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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 依折麥布是一種新型調(diào)脂藥，其本質(zhì)是空腸絨毛上皮細(xì)胞上的特異性結(jié)合蛋白，可以有效降低血漿中膽固醇水平；而且依折麥布還具有抗氧化、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮的多種作用，不僅僅可以降脂，而且可以可以有效抑制動(dòng)脈粥硬化。1.依折麥布高效的、選擇性等抑制腸道對(duì)食物和膽汁中的膽固醇進(jìn)行吸收。依折麥布進(jìn)入人體后可以與空腸絨毛上皮細(xì)胞的刷狀緣膜上的的Niemann-PickC1-Like1蛋白進(jìn)行高效的結(jié)合，從而抑制的Niemann-PickC1-Like1蛋白對(duì)于食物中或者膽汁中的膽固醇進(jìn)行結(jié)合，減少腸道對(duì)于膽固醇的攝取，可以高效降低血漿膽固醇水平，有效治療高膽固醇血癥。2.依折麥布可以有效降低低密度脂蛋白水平。由于依折麥布可以減少膽固醇的攝取，從而可以使得由腸道向肝臟運(yùn)輸?shù)哪懝檀紲p少，肝臟中合成的膽固醇也會(huì)隨著減少，導(dǎo)致肝臟低密度脂蛋白受體合成數(shù)量增加，促進(jìn)低密度脂蛋白的代謝分解，進(jìn)而有效降低血漿中低密度脂蛋白的水平，保護(hù)冠狀動(dòng)脈。3.依折麥布具有抗炎、抗氧化的作用，可以保護(hù)血管內(nèi)皮完整性。依折麥布自身具有抗氧化性，可以有效抑制體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低氧化自由基的水平，同時(shí)依折麥布可以減少多種炎性因子的釋放，抑制血管炎性反應(yīng)，從而有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和完整性，有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化。2022年08月10日
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王燕主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 中醫(yī)老年病科 阿托法哈丁和瑞士法哈丁，選哪一個(gè)好？其實(shí)呢，這兩種已經(jīng)都是強(qiáng)效的和長(zhǎng)效的降脂藥，他們呢，都可以任意時(shí)間服用，降水效果都很強(qiáng)。阿托酚他汀呢，它的代謝途徑很多，所以呢，阿酚酚泰汀和其他藥物合用的時(shí)候呢，相互作用就比較多，而且呢，對(duì)肝臟的損傷也相對(duì)來(lái)說(shuō)也比較大一些。而瑞舒凡他汀呢，有部分呢，是通過(guò)腎臟代謝，所以瑞舒凡害病和其他藥物合用的時(shí)候呢，它的相互作用相對(duì)的來(lái)說(shuō)比較少，而且呢，它有一部分因?yàn)槭菑哪I臟代謝的，所以呢，它對(duì)肝臟的損傷相對(duì)來(lái)說(shuō)就是比較少的。另外呢，這個(gè)阿斯托法他汀呢，它是脂溶性的，瑞舒法他汀呢，它是屬溶性的，所以阿托法他丁對(duì)肌肉的損傷和恒溫肌溶解影響更大一些，總的來(lái)說(shuō)呢，就是說(shuō)瑞舒和他汀，它的副作用更小一些，對(duì)肝功能異常同。 同時(shí)又有冠心病和高檔入血癥的患者來(lái)說(shuō)呢，應(yīng)該優(yōu)先選擇一下瑞舒伐他汀，而阿托法他汀呢，它對(duì)腎臟的影響更小，所以?xún)蓚€(gè)藥呢，是各有優(yōu)缺點(diǎn)，我們用藥呢，可以因人而異。2022年08月06日313
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徐萬(wàn)鵬副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 神經(jīng)內(nèi)科 長(zhǎng)期服藥可怕嗎？日常的看病過(guò)程中，我經(jīng)?？吹叫哪X血管疾病的患者，他們中的不少人同時(shí)合并有高血壓、糖尿病、高血脂等疾病（有的人稱(chēng)之為“三高”）。我常會(huì)告訴患者，“這個(gè)藥控制血壓、那個(gè)藥控制血脂，還有一個(gè)藥主要預(yù)防心腦血管病復(fù)發(fā)，你可千萬(wàn)記住，長(zhǎng)期用藥！”但我這個(gè)說(shuō)法，經(jīng)常遇到患者的挑戰(zhàn)：大夫，我聽(tīng)說(shuō)長(zhǎng)期用藥有很多害處，你給我開(kāi)點(diǎn)“斷病根”的藥吧！這樣的藥是不是一旦吃上，就沒(méi)辦法停下來(lái)了？醫(yī)生，長(zhǎng)期用藥有多長(zhǎng)呀，我一想到一輩子離不開(kāi)藥，心里就受不了。今天，我就聊一聊是否應(yīng)該長(zhǎng)期用藥。第一，高血壓、糖尿病、高血脂等等，都屬于慢性疾病的范疇。它們有個(gè)共同特點(diǎn)：?jiǎn)渭兊摹叭摺睅缀跏遣煌床话W，沒(méi)有多少痛苦的；但它們是百病之源，發(fā)展到后來(lái)就是心梗、腦出血、腎衰、酮癥酸中毒、眼底出血這些致死致殘的疾病。雖然現(xiàn)代科學(xué)昌明，但我們?nèi)祟?lèi)目前還是沒(méi)有辦法“一勞永逸地”解決這類(lèi)疾?。ㄆ鋵?shí)所有疾病都計(jì)算在內(nèi)，也沒(méi)有幾個(gè)能一勞永逸的）。醫(yī)生們沒(méi)有“最優(yōu)方案”，沒(méi)有斷病根的療法；但有“次優(yōu)方案”，有方法能長(zhǎng)期控制住血壓、血糖、血脂，那就是正確的藥物治療。如果患者當(dāng)真拒絕現(xiàn)行的科學(xué)治療方案，那面臨的后果就是上面我列舉的那些疾病，麻煩您再認(rèn)真讀一遍：心肌梗死（致死）、腦梗死、腦出血（致死+致殘）、腎功能不全（需要透析或換腎）、糖尿病酮癥酸中毒（致死）、眼底視網(wǎng)膜出血（視力喪失）?？偨Y(jié)一句話，服藥才是明智選擇。第二，醫(yī)生建議您開(kāi)始長(zhǎng)期的藥物治療，就意味著您病情已經(jīng)達(dá)到一定的階段了，的確是“吃上藥，就不能再?！绷?。但這和吸毒、酗酒之類(lèi)的成癮可不一樣，毒品或酒精不是必需品，用了對(duì)您的身體無(wú)益或有害，成癮后害處極大。而藥品對(duì)這時(shí)候的您可是剛需，不用藥的后果很糟糕，用上藥您身體就能獲益。而且現(xiàn)在藥物進(jìn)步飛快，長(zhǎng)期用藥也未必出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用?？偠灾L(zhǎng)期用藥利大于弊。第三，許多患者知道自己用藥的必要性，但總是過(guò)不了心理這一關(guān)，總覺(jué)得“長(zhǎng)期服藥”，甚至“終生服藥”是個(gè)太可怕的事情了。我和這樣的朋友算個(gè)賬。人類(lèi)歷史從遠(yuǎn)古到100年前，包括中國(guó)外國(guó)，平均壽命大約40歲上下。換句話說(shuō)，父母生了我們這副肉身，保質(zhì)期也就是40年左右。過(guò)了保質(zhì)期，各種零件就難免開(kāi)始出這樣那樣的毛病，整體健康程度就走下坡路了，而且未來(lái)只能越來(lái)越差，不大可能恢復(fù)成二十多歲的年輕態(tài)了?，F(xiàn)代中國(guó)人平均壽命70多歲，女性甚至接近80歲，靠的就是現(xiàn)代化的科技和藥物。能把平均壽命從40歲推遲到80歲，這些藥物一定程度上可以說(shuō)具有“逆天之力”。您如果放棄這些藥物，那就相當(dāng)于放棄了現(xiàn)代化的科技力量，回歸古代世界的水平。假如您是60歲，堅(jiān)持終生服藥，平均數(shù)是再活20年；不終生服藥，那結(jié)局就全憑天賦和運(yùn)氣了，當(dāng)然您自信有長(zhǎng)壽基因也不錯(cuò)。但如果聽(tīng)我這個(gè)醫(yī)生的建議，還是利用上藥物的“逆天之力”吧，比“洪荒之力”還厲害。2022年07月30日495
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李明洲主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 心內(nèi)科 這個(gè)血脂高，膽固醇6.1，低密度3.08。 吃1/4枇杷糖汀，肝臟粗糙還可以吃嗎？還是可以打降血脂藥，家族性膽固醇？ 呃，只是肝臟粗糙，不是。 不能吃，他聽(tīng)的。 這個(gè)這個(gè)情況啊，這個(gè)只是轉(zhuǎn)氨酶升高的太厲害，那個(gè)時(shí)候我們才減量或者是停用啊，是這樣的啊，光干燥上粗糙啦，脂肪肝啦，或者是不是以前得過(guò)什么什么了，這都不是我們不用陶聽(tīng)的這個(gè)這個(gè)這個(gè)依據(jù)。 這種情況，絕大多數(shù)你是不需要打針來(lái)降血脂的。 盡管是家族性的。2022年07月24日190
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 一、脂質(zhì)異常血癥定義參照2012年美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NationalCholesterolEducationProgram，NCEP）發(fā)布的診斷界值，建議總膽固醇臨界值為4.39mmol/L（170mg/dl）~<5.17mmol/L（200mg/dl），≥5.17mmol/L為高值；LDL-C臨界值為2.84mmol/L（110mg/dl）~<3.36mmol/L（130mg/dl），≥3.36mmol/L為高值；HDL-C臨界值為1.03mmol/L（40mg/dl）~1.16mmol/L（45mg/dl），<1.03mmol/L為低值。9歲及以下兒童甘油三酯臨界值為0.84mmol/L（75mg/dl）~<1.12mmol/L（100mg/dl），≥1.12mmol/L為高值；10歲及以上兒童甘油三酯臨界值為1.01mmol/L（90mg/dl）~<1.46mmol/L（130mg/dl），≥1.46mmol/L為高值。非HDL-C（non-HDL-C）臨界值為3.10mmol/L（120mg/dl）~<3.74mmol/L（145mg/dl），≥3.74mmol/L為高值。谷固醇≥0.024mmol/L（1mg/dl）為升高。血清脂蛋白a濃度≥72nmol/L（30mg/dl）為升高。連續(xù)2次空腹所測(cè)血脂各成分高于或低于上述界值即定義為脂質(zhì)異常血癥。二、病因與分型1.簡(jiǎn)單生化分類(lèi)：根據(jù)生化檢測(cè)分為高總膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥、高脂蛋白a血癥和低HDL-C血癥。肥胖相關(guān)的脂質(zhì)異常血癥常以高甘油三酯血癥和低HDL-C血癥為主。該分類(lèi)明確指出了血脂異常的成分，但難以區(qū)分病因，也不容易區(qū)分FH和谷固醇血癥。2.病因分類(lèi)：根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性脂質(zhì)異常血癥即遺傳性脂質(zhì)異常血癥，由于單基因或多基因缺陷使參與脂蛋白代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)的酶、受體或載脂蛋白功能發(fā)生改變。根據(jù)變異基因和表型分為多個(gè)型（表1），兒童以FH和家族性混合性高脂蛋白血癥常見(jiàn)。繼發(fā)性脂質(zhì)異常血癥指繼發(fā)于不良生活方式、藥物及一些全身性疾病，是兒童常見(jiàn)的脂質(zhì)異常血癥病因。3.WHO分型：根據(jù)血脂成分不同將脂質(zhì)異常血癥（既往稱(chēng)高脂血癥）分為高乳糜血癥（Ⅰ型）、高β脂蛋白血癥（ⅡA和ⅡB型）、異常β脂蛋白血癥（Ⅲ型）、高前β脂蛋白血癥（Ⅳ型）和混合性（Ⅴ型），WHO分型并沒(méi)有區(qū)分各型的致病基因，根據(jù)其臨床表現(xiàn)和血脂特征可與遺傳學(xué)分型有所對(duì)應(yīng)（表1）。三、臨床表現(xiàn)脂質(zhì)異常血癥往往起病隱匿，多數(shù)患兒在診斷前無(wú)任何臨床表現(xiàn)，部分患兒以皮膚黃瘤或偶然發(fā)現(xiàn)血脂異常而就診，少部分患兒以反復(fù)胰腺炎為首發(fā)癥狀。遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒顯著升高的脂質(zhì)在多系統(tǒng)多臟器沉積可出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)。1.奶油樣血液外觀：多見(jiàn)于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥患兒，血液中乳糜微粒增加導(dǎo)致顏色發(fā)生改變，呈淡紅色，靜置后最上層呈現(xiàn)“奶油”樣物。2.黃瘤：由于脂質(zhì)在真皮或肌腱內(nèi)沉積所致，分別為皮膚黃瘤或腱黃瘤。皮膚黃瘤幾乎見(jiàn)于所有FH純合子（FHhomozygotes，HoFH）患兒，多見(jiàn)于手部掌指關(guān)節(jié)背側(cè)、肘和膝關(guān)節(jié)伸側(cè)、足跟和臀部（圖1A和1B）。腱黃瘤多呈塊狀，可影響關(guān)節(jié)功能。3.肝脾腫大：多見(jiàn)于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥和谷固醇血癥患兒?？砂橛悬S疸、肝功能不全、肝硬化等，甚至肝功能衰竭。脾腫大較少見(jiàn)。4.脂性角膜弓：約30%FH患兒可出現(xiàn)，由于脂質(zhì)在角膜周邊基質(zhì)內(nèi)沉積導(dǎo)致，表現(xiàn)為不透明白色環(huán)（圖1C），出現(xiàn)角膜弓可作為臨床疑診FH的重要依據(jù)。5.眼底改變：富含甘油三酯的脂蛋白分子在眼底小動(dòng)脈沉積可導(dǎo)致光散射，導(dǎo)致視網(wǎng)膜顏色發(fā)暗，呈奶油色，動(dòng)靜脈難以區(qū)分，即視網(wǎng)膜脂血癥。此外，長(zhǎng)期的脂質(zhì)異常血癥會(huì)導(dǎo)致眼底動(dòng)脈硬化的發(fā)生。6.關(guān)節(jié)炎：由于脂質(zhì)在關(guān)節(jié)部位異常沉積所致，少數(shù)患兒可表現(xiàn)為游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。7.血液系統(tǒng)變化：谷固醇血癥患兒由于植物固醇在紅細(xì)胞和血小板上富集，出現(xiàn)口型紅細(xì)胞溶血和（或）巨血小板減少癥，可為首發(fā)癥狀。8.胰腺炎：脂質(zhì)異常血癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可反復(fù)發(fā)作，常見(jiàn)于乳糜微粒和甘油三酯升高的遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒，當(dāng)血甘油三酯>11.30mmol/L（1000mg/dl）時(shí)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，甚至發(fā)生暴發(fā)性胰腺炎，威脅生命。9.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：多見(jiàn)于FH患兒，是導(dǎo)致早發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄅ?65歲或男性<55歲）及死亡的重要原因。部分患兒出現(xiàn)活動(dòng)后心絞痛癥狀，亦可發(fā)生急性心肌梗死、猝死等心血管事件。HoFH和復(fù)合雜合患兒可在10歲前就發(fā)生嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，并于30歲之前死亡。此外，動(dòng)脈粥樣硬化病變還可累及頸動(dòng)脈和腎動(dòng)脈等外周動(dòng)脈而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。四、篩查和診斷（一）篩查早期診斷和治療是改善FH等患兒臨床預(yù)后的重要措施。尚無(wú)2歲以下兒童大規(guī)模開(kāi)展血脂篩查的報(bào)道。兒童早期的脂質(zhì)異常血癥與早發(fā)心血管病相關(guān)，而部分遺傳性脂質(zhì)異常血癥可晚至青春期后發(fā)病，建議對(duì)2~8歲和12~16歲的兒童在出現(xiàn)以下高危因素時(shí)進(jìn)行血脂篩查，包括：（1）一級(jí)或二級(jí)親屬中女性<65歲或男性<55歲有心肌梗死、心絞痛、腦卒中、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、支架植入、血管成形術(shù)、猝死；（2）父母有總膽固醇≥6.21mmol/L（240mg/dl）或已知的脂質(zhì)異常血癥病史；（3）患兒有皮膚黃瘤或腱黃瘤或脂性角膜弓；（4）患兒有糖尿病、高血壓，體質(zhì)指數(shù)≥P95（2~8歲）或P85（12~16歲）或有吸煙行為；（5）患兒有1個(gè)中?；蚋呶l件，中危條件包括冠狀動(dòng)脈瘤已消退的川崎病、慢性全身炎癥疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、川崎病合并退化性冠狀動(dòng)脈瘤、腎病綜合征、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染；高危條件包括1和2型糖尿病、慢性腎臟病、終末期腎病和腎移植術(shù)后、心臟移植術(shù)后、川崎病目前伴有冠狀動(dòng)脈瘤。每6~12個(gè)月復(fù)查血脂1次。由于兒童在9~11歲時(shí)血脂水平相對(duì)穩(wěn)定，因此建議9~11歲兒童進(jìn)行常規(guī)血脂篩查，檢測(cè)非空腹血脂計(jì)算non-HDL-C，若位于高值和（或）HDL-C位于低值，則需測(cè)空腹血脂。檢測(cè)空腹血脂時(shí)，若LDL-C位于高值和（或）non-HDL-C位于高值和（或）HDL-C位于低值和（或）甘油三酯位于相應(yīng)年齡高值，則需再次測(cè)空腹血脂（間隔2周并在3個(gè)月內(nèi)完成）。每年監(jiān)測(cè)血脂1次。由于血脂檢測(cè)結(jié)果受多種因素影響，建議按臨床血脂測(cè)定建議的要求開(kāi)展血脂檢測(cè)。另外，一旦發(fā)現(xiàn)FH患兒，應(yīng)盡可能開(kāi)展針對(duì)FH患兒一級(jí)親屬的級(jí)聯(lián)式篩查。（二）臨床診斷脂質(zhì)異常血癥診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，遺傳性脂質(zhì)異常血癥需要綜合家族史、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和生化檢測(cè)等進(jìn)行臨床診斷。1.FH：建議在排除繼發(fā)性脂質(zhì)異常血癥的基礎(chǔ)上，連續(xù)2次檢測(cè)空腹LDL-C≥4.91mmol/L（190mg/dl），或LDL-C≥3.62mmol/L（140mg/dl）伴FH家族史或早發(fā)心血管病家族史（二級(jí)親屬）可臨床診斷FH。當(dāng)LDL-C≥12.93mmol/L（500mg/dl）需考慮HoFH。2.谷固醇血癥：建議同時(shí)滿足以下3條即可作出臨床診斷，（1）皮膚或腱黃瘤；（2）血谷固醇≥0.024mmol/L（1mg/dl）；（3）排除FH和腦腱黃瘤病。（三）遺傳學(xué)診斷不良飲食和生活方式相關(guān)的脂質(zhì)異常血癥通常LDL-C<3.62mmol/L（140mg/dl）。在排除繼發(fā)性病因的前提下，若兒童的LDL-C持續(xù)≥4.91mmol/L（190mg/dl）或甘油三酯≥5.65mmol/L（500mg/dl）應(yīng)高度懷疑遺傳性脂質(zhì)異常血癥。作為遺傳病，檢測(cè)到相關(guān)基因致病性變異是診斷的重要依據(jù)。由于檢測(cè)方法的覆蓋度和有限的已知致病基因報(bào)道，20%~40%臨床診斷為FH的患兒未能發(fā)現(xiàn)致病性基因變異。因此，基因檢測(cè)陰性并不能完全排除遺傳性脂質(zhì)異常血癥。（四）診斷后評(píng)估一旦確診脂質(zhì)異常血癥（尤其高膽固醇血癥），需定期行心血管病變?cè)u(píng)估。兒童首選無(wú)創(chuàng)檢查，包括心電圖或心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，超聲評(píng)估頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈是否發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)已發(fā)生血管病變的患兒需完善冠狀動(dòng)脈造影、磁共振成像或磁共振血管成像明確動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度。平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和冠狀動(dòng)脈造影前需要評(píng)估安全性。通過(guò)觀察眼底血管形態(tài)學(xué)變化也有助于了解動(dòng)脈硬化狀況，為脂質(zhì)異常血癥的診治提供依據(jù)，并作為治療隨訪評(píng)估依據(jù)。五、干預(yù)對(duì)于兒童脂質(zhì)異常血癥，根據(jù)不同類(lèi)型，治療選擇有較大差異（表2）。對(duì)于LDL-C≥6.46mmol/L（250mg/dl）和（或）甘油三酯≥5.65mmol/L（500mg/dl）的中至重度脂質(zhì)異常血癥患兒，通常需飲食聯(lián)合藥物干預(yù)才能達(dá)到治療目標(biāo)，建議轉(zhuǎn)診至相關(guān)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合診治。（一）生活方式干預(yù)健康科學(xué)的生活方式是脂質(zhì)異常血癥治療的基礎(chǔ)。建議每天連續(xù)靜坐時(shí)間不超過(guò)2h和中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)至少1h，同時(shí)將體質(zhì)指數(shù)控制在P85以下。對(duì)于以LDL-C升高為主有致心血管病變風(fēng)險(xiǎn)的患兒，進(jìn)行中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)前需先完善心血管評(píng)估。吸煙作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故對(duì)任何類(lèi)型的脂質(zhì)異常血癥患兒均需避免主動(dòng)和被動(dòng)吸煙。（二）膳食干預(yù)為首要治療措施，是最經(jīng)濟(jì)和安全的降脂方法。1.以膽固醇升高為主的遺傳性脂質(zhì)異常血癥：由于脂類(lèi)對(duì)大腦發(fā)育起重要作用，對(duì)于嬰兒不建議低脂飲食。膳食干預(yù)根據(jù)血脂水平不同分為第1套和第2套膳食方案。第1套膳食方案為總脂肪產(chǎn)熱占總熱量25%~30%，飽和脂肪酸攝入占總熱量的8%~10%，膽固醇攝入<300mg/d。第2套膳食方案要求飽和脂肪酸攝入<總熱量的7%，膽固醇攝入<200mg/d。2.以甘油三酯升高為主的遺傳性脂質(zhì)異常血癥：嚴(yán)格的低脂飲食作為一線治療手段，并發(fā)胰腺炎腹痛嚴(yán)重時(shí)暫時(shí)禁食，腹痛緩解后給予低脂肪的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，在甘油三酯<11.30mmol/L（1000mg/dl）且不伴腹痛情況下可調(diào)整為低脂飲食，依據(jù)耐受情況逐步過(guò)渡到總脂肪產(chǎn)熱<總熱量10%~15%，飲食干預(yù)以甘油三酯<5.65mmol/L（500mg/dl）為目標(biāo)。3.谷固醇血癥：應(yīng)嚴(yán)格限制植物固醇的攝入，同時(shí)也需限制膽固醇的攝入。研究表明多數(shù)患兒通過(guò)嚴(yán)格的膳食干預(yù)可將血脂控制在正常范圍。（三）藥物治療藥物治療除需考慮療效外，還應(yīng)考慮患兒年齡及藥物安全性。國(guó)內(nèi)外獲批的調(diào)脂藥物主要用于以總膽固醇升高為主的遺傳性脂質(zhì)異常血癥。兒童高甘油三酯血癥的調(diào)脂藥物的臨床證據(jù)有限。1.治療指征：建議對(duì)于≥8歲患兒，在生活方式聯(lián)合飲食干預(yù)6個(gè)月后，具備以下條件之一即可啟動(dòng)藥物治療，（1）LDL-C≥4.91mmol/L（190mg/dl）；（2）LDL-C≥4.14mmol/L（160mg/dl）伴早發(fā)心血管病家族史；（3）LDL-C≥3.36mmol/L（130mg/dl）伴心血管病變或致病基因檢測(cè)陽(yáng)性。對(duì)于6歲以上HoFH或復(fù)合雜合FH患兒，在遺傳學(xué)確診后即給予藥物干預(yù)，在加量至最大可耐受劑量治療1個(gè)月后復(fù)查血脂，若LDL-C較治療前下降25%，則認(rèn)為治療有效，對(duì)于療效不佳者可考慮聯(lián)合其他調(diào)脂藥物或行脂蛋白分離術(shù)等。尚缺乏谷固醇血癥患兒用藥指標(biāo)，建議根據(jù)LDL-C水平參照上述治療指征。2.治療目標(biāo)：對(duì)于FH患兒，治療目標(biāo)以降低LDL-C為主，建議藥物干預(yù)至LDL-C<3.49mmol/L（135mg/dl）。對(duì)于≥14歲合并糖尿病或早發(fā)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病家族史的患兒，推薦逐漸調(diào)整他汀類(lèi)藥物劑量至最大可耐受劑量或聯(lián)合依折麥布以LDL-C<2.48mmol/L（96mg/dl）為治療目標(biāo)。對(duì)于谷固醇血癥患兒，建議LDL-C治療目標(biāo)參照FH標(biāo)準(zhǔn)。3.他汀類(lèi)藥物：為膽固醇合成限速酶的抑制劑，通過(guò)抑制膽固醇合成、上調(diào)LDL受體表達(dá)而降低血LDL-C含量，是目前治療FH的首選藥，國(guó)外已有多種他汀類(lèi)藥物獲批用于兒童，獲批使用年齡、劑量及劑量調(diào)整時(shí)間見(jiàn)表3，建議參照使用。西班牙有報(bào)道將瑞舒伐他汀用于2歲以上的HoFH患兒。關(guān)于他汀類(lèi)藥物治療谷固醇血癥的有效性臨床證據(jù)不足，不良反應(yīng)主要為肝功能損傷、肌炎、橫紋肌溶解、潛在致畸作用，有報(bào)道他汀類(lèi)藥物有增加兒童發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前和治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝酶、肌酶和糖代謝指標(biāo)。同時(shí)監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)發(fā)育、心理影響等，他汀類(lèi)藥物隨訪管理見(jiàn)圖2。4.膽固醇吸收抑制劑：對(duì)于單一他汀類(lèi)藥物治療LDL-C控制不達(dá)標(biāo)時(shí)推薦聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑如依折麥布。作為谷固醇血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一，可降低谷固醇水平達(dá)20%。我國(guó)已獲批用于6歲以上患兒（劑量為10mg/d）。主要不良反應(yīng)為腹瀉，常為暫時(shí)性。5.膽汁酸螯合劑：作為傳統(tǒng)一線用藥，對(duì)于FH患兒，建議在他汀類(lèi)藥物單用或聯(lián)合依折麥布治療仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可加用膽汁酸螯合劑如消膽胺。作為谷固醇血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一，可降低谷固醇水平達(dá)30%。這類(lèi)藥物年齡限制小，但對(duì)哺乳嬰兒的影響尚缺乏臨床數(shù)據(jù)。主要不良反應(yīng)為腹脹和便秘等胃腸道反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致高氯性酸中毒、脂溶性維生素和葉酸缺乏。6.其他調(diào)脂藥物：有報(bào)道8歲以下HoFH患兒經(jīng)聯(lián)合使用他汀類(lèi)藥物、依折麥布、抗氧化劑普羅布考后，LDL-C水平較治療前下降40%，黃瘤消除明顯，但其安全性和有效性尚有待進(jìn)一步證實(shí)。研究報(bào)道貝特類(lèi)、Omega-3脂肪酸、煙酸可作為成人甘油三酯>5.65mmol/L（500mg/dl）的治療藥物，但均未推薦用于兒童。研究報(bào)道中藥在治療成人脂質(zhì)異常血癥中有較好的作用，但其在兒童中應(yīng)用的有效性和安全性尚需進(jìn)一步研究。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研發(fā)了一些新的調(diào)脂藥物，2018年首個(gè)蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素9型（proproteinconvertasesubtillisinkexin9，PCSK9）抑制劑優(yōu)洛尤單抗在中國(guó)獲批用于12歲以上的HoFH患兒。其他如微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑洛美他派、載脂蛋白B反義寡核苷酸米泊美生、血管生成素樣蛋白3阻斷抗體依維蘇已被批準(zhǔn)用于脂質(zhì)異常血癥。然而，由于不良反應(yīng)或臨床數(shù)據(jù)少等，上述藥物均未被推薦用于小年齡患兒，給脂質(zhì)異常血癥患兒的干預(yù)帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。也有針對(duì)嚴(yán)重遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒存在嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（如HoFH患兒LDL-C>10.34mmol/L、原發(fā)性高甘油三酯血癥患兒甘油三酯>5.65mmol/L）探索更早期用藥的研究。（四）其他治療經(jīng)生活方式、膳食干預(yù)聯(lián)合藥物治療后LDL-C仍不達(dá)標(biāo)的遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒，可考慮脂蛋白分離術(shù)和肝移植等治療手段。1.脂蛋白分離術(shù)：主要分為簡(jiǎn)單血漿置換、雙重濾過(guò)血漿置換和選擇性LDL-C吸附法3種。建議對(duì)HoFH患兒，經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療1個(gè)月后復(fù)查L(zhǎng)DL-C水平較治療前下降<25%時(shí)可考慮脂蛋白分離術(shù)；對(duì)他汀類(lèi)藥物反應(yīng)不佳且合并冠狀動(dòng)脈狹窄或冠狀動(dòng)脈全閉塞、主動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈瓣上狹窄的HoFH患兒應(yīng)立刻啟動(dòng)脂蛋白分離術(shù)。重度高甘油三酯血癥合并重癥胰腺炎患兒亦可考慮脂蛋白分離術(shù)。脂蛋白分離術(shù)的適宜年齡為5歲以上，但在必要時(shí)即使是嬰幼兒亦可采用該治療方法，脂蛋白分離術(shù)每周或每2周進(jìn)行1次。對(duì)于谷固醇血癥患兒，在飲食干預(yù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后效果不佳且合并心血管病變的患兒可行脂蛋白分離術(shù)。研究報(bào)道脂蛋白分離術(shù)可迅速降低循環(huán)中的LDL-C及甘油三酯水平達(dá)60%~80%。2.肝移植：可顯著改善患兒的脂質(zhì)代謝狀態(tài)。對(duì)于多種藥物聯(lián)合治療仍控制不達(dá)標(biāo)的重度遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒可考慮肝移植治療。研究報(bào)道HoFH患兒行肝移植術(shù)后LDL-C水平可顯著下降、黃瘤快速消退，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變亦有改善作用。為減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的發(fā)生，移植最好在血管病變發(fā)生之前進(jìn)行。3.基因治療：格利貝拉是首個(gè)獲準(zhǔn)上市用于治療脂質(zhì)異常血癥的基因藥物，2012年獲得歐盟藥物管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并于2014年上市，用于在膳食干預(yù)后仍反復(fù)發(fā)生重型胰腺炎的家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥的成年患者，不良反應(yīng)為注射部位出現(xiàn)短暫的局部反應(yīng)。此外，將LDLR基因?qū)敫渭?xì)胞治療FH已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。（五）原發(fā)因素和原發(fā)病的干預(yù)對(duì)于繼發(fā)性脂質(zhì)異常血癥是否采用藥物干預(yù)仍存爭(zhēng)議，建議以膳食和生活方式干預(yù)為主，積極治療原發(fā)病。對(duì)于慢性腎臟疾病，持續(xù)的脂質(zhì)異常血癥會(huì)誘發(fā)心血管病影響預(yù)后，需引起重視，必要時(shí)可予調(diào)脂藥物治療，但需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)和并發(fā)癥。六、預(yù)防遺傳性脂質(zhì)異常血癥患兒及家庭在得到基因診斷后可進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷。做好三級(jí)預(yù)防，倡導(dǎo)母親在孕期注意營(yíng)養(yǎng)攝入合理均衡和避免不利環(huán)境的暴露，降低健康與疾病的發(fā)育起源相關(guān)因素對(duì)胎兒及子代產(chǎn)生的不良影響。重視二級(jí)預(yù)防，對(duì)于高?；純阂岣吆Y查，做好早篩早診早治。本文源于：中華兒科雜志,2022,60(7):633-639DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211108-009362022年07月23日1386
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樂(lè)健醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 （本文作者:我科姚小燕醫(yī)生）痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。研究表明，痛風(fēng)患者合并高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生率明顯升高。臨床診療過(guò)程中，痛風(fēng)合并高脂血癥非常常見(jiàn)，本文就痛風(fēng)的治療選擇及痛風(fēng)合并高脂血癥患者的降尿酸藥物選擇作一闡述。痛風(fēng)患者如何選擇降尿酸藥？降尿酸藥物可分為兩類(lèi)，黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）和促尿酸排泄藥物。其中，XOI以別嘌醇和非布司他為代表，而促尿酸排泄藥物以苯溴馬隆、丙磺舒為代表。目前2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）最新的痛風(fēng)指南指出，在降尿酸藥物選擇上，腎功能正常的患者，首選別嘌醇；若別嘌醇不能達(dá)標(biāo)或者無(wú)法耐受者，可以改用非布司他或者促尿酸排泄藥物，或者與促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用。別嘌醇和非布司他均屬于抑制尿酸生成的藥物，由于其從源頭抑制了尿酸生成，并不額外加重腎臟負(fù)擔(dān)，是各國(guó)指南都推薦的降尿酸藥物。其中，別嘌醇應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年之久，且價(jià)格低廉，有充分的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明其降尿酸作用，是2016年EULAR痛風(fēng)指南推薦的降尿酸一線用藥。但由于少部分患者對(duì)該藥過(guò)敏，甚至嚴(yán)重者可發(fā)生致死性過(guò)敏反應(yīng)，從而限制了它的使用。研究證實(shí)，由于漢族人群的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）-B5801基因陽(yáng)性率較高（約12-14%），且該基因陽(yáng)性是別嘌醇過(guò)敏高危因素之一，因此對(duì)HLA-B5801的篩查為預(yù)防別嘌醇過(guò)敏有效手段。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）便指出，建議用藥前篩查HLA-B5801基因型。而2016年最新的中國(guó)痛風(fēng)指南亦指出，使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)從低劑量開(kāi)始，腎功能正常者起始劑量為0.1g/d，腎功能不全時(shí)劑量應(yīng)更低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)視有無(wú)超敏反應(yīng)出現(xiàn)。非布司他是近年上市的新型XOI，目前認(rèn)為，對(duì)抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性上，較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)，并可用于輕、中度腎功能不全及輕、中度肝功能損害的痛風(fēng)患者。Erika等的研究顯示，非布司他(80mg/d)比別嘌醇（300mg/d）更能降低血尿酸水平（OR＝0.31,95%CI0.24-0.39），不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低（RR＝0.90,95%CI0.84-0.96）。但非布司他價(jià)格較貴，長(zhǎng)期服用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍欠缺，這是它使用受限的主要原因。該藥與別嘌醇同時(shí)被2012年ACR指南選為首選的降尿酸藥物，主要出于臨床療效的考慮，并未考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。目前沒(méi)有證據(jù)表明非布司他預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價(jià)格昂貴，不建議作為治療慢性痛風(fēng)的首選藥物。苯溴馬隆和丙磺舒均為促進(jìn)尿酸排泄藥物。2016年中國(guó)痛風(fēng)指南推薦苯溴馬隆作為促進(jìn)尿酸排泄的藥物，認(rèn)為苯溴馬隆在有效性和安全性方面優(yōu)于丙磺舒。另外，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，痛風(fēng)本身可引起腎臟損害，而促尿酸排泄藥物可能增加腎臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步加重腎功能惡化，但這個(gè)問(wèn)題仍然存在爭(zhēng)議。Fujimori的一項(xiàng)回顧性分析研究表明，痛風(fēng)合并慢性腎臟病患者使用苯溴馬隆降尿酸后，腎功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化。另有研究表明，苯溴馬隆可以直接清除超氧陰離子自由基，抑制活性氧的產(chǎn)生，具有抗氧化保護(hù)血管的作用。但苯溴馬隆相關(guān)肝毒性的問(wèn)題正逐漸得到重視。目前在各國(guó)痛風(fēng)指南中，促尿酸排泄藥物并不作為首選推薦，且禁用于中、重度腎功能不全（2012年ACR痛風(fēng)指南認(rèn)為肌酐清除率＜50ml/min者不宜使用）及泌尿系結(jié)石的患者。但因苯溴馬隆價(jià)格相對(duì)便宜，降尿酸效果較好，過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)也較少，目前在中國(guó)仍廣泛使用。2016年中國(guó)痛風(fēng)指南指出，使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從低劑量開(kāi)始，過(guò)程中增加飲水量，堿化尿液，避免與其他肝損害藥物同時(shí)使用，并在用藥過(guò)程中警惕可能出現(xiàn)的肝、腎毒性和其他不良反應(yīng)。痛風(fēng)合并高脂血癥的患者，選擇哪一個(gè)藥更加合適？血脂是血漿中的中性脂肪和類(lèi)脂的總稱(chēng)。其中，中性脂肪包括甘油三酯（TG）和膽固醇（CHOL）。CHOL在血液中的主要存在形式包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）等。當(dāng)TG、LDL、CHOL等水平過(guò)高，即出現(xiàn)高脂血癥，可使心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而HDL則是一種保護(hù)性的血脂，其越高冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低。痛風(fēng)患者常并發(fā)高脂血癥。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家曾進(jìn)行一項(xiàng)研究，將118例痛風(fēng)合并高脂血癥患者分為3組，分別為非布司他低劑量組（非布司他40mg/d，n=40）、非布司他高劑量組（非布司他80mg/d，n=38）及別嘌醇組（別嘌醇300mg/d，n=40），降尿酸治療12周。研究發(fā)現(xiàn)，非布司他低劑量組患者經(jīng)治療后，HDL水平升高，但血清TG、CHOL、LDL水平無(wú)明顯變化；而非布司他高劑量組患者不僅治療后HDL較前升高，且血清TG、CHOL、LDL水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而別嘌醇組患者治療前后，血清TG、CHOL、LDL、HDL水平均無(wú)明顯改變。此外，尚有國(guó)外臨床研究顯示，與別嘌組比較，非布司他還可降低高尿酸血癥患者心臟手術(shù)后血清氧化低密度脂蛋白（XOL）水平。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，非布司他能明顯減少果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠模型的TG水平。以上研究均提示，非布司他在降低尿酸水平的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)血脂水平，在治療痛風(fēng)合并高脂血癥的患者上，或許比別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)。這背后潛在的機(jī)制是什么呢？站在尿酸生成機(jī)制的角度，在嘌呤代謝途徑中，黃嘌呤氧化酶（XO）活性增加可加速次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，而XOI則阻斷上述反應(yīng)，減少尿酸的生成。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者中XO活性明顯升高，且XO與TG及總血脂呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，XO可能參與血脂調(diào)節(jié)過(guò)程，其活性增加，對(duì)血脂異?？赡苡幸欢ù龠M(jìn)作用。這或許是XO抑制劑非布司他起作用的機(jī)制之一。而促尿酸排泄藥物主要通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收而降低血尿酸濃度，目前認(rèn)為其對(duì)血脂水平無(wú)顯著影響。如今國(guó)內(nèi)上市的XOI為別嘌醇及非布司他。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶，使黃嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸減少，從而降低血尿酸水平。而非布司他則是一種非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，可直接通過(guò)特異性抑制XO活性，發(fā)揮降血尿酸、血脂作用。雖然有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，別嘌醇能降低代謝綜合征小鼠模型的血脂水平，但Ziga等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：患有代謝綜合征的高尿酸血癥患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，其TG、TC和LDL水平均較前升高。因此，有學(xué)者猜想XOI降血脂機(jī)制可能與XO的酶類(lèi)型有關(guān)，但XOI降血脂的具體機(jī)制目前仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。總而言之，在痛風(fēng)合并高脂血癥的治療上，非布司他有控制尿酸和血脂水平的雙重作用，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可優(yōu)先選擇非布司他。2022年07月15日117
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高穩(wěn)主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 心內(nèi)科 血脂康和他汀藥的副作用哪個(gè)更嚴(yán)重??？嗯，它其實(shí)這個(gè)副作用談不上，就是他不是所有的人吃他汀都一定會(huì)有肝功能的損傷啊，大家一定要清楚這個(gè)概念，就有的時(shí)候大家談到他汀就像談到老虎一樣，其實(shí)沒(méi)有那么嚴(yán)重啊，我們整體上門(mén)診上發(fā)現(xiàn)吃他汀，呃，有這種肝門(mén)損傷的患者畢竟還是少，整個(gè)概率，呃，百分之七八以下吧，差不多，哎，那么血脂康它是一種天然他汀，是從這個(gè)紅曲里面提出來(lái)的，它的一個(gè)降脂作用，其實(shí)是跟它汀藥物比較接近的，哎，那么血脂康它也會(huì)存在肝功能損傷的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)啊，都是一種風(fēng)險(xiǎn)，所以我們即使用血脂康也還要監(jiān)測(cè)的啊，照樣也要監(jiān)測(cè)的啊，不能因?yàn)樗翘?，它天然彈性就不去監(jiān)測(cè)。 相對(duì)來(lái)講可能會(huì)。2022年07月03日322
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