，再?zèng)Q定首選手術(shù)還是其他治療。④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個(gè)部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。 2. 外科手術(shù)方法：（1）手術(shù)輔助技術(shù)：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對(duì)功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要。（2）手術(shù)入路：①大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但如腫瘤位居功能區(qū)，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口，先瘤內(nèi)分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少對(duì)瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開腦溝，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。③腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉(zhuǎn)移瘤則分開側(cè)裂切除腫瘤。⑤中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤則可經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉(zhuǎn)移瘤切除則以最短的經(jīng)小腦實(shí)質(zhì)徑路為佳。（3）對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療，對(duì)合并交通性腦積水的患者，可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。（4）復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，如經(jīng)腫瘤個(gè)數(shù)、全身狀況等因素整體評(píng)估適合手術(shù)，則再次手術(shù)切除也能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。 （三）放射治療 1. WBRT： WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變，約1/3腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱內(nèi)病變未控，50%腦轉(zhuǎn)移患者死于顱內(nèi)病變進(jìn)展。WBRT僅可延遲0.5～1年顱內(nèi)新發(fā)病灶的出現(xiàn)，甚至有的患者在WBRT過(guò)程中又出現(xiàn)新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。在SRT和內(nèi)科治療等迅速發(fā)展的今天，很多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間延遲，即使對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。因此，對(duì)于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT的適應(yīng)證包括：（1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）失敗后的挽救治療；（2）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（4）對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；（5）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否有癥狀，也無(wú)論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；（6）SCLC患者既往接受過(guò)PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇WBRT。 目前總體認(rèn)為，大部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量和分割方式為30 Gy（分10次完成）和40 Gy（分20次完成）。對(duì)預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20 Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。對(duì)于初診肺癌腦轉(zhuǎn)移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對(duì)全身治療比較敏感，患者可能獲得生存獲益，短療程放療會(huì)給患者帶來(lái)晚期毒性反應(yīng)。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40 Gy（2 Gy/次，分20次完成）、全脊髓36 Gy（1.8 Gy/次，分20次完成）。治療中應(yīng)充分考慮患者的癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對(duì)認(rèn)知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結(jié)合術(shù)后、SRT進(jìn)行進(jìn)一步的研究。 隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，必須注意到WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。因此，多項(xiàng)研究對(duì)保護(hù)海馬的WBRT進(jìn)行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16 Gy，這樣可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%～4.5%。Ⅲ期臨床研究NRG CC001結(jié)果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對(duì)比接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但保護(hù)海馬區(qū)組的認(rèn)知功能障發(fā)生率比未保護(hù)海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2. SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。2006年，美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）和美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Association of Neurological Surgeons, AANS）聯(lián)合定義SRS為單次劑量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能影響小，已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉(zhuǎn)移瘤的治療，但隨著放療機(jī)器和圖像引導(dǎo)設(shè)備的日漸先進(jìn)，SRS與FSRT的適應(yīng)證越來(lái)越廣泛。目前，SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證為：（1）單發(fā)直徑4～5 cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療；（2）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；（3）WBRT失敗后的挽救治療；（4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG 90-05研究探討了SRS治療復(fù)發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生4～5級(jí)或不可逆的3級(jí)神經(jīng)毒性為觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2 cm、2.1～3 cm和3.1～4 cm時(shí)分別為24 Gy、18 Gy和15Gy；（6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。 對(duì)于1～4個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，＞5個(gè)甚至＞10個(gè)轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用SRT作為初程治療，亦可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率（disease control rate, DCR）。因此，SRT在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中展現(xiàn)了越來(lái)越大的潛力。不可否認(rèn)的是，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，所以對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，初程SRT后需進(jìn)行密切隨訪，一般2～3個(gè)月復(fù)查1次，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生情況，并且對(duì)患者進(jìn)行顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素包括＞4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積＞6 cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間＜60個(gè)月等，推薦對(duì)于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。 對(duì)于大體積病灶（通常為＞3 cm），單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。有研究顯示，采用SRS或FSRT或HSRT治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的1年DCR為61%～96.6%，不良反應(yīng)可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5～4 Gy，總劑量52.5～60 Gy。對(duì)于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40～50 Gy后，休息1～2個(gè)月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。 由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對(duì)術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對(duì)于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對(duì)于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS或FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時(shí)使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。 3. 同步加量放療：對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（intensity modulated radiation therapy， IMRT）。多個(gè)研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果放療1個(gè)月內(nèi)的增強(qiáng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶離海馬距離＞2 cm，則可以使用保護(hù)海馬的同步加量技術(shù)，在提高療效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步保護(hù)記憶和認(rèn)知功能。 （四）內(nèi)科治療 1. NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結(jié)合，因此很難穿透血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重要且不可或缺的綜合治療手段之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。 培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時(shí)間（overall survival, OS）明顯長(zhǎng)于自然生存時(shí)間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個(gè)周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)進(jìn)行WBRT，腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率（overall response rate, ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個(gè)月。培美曲塞可以成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一個(gè)有效的治療選擇。 替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過(guò)WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長(zhǎng)OS。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的DCR，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療手段。目前相關(guān)報(bào)道多為Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。 2. SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。對(duì)于基線伴腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，有研究顯示，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR為65%，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37%。因此，建議對(duì)于廣泛期SCLC伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵刀€治療SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為33%。 3. 分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。（1）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)：多項(xiàng)研究結(jié)果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內(nèi)ORR差異較大，大約為50%～80%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。但一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療，結(jié)果顯示，兩者顱內(nèi)ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。埃克替尼對(duì)比WBRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（BRAIN研究）結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR（分別為65%和37%, P=0.001）和顱內(nèi)中位PFS（分別為10個(gè)月和4.8個(gè)月, HR=0.56, P=0.014）。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)均較少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后線治療的顱內(nèi)ORR為35%，顱內(nèi)DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，顱內(nèi)ORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析結(jié)果顯示，阿法替尼對(duì)比吉非替尼分別用于基線伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉(zhuǎn)移患者，因此達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶方面均顯示出較好的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高，藥物的峰濃度（maximum concentration, Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasma cmax ratio）在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41、0.21和＜0.36。FLAURA研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽(yáng)性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs（分別為19.1和10.9個(gè)月）。AURA3研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者的分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的顱內(nèi)中位PFS（分別為11.7和5.6個(gè)月）及顱內(nèi)ORR（分別為70%和31%）較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組均明顯提高。基于中國(guó)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的APOLLP研究結(jié)果顯示，奧希替尼對(duì)于EGFR-TKIs治療進(jìn)展后的EGFR T790M突變陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為68.8%，顱內(nèi)DCR為90.9%。奧希替尼對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往應(yīng)用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且伴腦膜轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，后續(xù)應(yīng)用奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為62%，顱內(nèi)緩解時(shí)間為15.2個(gè)月。AURA系列研究的回顧性匯總分析結(jié)果顯示，對(duì)于具有EGFR T790M突變且腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為55%。另外一項(xiàng)針對(duì)具有軟腦膜轉(zhuǎn)移且EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的NSCLC患者的研究結(jié)果顯示，接受奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKIs、化療、鞘內(nèi)注射化療、免疫治療、全腦放療等）的OS明顯延長(zhǎng)（分別為17.0和5.5個(gè)月，P＜0.01），且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。阿美替尼和伏美替尼為國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究中均納入了腦轉(zhuǎn)移患者，阿美替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為60.9%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月。伏美替尼治療EGFR T790M突變陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到；其中160 mg劑量組的顱內(nèi)ORR為84.6%，顱內(nèi)中位PFS為19.3個(gè)月。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療對(duì)比單藥EGFR-TKI治療EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)中位PFS和總體中位OS均明顯優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療組（P＜0.05），但是不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失。目前，關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，需要進(jìn)行更深入的臨床研究證實(shí)。在臨床實(shí)踐中，部分初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)得到緩解，對(duì)這樣的患者還應(yīng)擇期適時(shí)進(jìn)行SRT或WBRT。一般腦轉(zhuǎn)移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對(duì)周圍腦組織較小的損傷。 （2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma-tyrosine kinase inhibitors， ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一個(gè)明確的治療靶點(diǎn)。NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率約為5%。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率約為3%～11%。目前，中國(guó)已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期對(duì)于克唑替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果主要是與化療進(jìn)行對(duì)比。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的療效欠佳。阿來(lái)替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移亞組患者分析結(jié)果顯示，阿來(lái)替尼的顱內(nèi)ORR為81%，顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）為17.3個(gè)月；克唑替尼的顱內(nèi)ORR為50%，顱內(nèi)DOR為5.5個(gè)月。此外，一項(xiàng)研究匯總分析了兩項(xiàng)克唑替尼耐藥后應(yīng)用阿來(lái)替尼治療的Ⅱ期臨床研究中腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的結(jié)果，阿來(lái)替尼的顱內(nèi)ORR為64%，顱內(nèi)DOR為10.8個(gè)月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均納入不同比例的腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR為30%～70%。ASCEND7研究入組的患者全部為有癥狀或進(jìn)展期的腦轉(zhuǎn)移和（或）腦膜轉(zhuǎn)移ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者，結(jié)果顯示，無(wú)論之前是否接受過(guò)克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內(nèi)療效，對(duì)于伴腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)ORR為20%。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，恩莎替尼用于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為70%。布加替尼Ⅱ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，90 mg劑量組用于克唑替尼治療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為42%，180 mg劑量組的顱內(nèi)ORR為67%。布加替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內(nèi)ORR分別為78%和29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，勞拉替尼組的顱內(nèi)ORR為82%，顱內(nèi)CR率為71%；克唑替尼組的顱內(nèi)ORR為23%，顱內(nèi)CR率為8%。（3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑（c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase-tyrosine kinase inhibitors， ROS1-TKIs）：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊?guó)唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0％。 4. 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的。一項(xiàng)貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。 5. 免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（programmed death protein-1， PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed death ligand-1， PD-L1）對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為9%～28.1%，顱內(nèi)PFS為2.2～3.9個(gè)月，中位OS為7.5～14.8個(gè)月。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長(zhǎng)了腦轉(zhuǎn)移患者的OS，分別為19.2和7.5個(gè)月（HR=0.41，95%CI為0.24～0.67）。OAK研究對(duì)比了阿特珠單抗或多西他賽二線治療NSCLC患者的療效，在腦轉(zhuǎn)移的患者中，阿特珠單抗組與多西他賽化療組的中位OS分別為16和11.9個(gè)月，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但阿特珠單抗組患者出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的中位時(shí)間比化療組明顯延長(zhǎng)，分別為未達(dá)到和9.5個(gè)月。因絕大多數(shù)肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉(zhuǎn)移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。 6. 鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物的同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時(shí)行腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測(cè)療效并指導(dǎo)治療。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無(wú)明確支持證據(jù)。 （五）對(duì)癥治療 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無(wú)癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。 1. 甘露醇：20%甘露醇125～250 ml靜脈注射，依據(jù)癥狀每6～8 h 1次，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)和尿量。甘露醇通過(guò)提高血漿滲透壓，導(dǎo)致包括腦、腦脊液等組織內(nèi)的水分進(jìn)入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。既往國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，甘露醇具有暫時(shí)性開放血腦屏障、促進(jìn)化療藥物向患者顱腦病灶滲透、提高顱內(nèi)血藥濃度和疾病緩解率的作用。 2. 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的作用。其中地塞米松應(yīng)用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。對(duì)于沒有占位效應(yīng)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前沒有足夠的證據(jù)支持應(yīng)用激素治療。對(duì)于輕微癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，推薦使用激素以暫時(shí)緩解繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松的起始劑量為4～8 mg/d。有中度至重度占位效應(yīng)相關(guān)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，建議提高地塞米松劑量，如16 mg/d及以上。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)前和術(shù)后腦水腫，放療時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕早期放療反應(yīng)。需警惕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質(zhì)激素。 3. 利尿劑：呋塞米20～40 mg靜脈推注，依據(jù)顱內(nèi)壓增高程度、臨床癥狀和24 h尿量調(diào)整劑量和頻次，但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿電解質(zhì)變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。 4. 抗癲癇治療：部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應(yīng)根據(jù)患者病情適時(shí)應(yīng)用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)等。 五、預(yù) 后 在分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)（graded prognostic assessment, GPA）的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步提出了診斷特異性GPA（diagnosis-specific, DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括年齡、卡氏評(píng)分（Karnofsky, KPS）、顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個(gè)月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個(gè)月。NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為7.0和4.9個(gè)月。 六 隨 訪 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者診治后應(yīng)定期隨訪并進(jìn)行相應(yīng)的檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查等，頻率一般為治療后每2～3個(gè)月隨訪1次，病情變化時(shí)隨時(shí)就診，以根據(jù)病情變化采取相應(yīng)的診療措施。本指南參考了國(guó)內(nèi)外權(quán)威的肺癌診療指南以及最新的研究進(jìn)展。由于臨床實(shí)踐中肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存在較大的個(gè)體差異，需根據(jù)具體情況決定每位患者的治療策略，本指南僅供參考。 下面看一下Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南 原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；其中男性52.0萬(wàn)例，發(fā)病率為73.90/10萬(wàn)，居惡性腫瘤第1位；女性26.7萬(wàn)例，發(fā)病率為39.78/10萬(wàn)，居惡性腫瘤第2位。2015年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)約為63.1萬(wàn)例，死亡率為45.87/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤死亡的第1位。 國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，在初診時(shí)約57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，Ⅳ期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來(lái)肺癌治療領(lǐng)域研究進(jìn)展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個(gè)體化分子靶向治療時(shí)代，2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）發(fā)表了新的肺腫瘤組織學(xué)分類。與2004年版分類相比，其中一項(xiàng)最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個(gè)體化治療策略中強(qiáng)調(diào)了分子遺傳學(xué)的作用。近年來(lái)以細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death 1， PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開辟了肺癌的免疫治療，取得了令人矚目的成果。 為了及時(shí)反映國(guó)內(nèi)外Ⅳ期肺癌治療的新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)Ⅳ期肺癌的治療水平，改善患者的預(yù)后，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)組織專家對(duì)《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2020年版）》的部分內(nèi)容進(jìn)行了更新。 這些信息對(duì)患者肺癌治療無(wú)疑帶來(lái)希望。 一、臨床表現(xiàn) Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織時(shí)，可導(dǎo)致喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導(dǎo)致的臨床癥狀。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí)，可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括庫(kù)欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等，甚至有少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)。 二、體格檢查 除肺癌局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)和聲音嘶啞等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時(shí)，需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。如患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大等需除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；出現(xiàn)下肢不對(duì)稱性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生。 三、輔助檢查 （一）實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 一般檢查：患者在治療前，應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)行甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢查，以評(píng)估患者的身體狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施。對(duì)于行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者，還需行凝血功能檢測(cè)以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應(yīng)傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態(tài)。 2. 腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen， CA）125、CA153、細(xì)胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)，與促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（CgA）等相關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和早期復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。 3. 血清表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突變檢測(cè)：與腫瘤組織比較，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）中EGFR基因突變檢測(cè)具有高度特異性。IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特異度分別為100%、99.8%和97.2%；但靈敏度相對(duì)較低，分別為43.1%、65.7%和49.6%。歐洲藥品管理局2014年9月25日批準(zhǔn)，當(dāng)難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)，可采用外周血ctDNA作為補(bǔ)充標(biāo)本評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Chinese Food and Drug Administration， CFDA）于2015年2月13日批準(zhǔn)吉非替尼說(shuō)明書進(jìn)行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，可使用從血液（血漿）標(biāo)本中獲得的ctDNA進(jìn)行評(píng)估，以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標(biāo)本檢測(cè)ctDNA評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療的補(bǔ)充檢測(cè)手段。 （二）影像檢查 肺癌的影像檢查方法主要包括X線胸片、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲、核素顯像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemission tomography／computed tomography， PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等。 1. 胸部X線檢查：胸部X線由于分辨率低，容易造成誤診和漏診，因此，目前不推薦胸部X線作為Ⅳ期肺癌治療前后的常規(guī)檢查方法。 2. 胸部CT檢查：胸部CT對(duì)于Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無(wú)禁忌證的患者一般應(yīng)予靜脈碘對(duì)比增強(qiáng)，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。建議用螺旋CT常規(guī)以5 mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗(yàn)需要精確療效評(píng)估，建議加做≤1.25mm連續(xù)層厚重建（CT薄層重建）。對(duì)于療效評(píng)估，常規(guī)需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測(cè)量病灶。 3. MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊髓有無(wú)轉(zhuǎn)移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系。對(duì)于禁忌注射碘造影劑的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結(jié)腫大的首選檢查方法。 4. 超聲檢查：超聲主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實(shí)性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，也用于雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的檢查；超聲還常用于胸腔積液和心包積液抽取時(shí)的定位、超聲引導(dǎo)下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用于引導(dǎo)穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋不適合）。 5. 放射性核素骨掃描檢查：放射性核素骨掃描是用于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查。當(dāng)骨掃描檢查提示骨可疑轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)可疑部位進(jìn)行MRI、CT或PET-CT等檢查驗(yàn)證，并判斷局部轉(zhuǎn)移病變?cè)錾蚱茐母淖兗俺潭取?6. PET-CT檢查：PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估的有效方法。 （三）內(nèi)窺鏡檢查 內(nèi)窺鏡檢查可獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration， TBNA)、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。 （四）重要臟器功能檢查 1. 骨髓造血功能：大多數(shù)化療藥物會(huì)對(duì)骨髓造血功能產(chǎn)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，在化療前應(yīng)該進(jìn)行血常規(guī)檢查，以了解骨髓造血功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行化療。在化療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)變化給予適當(dāng)?shù)闹委?，并調(diào)整化療藥物的給藥劑量和治療周期。靶向治療和免疫治療藥物也會(huì)對(duì)骨髓造血功能產(chǎn)生不同程度的影響，同樣也應(yīng)予以重視。 2. 心臟功能：心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖和放射性核素心臟掃描是監(jiān)測(cè)心臟功能的常用檢查方法?；熕幬铩邢蛑委熕幬锖兔庖邫z查點(diǎn)抑制劑均有可能導(dǎo)致心臟功能損傷，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心臟基礎(chǔ)疾病的肺癌患者，應(yīng)該在治療開始前進(jìn)行心臟功能檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行下一步治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心臟功能，根據(jù)心功能變化給予相應(yīng)的處理，并對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。 3. 肺臟功能：外周血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軝z查是評(píng)估肺臟功能的常用檢查方法。由于原發(fā)疾病的影響，Ⅳ期肺癌患者往往會(huì)存在一定程度的肺臟功能損傷，對(duì)于已經(jīng)有咳嗽、喘憋或呼吸困難等呼吸道癥狀的患者，肺臟功能損傷程度較無(wú)癥狀者更加明顯。在抗腫瘤治療開始前進(jìn)行肺臟功能檢查可以幫助醫(yī)師了解患者的殘存肺臟功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)肺臟功能可以幫助醫(yī)師了解治療藥物對(duì)肺臟功能的損害程度，從而及時(shí)調(diào)整治療方案。 4. 肝腎功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和尿蛋白等是評(píng)估肝腎功能的常用指標(biāo)。多種類型的抗腫瘤藥物均可引起患者肝腎功能的損傷，在抗腫瘤治療開始前應(yīng)該進(jìn)行血生化及尿常規(guī)檢查來(lái)了解患者肝腎功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行抗腫瘤治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，根據(jù)肝腎功能檢查結(jié)果變化給予適當(dāng)?shù)闹委煟⒄{(diào)整治療藥物的劑量和治療周期。 5. 內(nèi)分泌功能：甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查是評(píng)估內(nèi)分泌功能的常用指標(biāo)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑等抗腫瘤單克隆抗體均可引起患者全身內(nèi)分泌器官的損傷，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素的分泌異常，引起相應(yīng)的癥狀。在開始應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能、腎上腺功能、垂體功能和胰腺功能等相關(guān)檢查，了解患者內(nèi)分泌功能，根據(jù)檢查結(jié)果決定患者是否可以進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。在治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如患者內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理。 （五）其他檢查技術(shù) 痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。 四、病理診斷 （一）標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn) 使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍，常溫固定。標(biāo)本從離體到固定時(shí)間不宜超過(guò)30min?；顧z標(biāo)本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標(biāo)本的固定時(shí)間為6～24h，手術(shù)切除標(biāo)本的固定時(shí)間為12～48h。 不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95%乙醇固定液，時(shí)間不宜少于15min，或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液，固定時(shí)間和方法可按說(shuō)明書進(jìn)行操作；所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程。 （二）標(biāo)本大體描述及取材要求 活檢標(biāo)本核對(duì)無(wú)誤后將送檢組織全部取材。 （三）取材后標(biāo)本處理原則和保留時(shí)限 取材剩余組織保存在標(biāo)準(zhǔn)固定液中，并始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報(bào)告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時(shí)復(fù)查大體標(biāo)本或補(bǔ)充取材。剩余標(biāo)本處理的時(shí)限建議在病理診斷報(bào)告簽發(fā)1個(gè)月后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會(huì)診意見分歧而要求復(fù)審等情形后，由醫(yī)院自行按相關(guān)流程處理。 （四）組織病理診斷 小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要解決有無(wú)腫瘤及腫瘤類型，對(duì)于形態(tài)不典型的病例或晚期不能手術(shù)的患者，病理診斷需結(jié)合免疫組化染色盡可能進(jìn)行亞型分類，盡量避免使用非小細(xì)胞肺癌-非特殊類型的診斷。 （五）病理報(bào)告內(nèi)容 臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號(hào)、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術(shù)方式、相關(guān)腫瘤史和治療史。大體描述內(nèi)容包括標(biāo)本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關(guān)系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內(nèi)容包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型。 （六）免疫組化和特殊染色 腺癌與鱗狀細(xì)胞癌鑒別的免疫組化標(biāo)志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)應(yīng)>10%腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別宜進(jìn)行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時(shí)應(yīng)進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)。 （七）分子病理檢測(cè) 對(duì)于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因及c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， ROS1）融合基因檢測(cè)。如有必要可進(jìn)行轉(zhuǎn)染時(shí)發(fā)生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog， KRAS）、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)型受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、MET基因高水平擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子檢測(cè)。 1. EGFR基因突變檢測(cè)：推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)，建議對(duì)于小的組織標(biāo)本診斷或不吸煙的鱗癌患者也進(jìn)行檢測(cè)。 （1）EGFR基因突變檢測(cè)的標(biāo)本和處理方法：手術(shù)切除和活檢的組織標(biāo)本是最常見的用于EGFR基因突變檢測(cè)的標(biāo)本類型，建議優(yōu)先選擇組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，規(guī)范處理的組織標(biāo)本可以滿足檢測(cè)要求。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織標(biāo)本均可用于EGFR基因突變檢測(cè)，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也可以用于檢測(cè)。 應(yīng)規(guī)范不同標(biāo)本的處理方法，組織標(biāo)本的固定應(yīng)使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液?；顧z組織標(biāo)本一般固定6～24h，手術(shù)切除標(biāo)本需固定12～48h。 腫瘤組織切片應(yīng)由病理醫(yī)師審閱復(fù)核，評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量，必要時(shí)在顯微鏡下定位標(biāo)出腫瘤組織區(qū)域，進(jìn)行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細(xì)胞提取DNA。對(duì)于腫瘤細(xì)胞數(shù)量不達(dá)標(biāo)的樣本應(yīng)重新采集。 （2）EGFR基因突變檢測(cè)方法：目前，檢測(cè)EGFR基因突變最常用的方法是擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system， ARMS）。建議使用權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒。 二代測(cè)序（next generation sequencing， NGS）技術(shù)可以對(duì)Ⅳ期NSCLC患者的腫瘤組織或血液進(jìn)行多基因檢測(cè)，其臨床應(yīng)用不僅能節(jié)省檢測(cè)樣本，還能夠提高檢測(cè)效率。但由于NGS成本較高、技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，同時(shí)缺乏質(zhì)控和行業(yè)規(guī)范，因此限制了該技術(shù)的臨床常規(guī)使用。 檢測(cè)應(yīng)包括患者的基本個(gè)人信息、病歷號(hào)、病理診斷、標(biāo)本類型、腫瘤細(xì)胞含量（如腫瘤細(xì)胞數(shù)量或百分比）、檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)標(biāo)明標(biāo)本接收日期和報(bào)告日期，由檢測(cè)員和另一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師審核并出具報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果中EGFR基因突變類型應(yīng)采用國(guó)際通用的人類基因組變異協(xié)會(huì)命名法則命名。 （3）第一代和第二代EGFR-TKI耐藥后的分子病理檢測(cè)：第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者，在條件允許的情況下應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，明確病變組織學(xué)類型，如果病理為NSCLC，建議進(jìn)行EGFR T790M基因突變檢測(cè)。對(duì)于無(wú)法獲取腫瘤組織的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突變檢測(cè)，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NGS等。當(dāng)沒有EGFR T790M基因突變的證據(jù)時(shí)，可進(jìn)行其他耐藥相關(guān)基因的檢測(cè)，如MET基因擴(kuò)增和HER-2基因擴(kuò)增等。 2. ALK融合基因檢測(cè)：推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)。 ALK融合基因檢測(cè)的標(biāo)本類型：腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位的組織或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本均可進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)，標(biāo)本處理的要求與EGFR基因突變檢測(cè)相同。 無(wú)論采用哪種標(biāo)本類型，均應(yīng)保證足夠的腫瘤細(xì)胞，盡量排除非腫瘤組織和細(xì)胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。 ALK融合基因檢測(cè)方法：目前用于ALK融合基因的檢測(cè)方法主要有熒光原位雜交（fluorescenceinsitu hybridization，F(xiàn)ISH）、免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction， RT-PCR）等。FISH能特異和靈敏地檢測(cè)出ALK融合基因，是目前檢測(cè)ALK融合基因的經(jīng)典方法，在克唑替尼上市時(shí)被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)為ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關(guān)性。RT-PCR能夠靈敏地檢測(cè)出已知類型的融合基因。CFDA批準(zhǔn)的IHC技術(shù)平臺(tái)與FISH具有高度的檢測(cè)一致性。 分離探針標(biāo)記的FISH技術(shù)、經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的RT-PCR及IHC技術(shù)平臺(tái)均可用于ALK融合基因的檢測(cè)，其他IHC檢測(cè)平臺(tái)可成為ALK融合基因的初篩手段，建議以FISH或RT-PCR方法確認(rèn)。 在檢測(cè)報(bào)告中需要注明檢測(cè)方法、檢測(cè)平臺(tái)，F(xiàn)ISH法需要注明腫瘤細(xì)胞數(shù)及陽(yáng)性細(xì)胞比例。對(duì)患者和標(biāo)本等信息的要求同EGFR基因突變檢測(cè)部分。 3. ROS1融合基因檢測(cè)：推薦所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，應(yīng)在診斷時(shí)常規(guī)進(jìn)行ROS1融合基因檢測(cè)。對(duì)于小活檢標(biāo)本或不吸煙的鱗狀細(xì)胞癌患者也應(yīng)進(jìn)行ROS1融合基因檢測(cè)。 ROS1融合基因檢測(cè)方法：與ALK融合基因檢測(cè)類似，目前用于ROS1融合基因的檢測(cè)方法有3種：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1 IHC結(jié)果不能直接指導(dǎo)臨床用藥。ROS1 IHC檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者，需進(jìn)一步進(jìn)行RT-PCR或FISH檢測(cè)確認(rèn)。ROS1融合基因檢測(cè)的具體方法詳見《ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷病理專家共識(shí)》。 4. BRAF基因突變檢測(cè)：BRAF基因中一個(gè)特定位點(diǎn)（BRAF V600E）的突變導(dǎo)致了第600位氨基酸的改變，對(duì)于這部分患者，聯(lián)合應(yīng)用BRAF抑制劑和MEK抑制劑的療效較好。 BRAF基因突變檢測(cè)方法：目前用于BRAF基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，RT-PCR、Sanger測(cè)序法（要求最大程度的腫瘤富集）和NGS法。盡管一些學(xué)者已經(jīng)使用并驗(yàn)證了上述方法，但還需要更加廣泛的驗(yàn)證。 5. KRAS基因突變檢測(cè)：KRAS基因突變中，最常見的突變位點(diǎn)是第12號(hào)外顯子。存在KRAS基因突變的NSCLC患者預(yù)后較差，且EGFR-TKI的療效也降低。 KRAS基因突變檢測(cè)方法：目前用于KRAS基因突變檢測(cè)的常用方法有3種，直接測(cè)序法、RT-PCR和NGS法。 6. NTRK融合基因檢測(cè)：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，當(dāng)NTRK基因與另外1個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起，TRK蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號(hào)通路永久性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 NTRK融合基因檢測(cè)方法：與我們熟知的ALK、ROS1基因融合的檢測(cè)方法類似，目前可用于NTRK融合基因的檢測(cè)方法有4種，分別為FISH、RT-PCR、IHC和NGS，NGS可以檢測(cè)到大范圍的變化，但是基于DNA的NGS可能對(duì)NTRK1和NTRK3融合基因的檢測(cè)能力相對(duì)不足。 7. PD-L1表達(dá)檢測(cè)：多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)水平與PD1/PD-L1抑制劑治療的療效相關(guān)。PD-L1檢測(cè)標(biāo)本類型可分為手術(shù)切除和活檢標(biāo)本，目前推薦的PD-L1檢測(cè)方法為IHC。IHC方法檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平在臨床推廣及應(yīng)用方面存在一定困難，例如，不同PD-1/PD-L1抑制劑需要不同的PD-L1 IHC試劑盒進(jìn)行檢測(cè)；不同的PD-L1 IHC檢測(cè)試劑盒評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、閾值、檢測(cè)平臺(tái)有所差異等。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的PD-L1試劑盒包括：Dako公司研發(fā)的22C3和28-8，以及Ventana公司研發(fā)的SP263和SP142。2019年8月30日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)Dako公司的PD-L1 IHC 22C3檢測(cè)試劑盒上市，這是在中國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)PD-L1檢測(cè)試劑盒。肺癌免疫治療中的PD-L1檢測(cè)可以參考《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》。 進(jìn)行分子病理檢測(cè)時(shí)，腫瘤組織標(biāo)本的處理和質(zhì)量控制均應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)，所有標(biāo)本均應(yīng)在盡量短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，在進(jìn)行切片時(shí)應(yīng)有措施避免不同病例的病理組織間的交叉污染。 五、分期 1. NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC 2015年第八版分期標(biāo)準(zhǔn)。第八版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為：任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)；M1b包括遠(yuǎn)處單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移（包括單個(gè)非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移）；M1c包括遠(yuǎn)處單個(gè)或多個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移。 2. SCLC：目前，SCLC的分期可采用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)提出的的局限期和廣泛期分期方法。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)IASLC建議，SCLC同時(shí)采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3～4（T3：腫瘤最大徑＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一個(gè)器官：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)；符合以上任何一個(gè)條件即為T3。T4：腫瘤最大徑＞7 cm；無(wú)論大小，侵犯以下任何一個(gè)器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、食管、椎體；同側(cè)不同肺葉內(nèi)孤立癌結(jié)節(jié)）由于肺部多發(fā)癌結(jié)節(jié)或腫瘤（癌結(jié)節(jié)）體積太大而不能包含在一個(gè)可接受的照射野中。 六、治療 （一）治療原則 Ⅳ期肺癌應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療原則，根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學(xué)特征和機(jī)體狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略，以期最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。 1. Ⅳ期NSCLC的治療：Ⅳ期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應(yīng)首先獲取腫瘤組織，明確病理診斷和分子分型，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定治療方案。近20年來(lái)靶向治療使Ⅳ期NSCLC進(jìn)入了基于驅(qū)動(dòng)基因變異的個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代，顯著改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量，近幾年免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療使Ⅳ期NSCLC的長(zhǎng)期生存得到了顯著改善。 （1）一線治療 ①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的患者，推薦EGFR-TKIs治療，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、達(dá)克替尼或奧希替尼。對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性的患者，推薦ALK-TKIs治療，如阿來(lái)替尼或克唑替尼。2020年5月22日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)布加替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性患者的一線治療，但中國(guó)尚未上市。對(duì)于ROS-1融合基因陽(yáng)性的患者，推薦克唑替尼治療。2019年8月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的一線治療，但中國(guó)尚未上市。由于各種原因，一線治療無(wú)法使用上述相應(yīng)靶向藥物的患者，應(yīng)當(dāng)選擇含鉑兩藥方案化療，對(duì)于無(wú)抗血管生成藥物治療禁忌證的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。 ②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性的NSCLC患者，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體力狀況（performance status， PS）評(píng)分為0～1分，如果PD-L1腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score, TPS）≥50%，一線推薦帕博利珠單抗單藥治療，對(duì)于非鱗NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療，對(duì)于鱗狀NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和鉑類藥物化療；如果PD-L1 TPS為1%～49%，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療，也可選擇帕博利珠單抗單藥治療；如果PD-L1 TPS＜1%，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療。另外，無(wú)論P(yáng)D-L1是否表達(dá)，驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期非鱗NSCLC患者也可一線使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療。2019年12月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑用于無(wú)EGFR或ALK基因變異的非鱗NSCLC患者的一線治療，但阿特珠單抗在中國(guó)尚無(wú)一線治療NSCLC的適應(yīng)證。若由于各種原因無(wú)法一線應(yīng)用帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合含鉑兩藥方案化療，或卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥化療，應(yīng)當(dāng)采取含鉑兩藥方案化療；對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。ECOG PS評(píng)分為2分的患者應(yīng)考慮給予非鉑單藥化療。對(duì)于合適的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。一線治療結(jié)束無(wú)進(jìn)展的非鱗NSCLC患者可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療。ECOG PS評(píng)分≥3分的患者不建議使用細(xì)胞毒類藥物化療，建議采用最佳支持治療。 （2）二線治療 ①驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時(shí)沒有應(yīng)用EGFR-TKIs，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對(duì)于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和達(dá)克替尼治療后耐藥且伴EGFR T790M基因突變的患者，首選奧希替尼或阿美替尼；對(duì)于一線應(yīng)用奧希替尼治療后進(jìn)展的患者，可再次進(jìn)行基因檢測(cè)以明確耐藥機(jī)制，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇相應(yīng)靶向藥物或者全身化療。 ALK融合基因陽(yáng)性的患者，如果一線應(yīng)用克唑替尼治療后進(jìn)展，二線治療可選擇阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼。2020年11月19日，NMPA批準(zhǔn)了恩莎替尼用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的上市申請(qǐng)。2017年4月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)布加替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療適應(yīng)證，但布加替尼在中國(guó)尚未上市；如果一線應(yīng)用阿來(lái)替尼治療后進(jìn)展，二線治療推薦應(yīng)用全身化療，同時(shí)應(yīng)盡可能再次取樣本進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)不同的耐藥突變制定治療策略。2018年11月2日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了勞拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療、或第一和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的后線治療適應(yīng)證，但勞拉替尼尚未在中國(guó)上市。 ROS1融合基因陽(yáng)性的患者，一線治療應(yīng)用克唑替尼后進(jìn)展者，二線治療建議全身化療。對(duì)于應(yīng)用EGFR-TKI、ALK-TKI或ROS1-TKI發(fā)生寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原靶向藥物并聯(lián)合局部治療。 ②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性和ROS1融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進(jìn)展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案。 （3）三線治療 ① 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變、ALK融合基因陽(yáng)性或ROS1融合基因陽(yáng)性的患者，如果一、二線治療未接受相應(yīng)靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應(yīng)靶向藥物治療；如果接受過(guò)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼。 ②驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性，既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼。 ③對(duì)于ECOG PS評(píng)分為0～2分的患者，積極的三線治療或可帶來(lái)獲益，在綜合評(píng)估潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥治療或多西他賽或培美曲塞單藥治療。 在全身治療基礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部情況，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。 2. 廣泛期SCLC的治療：廣泛期SCLC應(yīng)采用化療為主的綜合治療。 （1） 一線治療：一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑），IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑）作為可選方案?；熡行Щ颊呖煽紤]行預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation， PCI）治療。如果化療有效、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶得到控制且一般情況尚好者，可行胸部病變放療。2020年2月13日，NMPA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合EC方案（阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷聯(lián)合卡鉑）用于廣泛期SCLC的一線治療。2020年3月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)徳瓦魯單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期SCLC的一線治療，徳瓦魯單抗已在中國(guó)上市，但在中國(guó)尚無(wú)SCLC一線治療的的適應(yīng)證。 （2） 二線治療：二線治療推薦參加臨床試驗(yàn)，或根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇治療方案，對(duì)于6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展、體力狀況允許的患者，可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對(duì)于6個(gè)月后復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，建議采取原一線方案治療。 （3） 三線治療：對(duì)于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼。2018年8月16日和2019年6月17日，美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于治療既往接受過(guò)含鉑化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者，上述兩種藥物在中國(guó)均尚未獲得SCLC患者后線治療適應(yīng)證。 （二）內(nèi)科治療 1. Ⅳ期NSCLC的化療 （1） 一線化療：在中國(guó)，長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是最常見的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案。對(duì)于非鱗NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的總生存時(shí)間（overall survival, OS）明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的治療。 紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑是一個(gè)新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對(duì)于非鱗NSCLC患者兩個(gè)方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對(duì)于年齡＞70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案比較，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著延長(zhǎng)了OS。因此，2012年10月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于晚期NSCLC。 目前NSCLC患者常用的一線化療方案見表1。 （2）維持治療：對(duì)一線化療達(dá)到疾病控制［完全緩解（complete remission， CR）+部分緩解+穩(wěn)定］的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式?？梢杂糜谕幘S持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結(jié)果顯示，一線含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）和OS，Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(zhǎng)OS。 （3）二線和（或）三線化療：二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對(duì)于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗(yàn)或給予最佳支持治療。 2. 廣泛期SCLC的化療 （1）一線化療：SCLC的生物學(xué)特性不同于其他組織學(xué)類型的肺癌，診斷時(shí)局限期患者占1/3，廣泛期患者占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于ECOG PS評(píng)分為0～2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者，IP方案的療效不劣于EP方案。廣泛期SCLC、ECOG PS評(píng)分為3～4分者，可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的腫瘤情況、機(jī)體狀況、患者及家屬的意愿等進(jìn)行綜合分析，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時(shí)聯(lián)合局部放療等。ECOG PS評(píng)分為3～4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預(yù)后差。一線化療后，如果全身播散病灶少、治療后疾病控制良好、ECOG PS評(píng)分為0～2分者，經(jīng)選擇的患者可進(jìn)行胸部放療；一線治療達(dá)CR、ECOG PS評(píng)分為0～2分者，可考慮PCI。目前SCLC常用的一線化療方案見表2 （2）二線和（或）三線化療：一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過(guò)程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個(gè)月以后疾病進(jìn)展。 二線化療的療效與患者對(duì)一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。總體上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)大多數(shù)藥物的療效差，有效率≤10%，敏感復(fù)發(fā)者的預(yù)期有效率約為25%。3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個(gè)月后疾病進(jìn)展者可選擇初始治療的化療方案。 對(duì)于二線化療后復(fù)發(fā)的患者，如果不適合應(yīng)用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗(yàn)或者最佳支持治療。 3. 抗血管生成藥物治療 （1）重組人血管內(nèi)皮抑素：Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素，能顯著提高晚期NSCLC患者的有效率，延長(zhǎng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組患者之間的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。 （2）貝伐珠單抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究和BEYOND研究結(jié)果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC的PFS和OS。AVAPERL研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長(zhǎng)患者的PFS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。2018年10月29日，基于國(guó)內(nèi)多項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。兩款國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗生物類似藥和貝伐珠單抗參照藥物，分別聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果均顯示相似性成立。2019年12月10日和2020年6月19日，NMPA分別批準(zhǔn)了上述兩款貝伐珠單抗生物類似藥上市。 （3）安羅替尼：ALTER0303研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期NSCLC三線及以上治療，與安慰劑組相比，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長(zhǎng)。2018年5月9日，CFDA批準(zhǔn)安羅替尼上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性、接受過(guò)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。對(duì)于廣泛期SCLC，ALTER1202研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著改善既往接受過(guò)至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的治療。 4. EGFR-TKIs EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變）在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23％。PIONEER研究結(jié)果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含EGFR18、19、20和21外顯子29個(gè)突變類型）發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變（18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變）發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變（20外顯子T790M和S768I突變及20外顯子插入突變）或耐藥突變和敏感突變共存。中國(guó)人群?jiǎn)渭僂GFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。一項(xiàng)采用外周血NGS檢測(cè)中國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結(jié)果顯示，20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFR T790M基因突變。 （1）一線治療：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung 3和LUX-Lung6研究結(jié)果均顯示，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺幔┰赑FS、生活質(zhì)量和耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)。ARCHER 1050及FLAURA研究結(jié)果顯示，達(dá)克替尼及奧希替尼較一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明顯延長(zhǎng)患者PFS和OS。因此，NPMA先后批準(zhǔn)吉非替尼（2011年2月22日）、?？颂婺幔?014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、達(dá)克替尼（2019年5月15日）和奧希替尼（2019年8月31日）用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。奧希替尼還可以一線治療EGFR T790M基因突變的晚期NSCLC患者。 （2）維持治療：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)與安慰劑對(duì)一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效，結(jié)果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對(duì)照組。EGFR基因突變狀態(tài)與療效關(guān)系的回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)，EGFR基因敏感突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長(zhǎng)。因此，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情無(wú)進(jìn)展，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。 （3）二線和（或）三線治療：BR21和INTEREST研究結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺峤M的藥物相關(guān)毒副反應(yīng)更低。亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋?duì)于EGFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者。因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線、二線和維持治療時(shí)未應(yīng)用EGFR-TKIs，二線和（或）三線治療應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs。 （4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后治療：EGFR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜，包括EGFR T790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PI3K基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等，其中約50%的患者耐藥是由于EGFR T790M基因突變引起的。但仍有一些患者的耐藥機(jī)制尚不清楚，因此，有條件的患者在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測(cè)，以明確耐藥的性質(zhì)。2017年3月24日，CFDA批準(zhǔn)奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M基因突變的NSCLC患者。此外，國(guó)產(chǎn)多個(gè)三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M陽(yáng)性的NSCLC治療中也顯示出良好的療效。APOLLO研究的最新數(shù)據(jù)顯示，阿美替尼治療第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR T790M陽(yáng)性的NSCLC，總體人群客觀有效率（objective response rate, ORR）達(dá)68.9%，中位PFS達(dá)12.3個(gè)月，且安全性良好。2020年3月18日，NMPA批準(zhǔn)阿美替尼用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展且EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。伏美替尼用于經(jīng)第一代或第二代EGFR-TKI治療后EGFR T790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，總體人群的ORR達(dá)74.1%，中位PFS為9.6個(gè)月，且安全性良好。2019年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申請(qǐng)并納入了優(yōu)先審評(píng)。無(wú)EGFR T790M基因突變、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續(xù)EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對(duì)其他耐藥機(jī)制治療的研究正在進(jìn)行中。 5. ALK-TKIs ALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率約為5％。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率約為3％～11％。 （1）一線治療：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結(jié)果均顯示，克唑替尼對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2013年1月22日，CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結(jié)果顯示，第二代ALK-TKI阿來(lái)替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批準(zhǔn)阿來(lái)替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC。ALTA-1L研究顯示，與克唑替尼相比，布加替尼顯著提高ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的2年無(wú)進(jìn)展生存率，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)2年無(wú)進(jìn)展生存率也顯著提高。2020年5月22日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)布加替尼用于ALK融合基因陽(yáng)性患者的一線治療，但中國(guó)尚未上市。 （2）二線治療：ASCEND-2和ASCEND-5研究顯示，克唑替尼耐藥后，第二代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個(gè)月，ALUR、NP28673和NP28761研究結(jié)果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來(lái)替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個(gè)月。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分別批準(zhǔn)塞瑞替尼和阿來(lái)替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。對(duì)于一線接受阿來(lái)替尼治療失敗、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續(xù)阿來(lái)替尼聯(lián)合局部治療或更換為化療。布加替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT02094573）將克唑替尼耐藥后的患者分為A、B兩組，A組布加替尼90mg，1次/d；B組連續(xù)7 d布加替尼90mg后，增至180mg，1次/d；A組ORR達(dá)45%，B組達(dá)54%；A組中位PFS為9.2個(gè)月（95% CI為7.4～15.6），B組為15.6個(gè)月（95% CI為11.1～未達(dá)到）；基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶ORR為A組為42%，B組為67%。2017年4月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)布加替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的二線治療，但布加替尼在中國(guó)尚未上市。如果一線應(yīng)用阿來(lái)替尼治療后進(jìn)展，二線治療推薦應(yīng)用全身化療，同時(shí)應(yīng)盡可能再次取樣本進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)不同的耐藥突變制定治療策略。勞拉替尼的Ⅱ期臨床研究（NCT01970865）顯示，勞拉替尼作為一線治療的ORR為90%；作為克唑替尼耐藥后二線或克唑替尼及系統(tǒng)化療均耐藥后三線治療的ORR為69.5%；作為2～3種ALK-TKI及系統(tǒng)化療均耐藥患者后線治療的ORR依然為38.7%。2018年11月2日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了勞拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線治療或第一和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的后線治療。恩莎替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結(jié)果ORR為52%，顱內(nèi)病灶ORR為70%，中位PFS達(dá)9.6個(gè)月（95% CI為7.4～11.6）。2020年11月19日，NMPA批準(zhǔn)了恩莎替尼用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的，或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的上市申請(qǐng)。 6. 針對(duì)其他靶點(diǎn)的治療 大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺嶂委烺OS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的ORR約為70%，PFS為15.9～19.3個(gè)月。2017年9月23日，CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。恩曲替尼在ROS1融合基因陽(yáng)性患者的治療中取得了突破性進(jìn)展，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-23項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果顯示，在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，恩曲替尼治療后ORR為77.0％，中位PFS為19.0個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月，顱內(nèi)客觀反應(yīng)率為55.0％。2019年8月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療，但中國(guó)尚未上市。此外，針對(duì)NTRK融合基因、KRAS G12C突變、MET基因擴(kuò)增或14號(hào)外顯子跳躍性突變、RET融合基因、HER-2基因突變和BRAF V600E基因突變等靶點(diǎn)治療的多個(gè)靶向藥物研究正在進(jìn)行中。 7. 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了Ⅳ期NSCLC的治療格局，多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗等，PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗（Atezolizumab）和徳瓦魯單抗（Durvalumab）等。 （1）NSCLC的一線免疫單藥治療：KEYNOTE-024研究是第1個(gè)頭對(duì)頭比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療一線治療PD-L1≥50%且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療患者。2016年10月24日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score， TPS）≥50%、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042研究將入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步擴(kuò)大至PD-L1 TPS≥1%人群，研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案化療。2019年9月30日，NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1 TPS≥1%、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。 （2）NSCLC的一線免疫聯(lián)合治療：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示，無(wú)論是非鱗NSCLC還是鱗狀NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。2019年4月2日，NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療。2019年11月25日NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和卡鉑方案化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療?？ㄈ鹄閱慰埂⑻胬桌閱慰购托诺侠麊慰狗謩e與含鉑化療方案聯(lián)合一線用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC對(duì)比單純化療的Ⅲ期臨床研究均得到了陽(yáng)性結(jié)果。2020年6月19日，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，用于EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療。NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和鉑類，用于一線治療晚期鱗狀NSCLC的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)；在2020年6月19日正式受理了替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類，用于一線治療晚期非鱗NSCLC的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。NMPA于2020年4月24日正式受理了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于一線治療晚期非鱗NSCLC的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)，于2020年8月12日正式受理了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類，用于一線治療晚期鱗狀NSCLC的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)。 在晚期NSCLC一線免疫治療中，PD-L1抑制劑阿特珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日，美國(guó)FDA基于IMpowerl50研究結(jié)果，批準(zhǔn)阿特珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但該適應(yīng)證尚未獲得NMPA批準(zhǔn)。 （3）NSCLC的二線免疫治療：對(duì)于免疫檢査點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應(yīng)用，CheckMate017和CheckMate057研究結(jié)果顯示，無(wú)論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長(zhǎng)患者的OS。美國(guó)FDA于2015年3月4日批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的治療，于2015年10月9日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的治療。CheckMate078研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗二線治療中國(guó)晚期NSCLC患者的OS和ORR顯著提高。2018年6月15日，CFDA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。 KEYNOTE-001研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC具有良好的療效。2015年10月2日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進(jìn)展且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1 TPS≥1%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。OAK研究結(jié)果顯示，與多西他賽比較，阿特珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長(zhǎng)?；贠AK研究結(jié)果，2016年10月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線治療。但目前帕博利珠單抗和阿特珠單抗在中國(guó)尚無(wú)晚期NSCLC二線治療的適應(yīng)證。 另外，多項(xiàng)中國(guó)原研PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線和二線治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 （4）廣泛期SCLC的免疫治療：免疫治療在廣泛期SCLC一線治療中取得了突破性的進(jìn)展。IMpower133研究結(jié)果顯示，與卡鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC比較，聯(lián)合阿特珠單抗后，患者的中位PFS和OS顯著延長(zhǎng)。2019年3月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期 SCLC患者的一線治療。2020年2月13日，NMPA基于上述研究結(jié)果，批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于廣泛期SCLC患者的一線治療。CASPIAN研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療（依托泊苷+鉑類）一線治療SCLC相比，徳瓦魯單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)了中位OS?；诖隧?xiàng)研究，2020年3月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)徳瓦魯單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期SCLC的一線治療適應(yīng)證。徳瓦魯單抗已在中國(guó)上市，但尚無(wú)廣泛期SCLC治療的適應(yīng)證。 免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領(lǐng)域也進(jìn)行了一些探索?；贑heckMate032研究，2018年8月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類化療和至少一種其他療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC?；贙EYNOTE028/158研究匯總分析的結(jié)果，2019年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類化療和至少1種其他療法治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性SCLC。目前，納武利尤單抗和帕博利珠單抗在中國(guó)尚無(wú)SCLC后線治療的適應(yīng)證。 （5）免疫治療中應(yīng)注意的問(wèn)題：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為200mg固定劑量，靜脈輸注＞30min，每3周給藥1次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。 納武利尤單抗推薦給藥劑量為3mg/kg，靜脈注射，持續(xù)60min，每2周給藥1次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。 卡瑞利珠單抗推薦給藥劑量為200mg/次，靜脈注射，持續(xù)約30～60min，每2周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 阿特珠單抗推薦給藥劑量為1200mg/次，靜脈輸注＞30min，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 患者在接受免疫治療時(shí)可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度總體低于常規(guī)化療，但有時(shí)不良反應(yīng)比較危重，如免疫相關(guān)的肺毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。所以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑全程治療過(guò)程中都應(yīng)注意對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管控，具體可參照癌癥免疫治療學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)或美國(guó)臨床腫瘤學(xué)聯(lián)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的相關(guān)指南。 免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時(shí)也存在諸多挑戰(zhàn)，如療效標(biāo)志物的選擇、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時(shí)機(jī)和順序的安排、假性進(jìn)展和超進(jìn)展的判斷、不良反應(yīng)的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。 （三）外科治療 Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除。對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍?duì)性的治療措施。部分有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術(shù)治療。單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者可能會(huì)從手術(shù)治療中獲益，術(shù)后可以給予全腦放療（whole brain radiotherapy， WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）治療。對(duì)于有孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。 （四）放射治療 Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預(yù)防性放療和潛在根治性放療等。適應(yīng)證包括：化療后的局部放療（SCLC和NSCLC）；轉(zhuǎn)移病灶的局部姑息性放療［腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和（或）腎上腺轉(zhuǎn)移等］；化療、靶向治療或免疫治療后進(jìn)展的局部放療；特別是出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的患者，可以進(jìn)行原發(fā)病灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶根治性放療。姑息性放療適用于對(duì)Ⅳ期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。預(yù)防性放療適用于全身治療有效的SCLC患者的全腦放療，PCI可降低廣泛期SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者，當(dāng)患者全身治療獲益明顯時(shí)，可以考慮采用SRS治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶，爭(zhēng)取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長(zhǎng)患者生存期。 （五）支持和姑息治療 支持和姑息治療的目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的耐受性并延長(zhǎng)生存期。所有肺癌患者都應(yīng)全程接受姑息醫(yī)學(xué)的癥狀篩查、評(píng)估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見軀體癥狀，也應(yīng)包括睡眠障礙和焦慮抑郁等心理問(wèn)題。 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)納入肺癌患者的整體評(píng)價(jià)體系和姑息治療的療效評(píng)價(jià)中。推薦采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版進(jìn)行整體評(píng)估，還可采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTC QLQ-LC13篩查和評(píng)估肺癌患者的常見癥狀。 疼痛、呼吸困難和深靜脈血栓是影響Ⅳ期肺癌患者生活質(zhì)量的最常見原因。 1. 疼痛 （1）評(píng)估：患者的主訴是疼痛評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，鎮(zhèn)痛治療前必須評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度。首選數(shù)字疼痛分級(jí)法，有認(rèn)知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強(qiáng)度分為3度，即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評(píng)估的內(nèi)容還包括病因、性質(zhì)、特點(diǎn)以及加重和緩解因素等，簡(jiǎn)明疼痛量表用于評(píng)估疼痛對(duì)患者日常生活的影響。 鎮(zhèn)痛治療前還要明確有無(wú)腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見的腫瘤急癥包括病理性骨折或先兆骨折、腦實(shí)質(zhì)和硬腦膜或軟腦膜轉(zhuǎn)移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關(guān)疾病、內(nèi)臟梗阻或穿孔等。 （2）治療：疼痛治療的目標(biāo)是將疼痛強(qiáng)度降至輕度以下，甚至無(wú)痛，同時(shí)要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。 提倡多學(xué)科協(xié)作改進(jìn)難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術(shù)等局部治療的作用，避免忽視病因評(píng)估和對(duì)因治療、片面強(qiáng)調(diào)全身性鎮(zhèn)痛藥物治療的弊端。 （3）患者及其親屬的宣教：應(yīng)告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內(nèi)容，忍痛對(duì)患者百害無(wú)益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮。要在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調(diào)整治療方案和藥物劑量。要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通，定期復(fù)診。 2. 呼吸困難 Ⅳ期肺癌患者約70％伴有呼吸困難，死亡前呼吸困難的發(fā)生率高達(dá)90％。 呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。呼吸困難的臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴(yán)重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會(huì)加重呼吸困難。 應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的復(fù)雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍?duì)性地給予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、放療或置入支架等；胸腔積液時(shí)給予胸腔穿刺引流術(shù)等。 3. 深靜脈血栓 腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，發(fā)病率約為4%～20%。腫瘤患者的深靜脈血栓發(fā)生率較非腫瘤患者高4～7倍，深靜脈血栓是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。 深靜脈血栓可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個(gè)部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的患者應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達(dá)肝葵鈉和利伐沙班；對(duì)于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該啟動(dòng)溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導(dǎo)管或手術(shù)取栓術(shù)等治療方法。 深靜脈血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治療復(fù)雜程度增加，導(dǎo)致化療時(shí)間延誤，抗凝或溶栓治療等還會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)于符合治療條件的、可以走動(dòng)的高危肺癌患者進(jìn)行預(yù)防急性靜脈血栓栓塞治療，可以在一定程度上改善預(yù)后。 （六）主要特殊轉(zhuǎn)移部位的治療 1. 腦轉(zhuǎn)移的治療 肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，約20％～65％的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS、化療以及分子靶向治療等。 （1）手術(shù)治療：手術(shù)切除可解除腫瘤對(duì)腦組織的壓迫、降低顱內(nèi)壓，從而緩解患者癥狀，改善神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，以延長(zhǎng)患者生存期。尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)治療中獲益。手術(shù)治療適用于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。 （2）放射治療：WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)的單個(gè)病灶的放療以及多發(fā)病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的局部控制率，治療總有效率為60%～80%，但患者中位生存期僅為3～6個(gè)月。 SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸成為肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉(zhuǎn)移瘤直徑2018年05月13日3835
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