新型降脂藥阿利西尤單抗、依洛尤單抗的臨床應(yīng)用作者：GcplivePCSK9抑制劑是近年來研發(fā)的新型降脂藥物，可單獨或聯(lián)合他汀類藥物有效降低LDL-C水平。目前國內(nèi)已上市的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液。一、降脂作用機制1、LDL-C是如何被清除？高密度脂蛋白（HDL）將LDL-C從周圍組織（包括動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運到肝臟。LDL-C與肝細胞膜上的LDL受體（LDLR）結(jié)合后，被轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)，并在肝細胞內(nèi)LDL-C被降解，LDLR則重新返回到肝細胞表面。（圖1：LDL-C降解過程示意圖）2、PCSK9是什么？PCSK9的全稱是“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9”。PCSK9與肝細胞表面的LDL受體（LDLR）結(jié)合，可導(dǎo)致LDLR降解，減少肝細胞表面的LDLR數(shù)量，從而減少血液中LDL-C的清除。3、PCSK9抑制劑的降脂機制PCSK9抑制特異性地與PCSK9結(jié)合，從而阻止PCSK9與LDLR的結(jié)合，抑制PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，增加肝細胞表面LDLR的數(shù)量，降低LDL-C水平。二、降脂作用強度PCSK9抑制劑（依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液），具有強大的降膽固醇作用，可降低LDL-C約50%~70%。（圖2：降脂方案與降脂幅度比較）三、用法用量依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗注射液均需要皮下注射。依洛尤單抗每月2次，阿利西尤單抗每2周1次。（圖3：PCSK9制劑用法及劑量）四、不良反應(yīng)1、PCSK9抑制劑常見不良反應(yīng)鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位紅斑、疼痛和淤青等。2、PCSK9抑制劑特殊不良反應(yīng)與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，PCSK9存在免疫原性的可能。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖有少數(shù)患者體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體，但并不影響其長期降脂效果，只是增加了局部注射反應(yīng)發(fā)生率。3、與他汀類不良反應(yīng)的區(qū)別肌肉毒性：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑均未增加肌肉相關(guān)不良反應(yīng)，有望成為他汀類藥物肌肉相關(guān)不良事件人群降脂治療的新選擇。肝毒性：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑相對于安慰劑不會顯著增加肝功能損傷。輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。對血糖的影響：目前臨床研究顯示，PCSK9抑制劑未增加糖尿病前期向新發(fā)糖尿病轉(zhuǎn)化，亦不影響非糖尿病患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，而且并未增加血糖異常事件的發(fā)生率。五、臨床應(yīng)用1、在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，可單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。2、與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，可進一步降低ASCVD患者心血管事件風(fēng)險。3、對于超高危ASCVD患者，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4~6周LDL-C不達標(biāo)（LDL-C＜1.4mmol/L），建議聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。（圖4：ACSVD的LDL-C目標(biāo)值）ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。喊ǚ€(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍血管病變等。超高危ACSVD患者的定義：過≥2次嚴(yán)重的ASCVD事件的患者；或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并≥2個高風(fēng)險因素的患者。（圖5：嚴(yán)重ACSVD定義）

所謂的血脂四項，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。血脂檢查的目的是可以判斷機體是否存在低密度脂蛋白增高血癥、高甘油三酯血癥，并且對冠心病、糖尿病、肥胖癥、動脈硬化、高血脂、腎病綜合征、肝膽疾病等對疾病治療與預(yù)防有著重要意義。血脂檢查前患者需要做哪些準(zhǔn)備，才會化驗的更為準(zhǔn)確呢？1.首先一定要注意，早上空腹來抽血。抽血前12小時內(nèi)不能進食，8小時內(nèi)不能飲水。近3天內(nèi)不要飲酒和咖啡，不要吃動物的內(nèi)臟、骨髓、脂肪等膽固醇含量高的食物，因為這些食物中的脂肪以及酒精等會對血脂有暫時性升高的影響。2.檢查前1天充分休息，不要熬夜，同時避免劇烈運動。3.如果正在應(yīng)用避孕藥、β受體阻滯劑、激素類等藥物，可能影響血脂水平；檢查前，需要咨詢醫(yī)生，遵醫(yī)囑1周內(nèi)停用。4.采血前盡量穿著袖口寬松的上衣，方便采血。

在門診經(jīng)常有患者問我，血脂檢查有必要做嗎？那么什么樣的人需要定期做血脂檢查呢？給大家總結(jié)了幾種常見的情況：1.服用降脂類藥物，需要觀察治療效果的患者。2.有冠心病或動脈粥樣硬化、高膽固醇、高甘油三酯家族史者。3.高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、糖尿病患者。4.健康人群的常規(guī)體檢。

1、風(fēng)險：從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，氯氮平和奧氮平似乎有最大的增加脂質(zhì)的傾向，而喹硫平和利培酮有中度的傾向。阿立哌唑、魯拉西酮和齊拉西酮似乎對血脂的不良影響最小，甚至可能輕微逆轉(zhuǎn)與以前的抗精神病藥物相關(guān)的血脂異常。奧氮平已被證明在短期(12周)和中期(16個月)可使甘油三酯水平增加40%。這一水平可能會持續(xù)上升長達1年。高達2/3接受奧氮平治療的患者甘油三酯升高，略低于10%的患者可能發(fā)展為嚴(yán)重的高甘油三酯血癥。經(jīng)5年氯氮平治療后，甘油三酯的平均水平翻了一番，膽固醇水平增加了至少10%。2、臨床表現(xiàn)：注意，抗精神病藥引起的血脂異?？瑟毩⒂隗w重增加發(fā)生。膽固醇在臨床上不可能在短期內(nèi)發(fā)生顯著的變化，但甘油三酯可能會急劇增加。3、處理：對于肥胖、糖尿病或已知有高脂血癥的患者，在開氯氮平或奧氮平處方前應(yīng)特別注意。膽固醇升高的患者可以從飲食建議、生活方式的改變和/或他汀類藥物治療中受益。他汀類藥物在這組患者中似乎是有效的，需要考慮到和其他藥物的相互作用。當(dāng)只有甘油三酯升高時，低飽和脂肪酸飲食、食用魚油和纖維酸鹽是有效的治療方法。同時，這類患者應(yīng)該進行糖耐量和糖尿病的篩查。如果在抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)中度至重度高脂血癥，應(yīng)首先考慮換用另一種不太可能引起這一問題的抗精神病藥物。雖然不推薦作為治療難治性疾病患者的一種策略，但氯氮平誘導(dǎo)的高甘油三酯血癥已被證明在改用利培酮后可以逆轉(zhuǎn)。阿立哌唑和其他D2部分激動劑似乎是抗精神病藥引起的血脂異常的治療選擇。輔用阿立哌唑與氯氮平或奧氮平聯(lián)合時可能對血漿膽固醇和甘油三酯的測量有有益的影響，而在抗精神病藥物中加入二甲雙胍可能改善總膽固醇和甘油三酯水平?！蹲叱鼋^望：心理醫(yī)生教你擺脫抑郁的折磨》

如果查血脂全套的話，血脂化驗單上除了總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇這4項基本項目（血脂4項）外，還會有其他項目，其中就包括脂蛋白(a)[Lp(a)]。檢測脂蛋白（a）可以輔助判斷發(fā)生冠心病的概率，評判高血壓、冠心病等心腦血管疾病患者后續(xù)出現(xiàn)心肌梗塞或中風(fēng)的危險程度。脂蛋白（a）水平越高，發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險越高，特別是在低密度脂蛋白膽固醇升高的情況下，具有重要的檢測價值。雖然脂蛋白（a）與低密度脂蛋白膽固醇一樣，屬于人體健康中的“壞分子”，在心腦血管疾病中起著推波助瀾的作用。但很遺憾，目前沒有單純降低脂蛋白（a）的藥物。脂蛋白(a)的高低主要由遺傳基因決定，在一生中保持相對穩(wěn)定。飲食、運動不會降低它，降低膽固醇的他汀類藥物亦不能降低它。對脂蛋白(a)升高的人，治療的核心原則是降低總體動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險，就是更加嚴(yán)格的控制心血管病危險因素，包括嚴(yán)格控制飲食、增加運動、減輕體重、戒煙限酒，更應(yīng)該嚴(yán)格控制低密度脂蛋白膽固醇，這樣才能彌補脂蛋白(a)升高所帶來的先天不足，最大程度降低心腦血管疾病的風(fēng)險。如果覺得本文對您有所幫助或啟發(fā)，請點贊??或轉(zhuǎn)發(fā)到親朋好友群里吧！

經(jīng)常有患者或朋友問我，最近化驗血了，發(fā)現(xiàn)血脂增高了，很是擔(dān)心，問要不要吃藥？這個問題需要看個人的具體情況，比如血脂四項是哪項高？具體高到什么程度？還有就是有無心腦血管疾??？首先，血脂四項里低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對心血管系統(tǒng)的影響最大的“壞膽固醇”，是動脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)?，也是?dǎo)致腦卒中，冠心病的重要誘因。血脂化驗單上的參考值，低密度脂蛋白膽固醇，一般是要求低于3.4毫摩爾每升。對大部分正常人來說，只要在3.4毫摩爾每升以下就可以了；但對于那些已經(jīng)有冠心病、做過支架、腦梗死或者有高血壓、糖尿病、吸煙等危險因素的人來說，還要控制更低一些，比如低于2.6毫摩爾每升甚至低于1.8毫摩爾每升才算是達標(biāo)。飲食控制固然重要，比如說少吃高膽固醇的食物，像動物內(nèi)臟、蟹黃、蛋黃等，但這只是治療的其中一部分。我們?nèi)梭w的膽固醇70~80%是由自身合成的，只有20~30%是由食物攝入的，即使食物的那30%我們通過飲食給控制了，那還有70%還是要依靠藥物來控制。因此，低密度脂蛋白膽固醇只是輕微的升高，那通過飲食、運動，可能恢復(fù)正常；如果升高得很明顯，那大多數(shù)人還是需要通過藥物來輔助控制，而且需要長期吃藥，從而獲得遠期受益。其次，我們來看一下甘油三酯（TG）這個指標(biāo)，測量血脂一般是要在空腹12小時之后再測量，尤其是甘油三酯，因為飲食對這個指標(biāo)的測量影響很大。正常人是在0.56~1.7毫摩爾每升之間。如果測量的數(shù)值高于1.7毫摩爾每升，并不能直接診斷高甘油三酯血癥。如果甘油三酯在1.7~2.3毫摩爾每升之間，我們一般把它叫做邊緣升高，而診斷高甘油三酯血癥的標(biāo)準(zhǔn)是甘油三酯高于2.3毫摩爾每升。那么TG高危害大么？甘油三酯它并不會直接引起動脈粥樣硬化，但并不是說明甘油三酯沒有危害。甘油三酯的分解產(chǎn)物之一是極低密度脂蛋白，它是會引起動脈硬化的；另外如果甘油三酯明顯升高，比如說大于5.6毫摩爾每升，它就有可能誘發(fā)急性胰腺炎，這是一種臨床危重急癥。對于大多數(shù)人來說，降低甘油三酯相對比較簡單的，只要通過飲食控制和適當(dāng)?shù)倪\動，大多數(shù)人都能夠把它降下來。但如果是甘油三酯特別高的情況，比如說大于5.6毫摩爾每升，在改善生活方式的同時，一般要通過口服藥物把甘油三酯降下來，從而去除誘發(fā)胰腺炎的風(fēng)險。然后，我們再看一下血脂里面的高密度脂蛋白膽固醇，它是一個“好膽固醇”，它的升高對身體是有好處的，能夠延緩、減輕動脈粥樣硬化，如果它降低了，那對血管的保護作用就減弱了。高密度脂蛋白膽固醇是好膽固醇，我們希望它高一點，但是有些人確實是比較低，那怎么辦呢？我們能做的就是改善生活方式，戒煙限酒、不熬夜、規(guī)律作息、多運動等，并沒有專門的藥物可以提高它。最后是總膽固醇，血液中各種膽固醇的總和就是總膽固醇，代表血脂的一個整體情況，而血清總膽固醇的增高同樣是動脈粥樣硬化，腦卒中和冠心病的重要誘因，但危險性較低密度脂蛋白低，并且通常不會單獨出現(xiàn)，通常伴隨LDL-C或TG增高。其干預(yù)方法可參考以上指標(biāo)增高的干預(yù)方法。

隨著大眾生活水平的提高，高脂血癥患者越來越多，也越來越年輕。胡醫(yī)生在《沒有“小箭頭”，血脂就正常嗎？》一文中談到了哪怕血脂指標(biāo)在“正常范圍”也并不意味著血脂達標(biāo)，而是應(yīng)該根據(jù)患者基本情況的不同明確患者血脂的控制指標(biāo)。血脂升高的患友千千萬，治療的方式卻只有改善生活方式和應(yīng)用藥物治療兩種。對于絕大部分朋友來說，管住嘴邁開腿的健康的生活方式知易行難，最終控制血脂還是需要藥物治療。事實上來說，除非是極少數(shù)基因異常引起的家族性高膽固醇血癥，絕大部分患者通過口服降脂藥（他汀）均可將血脂控制在理想范圍。而對于哪怕既往血脂控制十分困難的家族性高膽固醇血癥，目前也有特效的降脂針來對癥治療，并且療效頗佳。然而，就像開始一場戰(zhàn)爭很簡單，?難的是結(jié)束一場戰(zhàn)爭一樣，如何監(jiān)測療效，何時能夠停藥也是患友十分關(guān)心的問題。理想的血脂目標(biāo)是什么？通常，血脂報告結(jié)果由甘油三酯、總膽固醇，低密度膽固醇和高密度膽固醇四部分組成。甘油三酯的主要危害為胰腺炎而非心血管病。高密度脂蛋白膽固醇將血管壁上的膽固醇轉(zhuǎn)運為肝臟，具有清理血管的作用，被親切的稱作“好膽固醇”。低密度膽脂蛋白膽固醇將膽固醇從肝臟轉(zhuǎn)運到血管壁，是直接導(dǎo)致血管堵塞的因素，被形象的叫做“壞膽固醇”。總膽固醇包括了低密度膽脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇，是個眉毛胡子一把抓的指標(biāo)，指導(dǎo)性不強。對于心腦血管疾病而言，最為重要的影響因素還是低密度脂蛋白膽固醇。總的來說，就是疾病越多對于血脂的要求越嚴(yán)格，具體的目標(biāo)值詳見下表。開始降脂治療后何時需要復(fù)查？為了解降脂效果以及監(jiān)測可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，他汀藥物降脂治療開始后4-8周建議復(fù)查血脂、肝功能、肌酸激酶，如血脂未達標(biāo)則需調(diào)整降脂藥劑量或種類，或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的降脂藥進行治療。每當(dāng)調(diào)整降脂藥種類或劑量時，都應(yīng)在治療6周內(nèi)復(fù)查。如無特殊情況且血脂達標(biāo)可改為每6-12個月復(fù)查1次；長期達標(biāo)者可每年復(fù)查1次。達標(biāo)了以后能不能停藥？雖然我們一再強調(diào)健康生活方式對于血脂控制的重要性，但是遺憾的告訴大家決定人體膽固醇水平的主要因素其實是基因。人體攝入的膽固醇只占總量的20%，絕大部分膽固醇其實都是肝臟自身合成的。因此規(guī)律鍛煉和清淡飲食對于降脂效果有限，再加上絕大部分人其實并不能持之以恒的規(guī)律鍛煉和清淡飲食，最終絕大多數(shù)患者朋友停藥后膽固醇都會重新升高，繼續(xù)危害心血管系統(tǒng)。因此，如果只是膽固醇輕度升高，清淡飲食和規(guī)律鍛煉是有可能讓膽固醇下降到理想范圍的。但是對于明顯升高的低密度脂蛋白膽固醇患者，在通過藥物治療指標(biāo)得到滿意控制后，應(yīng)該繼續(xù)服藥，這樣才能使膽固醇長期控制在理想水平，減少遠期心血管疾病風(fēng)險。除非血脂過低，否則不可自行停藥。血脂異常是心血管疾病發(fā)生發(fā)展最為重要的致病性危險因素。美國通過長年的健康教育以及以他汀為代表的降脂藥物的廣泛使用，成功的降低了該國國民的膽固醇水平，進而降低以冠心病為代表的心腦血管疾病死亡率。近年來，中國冠心病死亡率不斷增加，主要原因還是膽固醇水平未得到有效控制。因此，維持血脂在正常水平，對個人而言可以預(yù)防心梗腦中風(fēng)等多種疾病，對國家而言可以有效的提升心血管防控水平，有著重要的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)意義。鑒于此，胡醫(yī)生溫馨提示：越是冠心病、高血壓、高血糖就越要積極嚴(yán)格控制血脂；應(yīng)用降脂治療后需要按要求規(guī)律復(fù)查；哪怕血脂達標(biāo)也不能貿(mào)然停用降脂藥，以免反彈。參考文獻：[1]中華醫(yī)學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會雜志社,中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會,等.血脂異常基層診療指南(2019年)[J].中華全科醫(yī)師雜志,2019,18(5):406-416.[2]CritchleyJ,etal.ExplainingtheincreaseincoronaryheartdiseasemortalityinBeijingbetween1984and1999.Circulation.2004Sep7;110(10):1236-44.