脂蛋白a——LP(a)是動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄等心血管疾病獨(dú)立危險因素，目前臨床上還沒有降低LP(a)水平的特效藥。大型跨國藥企積極布局降低LP(a)水平的新藥。目前，全球已有多款降LP(a)新藥進(jìn)入臨床試驗階段，且這些藥物被證實(shí)可顯著降低LP(a)水平。期待降LP(a)新藥早日造福廣大患者。Lp(a)全球截點(diǎn)值為50mg/dL，據(jù)估算全球約14億人的Lp(a)水平超過50mg/dL。然而，運(yùn)動和飲食等生活方式干預(yù)措施對Lp(a)影響較小，他汀等降低脂藥物對Lp(a)水平的降低幾乎不起作用，目前臨床上亟需降低Lp(a)的藥物。?Pelacarsen具體來說，Pelacarsen是一種ASO療法，通過降解編碼Lp(a)的mRNA以降低肝臟中Lp(a)的表達(dá)水平。該藥由Ionis發(fā)現(xiàn)，2019年諾華獲得其全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。已公布的2b期臨床試驗結(jié)果顯示：Pelacarsen可使Lp(a)降低80%，其中80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp(a)水平降至50mg/dL以下。?2023年8月，諾華與Ionis在2019年的合作基礎(chǔ)之上，再次達(dá)成合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)Pelacarsen之后的下一代Lp(a)驅(qū)動心血管疾病療法。?OlpasiranOlpasiran是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA分子，通過降解編碼apo(a)的mRNA來阻斷LPA基因的表達(dá)，從而阻止在肝細(xì)胞中Lp(a)顆粒的組裝。2016年9月，安進(jìn)從Arrowhead引進(jìn)該項目。已公布的2期臨床研究OCEAN(a)-DOSE結(jié)果顯示:36周時，Olpasiran治療患者的Lp(a)水平顯著降低。其中Olpasiran10mg/12周、75mg/12周和225/12周組患者的Lp(a)水平分別降低70.5%、97.4%和101.1%（安慰劑調(diào)整后），225mg/24周組患者的Lp(a)水平降低100.5%（安慰劑調(diào)整后）。而且，Olpasiran各劑量組患者的LDL-C和載脂蛋白B（apoB）水平也顯著降低。安全性方面，Olpasiran耐受性聯(lián)合，各劑量組和安慰劑組中導(dǎo)致停藥的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。JACC上發(fā)表的評估停用Olpasiran后Lp(a)水平恢復(fù)至基線的時間點(diǎn)以及長期安全性的研究結(jié)果顯示：Olpasiran可持久降低患者的Lp(a)水平。其中接受每12周一次≥75mg劑量的參與者在末次給藥后近一年內(nèi)，Lp(a)水平仍顯著降低約40%-50%。2023年6月，Olpasiran在國內(nèi)被CDE納入突破性治療品種，用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠狀動脈心臟病死亡、心肌梗死和緊急冠狀動脈血運(yùn)重建的風(fēng)險。?LepodisiranLepodisiran是一種長效siRNA藥物，通過GalNAc（N-乙?；陌肴樘前罚┌邢蚋渭?xì)胞，在進(jìn)入肝細(xì)胞細(xì)胞核后，通過RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）作用，特異性降解apo(a)的mRNA，抑制apo(a)蛋白的表達(dá)，從而降低Lp(a)的合成。2018年，禮來與Dicerna達(dá)成一項全球許可和研發(fā)合作，利用后者專有的GalXCRNAi平臺開發(fā)下一代RNAi療法，重點(diǎn)關(guān)注心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病、疼痛領(lǐng)域潛在新療法，計劃合作目標(biāo)超過10個靶標(biāo)。Lepodisiran是雙方合作開發(fā)的第2款RNAi療法，已公布的首個人體研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，lepodisiran單次給藥可安全、強(qiáng)效、持久地（長達(dá)337天）降低受試者的血清Lp(a)水平，其中608mg劑量組受試者的Lp(a)水平在第48周時最大中位降幅達(dá)97%。2024年7月，Lepodisiran在國內(nèi)啟動3期臨床試驗，適應(yīng)癥為：在伴脂蛋白(a)水平升高的已診斷動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或發(fā)生首次心血管事件風(fēng)險升高的成年患者中評估Lepodisiran降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險。?MuvalaplinMuvalaplin是一種口服給藥小分子，通過阻斷apo(a)-apoB100相互作用，同時避免與同源蛋白纖溶酶原的相互作用，抑制Lp(a)形成。2024年11月，禮來宣布Muvalaplin的2期臨床試驗取得積極結(jié)果：在第12周的主要終點(diǎn)中，與安慰劑組相比，Muvalaplin（10mg、60mg和240mg）可顯著降低患者的Lp(a)水平。其中通過完整Lp(a)檢測法評估，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的Lp(a)降低幅度最高可達(dá)85.8%，通過apo(a)檢測法評估最高達(dá)到70.0%。而且，Muvalaplin還達(dá)到了所有次要終點(diǎn)。Muvalaplin60mg和240mg組超95%受試者的Lp(a)水平降至125納米摩爾/升以下，而安慰劑組只有6%。此外，Muvalaplin所有劑量組患者的apoB水平也有所降低。安全性方面，Muvalaplin在研究中表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，大部分為輕微事件。?ZerlasiranZerlasiran是SilenceTherapeutics開發(fā)的一種siRNA藥物，通過與LPA基因結(jié)合并暫時阻斷其作用，從而達(dá)到降低Lp(a)的目的。已公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示：在45-60天時，單次皮下給予30-600mg的Zerlasiran，可使血漿Lp(a)水平呈劑量依賴性降低且耐受性良好。在Zerlasiran皮下給藥兩次后的90天內(nèi)，患者的Lp(a)水平較基線相顯著降低99%；在201天（治療期結(jié)束）時，患者的Lp(a)水平仍較基線降低約90%。在Lp(a)水平在125nmol/L以上，且有高風(fēng)險發(fā)生ASCVD事件受試中開展的2期臨床試驗ALPACAR-360結(jié)果顯示：36周時，與安慰劑組相比，Zerlasiran各劑量組的Lp(a)水平顯著降低。48周時，Zerlasiran仍可顯著降低受試者的Lp(a)水平，其中接受兩種劑量Zerlasiran患者的中位Lp(a)水平最大降幅皆約為90%或更高。安全性方面，Zerlasiran耐受性良好，各劑量組均未報告顯著安全性問題。?YS2302018YS2302018是由石藥集團(tuán)AI驅(qū)動的小分子設(shè)計平臺發(fā)現(xiàn)，是一種靶向（Lp(a)的新型小分子降脂藥，數(shù)據(jù)證實(shí)其能有效阻止Lp(a)的形成。臨床前數(shù)據(jù)顯示：YS2302018在體外及動物模型中均具有優(yōu)異的藥物代謝動力學(xué)特征及更佳療效，且無嚴(yán)重的安全風(fēng)險。2024年10月，阿斯利康與石藥集團(tuán)達(dá)成協(xié)議，獲得YS2302018在全球的開發(fā)、制造及商業(yè)化授權(quán)。阿斯利康表示將積極開發(fā)YS2302018，除了單獨(dú)用藥，還將與口服小分子PCSK9抑制劑AZD0780聯(lián)用。

低密度脂蛋白（LDL）是一種在血液中攜帶膽固醇的脂蛋白，當(dāng)其在血液中的濃度過高時，容易在血管壁上沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊，進(jìn)而增加心腦血管疾病的風(fēng)險。因此，控制低密度脂蛋白的水平對于預(yù)防和治療心腦血管疾病具有重要意義。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能穩(wěn)定斑塊呢？根據(jù)2023年《中國血脂管理指南》，低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效減少血管斑塊的形成。不過穩(wěn)定斑塊是需要時間的，通常服用降脂藥物3～6月后，軟斑會逐漸轉(zhuǎn)變成硬斑，在這個過程中還需不斷糾正治療方案。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會（AACE）發(fā)布了《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實(shí)踐指南》，對于有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或ASCVD風(fēng)險增加的血脂異常成年人，建議將LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作為治療目標(biāo)。建議將高危個體的LDL-C治療目標(biāo)設(shè)定為＜55mg/dl（1.4mmol/L），但隨后的多項試驗和多種類型藥物的薈萃分析顯示＜55mg/dl的治療目標(biāo)并未帶來明顯的額外臨床獲益。用“他汀”藥降膽固醇的研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇的降低和心血管風(fēng)險的降低是一致的?！暗兔芏取泵拷档?mmo1/L，主要心血管事件的相對風(fēng)險就會減少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白膽固醇，就成為降血脂、預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管病的首要靶點(diǎn)。那要降到多少，就得根據(jù)個人得心血管病、可能發(fā)生心梗腦梗、甚至心血管死亡的風(fēng)險大小、危險程度來確定。風(fēng)險不一樣，目標(biāo)值就不一樣?？偨Y(jié)一下，記住這5個數(shù)：⑴第1個數(shù)，3.4：低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L以下。這是我們一般人，身體健康，沒有慢性病，也年輕，不吸煙，家人也沒有早發(fā)心血管病家族史等危險因素的人的標(biāo)準(zhǔn)了。這也是血脂化驗單上正常值的上限標(biāo)準(zhǔn)。雖說低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L也不是理想水平，屬于邊緣升高了，可對于我們健康人、沒有高血壓、糖尿病這些慢性病的人來說，心血管病風(fēng)險還不算大，所以，控制在這個水平里就算達(dá)標(biāo)了。當(dāng)然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2個數(shù)，2.6：低密度脂蛋白膽固醇2.6mmol/L以下。這個2.6mmol/L以下，對我們健康人來說，是理想水平。對于有高血壓、糖尿病、慢性腎臟病或者有吸煙、年紀(jì)大以及其他七七八八危險因素，屬于心血管病中高危的人來說，就是要求達(dá)到的目標(biāo)值。這一類人，就不是化驗單上正常就行了，而是要降到目標(biāo)值才行。⑶第3個數(shù)，1.8：低密度脂蛋白膽固醇1.8mmol/L以下。要是已經(jīng)得了冠心病、缺血性腦血管病，或者下肢動脈、頸動脈已經(jīng)有了明顯的粥樣硬化狹窄，就屬于“極高?！绷?。低密度脂蛋白膽固醇就要降得更低才好。。為什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多臨床研究都證實(shí)，低密度的膽固醇降到這樣的水平，發(fā)生心梗腦梗這些心血管事件的風(fēng)險、死亡的風(fēng)險就會明顯降低。二是研究動脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇降到2.0mmol/L以下，斑塊才會停止增長；降到1.8mmol/L以下，斑塊才可能逆轉(zhuǎn)。⑷第4個數(shù)，1.4：低密度脂蛋白膽固醇1.4mmol/L以下。這是對那些近期、1年之內(nèi)發(fā)生了急性冠脈綜合征、心肌梗死，缺血性腦卒中或者外周動脈阻塞甚至做過手術(shù)的人，這些人還有冠脈放過支架、搭過橋，或者有高血壓、糖尿病、或者吸煙、早發(fā)家族史、腎功能不好、或者是低密度脂蛋白膽固醇已經(jīng)降到1.8mmol/L以下還發(fā)病等危險因素，這樣的患者屬于“超高危”，低密度的“膽固醇”就要降得更低。研究證實(shí)，這樣的患者，低密度脂蛋白膽固醇降到1.4mmol/L以下，能夠顯著減少心血管事件、減少心血管死亡的。需要強(qiáng)調(diào)的是，低密度脂蛋白膽固醇并不是越低越好，臨床建議盡量不要低于0.7mmol/L。這前4個數(shù)，就是我們降膽固醇要達(dá)到的最主要的標(biāo)準(zhǔn)。⑸第5個數(shù)，50%：低密度脂蛋白膽固醇的降幅50%以上，強(qiáng)化降脂的目標(biāo)。這是對第3、4個數(shù)的附加目標(biāo)。就是對于心血管病的極高危、超高?；颊?，低密度脂蛋白膽固醇不僅要降到具體的數(shù)值1.8、1.4mmol/L以下，還要比治療之前降低50%以上，就是降幅＞50%。這也是研究結(jié)果，低密度脂蛋白膽固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，還可以進(jìn)一步降低心血管病風(fēng)險。降脂藥物首選他汀類藥物，也可以采取小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（膽固醇吸收抑制劑），難治性高脂血癥患者可以注射PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑（如：依洛尤單抗）。目前，抑制PCSK9活性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗等；抑制PCSK9合成的藥物有英克司蘭，它們都能顯著降低LDL水平。想要斑塊長期穩(wěn)定，還需做好以下幾件事。如果說服用降脂藥物是治標(biāo)，那么做好以下幾件事情便是治本，具體如何做呢？⑴堅持體育鍛煉建議患者每周進(jìn)行5次以上、中等強(qiáng)度、時間超過30分鐘的有氧運(yùn)動，心率保持在（220-年齡）乘以60%~80%之間。青壯年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧體操，中老年人可采取快走、散步、打太極拳等運(yùn)動類型。臨床發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉，可有效提升高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而穩(wěn)定斑塊。⑵健康飲食俗話說“病從口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有關(guān)，高血脂也不例外。建議患者減少攝入富含飽和脂肪酸、反式脂肪酸、簡單碳水化合物的食物，也就是要少吃白米飯、豬羊肉、動物內(nèi)臟、奶茶等。日常飲食適當(dāng)增加富含膳食纖維、維生素、植物甾醇類的食物，比如燕麥片、堅果、蔬菜、水果等。⑶減肥控重研究證實(shí)，體型肥胖的人群，低密度脂蛋白膽固醇水平更高?？芍^是一胖毀所有。尤其腹型肥胖患者，無論是高血壓、糖尿病，還是腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病，患病幾率都要比普通人高出好幾倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要減掉小肚腩控制體重。只需減重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，減少斑塊的形成。⑷管控高危因素臨床上將肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等一系列病癥統(tǒng)稱為代謝綜合征，這些疾病會相互影響如血壓升高也會導(dǎo)致血脂異常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒煙戒酒，避免熬夜等，也可有效促進(jìn)斑塊變得穩(wěn)定?！靖健浚撼Ｓ玫慕抵幬锛奥?lián)用方案：?1、常用的降脂藥物⑴他汀類代表藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇。a阿托伐他汀80mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹(jǐn)慎使用作用機(jī)制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀還可降低血清極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反應(yīng)：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。⑵貝特類代表藥物：非諾貝特、苯扎貝特作用機(jī)制：主要降低TG水平。通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）來降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。⑶膽固醇吸收抑制劑代表藥物：依折麥布、海博麥布作用機(jī)制：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。不良反應(yīng)：多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化劑代表藥物：普羅布考作用機(jī)制：通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；嚴(yán)重不良反應(yīng)QT間期延長極為少。⑸膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺、考來替泊等作用機(jī)制：主要用于治療高膽固醇血癥。在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，并促進(jìn)膽固醇降解。不良反應(yīng)：常見有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑代表藥物：阿利西尤單抗、依洛尤單抗作用機(jī)制：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL的清除；通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進(jìn)LDL的清除。不良反應(yīng)：PCSK9抑制劑的安全性和耐受性較好，目前的研究顯示不會引起肌肉毒性和肝酶升高。常見注射部位不良反應(yīng)，還有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺煙酸及其衍生物類代表藥物：阿昔莫司、煙酸肌醇酯，煙酸等作用機(jī)制：通過減少肝合成和分泌極低密度脂蛋白，從而使血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平降低，還可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝膽固醇合成，抑制脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分解。不良反應(yīng)：常見皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風(fēng)。⑻ω-3脂肪酸代表藥物：魚油（屬于膳食補(bǔ)充劑）、ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用機(jī)制：ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻入VLDL、和增強(qiáng)TG從VLDL顆粒中清除來降低血清TG濃度。不良反應(yīng)：具有良好的耐受性和安全性，暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、惡心或嘔吐。ω-3脂肪酸可能與心房顫動風(fēng)險增加有關(guān)。⑼小干擾RNA（SiRNA）藥物代表藥物：英克司蘭鈉作用機(jī)制：英克司蘭鈉是一種雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），可引起肝臟中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻斷PCSK9蛋白的合成。這增加了LDL-C受體的再循環(huán)和在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，增加了肝臟對LDL-C的攝取，降低了循環(huán)中的LDL-C。本品作用機(jī)制還包括其從血漿中清除后可在肝細(xì)胞中長期存在，使本品降低LDL-C的效應(yīng)持續(xù)時間較長。不良反應(yīng)：基于臨床試驗數(shù)據(jù)，少數(shù)人群可能會出現(xiàn)注射部位不適、疼痛、紅斑及注射部位皮疹。這些藥物不良反應(yīng)多為輕度或中度，呈一過性，可消退，無后遺癥狀。?2、聯(lián)用方案⑴他汀+膽固醇吸收抑制劑適用情況：對于單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，可以選擇依折麥布和中低劑量他汀的聯(lián)合治療。降脂強(qiáng)度LDL-C50%~60%。依折麥布通常只作為他汀類藥物的搭檔，一般不單獨(dú)用藥。二者在降膽固醇機(jī)制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強(qiáng)降膽固醇作用，并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當(dāng)。⑵他汀+PCSK9抑制劑、他汀類藥物+PCSK9單抗+膽固醇吸收抑制劑適用情況：①雙聯(lián)方案用于單藥LDL-C不達(dá)標(biāo)。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可用于治療嚴(yán)重血脂異常，可更大程度降低LDL-C水平，提高達(dá)標(biāo)率,降脂強(qiáng)度LDL-C≈75%。②三聯(lián)方案適用于雙聯(lián)藥物治療LDL-C不達(dá)標(biāo)。三聯(lián)方案降脂強(qiáng)度LDL-C≈85%。PCSK9抑制劑通過減少LDLR（LDL受體）降解、增加LDLR數(shù)量而增加血漿LDL清除，在降脂機(jī)制上與他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑互補(bǔ)協(xié)同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果顯示，在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)55%，均可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）相對風(fēng)險15%。該聯(lián)合策略可實(shí)現(xiàn)LDL-C快速達(dá)標(biāo)、總體安全及耐受性良好，且心血管獲益證據(jù)充分。⑶他汀+貝特適用情況：LDL-C達(dá)標(biāo)、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀類藥物可有效降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，對于混合型高脂血癥，聯(lián)用降脂效果比較好。需要注意的是他汀和貝特均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。目前，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分，多和他汀類藥物聯(lián)用。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。⑷他汀類+ω-3脂肪酸（高純度IPE）適用情況：對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的患者。EDUCE-IT研究結(jié)果顯示，對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE4g/d可進(jìn)一步顯著降低MACE相對風(fēng)險達(dá)25%因此，該聯(lián)合可用于他汀類藥物治療后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG輕中度升高的患者以進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險，其方案總體上不增加各自的不良反應(yīng)。然而，目前，他汀類藥物高純度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管獲益存在爭議。選擇該方案時應(yīng)予以個體化權(quán)衡考慮。⑸貝特類+ω-3脂肪酸、貝特類+煙酸類、ω-3脂肪酸+煙酸類適用情況：嚴(yán)重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。TG嚴(yán)重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制TG水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進(jìn)一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風(fēng)險，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、出血、房顫（與ω-3脂肪酸應(yīng)用劑量正相關(guān)）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關(guān)）等。⑹貝特+依折麥布迄今尚無關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物與膽固醇吸收抑制劑的隨機(jī)化臨床終點(diǎn)研究。在《中國血脂管理指南（2023年）》未推薦該方案?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識（2015）》推薦：對于不能耐受他汀治療的患者，或以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊撸梢钥紤]聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特與依折麥布治療。表：表總結(jié)降脂藥的聯(lián)用方案注：a聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強(qiáng)度他汀類藥物，ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4g/d。PCSK9為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，IPE為二十碳五烯酸乙酯，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，MACE為主要不良心血管事件?【往期鏈接】：1、脂蛋白（a）升高怎么辦？可使用藥物治療嗎？2、阿托伐他汀+依折麥布，重復(fù)用藥還是合理聯(lián)用？3、為什么醫(yī)生建議把“阿托伐他汀”換成“瑞舒伐他汀”？

科學(xué)規(guī)范控制合理血脂、防心腦血管病，抗衰老最新認(rèn)識?降脂目標(biāo)：LDL-C是降脂治療的首要靶點(diǎn)。LDL-C達(dá)標(biāo)后，非HDL-C為次要干預(yù)靶點(diǎn)。LDL-C和非HDL-C達(dá)標(biāo)后TG仍高（≥2.3mmol/L）的ASCVD高危及以上患者，可同時采用二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）治療以進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險。?LDL-C控制水平應(yīng)參照ASCVD總體風(fēng)險。LDL-C的目標(biāo)值見表2。LDL-C降幅越大，持續(xù)時間越長，ASCVD風(fēng)險下降越多。非HDL-C目標(biāo)值=LDL-C目標(biāo)值+0.8mmol/L。?4.降脂治療的策略：降脂治療包括生活方式干預(yù)和藥物治療。首先推薦健康生活方式，包括合理膳食、適度增加身體活動、控制體重、戒煙和限制飲酒等。其中，合理膳食對血脂影響較大，主要是限制飽和脂肪酸及反式脂肪酸的攝入，增加蔬菜和水果、全谷物、膳食纖維及魚類的攝入。對于ASCVD中危以上人群或合并高膽固醇血癥患者，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)減少膳食膽固醇的攝入，每天膳食膽固醇攝入量應(yīng)在300mg以下。血脂管理膳食治療建議如下。一旦緊急發(fā)生卒中或心血管事件，又不耐受他汀強(qiáng)化降脂，建議有條件下盡快使用DELP調(diào)控血脂控制斑塊；避免或減弱危險。長效堅持改變自己，自我健康管理是最好的責(zé)任。

1.對于低密度脂蛋白升高的問題，應(yīng)該引起足夠的重視。雖然對于心血管疾病的風(fēng)險，是綜合各項血脂指標(biāo)，同時結(jié)合心血管疾病的其他風(fēng)險因素，如高血壓，糖尿病，慢性腎病，心血管疾病家族史等綜合評估來確定的，但通常說來，如果低密度脂蛋白膽固醇的值超過4.9，就可以獨(dú)立評估為心血管疾病的高危風(fēng)險了，也就是說，如果這種情況不去改善，未來十年內(nèi)心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險為10%以上。應(yīng)當(dāng)用他汀藥物及中醫(yī)藥降下來。2.如果是輕度的低密度脂蛋白升高，比如不超過4.1mmol/L的情況，且身體沒有其他的心血管疾病風(fēng)險，那么可以不用服藥，注意生活調(diào)節(jié)來控制，清淡飲食，減肥，少食油膩高糖食物，戒飲烈性酒，戒煙，堅持規(guī)律運(yùn)動，保持平和心態(tài)和良好作息，這些方面都有助于降低血脂水平，如果真的能全部做到，血脂降下來通常都沒有太大問題。

1.人們通常談到的“血脂”，是指血清中膽固醇、甘油三酯和類脂（如磷脂）的總稱。而與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，因此，在血液中，血脂只有與相應(yīng)的載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。2.與載脂蛋白結(jié)合的血脂叫做脂蛋白，脂蛋白根據(jù)密度的不同，分為乳糜蛋白、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等，此外還有一種脂蛋白a，與遺傳和個人體質(zhì)關(guān)系大，通常藥物和生活飲食對其調(diào)節(jié)作用較小。3.乳糜蛋白是食物中的脂質(zhì)進(jìn)入人體后的初始形態(tài)，密度最低，通常進(jìn)入人體12小時內(nèi)就會被分解轉(zhuǎn)化成極低密度脂蛋白等物質(zhì)，而血脂檢查中的低密度脂蛋白是血液中膽固醇的主要載體，在正常范圍內(nèi)時，低密度脂蛋白經(jīng)過相關(guān)受體的介導(dǎo)，使外周組織攝取和利用膽固醇，為身體提供能量和營養(yǎng)，是一種很重要的脂蛋白物質(zhì)。高密度脂蛋白則恰恰相反，它的作用是將組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出去，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟或其他部位進(jìn)行分解或再分配。4.低密度脂蛋白是一種負(fù)責(zé)運(yùn)輸膽固醇到身體各個組織細(xì)胞的脂蛋白，也是血脂指標(biāo)的最重要方面。這個值的升高，說明了血液中的脂質(zhì)含量超出正常范圍，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的生理學(xué)基礎(chǔ)，正是由于這個值的升高，血液中的脂質(zhì)更易于在血管壁形成累積，最終形成動脈的粥樣硬化問題，而動脈粥樣硬化，又是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要風(fēng)險因素。因此，低密度脂蛋白膽固醇的升高，代表著我們的心血管疾病風(fēng)險的增加，而如果還存在甘油三酯升高（組成極低密度脂蛋白的主要成分），高密度脂蛋白偏低等情況的話，那么心血管疾病的風(fēng)險則會更大。

長期以來，人們普遍認(rèn)為攝入過多雞蛋蛋黃會增加健康風(fēng)險。為了防止高血脂的發(fā)生，一直以來有聲音說，“雞蛋中蛋黃的膽固醇含量很高，不建議多吃”。因此，生活中很多人都對蛋黃“避而遠(yuǎn)之”，甚至在吃雞蛋時會把蛋黃扔掉，而選擇只吃雞蛋白。然而，諸多研究已然證實(shí)，蛋黃未必就是高膽固醇的罪魁禍?zhǔn)?。事?shí)上，現(xiàn)有研究大多基于“每天只吃一個蛋”的情況，但沒有試驗讓受試者真正地嘗試“過度吃雞蛋”，或者說，沒有研究真正地證實(shí)“多吃雞蛋會導(dǎo)致膽固醇升高”。為了給雞蛋“以證清白”，最近，一位名叫尼克?諾維茨（NickNorwitz）的哈佛醫(yī)學(xué)博士拿自己做了個試驗。他在一個月內(nèi)吃了整整720個雞蛋，相當(dāng)于每天吃24個，相當(dāng)于每小時吃1個。畢竟，雞蛋蛋黃的膽固醇含量較高，每個蛋黃大約含有186毫克的膽固醇。每天吃24個蛋，計算下來，每日攝入的膽固醇高達(dá)4464毫克，相當(dāng)于某些國際指南建議量的16倍左右。720個雞蛋，含有約133200毫克膽固醇。即使他這一個月里完全不再攝入其他膽固醇，光是從這些雞蛋里攝入的膽固醇，也已經(jīng)超過普通人的5倍了。尼克?諾維茨狂吃雞蛋一個月之后，他的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），也就是我們常說的「壞膽固醇」不僅沒有上升，反而下降了不少。具體來說，第一階段內(nèi)，尼克?諾維茨的LDL-C水平降低了2%，僅是小幅度降低；但到了試驗的第二階段（調(diào)整了飲食，增加了藍(lán)莓、香蕉和草莓等水果和每天60克的碳水化合物。這些改變幫助他的LDL水平大幅下降，也說明了，適量的碳水化合物攝入可以對膽固醇代謝產(chǎn)生顯著的影響），他的LDL-C水平竟然又猛猛降低了18%，即與試驗前的基數(shù)相比共減少了20%。這是為什么呢？這是因為通過食物攝入過量的膽固醇之后，身體會啟動“自我調(diào)節(jié)”機(jī)制，具體來說，當(dāng)膽固醇進(jìn)入腸道并附著在腸道細(xì)胞上之后，腸道會分泌出“腸抑制素（Cholesin）”，從而發(fā)揮調(diào)控膽固醇代謝的作用，所以不會轉(zhuǎn)化為額外的LDL-C。哈佛健康出版社首席醫(yī)學(xué)編輯HowardE.LeWine博士解釋道，人體中膽固醇水平升高的“罪魁禍?zhǔn)住辈⒉皇鞘澄飦碓吹哪懝檀迹鴳?yīng)該追溯到肝臟。飲食中的飽和脂肪和反式脂肪會刺激肝臟制造出更多的膽固醇，進(jìn)而導(dǎo)致血液中LDL-C水平的升高。但雞蛋中的飽和脂肪含量很少，約為1.5g。PROSPERITY試驗調(diào)查了12個雞蛋與較少雞蛋攝入對血液中高密度脂蛋白（HDL，即“好”膽固醇）和低密度脂蛋白的影響。結(jié)果顯示，每周攝入12個雞蛋對于心血管疾病高風(fēng)險患者并未對血液膽固醇產(chǎn)生顯著不良影響，甚至在65歲以上和患有糖尿病的患者中觀察到HDL增加和LDL降低的趨勢。由此可見，對于有糖尿病等健康問題的人，每周食用6到12個雞蛋也不會對膽固醇或心臟健康產(chǎn)生負(fù)面影響，反而可能增加“好”膽固醇的水平。尼克?諾維茨通過自己的極限實(shí)驗挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念。他自己的視頻中也反復(fù)聲明了這點(diǎn)，并且承認(rèn)他之所以吃這么多雞蛋，都是為了「博取眼球」。這個樣本量為1的實(shí)驗，得出的結(jié)論并不是「鼓勵大家1天吃24個雞蛋」，而是「將雞蛋當(dāng)做升膽固醇的罪魁禍?zhǔn)?，是缺乏依?jù)的」。當(dāng)然，諾維茨的實(shí)驗結(jié)果并不能代表所有人。每個人的身體狀況、基因構(gòu)成和生活習(xí)慣都不同，因此對雞蛋的反應(yīng)也會有所差異。對于飲食，均衡永遠(yuǎn)最重要。所以，雞蛋并不是吃得越多越好，過多食用會增加死亡風(fēng)險。來自中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究團(tuán)隊在中國農(nóng)村開展的、為期14年的隨訪研究提示，雞蛋也不能吃太多！與每周吃雞蛋≤6個的相比，攝入雞蛋＞6/周的參與者的全因死亡率顯著增加35%，尤其是在BMI≥21.2kg/m2的人群中，風(fēng)險增加得更為明顯。雞蛋，這個小小的營養(yǎng)寶藏，其對健康的影響遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜。適量攝入雞蛋，結(jié)合均衡的飲食和健康的生活方式，可以為我們的身體提供所需的營養(yǎng)，同時降低心血管疾病的風(fēng)險。2022年，北京大學(xué)團(tuán)隊開展的研究發(fā)現(xiàn)：適量攝入雞蛋（約每天1個），血液中的有益蛋白和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量會更高；而有害蛋白和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）會更少，因此對心血管起到保護(hù)作用。2023年，美國波士頓大學(xué)研究團(tuán)隊在《Nutrients》上發(fā)表的研究顯示：每周攝入≥5個雞蛋，患2型糖尿病和高血壓的風(fēng)險分別顯著降低28%和32%！一天吃一個蛋真的挺好！《中國居民膳食指南2022》針對蛋的推薦攝入量，是每周300～350克，相當(dāng)于每天一個雞蛋。而且明確表示：不要扔掉蛋黃。參考文獻(xiàn)：1.NickNorwitz.IAte720Eggsin1Month.Here‘sWhatHappenedtomyCholesterol.2.Mott,MelanieM.,etal.“EggintakeisassociatedwithlowerrisksofimpairedfastingglucoseandhighbloodpressureinFraminghamOffspringStudyAdults.“Nutrients15.3(2023):507.3.NorwitzNG,CromwellWC.OreoCookieTreatmentLowersLDLCholesterolMoreThanHigh-IntensityStatintherapyinaLeanMassHyper-ResponderonaKetogenicDiet:ACuriousCrossoverExperiment.Metabolites.2024Jan22;14(1):73.doi:10.3390/metabo14010073.PMID:38276308;PMCID:PMC10818743.（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除。）