腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國專家共識(2023)??中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會,中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會.腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國專家共識(2023版)[J].中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076.點(diǎn)擊此處閱讀/下載pdf原文?摘??要?腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是化療常見的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)。化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有可能導(dǎo)致化學(xué)藥物減量或延遲、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的感染，從而增加治療費(fèi)用、降低化療效果、甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染并進(jìn)行合理的預(yù)防和治療，對減少化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會制定了《中國腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識(2023版)》，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，旨在為我國腫瘤學(xué)醫(yī)師提供關(guān)于化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診斷和治療有效的建議與參考?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤;化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少;粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;聚乙二醇化;專家共識中性粒細(xì)胞減少是應(yīng)用化療藥物最常見的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療藥物的種類、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關(guān)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會增加侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能會引起治療費(fèi)用的增加、抗生素的使用、住院時(shí)間的延長、化學(xué)藥物的減量或延遲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識別FN和感染并進(jìn)行合理地預(yù)防和治療，對減少CIN相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會經(jīng)過多次討論及反復(fù)修改，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了內(nèi)容的更新，具體更新內(nèi)容如下：(1)將嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低的定義更新為中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨?。(3)更新了影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者自身因素。(4)新增了預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)臨床獲益的支持?jǐn)?shù)據(jù)，短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和長效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的機(jī)體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機(jī)制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補(bǔ)充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。(5)增加了介紹中國已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。(7)增加了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過結(jié)合文獻(xiàn)以及新數(shù)據(jù)的支持，以期為我國腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一CIN的診斷及分級?CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版將中性粒細(xì)胞減少分為4級：1級：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2級：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3級：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4級：ANC<0.5×109/L。若對1次血常規(guī)檢測結(jié)果存疑時(shí)建議多次復(fù)查血常規(guī)以避免檢測方法帶來的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。二CIN的特點(diǎn)1．中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細(xì)胞是最原始的造血細(xì)胞，造血干細(xì)胞可進(jìn)一步分化成各系造血祖細(xì)胞。原始粒細(xì)胞是目前最早可識別的中性粒細(xì)胞，隨后原始粒細(xì)胞進(jìn)一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細(xì)胞，最終分化為成熟的中性粒細(xì)胞，并釋放至外周血，中性粒細(xì)胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細(xì)胞發(fā)育分化至成熟中性粒細(xì)胞的整個(gè)過程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個(gè)至4×109個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲備量約為2.5×1012個(gè)，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12~20倍。2．CIN的機(jī)制及特點(diǎn)：化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致造血祖細(xì)胞耗竭時(shí)，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時(shí)造血干細(xì)胞啟動自我更新并增殖分化成造血祖細(xì)胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)化學(xué)藥物引起造血干細(xì)胞自我更新能力發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致潛在骨髓損傷。中性粒細(xì)胞降低的程度與使用化療藥物的種類和劑量有關(guān)。當(dāng)使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類等細(xì)胞周期特異性藥物時(shí)，外周中性粒細(xì)胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復(fù)至正常值以上；當(dāng)使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，中性粒細(xì)胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)患者采用高劑量或密集方案化療時(shí)，患者的外周血中性粒細(xì)胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長時(shí)間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復(fù)；司莫司汀單藥治療時(shí)白細(xì)胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復(fù)。三FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評估1．FN的定義：FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ANC<0.5×109/L(4級)或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級)但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；發(fā)熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周圍黏膜及軟組織而引發(fā)感染。2．FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估：FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第1個(gè)周期化療前需要對患者進(jìn)行FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評估，主要包括：(1)疾病類型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)；(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%)；(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)；(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3．化療相關(guān)因素：常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢姳?、表2。4．患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥(>10d)；(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術(shù)和(或)開放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾?。?7)營養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。四預(yù)防性使用G-CSF(一)預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可以降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和感染概率。一項(xiàng)薈萃分析納入3493例成年實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對劑量強(qiáng)度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關(guān)的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級預(yù)防、二級預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級預(yù)防一級預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級預(yù)防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。以下情況不推薦使用G-CSF進(jìn)行一級預(yù)防：(1)接受FN中危化療方案且不伴有患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素的患者；(2)接受FN低?；煼桨傅幕颊撸?3)接受姑息性化療患者G-CSF的預(yù)防作用尚無定論，需要醫(yī)師和患者雙方評估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。如果因患者自身因素導(dǎo)致FN風(fēng)險(xiǎn)增加，可考慮預(yù)防性使用G-CSF；如果FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓不良反應(yīng)更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6曲拉西利分別在美國和中國獲批上市，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類方案化療或含拓?fù)涮婵捣桨富熐笆褂茫越档突熞鸬墓撬枰种瓢l(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者化療前預(yù)防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個(gè)周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間(中位中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間分別為0和4d，P<0.0001)以及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%；調(diào)整RR＝0.038，95%CI：0.008~0.195)。(三)FN的二級預(yù)防二級預(yù)防指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)為50%~60%，二級預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)。二級預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評估。(四)rhG-CSF和長效PEG-rhG-GSFG-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球?yàn)V過率，延長半衰期，同時(shí)可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達(dá)到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細(xì)胞減少的安全性和療效的隨機(jī)對照臨床研究表明，兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)研究對比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預(yù)防乳腺癌患者第1個(gè)周期化療后中性粒細(xì)胞減少的療效，結(jié)果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防的患者4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可縮短4級中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間[PEG-rhG-CSF：(2.22±1.58)d，rhG-CSF：(3.00d±1.59)d；P＝0.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊研究結(jié)果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個(gè)周期化療后3級及以上中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間(主要研究終點(diǎn))均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI：0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI：0.84~1.88d)；非格司亭：2.06d(95%CI：1.66~2.45d)；P<0.001]?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用PEG-rhG-CSF預(yù)防是一種更具成本效益的預(yù)防手段。一項(xiàng)PEG-rhG-CSF預(yù)防接受化療的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，對于FN住院率為16%的高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級預(yù)防是唯一具有成本效益的策略；但對于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的平均風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級預(yù)防雖能降低住院率，但成本較高。基于使用PEG-rhG-GSF預(yù)防的療效和便捷，對于高FN風(fēng)險(xiǎn)的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF，有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實(shí)施。目前中國已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見表3。?短效rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。1．rhG-CSF：短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內(nèi)開始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?，但對于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開始后的第7天注射rhG-CSF。2．PEG-rhG-CSF：長效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。3．特別說明：(1)同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；(2)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；(3)皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；(4)預(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞>30×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項(xiàng)來自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實(shí)世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個(gè)化療周期)，有較好的降低中性粒細(xì)胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。五中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。但對于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對于確診FN的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：(1)對于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF；(2)對于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過FN。療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正常或者接近正常水平。需要說明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。六G-CSF不良反應(yīng)及處理原則1．骨痛：10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀，但由于合并癥、不良反應(yīng)、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會出現(xiàn)對非甾體抗炎藥無效的骨痛，此時(shí)可考慮使用抗組胺類藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關(guān)性骨痛。2．過敏反應(yīng)：包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過敏反應(yīng)。3．脾臟破裂：有病例報(bào)道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風(fēng)險(xiǎn)，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實(shí)體腫瘤患者和健康的外周血造血干細(xì)胞供者中。G-CSF誘導(dǎo)脾臟破裂的確切機(jī)制尚不明確，可能與循環(huán)粒細(xì)胞和髓樣前體細(xì)胞在脾臟內(nèi)積聚相關(guān)。因此，如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。4．肺不良反應(yīng)：見于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪)，每2周給予1次博來霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應(yīng)。因此對于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應(yīng)和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5．其他潛在不良反應(yīng)：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細(xì)胞危象等。七．感染預(yù)防和治療通常根據(jù)FN和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無共存疾病、無嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，這類患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。高?；颊邽轭A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙，無論其中性粒細(xì)胞減少持續(xù)多久，均認(rèn)為是高?；颊?。目前認(rèn)為大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低?；颊撸扇搜合到y(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高?；颊摺４送獍┌Y支持治療多國協(xié)會(multinationalassociationforsupportivecareincancer,MASCC)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(表4)被證實(shí)可以預(yù)測FN相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護(hù)理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊撸溆酁榈臀；颊撸呶；颊呓ㄗh入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)等用于對FN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。CISNE評分系統(tǒng)包含6個(gè)與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的因素，分別為美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細(xì)胞<200/μl(1分)和應(yīng)激性高血糖(2分)，以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個(gè)預(yù)后等級，它是對發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無器官衰竭、生命體征異常和嚴(yán)重感染)的腫瘤患者進(jìn)行嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門診隨訪，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，建議住院。?1．無FN患者抗感染的預(yù)防：通常使用廣譜抗生素對無發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行抗感染預(yù)防以預(yù)防最常見的病原體感染，但預(yù)防性抗感染治療會增加一些風(fēng)險(xiǎn)包括患者的治療費(fèi)用、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產(chǎn)生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素。低風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者預(yù)計(jì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時(shí)間≤7d時(shí)不推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防。高風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，口服)或環(huán)丙沙星(1次500或750mg，2次/d，口服)。研究表明，以氟喹諾酮類藥物為基礎(chǔ)的抗生素預(yù)防能有效減少侵襲性革蘭陰性菌感染及發(fā)熱的發(fā)生率。使用氟喹諾酮類預(yù)防性治療的潛在缺點(diǎn)包括藥物不良反應(yīng)以及可能促進(jìn)耐藥等。在使用氟喹諾酮類藥物預(yù)防治療的機(jī)構(gòu)中，應(yīng)當(dāng)對革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類耐藥情況進(jìn)行系統(tǒng)性監(jiān)測。不推薦預(yù)防性加入具有抗革蘭陽性菌特異性活性的抗細(xì)菌藥物。2．FN患者抗感染治療：超過60%的FN患者可能合并感染或隱性感染，菌血癥的發(fā)生率超過20%，F(xiàn)N的致死率極高。為避免進(jìn)展為膿毒綜合征及甚至死亡，對于所有伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，其中包括已經(jīng)接受預(yù)防性抗生素治療的患者，要求在完成血培養(yǎng)等必要檢查后(就診的60min內(nèi))立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。低風(fēng)險(xiǎn)患者可在短時(shí)觀察或短期住院后，進(jìn)行口服抗生素的門診治療。推薦的初始經(jīng)驗(yàn)性口服抗生素方案包括1種氟喹諾類藥物(環(huán)丙沙星750mg，口服，2次/d，或左氧氟沙星750mg，口服，1次/d)聯(lián)用1種β內(nèi)酰胺類藥物(如阿莫西林克拉維酸，500mg/125mg，口服，3次/d)。對于有青霉素超敏反應(yīng)史的患者，可給予克林霉素(300mg，4次/d)取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟(400mg，1次/d)。對于粒細(xì)胞缺乏超過7d并有高危因素的患者需要預(yù)防性使用抗真菌藥物。對于已經(jīng)接受氟喹諾酮類的抗生素預(yù)防的患者，不應(yīng)再接受氟喹諾酮類為初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，而應(yīng)采用推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。高危中性粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱均需要長期入院并接受靜脈抗生素的治療，治療方案可考慮采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物(如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，在初始治療方案的標(biāo)準(zhǔn)用藥中不推薦包含萬古霉素(或另一種針對革蘭陽性球菌的藥物)，而對于疑似中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)加用抗革蘭陽性菌的治療。對于伴有復(fù)雜表現(xiàn)(如低血壓、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎)的患者，則應(yīng)擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌(如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，以及真菌)。具體抗生素的選擇可參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020年版)》。?參考文獻(xiàn)略。紙質(zhì)版期刊訂閱：中國郵政網(wǎng)上營業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購過刊。

在龐大的化療人群中，出現(xiàn)類似癥狀的腫瘤患者并不少見，但是各自的感受并不完全一致。拿東西的時(shí)候好像戴著手套和襪子，總感覺不自在，感覺也變得遲鈍。手腳又麻又痛，就像小針在刺皮膚，又像無數(shù)只螞蟻在手掌腳底爬。手腳皮膚發(fā)涼，有時(shí)腳像踩在冰塊上一樣冷，有時(shí)又像踩在棉花上一樣沒力，走路都怕摔跤。大家對這種癥狀的形容都不同，但在臨床上有個(gè)統(tǒng)一專有名稱——化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（CIPN）。常見的癥狀表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端對稱性的疼痛、麻木感和觸覺異常，嚴(yán)重者可能累及四肢近端，伴有腱反射消失或運(yùn)動失調(diào)。CIPN多屬于劑量限制性毒性反應(yīng)，隨著化療藥物劑量的持續(xù)累積，癥狀表現(xiàn)也會隨之進(jìn)行性加重，甚至造成永久性神經(jīng)損傷。根據(jù)周圍神經(jīng)毒性對人造成的影響的大小，美國國家癌癥研究所（NCI）將其分成了以下幾種等級：周圍神經(jīng)損害的治療目前還是一大難題，相關(guān)藥物有很多，但這些藥物大多效果不好，因此神經(jīng)毒性更強(qiáng)調(diào)一般性的預(yù)防和護(hù)理措施。一般性的預(yù)防和處理措施包括：（1）囑患者注意手腳的保暖，平時(shí)多使用暖手寶和手套，避免接觸冷水、冷空氣和金屬物品等；（2）飲食清淡，忌辛辣刺激性食物；（3）盡量不涂抹刺激性液體（如酒精、肥皂水等）、油膏（如硫磺軟膏），并減少四肢皮膚的摩擦；（4）避免從四肢大靜脈輸注化療藥物，盡量從中心靜脈輸液（輸液港或PICC）；（5）延長靜滴給藥時(shí)間；（6）如果出現(xiàn)了周圍神經(jīng)損害，可根據(jù)損害的嚴(yán)重程度選擇延長化療時(shí)間、減少藥物劑量、停藥等措施，對癥處理后再恢復(fù)原先的化療方案。除一般性措施外，藥物的預(yù)防和治療也很重要，其中預(yù)防的藥物包括：（1）離子通道調(diào)節(jié)劑及抗癲癇藥：包括鈣鎂合劑、普瑞巴林、加巴噴丁、卡馬西平等，其中普瑞巴林常用于外周神經(jīng)痛以及癲癇的治療，鈣鎂合劑常用于防治奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。鈣離子可通過改變電壓依賴性鈉離子通道促使鈉離子通道關(guān)閉，鎂離子可通過恢復(fù)ATP功能利于鈉泵運(yùn)轉(zhuǎn)，另外研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂可抑制神經(jīng)纖維應(yīng)激性，對預(yù)防沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性有明顯效果。（2）神經(jīng)營養(yǎng)劑：神經(jīng)細(xì)胞有一定的修復(fù)能力，而提供足量的代謝和修復(fù)原料，對促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)具有重要意義，有利于防治化療所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，其代表藥物為甲鈷胺。甲鈷胺是維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)卵磷脂形成，對神經(jīng)元的髓腔形成起到促進(jìn)作用，對軸突再生起刺激作用。甲鈷胺可增加乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活性，恢復(fù)被減少的神經(jīng)遞質(zhì)，改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙。近期有試驗(yàn)顯示甲鈷胺聯(lián)合還原型谷胱甘肽注射液治療周圍神經(jīng)毒性有一定的療效。其他神經(jīng)營養(yǎng)劑如神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著降低奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變的發(fā)生率，尤其是嚴(yán)重的神經(jīng)病變，且不影響化療的療效。（3）抗氧化劑：急性外周神經(jīng)病變的形成可能與誘導(dǎo)超氧陰離子產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化、蛋白羥基化、DNA氧化等使神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷相關(guān)，因此運(yùn)用還原劑可在一定程度上拮抗化療神經(jīng)毒性。維生素E和還原型谷胱甘肽都是國際上公認(rèn)的抗氧自由基藥物，還原型谷胱甘肽是人類細(xì)胞自然合成的一種肽，是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可與體內(nèi)自由基結(jié)合轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)，從而加速自由基排泄。同時(shí)抑制藥物在后跟神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中積蓄，加速藥物清理，加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，減輕藥物的神經(jīng)毒性反應(yīng)。氨磷汀具有強(qiáng)大的清除自由基和抗氧化作用，可松解DNA超螺旋結(jié)構(gòu)，還能與化療藥物結(jié)合形成復(fù)合物阻止化療藥物DNA加合物形成，與DNA核蛋白結(jié)合改變?nèi)旧|(zhì)核小體間結(jié)構(gòu)使其不易被降解，從而減少化療藥物引起的正常組織細(xì)胞凋亡，此外氨磷汀可加速缺陷DNA修復(fù)，促進(jìn)抗化療藥物引起的神經(jīng)元軸突破壞的生長和修復(fù)，故而對化療周圍神經(jīng)病變有顯著療效。（4）三環(huán)類抗抑郁藥：包括度洛西汀、去甲替林和阿米替林等。其中度洛西汀是目前臨床唯一公認(rèn)可改善周圍神經(jīng)毒性所致神經(jīng)疼痛的藥物。（5）中醫(yī)治療：目前有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥對化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性具有較顯著的療效。常用中藥內(nèi)服的方劑，使用溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)的中藥進(jìn)行藥浴或外洗也有一定的療效。現(xiàn)代研究表明，針灸可以調(diào)整肌肉神經(jīng)的離子濃度變化，可以提高受損神經(jīng)元的細(xì)胞能量代謝及抗氧化能力，改善周圍神經(jīng)的微循環(huán)和組織代謝，促進(jìn)損傷修復(fù)?；熼g歇期可以采用針刺改善手足麻木感。常用穴位有：足三里、合谷、曲池、三陰交、陽陵泉。日常在家也可按摩上述五個(gè)穴位，每日2~3次，促進(jìn)氣血疏通。

化療相關(guān)性便秘，是指由于接受化療藥物和化療輔助性藥物發(fā)生的，以大便間隔時(shí)間延長、大便變硬、形狀改變等為特點(diǎn)的一種便秘類型，發(fā)生率為16%~48%。加上化療容易引起惡心嘔吐等不良反應(yīng)，多數(shù)患者朋友都會服用止吐藥緩解癥狀，那便秘的發(fā)生率還會升高，達(dá)到90%。所以，不少正在接受化療的患者朋友，都可能面臨著這個(gè)問題。原因1.化療致飲食改變、飲水減少患者接受化療的過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐，導(dǎo)致食量減少，刺激腸蠕動減少；飲水量不足，進(jìn)入大腸的水分少，腸液分泌減少，也會導(dǎo)致便秘。2.化療致活動減少化療期間患者的活動量減少，使腸道缺乏機(jī)械性刺激而發(fā)生便秘。3.化療及相關(guān)藥物的副作用部分化療藥物本身就可能會通過損傷自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)等機(jī)制導(dǎo)致便秘。同時(shí)，部分患者在化療過程中胃腸道反應(yīng)較重，需要使用止吐藥，甚至還會用到止痛藥，這些都會導(dǎo)致或加重便秘。影響對于化療患者來說，便秘會帶來這些影響：1.加重胃腸道癥狀：產(chǎn)生腹脹，加重惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。2.發(fā)生心血管意外：便秘時(shí)，使勁排便會使腹壓持續(xù)長時(shí)間增高，減少了回心血量，同時(shí)使顱內(nèi)壓持續(xù)增高，可能導(dǎo)致惡性心律失常及腦血管意外的發(fā)生。3.營養(yǎng)吸收障礙：腹脹、腹痛、惡心導(dǎo)致進(jìn)食減少，腸道吸收障礙。4.肛周病變：肛裂、肛瘺、肛周感染、直腸脫垂、女性陰道子宮脫垂。5.跌倒意外事件：排便久蹲后腿腳麻木、乏力、眩暈等。所以，當(dāng)化療患者發(fā)現(xiàn)自己可能有便秘的情況時(shí)，先觀察并做好排便記錄，如果一周排便次數(shù)少于3次，排便時(shí)費(fèi)力，糞便干結(jié)，那么建議去醫(yī)院就診。同時(shí)，還需要做一些檢查項(xiàng)目，排除腸道梗阻等器質(zhì)性病變。治療確診為化療相關(guān)性便秘后，必要時(shí)可在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用藥物緩解或治療便秘。1.逐步增加纖維補(bǔ)充劑，并補(bǔ)充足夠的液體來增加纖維補(bǔ)充劑的效果。2.對于接受長春堿類化療藥物治療的患者，應(yīng)按醫(yī)囑預(yù)防性使用軟化性瀉藥。3.部分便秘時(shí)長超過24小時(shí)的患者，請?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下口服瀉藥，首選聚乙二醇、乳果糖、硫酸鎂等滲透性導(dǎo)瀉藥。4.灌腸劑、栓劑和刺激性瀉藥只應(yīng)在必要時(shí)使用，不作預(yù)防性使用。5.出現(xiàn)糞便嵌塞式便秘時(shí)，應(yīng)首先按醫(yī)囑服用瀉藥；如無效，可在排除腸穿孔的前提下，到醫(yī)院進(jìn)行灌腸治療；最后再使用人工輔助排便。預(yù)防方法1定時(shí)進(jìn)行排便訓(xùn)練?排便時(shí)請選擇一個(gè)安全、舒適、私密和方便的環(huán)境。??如果使用馬桶建議踩在小腳凳上增加腹壓。?定時(shí)進(jìn)行排便訓(xùn)練，建議在飯后30分鐘進(jìn)行，每日訓(xùn)練2次，每次時(shí)間不超過10分鐘。2做好化療期間的飲食管理①化療中?合理安排飲食：堅(jiān)持飲食清淡、營養(yǎng)均衡，交替食用高纖維素的水果蔬菜（如芹菜、絲瓜、黃瓜、紅薯、火龍果、西紅柿等)，適當(dāng)吃點(diǎn)花生、芝麻、核桃等堅(jiān)果類食物，化療前2-3小時(shí)進(jìn)餐。?保證充足飲水：每天的飲水量達(dá)到2000～3000mL。??保證適當(dāng)活動：鼓勵(lì)適當(dāng)進(jìn)行餐前活動，利于增加食欲。②化療后?忌酒，并選擇營養(yǎng)豐富且易于消化的食物，如稀飯、魚湯、蔬菜等。3運(yùn)動和按摩可以幫助排便?腹式呼吸練習(xí)：吸氣時(shí)，腹部逐漸鼓起；吐氣時(shí)，鼓起的腹部自然回收。吸氣與呼氣時(shí)間比例為1：3。?腹部按摩：取仰臥位或者站位，雙手放于回盲部(右下腹)，順著腸蠕動方向以柔和力度進(jìn)行環(huán)狀按摩，腹部下壓2cm，每天2次，每次10分鐘。?醫(yī)療操：在病床上做騎車運(yùn)動1-2分鐘；曲腿運(yùn)動，反復(fù)進(jìn)行15次。?按摩足部反射區(qū)：化療前用溫水泡腳10分鐘，使足部肌肉松弛。使用按摩棒配合指節(jié)，來回滑動與繞圈按順序揉按足底、足內(nèi)側(cè)、足外側(cè)、足背。按摩每天1次，每只足按5~10分鐘。

紫杉類藥物可用于多種腫瘤的治療，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是腫瘤化學(xué)治療的基石藥物。中國獲批用于臨床的紫杉類藥物包括紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)。紫杉類藥物在提高了腫瘤患者生存率的同時(shí)，治療過程中也會帶來多種短期和長期不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響。一、周圍神經(jīng)病變紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變以感覺癥狀較常見，神經(jīng)病變開始于手指和腳趾的遠(yuǎn)端，然后最終到達(dá)踝部、小腿和手腕，甚至是襪子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出現(xiàn)感覺癥狀主要包括：麻木、刺痛、冷誘導(dǎo)的感覺障礙和神經(jīng)病理性疼痛。紫杉醇類藥物也可導(dǎo)致主要影響近端肌肉的運(yùn)動神經(jīng)病，其主要癥狀為肢體遠(yuǎn)端無力、精細(xì)運(yùn)動受損和行走不穩(wěn)等。雖然運(yùn)動癥狀較感覺癥狀罕見，運(yùn)動神經(jīng)病的發(fā)病率低，但運(yùn)動障礙能夠發(fā)展為癱瘓，使患者徹底的失去運(yùn)動能力。其他相對少見的紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括：口周麻木、自主神經(jīng)病變(罕見)、紫杉烷相關(guān)急性疼痛綜合征、癲癇發(fā)作、暫時(shí)性腦病、幻肢痛等。常于化療幾個(gè)療程后出現(xiàn)并進(jìn)行性加重；高劑量時(shí)可在用藥24-72小時(shí)后出現(xiàn)。輕癥可于停藥后數(shù)月內(nèi)改善或痊愈；嚴(yán)重伴疼痛的神經(jīng)病變恢復(fù)時(shí)間長。輸注藥物期間穿戴冷凍手套或者襪子，可有助于預(yù)防以及減輕紫杉醇藥物相關(guān)神經(jīng)病變。另外，B族維生素、葉酸和煙酰胺用于治療感覺異常周圍神經(jīng)病患者。神經(jīng)病理性疼痛的對癥治療使用度洛西汀等抗抑郁藥可緩解疼痛等周圍神經(jīng)毒性癥狀。出現(xiàn)1度或2度感覺神經(jīng)毒性不需要調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)3度神經(jīng)毒性需要停止治療，直到恢復(fù)至2度或小于2度，并在后續(xù)治療中降低用藥劑量。對于260mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)劑量，降低劑量的方法為:1，初次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至220mg/m2；2，再次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至180mg/m2。注：100mg/m2單周方案治療非小細(xì)胞肺癌和125mg/m2單周方案治療胰腺癌時(shí)。如患者出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變，建議所有后續(xù)療程的劑量降低25mg/m2。有機(jī)溶劑可能是紫杉類藥物發(fā)生周圍神經(jīng)病變的重要危險(xiǎn)因素紫杉醇的溶劑：聚氧乙基代蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性和脫髓鞘；多西他賽的溶劑：聚山梨酯80(或吐溫80)，可導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡變性，誘發(fā)神經(jīng)病變；紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑，可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變；白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作為載體，白蛋白濃度與人體濃度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度減少助溶劑引起的毒性，這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應(yīng)相關(guān)。此外，單次給藥劑量和給藥時(shí)間，治療持續(xù)時(shí)間和累積劑量水平等亦與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生相關(guān)。二、骨髓抑制這是一種劑量限制毒性，主要是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少。通常發(fā)生在用藥后8~10天。一般很快可恢復(fù)正常。在260mg/m2每3周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第1周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第3周；在150mg/m2每周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第2周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第4周；在患者中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至＞1500/mm2且血小板＞100,000/mm2時(shí)，可繼續(xù)給藥；治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細(xì)胞減少（低于500/mm2達(dá)7日或更長時(shí)間），應(yīng)在后續(xù)治療時(shí)將劑量減到220mg/m2；如再次出現(xiàn)上述重度中性粒細(xì)胞減少則應(yīng)再將隨后的劑量進(jìn)一步減到180mg/m2；患者治療前如患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm2，不應(yīng)給予本藥治療，可考慮運(yùn)用升白藥緩解。三、皮膚反應(yīng)常見皮膚瘙癢和皮疹，多在開始的幾個(gè)療程用藥后2-3天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對癥處理。輕度皮疹：可局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏；對皮膚干燥伴瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂抹瘙癢局部；2周后再次評估，若情況惡化或無明顯改善則按中度毒性處理。中度皮疹：有瘙癢或其他伴隨癥狀，局部皮損＜50%體表面積，但主觀癥狀輕，對日常生活影響不大；局部使用氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏等，并口服氯雷他定；皮膚干燥伴瘙癢者，可予苯海拉明軟膏；有自覺癥狀者應(yīng)盡早口服米諾環(huán)素；2周后再行評估，若情況惡化或無明顯改善則按重度毒性處理。重度皮疹：嚴(yán)重而廣泛的皮損，伴有疼痛、疤痕性毀容≥50%體表面積，或發(fā)生廣泛性表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎，或主觀癥狀嚴(yán)重，較大程度影響日常生活。干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加；必要時(shí)可予沖擊劑量的甲潑尼龍；可暫時(shí)停藥，待皮疹改善后繼續(xù)用藥，也可按說明書減量；若合并感染，則選擇合適的抗生素進(jìn)行治療；若2-4周后不良反應(yīng)仍未充分緩解，則考慮暫停用藥或終止治療。四、疼痛紫杉類藥物相關(guān)的疼痛稱為紫杉烷急性疼痛綜合征(taxaneacutepainsyndrome，TAPS)，也稱紫杉醇相關(guān)的急性疼痛綜合征(paclitaxel-associatedacutepainsvndromeP-APS)。TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天內(nèi)出現(xiàn)，一周內(nèi)癥狀基本消除。通常表現(xiàn)為肌肉、關(guān)節(jié)痛，呈全身彌漫性疼痛。數(shù)據(jù)顯示，紫杉類藥物相關(guān)疼痛發(fā)生率約為2.8%-72%之間。發(fā)生3級TAPS的ROC曲線分析結(jié)果提示：白蛋白紫杉醇劑量的閾值為410.2mg或更高，敏感性為84.2%，特異性為43.1%。因此需要提醒臨床醫(yī)生，接受高劑量nab-PTX的患者，特別是劑量超過410.2mg的患者，可能發(fā)生TAPS。地塞米松連續(xù)給藥3天能預(yù)防TAPS，白蛋白紫杉醇高劑量患者，尤其是劑量≥410mg時(shí)，臨床醫(yī)生可考慮同時(shí)給予地塞米松連續(xù)3天或更久。經(jīng)驗(yàn)用藥參考：使用白蛋白紫杉醇前預(yù)防性使用塞來昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇時(shí)處方上吲哚美辛栓，疼痛時(shí)自主用藥，療效可。五、胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和粘膜炎，一般為輕度和中度。癥狀較輕者可不予處理，停藥后自行緩解。癥狀較重者可視情況選擇服用5-HT3受體拮抗劑。六、脫發(fā)化療后會出現(xiàn)一過性的脫發(fā)，以頭部最為常見，是接受化療時(shí)常見的副作用。最早見于化療后1~2周，2個(gè)月后達(dá)到高峰，在停止化療后約一個(gè)半月會重新生長。七、注射部位反應(yīng)靜脈注射藥物和藥物外滲引起的局部炎癥。反應(yīng)較輕微，且不常見。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。結(jié)語從紫杉樹到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的發(fā)展、藥物的研發(fā)為腫瘤患者帶來新的治療選擇和治療機(jī)會。也許將來，白蛋白紫杉醇會被更好的藥物替代，但目前大家所期待的，是讓這個(gè)納米藥物更充分地完成它的歷史使命。

紫杉醇是惡性腫瘤化學(xué)治療的基石性藥物。目前，國內(nèi)批準(zhǔn)用于臨床的紫杉類藥物包括紫杉醇注射液（溶劑型紫杉醇，簡稱紫杉醇）、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體（力樸素）和注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）。那這四種紫杉醇究竟有何區(qū)別呢？1.作用機(jī)制：①紫杉醇的抗腫瘤機(jī)制是通過促進(jìn)微管蛋白二聚體的聚合并阻止其解聚達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，將細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異?；蛲Ｖ梗璧K腫瘤細(xì)胞復(fù)制，使癌細(xì)胞無法繼續(xù)分裂而死亡。但紫杉醇的水溶性相對較差，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。因而，其在使用前12及6小時(shí)左右給予地塞米松20mg口服，或在使用本品前30-60min左右靜脈滴注地塞米松20mg。②力樸素的主要作用機(jī)制與紫杉醇相同。力樸素是由卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸等材料構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體包載紫杉醇，其過敏反應(yīng)少見，心、腎等毒性降低，具有較好的安全性，同時(shí)提高水溶性，更易從血管滲透入腫瘤組織。在使用前30min靜脈注射地塞米松5-10mg。③多西他賽的作用機(jī)制與紫杉醇相同，但與微管結(jié)合部位的親和力更高，具有較高的抗癌活性。但其有過敏反應(yīng)、體液潴留、皮膚不良反應(yīng)等，在使用多西紫杉醇前一天服用地塞米松，每天2次，每次8mg，持續(xù)3天。④白蛋白結(jié)合型紫杉醇：用納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血清白蛋白載體相結(jié)合，白蛋白可通過與gp60受體結(jié)合增加紫杉醇在腫瘤中的攝取，較溶劑型紫杉醇相比，極大提高腫瘤組織內(nèi)紫杉醇的濃度，從而增加抗腫瘤作用。其過敏反應(yīng)少見，臨床用藥前無需用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理，輸注時(shí)間短，臨床用藥方便。2.適應(yīng)癥：①紫杉醇適用于進(jìn)展期卵巢癌的一線和后續(xù)治療，淋巴結(jié)陽性的乳腺癌在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療、轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線治療、AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤的二線治療。②紫杉醇脂質(zhì)體可用于卵巢癌的一線化療及以后卵巢轉(zhuǎn)移性癌的治療、作為一線化療，也可以與順鉑聯(lián)合應(yīng)用。也可用于曾使用含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化療的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療。還可與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療。③多西紫杉醇適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；適用于使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。對胃癌、前列腺癌等也有一定療效。④白蛋白結(jié)合型紫杉醇適用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包括一種蒽環(huán)類抗癌藥。3.副反應(yīng)①.過敏反應(yīng)紫杉醇的溶媒和紫杉醇均可引起過敏反應(yīng)。因紫杉醇分子結(jié)構(gòu)的疏水性，紫杉類藥物所致過敏反應(yīng)系Ⅰ型過敏反應(yīng)，嚴(yán)重超敏反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克等重度癥狀，甚至危及生命。多西他賽過敏反應(yīng)發(fā)生率低于紫杉醇，且癥狀較輕；而紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白結(jié)合型則很少發(fā)生過敏反應(yīng)。②骨髓抑制紫杉類所致骨髓抑制系劑量限制毒性，含紫杉醇的方案為發(fā)生骨髓抑制的中-高風(fēng)險(xiǎn)方案。③神經(jīng)毒性紫杉醇類所致的神經(jīng)毒性通常以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，包括運(yùn)動和感覺神經(jīng)病變，呈劑量依賴性和累積性特點(diǎn)，部分可以逆轉(zhuǎn)。當(dāng)單次劑量＞175mg/m2時(shí)即可發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肢體麻木、觸覺喪失、疼痛灼熱，呈手套-襪套樣改變，罕見癲癇大發(fā)作、暈厥、共濟(jì)失調(diào)。④脫發(fā)紫杉醇常見不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)80%，原因不明，暫無高證據(jù)級別的有效預(yù)防方法。

化療藥物除可以引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等共性的副作用外，還可能誘發(fā)一些藥物特異性的并發(fā)癥。手足綜合征（HFS）就是這樣一類由卡培他濱等化療藥物引起的皮膚損傷。1、什么是手足綜合征？手足綜合征（Hand-FootSyndrome,?HFS）又稱為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應(yīng)，是以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征，表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑、腫脹，嚴(yán)重者出現(xiàn)脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。2、易引起手足綜合癥的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷多西紫杉醇、長春瑞濱、持續(xù)輸注?阿霉素、吉西他濱等；靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄洛替尼（特羅凱）。3、手足綜合癥發(fā)生機(jī)制目前對手足綜合征的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明,綜合已有的研究成果,?其主要病理改變概括為：基底角化細(xì)胞空泡變性；真皮血管淋巴細(xì)胞浸潤；角質(zhì)化細(xì)胞凋亡；皮膚水腫。此外，有研究表明多柔比星脂質(zhì)體（PLD）導(dǎo)致HFS的機(jī)制是PLD在血液中循環(huán)時(shí)間延長。角質(zhì)層富含銅離子，PLD與銅離子反應(yīng)，激發(fā)氧應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧簇（ROS），可以直接破壞周圍皮膚組織，介導(dǎo)釋放白介素等更多種炎性因子，使皮膚細(xì)胞處于炎性狀態(tài)，導(dǎo)致血管舒張，血管通透性升高，皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹等HFS癥狀。4、手足綜合征的臨床表現(xiàn)?????????HFS好發(fā)于手掌、足底、皮膚受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多見于魚際、小魚際、指腹和指側(cè)。最初表現(xiàn)為感覺遲鈍和刺痛，３～４天后病情進(jìn)展，出現(xiàn)燒灼樣疼痛，皮膚紅斑。在膚色比較深的病人，也可以僅表現(xiàn)為局部的色素沉著。進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)水皰和皮膚脫屑（小片或大片皮膚掀起）、蛻皮，或手指皮膚切指樣皮損，或指紋淡化。如果局部滲出、甚至潰爛，可能繼發(fā)感染，引起極度疼痛和功能障礙。HFS的發(fā)生具有藥物特異性，和劑量依賴特點(diǎn)。通常在化療藥物使用后2天到3周后出現(xiàn)，最晚的也可以在用藥10個(gè)月后才出現(xiàn)。病程多為自限性，在停藥后1～5周可逐漸緩解。5、手足綜合征的臨床分級世界衛(wèi)生組織（WHO）將HFS分為４級。１級：手和腳感覺遲鈍、感覺異?；虼掏锤?；２級：持物和走路時(shí)不舒適、無痛腫脹或紅斑；３級：疼痛的紅斑，手掌和腳底水腫，甲周紅斑和腫脹；４級：脫皮、潰爛、起皰及劇烈疼痛。6、手足綜合征的處理方法：治療HFS藥物主要有保濕劑與抗角化藥物、止痛藥物、抗?jié)冾愃幬?、維生素類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等。此外，HFS者盡可能避免手足局部摩擦；注意保暖,溫水洗浴,避免冷水刺激；避免重體力勞動和日光暴曬；飲食清淡,避免食用辛辣刺激食物。1）保濕劑與抗角化藥物尿素軟膏有保濕、軟化角質(zhì)、緩解腫脹疼痛等作用，其可降低手足綜合征發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，可用于預(yù)防和處理輕度手-足綜合征（HFS），可均勻涂抹于手足部。皮膚角質(zhì)增生時(shí)輕者夜間濕敷包裹，重者夜間濕敷包裹、白天涂抹。注意事項(xiàng)：偶見皮膚刺激和過敏反應(yīng)，如瘙癢、紅腫、燒灼感等。避免接觸眼睛和其他黏膜如口、鼻等。其他保濕劑有凡士林軟膏、蘆薈乳劑等；其他抗角化藥物有他佐羅汀乳膏等。2）止痛藥物如選擇性COX-2抑制劑塞來昔布、鈣通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。①塞來昔布塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，其通過對COX-2高度抑制、對COX-1抑制作用無或較少而鎮(zhèn)痛抗炎，臨床可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)常見消化不良、上腹疼痛、腹瀉，偶見肝腎功能損害、視力障礙，其他有心血管負(fù)效應(yīng)，可能加重心肌缺血。慎用于有腦卒中和腦缺血發(fā)作史者；禁用于近期接受冠狀動脈旁路移植術(shù)者、對磺胺類藥物過敏者。塞來昔布可使β受體拮抗劑、抗抑郁藥物、抗精神病藥物的血藥濃度升高；氟康唑、扎魯司特、他汀類藥物等CYP2C9抑制劑可使塞來昔布的代謝減慢而升高其血藥濃度。②普瑞巴林普瑞巴林為鈣通道調(diào)節(jié)劑，其通過調(diào)節(jié)電壓門控通道的α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放而鎮(zhèn)痛，并抑制痛覺過敏和中樞敏化，臨床主要用于神經(jīng)病理性疼痛的治療，可改善手-足綜合征（HFS）所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛等。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有惡心、胃腸炎、口干、嗜睡、頭痛、頭暈、眩暈、外周水腫、體重增加、視覺模糊、共濟(jì)失調(diào)、瘀斑、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、焦慮等。慎用于充血性心力衰竭者，禁用于嚴(yán)重心衰者。可增強(qiáng)羥考酮所致的認(rèn)知功能障礙和總體運(yùn)動功能障礙；可能增強(qiáng)乙醇與勞拉西泮的作用；有與中樞性抗抑郁藥物合用引起呼吸衰竭與昏迷的報(bào)道。③可待因可待因可鎮(zhèn)痛，強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥物，可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、眩暈、煩躁不安、興奮、低血壓、心率過緩、幻想、驚厥、瞳孔縮小、呼吸抑制等，長期使用可產(chǎn)生耐受性與成癮性。與抗膽堿藥物聯(lián)用，可加重便秘與尿潴留；與肌松藥物合用，呼吸抑制更顯著；與西咪替丁合用，可誘發(fā)精神錯(cuò)亂、定向力障礙、呼吸急促；與巴比妥類藥物聯(lián)用，可加重中樞抑制；可抑制齊多夫定的代謝，避免合用。④利多卡因利多卡因可阻斷電壓門控鈉離子通道，通過減少損傷后初級傳入神經(jīng)的異位沖動而鎮(zhèn)痛。復(fù)方利多卡因乳膏（含丙胺卡因、利多卡因）是一種表面麻醉劑，可有效緩解疼痛，手-足綜合征（HFS）皮膚疼痛時(shí)可使用其夜間包敷。注意事項(xiàng)：局部不良反應(yīng)有蒼白、紅斑（發(fā)紅）、水腫、燒灼感或瘙癢感等。高劑量丙胺卡因可致血中高鐵血紅蛋白的水平增加。禁用于對酰胺類局部麻醉藥高度過敏者、先天性或特發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥者。3）抗?jié)冾愃幬锸?足綜合征（HFS）皮膚潰瘍時(shí)，可局部外噴重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子或維生素B溶液促進(jìn)愈合，胰島素也可噴在潰瘍表面，促進(jìn)潰瘍愈合。注意事項(xiàng)：外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子過敏者禁用，使用面積超過10%體表面積時(shí)的安全性不確定。4）維生素類藥物如維生素B6、復(fù)合維生素B、維生素E、甲鈷胺，口服可防治手足綜合征。因手足綜合征可能為周圍神經(jīng)損傷的一組癥候群，維生素類藥物可營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、防止脂質(zhì)過氧化，并維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。注意事項(xiàng)：維生素B6罕見過敏反應(yīng)。甲鈷胺偶見食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛、發(fā)熱感、出汗等。5）糖皮質(zhì)激素外用糖皮質(zhì)激素適于手-足綜合征（HFS）2級和3級，其有抗炎、抗毒、抗?jié)B出、抗增生、消腫等作用。注意事項(xiàng)：可致皮膚變薄、傷口愈合遲緩、可能誘發(fā)或加重局部感染等。6）抗生素手-足綜合征（HFS）2級和3級破損處可局部使用抗生素軟膏預(yù)防感染，手-足綜合征（HFS）3級或4級可根據(jù)情況考慮靜脈使用抗生素預(yù)防感染。注意事項(xiàng)：抗生素使用應(yīng)謹(jǐn)慎。其可引起二重感染，尤其是使用廣譜抗生素后，易發(fā)生于嬰幼兒、老年人、原有惡性病變、器官移植、大手術(shù)、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫功能低下者。7、停藥或者減量：HFS是劑量依賴性毒性反應(yīng),其發(fā)生與化療藥物劑量呈正相關(guān)。臨床上,?當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅱ級及以上癥狀時(shí),應(yīng)考慮停止化療或減量化療藥物。在實(shí)際臨床治療過程中,用藥劑量應(yīng)根據(jù)患者生活狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整,以達(dá)到適應(yīng)患者個(gè)體化需求。8、患者教育及預(yù)防：教育患者識別早期癥狀及體征，及時(shí)準(zhǔn)確報(bào)告相關(guān)信息，醫(yī)生需在患者初次用藥前進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者做好預(yù)防措施。